CN115340510A - 一种布立西坦中间体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布立西坦中间体制备方法。包括：a、向33%的溴化氢乙酸溶液中加入(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮，在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤‑0.08Mpa下浓缩至无馏分；清洗，再将有机相在35～40℃，真空度≤‑0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。本发明的有益效果是：纯度高收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种布立西坦中间体制备方法。
背景技术
布立西坦是抗癫痫药，分有片剂、口服溶液剂和注射剂。布立西坦属于第3代新型抗癫痫药，是抗癫痫药左乙拉西坦(Levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。其被批准作为一款辅助治疗药物用于16岁及以上癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。布立西坦化学名称为：(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基)]丁酰胺，(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯是制备布立西坦的中间体。
现有制备(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯的方法都存在不足，如以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为起始原料经33%HBr/AcOH开环后，经后处理制备(R)-3-(溴甲基)己酸，再用浓盐酸催化和乙醇反应制备(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯。此种方法操作复杂，反应不完全，成本高，污染大。还有以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为起始原料经TMSBr和乙醇反应制备 (R)-3-(溴甲基)己酸乙酯。反应纯度低，收率低，后处理繁琐，TMSBr成本高。
因此，一种路线短，操作简便,纯度高收率较高的布立西坦中间体制备方法成为解决问题的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布立西坦中间体制备方法，其制备路线短，操作简便,纯度高收率较高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种布立西坦中间体制备方法，包括：
a、将质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于容器一中，再向容器一中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为3～6:1；在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；
b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯，再水洗两次；再用碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次，将有机相在35～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦关中间体。
优选的是，在步骤a中，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为4:1。
优选的是，在步骤a中，反应温度为45℃，反应时间为6h。
优选的是，在步骤b中，所述无水乙醇的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
优选的是，在步骤b中，在滴加反应液一的过程中，需将容器二内的反应物温度控制不超过20℃。
优选的是，在步骤c中， 所述乙酸乙酯的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍；所述水洗时水的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的2～4倍。
优选的是，在步骤c中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为8%，所述碳酸氢钠水溶液的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
本发明的有益效果是：制备路线短，操作简便,纯度高收率较高。
具体实施方式
下面对发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
a、将1140g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；
b、将800ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例2
a、将380g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于1L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在75℃下进行搅拌反应，反应3h，获得反应液一；
b、将400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至10℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在15℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.1Mpa下浓缩至无馏分；加入400ml乙酸乙酯，再每次再用300ml水洗两次；再用400ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再300ml水洗一次，将有机相在35℃，真空度≤-0.1Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例3
a、将300g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在40℃下进行搅拌反应，反应7h，获得反应液一；
b、将300ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在0℃。滴加完毕后，升温至40℃，反应3.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在30℃，真空度≤-0.2Mpa下浓缩至无馏分；加入300ml乙酸乙酯，再每次再用200ml水洗两次；再用300ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再200ml水洗一次，将有机相在35℃，真空度≤-0.2Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例4
a、将600g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在80℃下进行搅拌反应，反应4h，获得反应液一；
b、将600ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至12℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在20℃。滴加完毕后，升温至30℃，反应4.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在40℃，真空度≤-0.25Mpa下浓缩至无馏分；加入400ml乙酸乙酯，再每次再用400ml水洗两次；再用600ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再400ml水洗一次，将有机相在40℃，真空度≤-0.25Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例5
a、将500g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在60℃下进行搅拌反应，反应4.5h，获得反应液一；
b、将550ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至8℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在16℃。滴加完毕后，升温至39℃，反应4.2h，获得反应液二；
c、再将反应液二在36℃，真空度≤-0.3Mpa下浓缩至无馏分；加入350ml乙酸乙酯，再每次再用350ml水洗两次；再用350ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再350ml水洗一次，将有机相在32℃，真空度≤-0.3Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
对比例1
a、将400g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；
b、将400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
对比例2
a、将1400g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；
b、将1400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
对比例3
a、将1140g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在35℃下进行搅拌反应，反应1.5h，获得反应液一；
b、将800ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至25℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在25℃。滴加完毕后，升温至45℃，反应3h，获得反应液二；
c、再将反应液二在25℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入600ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用600ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在45℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
数据分析
分别计算实施例1-5获得的布立西坦中间体的含量、GC纯度和收率，得表一。
由此可见，本发明制备的布立西坦中间体具有高纯度、高收率。
分别对实施例1制备的布立西坦中间体在如下条件下进行气相色谱、核磁氢谱和质谱检测：
GC纯度：98.59%；
1H-NMR（600Mhz，CD3Cl-d3）δppm： 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J =10.2, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.0, 7.3Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.25 – 2.17 (m, 1H), 1.49 – 1.42(m, 1H), 1.42 – 1.31 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 – 0.89 (m, 3H)；
质谱（ES+）：m/z [M+H]+ ：237.10；
理论值：m/z ：236.04；
本申请制备的布立西坦中间体具有高纯度和高收率。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (7)
1.一种布立西坦中间体制备方法,包括：
a、将质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于容器一中，再向容器一中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为3～6:1；在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；
b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯，再水洗两次；再用碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次，将有机相在35～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
2.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤a中，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤a中，反应温度为45℃，反应时间为6h。
4.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤b中，所述无水乙醇的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
5.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤b中，在滴加反应液一的过程中，需将容器二内的反应物温度控制不超过20℃。
6.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤c中， 所述乙酸乙酯的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍；所述水洗时水的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的2～4倍。
7.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤c中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为8%，所述碳酸氢钠水溶液的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
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| GR01 | Patent grant | ||
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