TWI781345B - Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ的結晶型與其製備方法 - Google Patents
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Abstract
一種baricitinib結晶型的製備方法，包括：於加熱條件下，使包含baricitinib的粗產物溶解於包括選自乙腈、甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮及四氫呋喃之至少兩者的混合溶劑中，以形成混合溶液；以及使溶解有baricitinib之混合溶液冷卻，以令該溶解之baricitinib再結晶。本揭露的baricitinib結晶型具有透光的性質，屬於晶體系統中的單斜晶系(monoclinic)，晶體粒徑介於50至200μm之間，且該結晶型具有優異的熱穩定性，有利於其藥物加工性及進一步配製為藥物組成物。
Description
本揭露係關於baricitinib({1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈)的新晶型以及該晶型的製備方法。
Baricitinib是由Incyte及Eli Lilly所開發用於治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)的藥物，其可作為JAK激酶的抑制劑，阻斷JAK激酶家族中的JAK激酶1(Janus Kinase 1)及JAK激酶2(Janus Kinase 2)。Baricitinib正式的化學名稱為{1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈，化學結構如式(I)所示，
同一種化合物或藥物，可以是無規則排列的非晶體，亦可以是按照一定週期性排列的晶體。由於結晶過程的差異，如溫度、壓力及溶劑等參數的調控，可以產生完全不同的晶體，此種現象稱為多晶型現象，亦可稱之為同質異晶現象(polymorphism)。多晶型現象在有機藥物中非常普遍，同一個化合物可能含有2個或2個以上的晶體結構，而不同的晶體結構將使化合物或藥物的理化性質發生改變，諸如顏色、形狀、穩定性、熔點、溶解性、吸濕性、流動性及密度等，都可能在不同的晶體結構間存在顯著的差異。
上述由晶體結構差異所導致的微小理化性質變化，將影響該藥物的生物利用度或臨床藥效。從工業製造的觀點來看，有時亦可能在批量生產、製劑、或儲存等過程中產生不同程度影響。在生醫領域中，對藥物的品質要求都相當高，無論是藥物在體內的生物利用度、溶解度、藥效等，還是在生產製造存儲時的穩定性、吸濕性、可加工性、可穩定地再現生產等。因此，藥物的多晶型開發是非常重要的，期望透過調整結晶步驟，以在適當條件下找出符合要求及所需特性的化合物晶型。
有鑑於此，本揭露提供一種如式(I)所示之化合物的新結晶型的製備方法，
係包括：於加熱條件下，使包含該式(I)所示之化合物之粗產物溶解於包括選自乙腈、甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮及四氫呋喃之至少兩者的混合溶劑中，以形成混合溶液；以及使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻，以令該溶解之式(I)所示之化合物再結晶。
於一具體實施態樣中，該使該式(I)所示之化合物之粗產物溶解於該混合溶劑之步驟包括使該混合溶劑之溫度升至50℃至70℃之間。
於一具體實施態樣中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟包括使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃之間。
於一具體實施態樣中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟是階段性冷卻，該階段性冷卻包括先使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃之間後，再降至更低溫。
於一具體實施態樣中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟是階段性冷卻，該階段性冷卻包括先使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃之間後，再降至0℃至20℃之間或者0℃至10℃之間。
於一具體實施態樣中，該混合溶劑係包括乙腈及乙醇。
本揭露復提供一種如式(I)所示之化合物的新結晶型，其中，該新結晶型係屬於單斜晶系(monoclinic)空間群C2/c，且晶格常數a為43.7872(14)Å、晶格常數b為7.0504(2)Å、晶格常數c為11.6767(4)Å、晶格常數α為90°、晶格常數β為104.4811(6)°、晶格常數γ為90°以及單位晶格體積為3490.27(19)Å3。
於一具體實施態樣中，本揭露的baricitinib新結晶型之晶體粒徑係介於50μm至200μm之間，具體地，例如50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm及200μm。
於一具體實施態樣中，本揭露的baricitinib新結晶型之晶體粒徑係介於70μm至110μm之間。
本揭露的式(I)所示之化合物的新結晶型具有優異的穩定性，即便在高溫或高濕條件下，都能維持晶體結構，且本揭露的式(I)所示之化合物的新結晶型的製備方法易於控制，產生的結晶型均一且產率高。再者，由第2圖的差示掃描量熱法(DSC)曲線以及第3圖的熱重分析(TGA)曲線可知，本揭露的式(I)所示之化合物的新結晶型具有優異的熱穩定性，具有在約213.5℃附近的熔點，且在25.0℃至165.0℃之間僅有約0.08%的重量損失，具備優異的藥物加工性，有利於進一步配製為藥物組成物。
第1圖係本揭露的baricitinib新結晶型的顯微鏡照片。
第2圖係本揭露的baricitinib新結晶型的差示掃描量熱法(DSC)圖譜。
第3圖係本揭露的baricitinib新結晶型的熱重分析(TGA)圖譜。
第4圖係本揭露的baricitinib新結晶型的紅外線(IR)光譜。
以下的具體實施態樣用以說明本揭露之揭露內容，在閱讀本說明書之揭露內容以後，本技術領域中具有通常知識者能輕易地理解其優點及功效。
須知，本說明書中所引用之如「第一」、「第二」及「第三」等之用語，僅為便於敘述之明瞭，而非用以限定本揭露可實施之範圍，其相對關係之改變或調整，在無實質變更技術內容下，當亦視為本揭露可實施之範疇。
本揭露發明人發現，收集經化學合成所得到的baricitinib粗產物，使其溶解於混合溶劑中，接著進行再結晶步驟，可以得到baricitinib新結晶型。於一具體實施態樣中，可以透過加熱、升溫的方式，使baricitinib粗產物對混合溶劑的溶解度升高，進而令baricitinib完全溶解。舉例而言，可以使混合溶劑的溫度上升至50℃至70℃之間。所述再結晶步驟係使baricitinib對混合溶劑的溶解度降低，使溶解於混合溶劑中的baricitinib析出而形成晶體，具體的實施方法例如可以使混合溶劑冷卻至20℃至30℃或至0℃至20℃之間，於一具體實施態樣中亦可以階段性冷卻的方法使
baricitinib析出，例如先使該混合溶液之溫度降至室溫如20至30℃後，再降至更低溫，例如0℃至20℃之間或者0℃至10℃之間。
於一具體實施態樣中，混合溶劑可列舉為選自乙腈、甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮及四氫呋喃中至少兩者的混合溶劑。於一具體實施態樣中，較佳係選用包括乙腈及乙醇的混合溶劑。
至少兩者的混合溶劑中各成分配比不受限制，於一具體實施態樣中，第一溶劑與第二溶劑的體積比可以為1：50至50：1、1：40至40：1、1：30至30：1、1：20至20：1、1：10至10：1、1：9至9：1、1：8至8：1、1：7至7：1、1：6至6：1、1：5至5：1、1：4至4：1、1：3至3：1、1：2至2：1、或1：1。混合溶劑可以包含其他溶劑，例如第三溶劑等。
本揭露的baricitinib新結晶型經顯微鏡的照片係如第1圖所示。由第1圖可知，本揭露的baricitinib新結晶型呈現透光的性質，且屬於晶體系統中的單斜晶系(monoclinic)，其中，晶體大小約為50μm至200μm，更具體而言，係介於70μm至110μm之間。
本揭露透過實施例之示例來說明細節。不過，本揭露之詮釋不應當被限制於以下實施例之闡述。
製備例：製備2-{1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈(baricitinib)
將如式(II)所示之(4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)吖丁啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基叔戊酸(162.9g，0.34mol)與氫氧化鈉(16.3g，0.41mol)加入3.26L的甲醇溶劑中，
於20℃至30℃下持續攪拌反應5至7小時。反應完成後將上述反應混合物冷卻至0℃至10℃，再加入350mL至400mL的1M氯化氫溶液以調配溶液的pH值為7至8，之後於0℃至10℃攪拌1小時。收集溶液中的固體並以甲醇清洗，並將收集得到的固體加入水中攪拌1小時，再過濾並收集固體，於真空下乾燥後得到呈米白色固體的baricitinib粗產物(99.7g，產率80%)。
實施例1：本揭露的baricitinib新結晶型
將製備例的baricitinib粗產物(99g)加入包含乙腈(1.29kg)及95%乙醇(0.66kg)的混合溶劑中，並加熱至50℃至70℃並維持1至2小時。當baricitinib完全溶解後，將混合溶液冷卻至20℃至30℃之間並維持1至2小時，再將混合溶液冷卻至0℃至10℃並維持2小時，以令baricitinib再結晶。過濾並收集固體於真空下乾燥10至15小時後得到呈白色至米白色的baricitinib新結晶型(73.2g，產率73.9%)。
實施例2至7：本揭露的baricitinib新結晶型
將製備例的baricitinib粗產物(1g)加入下表1所列的混合溶劑中，並執行與實施例1相同的步驟，使用不同混合溶劑所形成的baricitinib新結晶型的產率亦列於表1中。
測試例1：單晶分析
將實施例1的baricitinib新結晶型以X射線照射，其中儀器為Bruker D8 advance，以將繞射數據進行單晶分析，得到該新結晶型屬於單斜晶系(monoclinic)空間群C2/c，其中，該結晶型的晶格常數a為43.7872(14)Å、晶格常數b為7.0504(2)Å、晶格常數c為11.6767(4)Å、晶格常數α為90°、晶格常數β為104.4811(6)°、晶格常數γ為90°，且單位晶格體積為3490.27(19)Å3、晶體大小為0.142×0.139×0.032mm3。
測試例2：差示掃描量熱法(DSC)分析
將實施例1的baricitinib新結晶型進行DSC分析，其中儀器為Mettler Toledo DSC 2 STARe system，樣本重量為2.6000mg，起始溫度30.0℃，以10.00℃/min升溫至300.0℃，且N2流速為40.0ml/min。本揭
露實施例1的baricitinib新結晶型的DSC圖譜如第2圖所示，數據如下表2所示。
測試例3：熱重分析(TGA)
將實施例1的baricitinib新結晶型進行TGA測試，其中儀器為Mettler Toledo TGA1 STARe system，樣本重量為10.6360mg，起始溫度25.0℃，以10.00℃/min升溫至300.0℃，且N2流速40.0ml/min。TGA圖譜如第3圖所示，數據如下表3所示。
由第3圖及表3的結果可知，本揭露的baricitinib新結晶型在25.0℃至165.0℃之間只有極小的重量損失，具有極佳的熱穩定性。
測試例4：紅外線(IR)光譜分析
將實施例1的baricitinib新結晶型進行紅外線(IR)光譜分析，紀錄本揭露的baricitinib晶型於3800cm-1至650cm-1間的紅外線吸收
度，其紅外線吸收光譜如第4圖所示。結果顯示，本揭露的baricitinib晶型至少在3116、3002、1583、1353、1327、1263、1168、1139、833、745±2cm-1的位置具有吸收譜帶。
本揭露透過使baricitinib粗產物於混合溶劑中溶解後進行再結晶，以得到baricitinib新結晶型，製程易於控制，所產生的baricitinib新結晶型均一且產率高，且顯微鏡照片顯示本揭露的baricitinib新結晶型形狀完整且具有透光性質，晶體粒徑介於50至200μm之間，此外，由DSC及TGA測試的結果可知，本揭露的baricitinib新結晶型具有優異的熱穩定性，不易劣化。
上述實施例係用以例示性說明本揭露之原理及其功效，而非用於限制本揭露。任何熟習此項技藝之人士均可在不違背本揭露之精神及範疇下，對上述實施例進行修改。因此本揭露之權利保護範圍，應如後述之申請專利範圍所列。
Claims (10)
- 一種如式(I)所示之化合物的結晶型之製備方法，
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該使該式(I)所示之化合物之粗產物溶解於該混合溶劑之步驟包括使該混合溶劑之溫度升至50℃至70℃之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟包括使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟包括階段性冷卻，該階段性冷卻是先使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃後，再降至更低溫。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟包括階段性冷卻，該階段性冷卻是先使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃後，再降至0℃至20℃。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該使溶解有該式(I)所示之化合物之混合溶液冷卻之步驟包括階段性冷卻，該階段性冷卻是先使該混合溶液之溫度降至20℃至30℃後，再降至0℃至10℃。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該混合溶劑係包括乙腈及乙醇。
- 一種如式(I)所示之化合物之結晶型，其中，該結晶型係屬於單斜晶系(monoclinic)空間群C2/c，該結晶型的晶格常數a為43.7872(14)Å、晶格常數b為7.0504(2)Å、晶格常數c為11.6767(4)Å、晶格常數α為90°、晶格常數β為104.4811(6)°、晶格常數γ為90°，且單位晶格體積為3490.27(19)Å3。
- 如申請專利範圍第8項所述之結晶型，其中，該結晶型之晶體粒徑係介於50至200μm之間。
- 如申請專利範圍第8項所述之結晶型，其中，該結晶型之晶體粒徑係介於70至110μm之間。
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