CN115340510A - 一种布立西坦中间体制备方法 - Google Patents
一种布立西坦中间体制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115340510A CN115340510A CN202211269355.1A CN202211269355A CN115340510A CN 115340510 A CN115340510 A CN 115340510A CN 202211269355 A CN202211269355 A CN 202211269355A CN 115340510 A CN115340510 A CN 115340510A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- container
- propyl
- dihydrofuran
- brivaracetam
- placing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种布立西坦中间体制备方法。包括：a、向33%的溴化氢乙酸溶液中加入(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮，在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤‑0.08Mpa下浓缩至无馏分；清洗，再将有机相在35～40℃，真空度≤‑0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。本发明的有益效果是：纯度高收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种布立西坦中间体制备方法。
背景技术
布立西坦是抗癫痫药，分有片剂、口服溶液剂和注射剂。布立西坦属于第3代新型抗癫痫药，是抗癫痫药左乙拉西坦(Levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。其被批准作为一款辅助治疗药物用于16岁及以上癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。布立西坦化学名称为：(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基)]丁酰胺，(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯是制备布立西坦的中间体。
现有制备(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯的方法都存在不足，如以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为起始原料经33%HBr/AcOH开环后，经后处理制备(R)-3-(溴甲基)己酸，再用浓盐酸催化和乙醇反应制备(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯。此种方法操作复杂，反应不完全，成本高，污染大。还有以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为起始原料经TMSBr和乙醇反应制备 (R)-3-(溴甲基)己酸乙酯。反应纯度低，收率低，后处理繁琐，TMSBr成本高。
因此，一种路线短，操作简便,纯度高收率较高的布立西坦中间体制备方法成为解决问题的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布立西坦中间体制备方法，其制备路线短，操作简便,纯度高收率较高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种布立西坦中间体制备方法，包括：
a、将质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于容器一中，再向容器一中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为3～6:1；在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；
b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯，再水洗两次；再用碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次，将有机相在35～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦关中间体。
优选的是，在步骤a中，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为4:1。
优选的是，在步骤a中，反应温度为45℃，反应时间为6h。
优选的是，在步骤b中，所述无水乙醇的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
优选的是，在步骤b中，在滴加反应液一的过程中，需将容器二内的反应物温度控制不超过20℃。
优选的是，在步骤c中， 所述乙酸乙酯的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍；所述水洗时水的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的2～4倍。
优选的是，在步骤c中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为8%，所述碳酸氢钠水溶液的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
本发明的有益效果是：制备路线短，操作简便,纯度高收率较高。
具体实施方式
下面对发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
a、将1140g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；
b、将800ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例2
a、将380g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于1L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在75℃下进行搅拌反应，反应3h，获得反应液一；
b、将400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至10℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在15℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.1Mpa下浓缩至无馏分；加入400ml乙酸乙酯，再每次再用300ml水洗两次；再用400ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再300ml水洗一次，将有机相在35℃，真空度≤-0.1Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例3
a、将300g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在40℃下进行搅拌反应，反应7h，获得反应液一；
b、将300ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在0℃。滴加完毕后，升温至40℃，反应3.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在30℃，真空度≤-0.2Mpa下浓缩至无馏分；加入300ml乙酸乙酯，再每次再用200ml水洗两次；再用300ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再200ml水洗一次，将有机相在35℃，真空度≤-0.2Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例4
a、将600g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在80℃下进行搅拌反应，反应4h，获得反应液一；
b、将600ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至12℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在20℃。滴加完毕后，升温至30℃，反应4.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在40℃，真空度≤-0.25Mpa下浓缩至无馏分；加入400ml乙酸乙酯，再每次再用400ml水洗两次；再用600ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再400ml水洗一次，将有机相在40℃，真空度≤-0.25Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
实施例5
a、将500g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在60℃下进行搅拌反应，反应4.5h，获得反应液一；
b、将550ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至8℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在16℃。滴加完毕后，升温至39℃，反应4.2h，获得反应液二；
c、再将反应液二在36℃，真空度≤-0.3Mpa下浓缩至无馏分；加入350ml乙酸乙酯，再每次再用350ml水洗两次；再用350ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再350ml水洗一次，将有机相在32℃，真空度≤-0.3Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
对比例1
a、将400g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；
b、将400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
对比例2
a、将1400g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；
b、将1400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；
c、再将反应液二在35℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
对比例3
a、将1140g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；在35℃下进行搅拌反应，反应1.5h，获得反应液一；
b、将800ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至25℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在25℃。滴加完毕后，升温至45℃，反应3h，获得反应液二；
c、再将反应液二在25℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入600ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用600ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在45℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
数据分析
分别计算实施例1-5获得的布立西坦中间体的含量、GC纯度和收率，得表一。
由此可见，本发明制备的布立西坦中间体具有高纯度、高收率。
分别对实施例1制备的布立西坦中间体在如下条件下进行气相色谱、核磁氢谱和质谱检测：
GC纯度：98.59%；
1H-NMR（600Mhz，CD3Cl-d3）δppm： 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J =10.2, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.0, 7.3Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.25 – 2.17 (m, 1H), 1.49 – 1.42(m, 1H), 1.42 – 1.31 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 – 0.89 (m, 3H)；
质谱（ES+）：m/z [M+H]+ ：237.10；
理论值：m/z ：236.04；
本申请制备的布立西坦中间体具有高纯度和高收率。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (7)
1.一种布立西坦中间体制备方法,包括：
a、将质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于容器一中，再向容器一中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为3～6:1；在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；
b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；
c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯，再水洗两次；再用碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次，将有机相在35～40℃，真空度≤-0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
2.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤a中，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的质量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤a中，反应温度为45℃，反应时间为6h。
4.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤b中，所述无水乙醇的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
5.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤b中，在滴加反应液一的过程中，需将容器二内的反应物温度控制不超过20℃。
6.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤c中， 所述乙酸乙酯的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍；所述水洗时水的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的2～4倍。
7.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤c中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为8%，所述碳酸氢钠水溶液的加入量为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的3～6倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211269355.1A CN115340510B (zh) | 2022-10-18 | 2022-10-18 | 一种布立西坦中间体制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211269355.1A CN115340510B (zh) | 2022-10-18 | 2022-10-18 | 一种布立西坦中间体制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115340510A true CN115340510A (zh) | 2022-11-15 |
| CN115340510B CN115340510B (zh) | 2023-01-24 |
Family
ID=83957427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211269355.1A Active CN115340510B (zh) | 2022-10-18 | 2022-10-18 | 一种布立西坦中间体制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115340510B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646319A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-08 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
| CN108947883A (zh) * | 2017-05-25 | 2018-12-07 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 布瓦西坦的制备 |
| CN114751849A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-07-15 | 成都栩哲医药科技有限公司 | 布立西坦及中间体化合物的制备方法 |
| CN114805167A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-29 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种布立西坦的制备方法 |
| CN114989061A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-09-02 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
-
2022
- 2022-10-18 CN CN202211269355.1A patent/CN115340510B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646319A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-08 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
| CN108947883A (zh) * | 2017-05-25 | 2018-12-07 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 布瓦西坦的制备 |
| CN114805167A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-29 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种布立西坦的制备方法 |
| CN114751849A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-07-15 | 成都栩哲医药科技有限公司 | 布立西坦及中间体化合物的制备方法 |
| CN114989061A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-09-02 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 周超: "抗癫痫药布瓦西坦的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 (医药卫生科技辑》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115340510B (zh) | 2023-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5745517B2 (ja) | ３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法 | |
| CN112079742B (zh) | 一种连续反应制备利多卡因的方法 | |
| CN115340510B (zh) | 一种布立西坦中间体制备方法 | |
| CN112390758A (zh) | 一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺 | |
| WO2010083722A1 (zh) | 一锅煮方法合成corey内酯的工艺 | |
| CN114163380B (zh) | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 | |
| CN114933523A (zh) | 用于制备卡龙酸及其衍生物的方法 | |
| JP7183509B2 (ja) | 脂環式アクリル誘導体の製造方法 | |
| CN114989067B (zh) | 一种帕罗韦德中间体的合成方法 | |
| CN114133320B (zh) | 一种含氧1，7-二炔及其合成方法 | |
| CN113773200B (zh) | 戊二酸单叔丁酯的制备方法 | |
| CN115417803B (zh) | 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法 | |
| CN114133315B (zh) | 一种新型1，7二炔及其制备方法 | |
| CN116143857A (zh) | 21位-碘代甾体化合物的制备方法和应用 | |
| JP2012530050A (ja) | 塩酸プロピベリンの合成 | |
| CN110156676B (zh) | 一种3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110003083B (zh) | 一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法 | |
| CN118063295A (zh) | 一种聚多卡醇的纯化方法 | |
| CN117945929A (zh) | 一种替卡格雷中间体的制备方法 | |
| CN113999153A (zh) | 一种3-氧杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN114890930A (zh) | 一种吡咯替尼中间体（r，e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸盐酸盐合成方法 | |
| CN115850115A (zh) | 鲁索利替尼中间体及其制备方法 | |
| CN115043865A (zh) | 一种含有相邻季碳中心的偕二硼化合物的合成方法 | |
| CN117534603A (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN116478203A (zh) | 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |