CN114907212A - 一种维生素a中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种维生素A中间体五碳醛的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）2‑甲基‑2‑丁烯醛在催化剂和助剂存在下和NBS发生溴代反应生成2‑甲基4‑溴‑2‑丁烯醛；（2）2‑甲基4‑溴‑2‑丁烯醛与酰化试剂发生酯化反应生成2‑甲基‑4‑酰氧基‑2‑丁烯醛。所述方法以2‑甲基‑2‑丁烯醛为起始原料，反应合成路线短，第一步反应结束后无需分离即可进行第二步反应，工艺简单，工业化投资小，是一条工业化优选的合成路线。

Description

一种维生素A中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化工中间体合成领域，具体涉及一种维生素A中间体4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的制备方法。
背景技术
4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛(以下简称“五碳醛”)是合成维生素A的重要中间体。由于五碳醛在合成维生素A行业的重要性，五碳醛的合成工艺长期以来一直是研究热点。
美国专利申请US5453547公开了一种以二甲氧基丙酮为起始原料的制备五碳醛的合成路线，该路线在于工艺路线较长，收率低，路线总收率为35-45％。
Figure BDA0003722723700000011
美国专利申请US5424478公开了一种以异戊二烯为起始原料的制备五碳醛的合成路线。该方法生产过程中会产生大量的废水，污染较严重。合成路线如下式：
Figure BDA0003722723700000012
中国专利申请CN103467287A公开了一种以环氧乙烷和丙烯醛为起始原料制备五碳醛的合成路线。该路线中使用价格昂贵的有机膦试剂和钯金属催化剂，且中间体16生成五碳醛的收率低，只有51％。合成工艺如下式：
Figure BDA0003722723700000021
上述各方法中均存在相应的缺陷，用于工业化放大时存在各种各样的问题，因此开发一种新的合成4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的工艺是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的合成维生素A中间体的路线，新路线步骤少，产率高，操作简单，经济性良好。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种维生素A中间体五碳醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-甲基-2-丁烯醛在催化剂和助剂存在下和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生溴代反应，生成2-甲基4-溴-2-丁烯醛，结构如式(I)；
Figure BDA0003722723700000022
(2)2-甲基4-溴-2-丁烯醛与酰化试剂发生酯化反应，生成2-甲基-4-酰氧基-2-丁烯醛，结构式如式(II)，
Figure BDA0003722723700000023
合成线路如下式所示：
Figure BDA0003722723700000024
本发明中，步骤(1)中催化剂为CuO，Cu2O，Cu(OAc)2，CuSO4.5H2O，Cu(NO3)2，CuCl2和CuCl等一价铜和二价铜盐中的一种或多种，优选CuO，
优选地，催化剂和2-甲基-2-丁烯醛的质量比为(0.001-0.1)：1，优选(0.005-0.01)：1。
本发明中，步骤(1)中助剂选自苯磺酸类化合物，如苯磺酸、对甲苯磺酸、对乙基苯磺酸、4-异丙基苯磺酸和对硝基苯磺酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸，
优选地，助剂和2-甲基-2-丁烯醛的质量比为(0.01-0.2)：1，优选(0.05-0.1)：1。
本发明中，步骤(1)在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、正己烷、甲苯、二氯乙烷和二甲基亚砜中的一种或多种，优选甲苯；
优选地，溶剂和2-甲基-2-丁烯醛的用量比为(1-10)L：1kg，优选(3-5)L：1kg。
本发明中，NBS和2-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为(1～3)：1，优选(1.5～2):1。
本发明中，步骤(1)中NBS需要滴加至反应体系；反应温度30-120℃，优选50-80℃；反应时间2-6h，优选3-5h。
本发明中，步骤(2)中酰化试剂种类是酸酐和/或酰氯，所述酸酐如乙酸酐、丙酸酐和棕榈酸酐，所述酰氯如乙酰氯、丙酰氯和棕榈酰氯，优选乙酸酐或乙酰氯，
优选地，酰化试剂和2-甲基4-溴-2-丁烯醛的摩尔比为(1.5-4)：1，更优选(2-3):1。
本发明中，步骤(2)中反应温度60-150℃，优选80-100℃；反应时间5-10h，优选6-8h。
本发明的积极效果在于：
(1)反应步骤少，总收率高(两步收率>85％，远高于目前已报道路线中60％左右的收率)；
(2)第一步反应结束后无需分离即可进行第二步反应，对于工业化来说，节省了一套反应系统的固定投资，极大节省了成本和操作难度。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
气相色谱分析：色谱型号：Agilent WAX:1701.42249；载气：高纯氮气；进样模式：自动进样器；氮气流量：64.5ml/min；汽化室温度：280℃；分流进样，分流比：1：45；进样量：0.2μl；柱流速1.7ml/min；柱温：一阶程序升温，初始温度150℃，保持3分钟，然后以15℃/min的速率升至250℃，保持15分钟；检测器温度300℃；选用外标法定量。
NMR分析：核磁共振数据(1H 400MHz,13C 100MHz)均经由Varian 400NMR核磁共振波谱仪测得，溶解试剂为CDCl3。
实施例1
(1)2-甲基4-溴-2-丁烯醛的制备：在3L反应釜中加入2-甲基-2-丁烯醛168.12g(2.0mol)和170mL甲苯，随后加入0.17g CuO、1.68g对甲苯磺酸和356g NBS，开启搅拌，设置转速500rpm，升温至50℃，反应5h。反应结束，减压回收甲苯，母液用理论塔板数为20的填料塔在500Pa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶140-142℃的馏分，得到2-甲基4-溴-2-丁烯醛314.02g，气相色谱分析2-甲基4-溴-2-丁烯醛含量为99.1％，收率为96.1％。核磁分析数据为：1H NMR(CDCl3)δ：10.01-9.80(s,1H),6.66-6.54(t,1H),3.99-3.88(d,2H),2.21-2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,C6D6)δ：195.8,145.1,143.9,30.2,8.2。
(2)4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的制备：0.5L反应釜加入153.14g乙酸酐和2-甲基4-溴-2-丁烯醛161.97g(1.0mol)，100℃反应5h。反应液用理论塔板数为20的填料塔在1kPa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶80-82℃的馏分，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛130.58g，气相色谱分析4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛含量为99.2％，收率为91.2％。核磁分析数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),6.52-6.48(m,1H),4.90(d,J＝6.0Hz,2H),2.13(s,3H),1.80(d,J＝1.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：196.5,147.2,142.3,70.4,45.0,21.2,18.3。
实施例2
(1)2-甲基4-溴-2-丁烯醛的制备：在3L反应釜中加入2-甲基-2-丁烯醛168.12g(2.0mol)和1700mL二氯乙烷，随后加入0.84g Cu(OAc)2、33.62g苯磺酸和711.92g NBS，开启搅拌，设置转速500rpm，升温至30℃，反应6h。反应结束，减压回收二氯乙烷，母液用理论塔板数为20的填料塔在500Pa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶140-142℃的馏分，得到2-甲基4-溴-2-丁烯醛312.79g，气相色谱分析2-甲基4-溴-2-丁烯醛含量为98.8％，收率为95.4％。
(2)4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的制备：1L反应釜加入234.15g乙酰氯和2-甲基4-溴-2-丁烯醛161.97g(1.0mol)，60℃反应6h。反应液用理论塔板数为20的填料塔在1kPa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶80-82℃的馏分，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛130.23g，气相色谱分析4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛含量为99.7％，收率为91.4％。
实施例3
(1)2-甲基4-溴-2-丁烯醛的制备：在3L反应釜中加入2-甲基-2-丁烯醛168.12g(2.0mol)和500mL乙腈，随后加入16.8g CuO、16.8g对甲苯磺酸和533.94g NBS，开启搅拌，设置转速500rpm，升温至120℃，反应2h。反应结束，减压回收乙腈，母液用理论塔板数为20的填料塔在500Pa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶140-142℃的馏分，得到2-甲基4-溴-2-丁烯醛314.09g，气相色谱分析2-甲基4-溴-2-丁烯醛含量为98.7％，收率为95.7％。
(2)4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的制备：1L反应釜加入204g乙酸酐和2-甲基4-溴-2-丁烯醛161.97g(1.0mol)，80℃反应10h。反应液用理论塔板数为20的填料塔在1kPa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶80-82℃的馏分，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛131.45g，气相色谱分析4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛含量为99.1％，收率为91.7％。
实施例4
(1)2-甲基4-溴-2-丁烯醛的制备：在5L反应釜中加入2-甲基-2-丁烯醛168.12g(2.0mol)和840mL甲苯，随后加入1.68g CuCl、8.40g对甲苯磺酸和1067.88g NBS，开启搅拌，设置转速500rpm，升温至80℃，反应3h。反应结束，减压回收甲苯，母液用理论塔板数为20的填料塔在500Pa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶140-142℃的馏分，得到2-甲基4-溴-2-丁烯醛313.12g，气相色谱分析2-甲基4-溴-2-丁烯醛含量为99.1％，收率为95.1％。
(2)4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的制备：1L反应釜加入408.36g乙酸酐和2-甲基4-溴-2-丁烯醛161.97g(1.0mol)，150℃反应8h。反应液用理论塔板数为20的填料塔在1kPa条件下精馏，回流比为5:1，收集塔顶80-82℃的馏分，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛130.46g，气相色谱分析4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛含量为99.2％，收率为91.1％。

Claims (8)

1.一种维生素A中间体五碳醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-甲基-2-丁烯醛和NBS发生溴代反应，生成2-甲基4-溴-2-丁烯醛；
(2)2-甲基4-溴-2-丁烯醛与酰化试剂发生酯化反应，生成2-甲基-4-酰氧基-2-丁烯醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用催化剂，催化剂为CuO，Cu2O，Cu(OAc)2，CuSO4.5H2O，Cu(NO3)2，CuCl2和CuCl中的一种或多种；
优选地，催化剂和2-甲基-2-丁烯醛的质量比为(0.001-0.1)：1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用助剂，助剂选自苯磺酸类化合物，如苯磺酸、对甲苯磺酸、对乙基苯磺酸、4-异丙基苯磺酸和对硝基苯磺酸中的一种或多种；
优选地，助剂和2-甲基-2-丁烯醛的质量比为(0.01-0.2)：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、正己烷、甲苯、二氯乙烷和二甲基亚砜中的一种或多种；优选地，溶剂和2-甲基-2-丁烯醛的用量比为(1-10)L：1kg。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，NBS和2-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为(1～3)：1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为30-120℃；反应时间为2-6h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中酰化试剂是酸酐和/或酰氯，所述酸酐如乙酸酐、丙酸酐和棕榈酸酐，所述酰氯如乙酰氯、丙酰氯和棕榈酰氯，优选乙酸酐和/或乙酰氯，
优选地，酰化试剂和2-甲基4-溴-2-丁烯醛的摩尔比为(1.5-4)：1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为60-150℃；反应时间为5-10h。
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