CN117800885A - 一种1,2-二（2,4二甲基苯基）-1,2-四氧二硫烷的制备方法 - Google Patents
一种1,2-二（2,4二甲基苯基）-1,2-四氧二硫烷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117800885A CN117800885A CN202311736303.5A CN202311736303A CN117800885A CN 117800885 A CN117800885 A CN 117800885A CN 202311736303 A CN202311736303 A CN 202311736303A CN 117800885 A CN117800885 A CN 117800885A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- disulfane
- dimethyl phenyl
- formula
- tetraoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 2, 4 dimethyl phenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IAJNLJPHAMEYLW-UHFFFAOYSA-N benzenethiol 1,3-xylene Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S.CC1=CC=CC(=C1)C IAJNLJPHAMEYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013064 chemical raw material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种1,2‑二(2,4二甲基苯基)‑1,2‑四氧二硫烷的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：式(Ι)所示的化合物2，4‑二甲基苯硫酚在双氧水作用下发生氧化、缩合生成化合物1,2‑二(2,4二甲基苯基)‑1,2‑四氧二硫烷(式II)。本发明具备以下优点：操作简单，收率高、无需特殊设备，反应条件温和的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2,4-二甲基苯硫酚氧化杂质1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷的制备方法。
背景技术
2,4-二甲基苯硫酚，化学结构式为式(Ι)化合物。
氢溴酸伏硫西汀用于焦虑症和成人重度抑郁症(MDD)的治疗，化合物2,4-二甲基苯硫酚为制备化学原料药氢溴酸伏硫西汀的起始物料，该品中存在氧化杂质1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷，其结构式如式所示：
实验中发现本文上所述的杂质(式II)不易与2，4-二甲基苯硫酚分离，进而进一步将该杂质引入到成品氢溴酸伏硫西汀中，氢溴酸伏硫西汀中该杂质的量取决于起始物料中该杂质的含量，因此，有必要对该杂质进行研究和制备。结合本专利方法，其制备方法简单、易于操作，可以快速得到高纯度的化合物，由本方法制备得到的杂质1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷可以用于氢溴酸伏硫西汀的杂质研究，经结构确证可用作杂质对照品。因此，本法对于2,4-二甲基苯硫酚杂质的制备工艺意义重大。
发明内容
1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷2，4-二甲基苯硫酚合成工艺中关键杂质，该杂质的稳定性差，目前没有市售的标准品出售。要解决该杂质的毒性研究以及质量控制，必须要自行合成该成分。本发明的目的在于获得一种1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷的简单快速的合成方法，提供一种原料易得、工艺简洁的杂质的制备方法。
方案一：本发明提供该杂质的核磁共振谱，附数据说明如下：
目标物分子结构的H原子编号如下，1H-NMR测试结果见表1。
表1样品的1H NMR测定数据
目标物分子结构的C原子编号如下，13C-NMR测试结果见表2。
表2样品的13C-NMR测定数据
目标物分子LC-MS测试结果见表3
表3(+)ESI的LC-MS谱数据
方案二：为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷的制备方法。
其制备步骤包括：式(Ι)所示的化合物2,4-二甲基苯硫酚在双氧水作用下发生反应生成杂质1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷。
本发明所述式(II)化学名称为1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷，工艺路线如下：
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
a)2,4-二甲基苯硫酚在双氧水作用下发生氧化、缩合反应生成(式II)。
b)上述方案中，反应温度为30℃～60℃，优选30℃～40℃。
本发明的有益技术效果是：提供了一种全新制备化合物1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷的方法，具备以下优点：
①操作简单，收率高；无需特殊设备，反应条件温和；
②要解决该杂质的毒性研究以及质量控制中没有1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷标准品的缺陷。
附图说明
图1杂质F的1H-NMR测试图谱；
图2杂质F的13C-NMR测试图谱；
图3杂质的DEPT135°谱测试图谱；
图4杂质的LC-MS谱测试图谱。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解和阐明本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。
实施例1
1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷(式II)的制备
向反应瓶中加入乙腈100ml，水100ml，2,4-二甲基苯硫酚40g，搅拌，溶液加热至30℃，再滴加双氧水40ml，30℃～40℃加热反应4-6h，TLC检测反应完全。60℃旋蒸除去乙腈，然后加入二氯甲烷200ml，水100ml，萃取、静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得液体，重34.9g。
将制备得到的上述液体使用湿法硅胶柱层析进行分离纯化，装柱高度30cm，柱径8cm，采用乙酸乙酯：正己烷＝1：3的洗脱液分离，薄层硅胶色谱(GF254，展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，待洗脱液流出1500ml后开始收集洗脱液，收集1000ml洗脱液后停止洗脱，将收集的1000ml洗脱液于60℃旋蒸除去有机溶剂，浓缩后得到无色油状液体25.6g，纯度高达99.5％。对1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷进行检测，色谱图如图1、2、3、4所示。
Claims (2)
1.一种1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷的制备方法，
其特征在于包括如下制备步骤：将2，4-二甲基苯硫酚在双氧水作用下发生氧化、缩合生成化合物1,2-二(2,4二甲基苯基)-1,2-四氧二硫烷(式II)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用的加热反应温度为30℃至60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311736303.5A CN117800885A (zh) | 2023-12-18 | 2023-12-18 | 一种1,2-二（2,4二甲基苯基）-1,2-四氧二硫烷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311736303.5A CN117800885A (zh) | 2023-12-18 | 2023-12-18 | 一种1,2-二（2,4二甲基苯基）-1,2-四氧二硫烷的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117800885A true CN117800885A (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=90422861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311736303.5A Pending CN117800885A (zh) | 2023-12-18 | 2023-12-18 | 一种1,2-二（2,4二甲基苯基）-1,2-四氧二硫烷的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117800885A (zh) |
-
2023
- 2023-12-18 CN CN202311736303.5A patent/CN117800885A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080337A (en) | Multioxymacrocycle compounds containing pyridyl rings as part of the macrocycle | |
| CN106966973A (zh) | N‑苯基‑n‑（2‑甲基‑8‑喹啉基）苯甲酰胺的制备方法 | |
| CN113816973B (zh) | 一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法 | |
| US6040462A (en) | Calix[4 ]arene dibenzo crown ethers, their preparation process and their use for the selective extraction of cesium ion | |
| CN113061088B (zh) | 一种不对称柱[5]芳烃及其制备方法和应用 | |
| CN113024357A (zh) | 一种苯烯莫德杂质及其制备方法和用途 | |
| CN111995638B (zh) | 一类3-硫-1-烯糖类化合物的合成方法 | |
| CN111620808B (zh) | 一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法 | |
| CN113214276A (zh) | 一种化合物a1及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用 | |
| CN117800885A (zh) | 一种1,2-二（2,4二甲基苯基）-1,2-四氧二硫烷的制备方法 | |
| CN106588903A (zh) | 利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法 | |
| CN110683941B (zh) | 一种富马酸比索洛尔有关杂质及其制备方法和用途 | |
| CN101883486B (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| CN112028778A (zh) | 一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法 | |
| Mehta et al. | Novel polyquinanes from a caged hexacyclic [4.4. 2] propellane system | |
| CN113773219A (zh) | 一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法 | |
| CN113234082A (zh) | 一种化合物a2及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用 | |
| Petty et al. | Synthesis, structure, and acetolysis of some fused cyclobutane derivatives | |
| CN110105371B (zh) | 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法 | |
| CN115073485B (zh) | 3-芳基-7,8-吡喃香豆素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112538057A (zh) | 一种吡啶喹唑啉中未知杂质的分离纯化与结构鉴定方法 | |
| CN108129479B (zh) | 一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物及其合成方法 | |
| CN108046985B (zh) | 一种左旋龙脑的合成方法 | |
| CN114907212A (zh) | 一种维生素a中间体的制备方法 | |
| JP3882029B2 (ja) | ５−ホルミル−１７−ニトロカリックス［４］アレン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |