CN113563337B - 一种骆驼宁碱a的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一种骆驼宁碱A的简易制备方法，将3‑喹啉甲醛加到乙醇中，分批加入硼氢化钠，在室温下搅拌1‑2h，加入H2O，再搅拌20‑25min后，加入AcOH，萃取后浓缩提纯得到3‑喹啉甲醇；在1，3‑二氧戊环中加入弱碱添加剂、二苯甲酮类光敏剂和3‑喹啉甲醇，光诱导下室温反应18‑24h，提纯得到(2‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)喹啉‑3‑基)甲醇；加入到1M氯化氢水溶液和丙酮混合溶液中，50‑60℃下反应24‑36h；萃取后浓缩得到白色固体混合物，所得白色固体混合物与邻氨基苯甲酰胺、六水合氯化铁在H2O中100‑110℃回流反应12‑24h，萃取、浓缩、提纯得到2‑(3‑(羟甲基)喹啉‑2‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮；和三苯基膦加入到四氢呋喃中，滴加偶氮二甲酸二乙酯室温下搅拌2‑3h后，提纯得到高纯度骆驼宁碱A。

Description

一种骆驼宁碱A的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种骆驼宁碱A的简易制备方法。
背景技术
骆驼宁碱A是从药用植物骆驼蒿中分离出来的喹唑啉酮类生物碱，与喜树碱有类似的化学结构。研究发现，骆驼宁碱A在体外对小鼠白血病P388细胞系有抑制作用，有类似喜树碱的抑制拓扑异构酶I活性。因此，对骆驼宁碱A及其衍生物的药理活性和制备方法的研究具有重要意义。近年来关于骆驼宁碱的医药活性与抑制农业病菌方面的研究报道较多，已取得了较大进展。虽然骆驼宁碱A的制备方法也受到人们的重视，但在已报道的制备方法中，起始原料廉价易得时反应步骤多，产率较低，而反应步骤少时起始原料相对复杂、不易得到。因此亟需开发一种更为经济、简单的骆驼宁碱A的制备方法。
发明内容
本发明主要目的在于提供一种操作简单、成本较低的骆驼宁碱A的制备方法，该方法将近几年发展迅速的光催化反应方法与传统的化学反应方式结合以实现骆驼宁碱A的制备并缩短制备步骤。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种骆驼宁碱A的简易制备方法，包括以下步骤：
1)将3-喹啉甲醛加到乙醇中，分批加入硼氢化钠，在室温下搅拌1-2h，加入H2O，再搅拌20-25min后，加入AcOH，萃取后浓缩，通过柱层析法提纯得到3-喹啉甲醇；
2)在1，3-二氧戊环中加入弱碱添加剂、二苯甲酮类光敏剂和3-喹啉甲醇，光诱导下室温反应18-24h，通过柱层析法提纯得到(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇；
3)将(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇加入到1M(1mol/L)氯化氢水溶液和丙酮的混合溶液中，50-60℃下反应24-36h；萃取后浓缩得到白色固体混合物，所得白色固体混合物与邻氨基苯甲酰胺、六水合氯化铁在H2O中100-110℃回流反应12-24h，萃取、浓缩、提纯得到2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
4)将2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮和三苯基膦加入到四氢呋喃中，在10min内滴加偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，室温下搅拌2-3h后，通过柱层析法提纯粗产品得到高纯度骆驼宁碱A。
按上述方案，步骤1中3-喹啉甲醛、硼氢化钠、AcOH加入量按摩尔比为1:(1-3)：(6-10)。
按上述方案，步骤2中弱碱添加剂、二苯甲酮类光敏剂和3-喹啉甲醇的加入量按摩尔比1:2:(5-10)；3-喹啉甲醇在1，3-二氧戊环中的浓度为0.05mol/L-0.1mol/L。
按上述方案，步骤2中所述酮类光敏剂为二苯甲酮、4，4’-二溴二苯甲酮或4，4’-二甲氧基二苯甲酮；所述弱碱添加剂为五氟丙酸钠、三氟乙酸钠或三氟甲基亚磺酸钠。
按上述方案，步骤2所用光源为紧凑型荧光灯(CFL)30-40W，波长为365-380nm。
按上述方案，步骤3中所述氯化氢水溶液和丙酮混合溶液的体积比为1:(0.6-1.2)；(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇在混合溶液中的浓度为0.08mol/L-0.13mol/L。
按上述方案，步骤3中，(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇、邻氨基苯甲酰胺与六水合氯化铁的用量摩尔比为1:(0.6-1):(1.2-2)。
按上述方案，步骤4中，2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮、偶氮二甲酸二乙酯及三苯基膦的用量摩尔比为1:(1-1.5):(1.2-2)。
所述的骆驼宁碱A以3-喹啉甲醛为起始原料经4步反应制得：
Figure GDA0004176992190000021
相对于现有技术，本发明产生的有益效果是：
本发明提供的一种骆驼宁碱A的简易制备方法，以简单易得的3-喹啉甲醛为起始原料，通过硼氢化钠还原，得到3-喹啉甲醇。在光诱导下，加入二苯甲酮类光敏剂与弱碱添加剂，3-喹啉甲醇与1，3-二氧戊环直接脱氢偶联生成(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇，该化合物首次被公开报道。(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇在1M氯化氢水溶液和丙酮的混合溶液中去保护后与邻氨基苯甲酰胺稠合制得2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮在四氢呋喃中进行Mitsunobu反应，制得目标产物骆驼宁碱A。该方法反应条件比较温和，易操作，后处理简单，收率高，成本低，非常实用。
本发明将近年来发展迅速的光催化反应方法与传统的化学反应方式联合应用以制备骆驼宁碱A，证明了光催化反应方法的实用性与简易性。在温和高效的光催化反应下，新化合物(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇成功制备，有效缩减了骆驼宁碱A的制备步骤，使其制备成本大大降低。此外，该制备方法也为骆驼宁碱A衍生物及其他喹唑林结构的药物提供了新的制备思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1为实施例1步骤1所得产物的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1步骤2所得产物的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1步骤2所得产物的核磁共振碳谱图；
图4为实施例1步骤3所得产物的核磁共振氢谱图；
图5为实施例1步骤3所得产物的核磁共振碳谱图；
图6为实施例1步骤4所得产物的核磁共振氢谱图；
图7为实施例1步骤4所得产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
选用的光敏剂为4，4’-二溴二苯甲酮，添加剂为五氟丙酸钠。具体步骤如下：
1)向3-喹啉甲醛157.2mg(1mmol)的40mL EtOH溶液中分批加入硼氢化钠37.9mg(1mmol)，并将该混合物室温下搅拌1h。加入10mLH2O，再搅拌20min后，缓慢加入AcOH 360mg(6mmol)。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝15：5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体3-喹啉甲醇133.6mg，产率84％。取10mg步骤1所得提纯后的产品溶解在0.10mL的CDCl3中，做核磁共振氢谱。图1为步骤1所得产物核磁共振氢谱图；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),4.84(s,2H).
2)将3-喹啉甲醇31.8mg(0.2mmol),4,4'-二溴二苯甲酮13.6mg(0.04mmol)，五氟丙酸钠3.7mg(0.02mmol)加入到2mL的1，3-二氧戊环中，在通空气条件下搅拌，并用紧凑型荧光灯(CFL)40W灯照射，同时风扇吹反应装置以保持温度为25℃，反应24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝40：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇32.3mg，产率70％。取10mg步骤2所得提纯后的产品溶解在0.10mL的CDCl3中，做核磁共振氢谱和碳谱。图2为步骤2所得产物核磁共振氢谱；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),6.06(s,1H),4.90(s,2H),4.29(t,J＝7.0Hz,2H),4.13(t,J＝7.0Hz,2H).图3为步骤2所得产物核磁共振碳谱图；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.6,146.4,137.6,132.9,129.7,129.3,128.3,127.5,127.5,105.9,65.3,61.8.
3)将(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇115.5mg(0.5mmol)加入2.5mL的1MHCl和2.5mL丙酮混合溶液中。反应混合物在50℃下搅拌24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体混合物。将白色固体混合物、邻氨基苯甲酰胺44.9mg(0.33mmol)、六水合氯化铁162mg(0.6mmol)在3mLH2O中100℃回流24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮58.2mg，产率39％。取10mg步骤3所得提纯后的产品溶解在0.10mL的CDCl3中，做核磁共振氢谱和碳谱。图4为步骤3所得产物核磁共振氢谱图；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.87–7.84(m,2H),7.84–7.80(m,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(dd,J＝9.8,4.1Hz,1H),6.32(s,1H),5.09(s,2H).图5为步骤3所得产物核磁共振碳谱图；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.0,150.1,147.9,146.5,145.8,139.2,134.9,134.0,130.8,129.3,129.1,128.9,128.2,127.7,127.5,126.9,122.4,63.9.
4)将2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮66.7mg(0.22mmol)和三苯基膦75.2mg(0.29mmol)加入到3.5mLTHF中。将偶氮二甲酸二乙酯45.24mg(0.26mmol)加入到2mLTHF中，并在10min内滴加到之前的3.5mLTHF反应液中，室温下搅拌2h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体骆驼宁碱A40.7 mg，产率65％。取10mg步骤4所得提纯后的产品溶解在0.10mL的CDCl3中，做核磁共振氢谱和碳谱。图6为步骤4所得产物核磁共振氢谱图；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51–8.41(m,3H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.87–7.83(m,2H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),5.34(s,2H).图7为步骤4所得产物核磁共振碳谱图；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.7,152.6,151.2,149.5,149.4,134.6,131.6,130.8,130.7,129.4,128.8,128.5,128.0,127.5,126.5,121.3,47.3.
实施例2
选用的光敏剂为二苯甲酮，添加剂为五氟丙酸钠。具体步骤如下：
1)向3-喹啉甲醛157.2mg(1mmol)的50mL EtOH溶液中分批加入硼氢化钠75.7mg(2mmol)，并将该混合物室温下搅拌1h。加入12mLH2O，再搅拌20min后，缓慢加入AcOH 480mg(8mmol)。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝15：5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体3-喹啉甲醇135.2mg，产率85％。
2)将3-喹啉甲醇31.8mg(0.2mmol)，二苯甲酮14.6mg(0.08mmol)，五氟丙酸钠7.4mg(0.04mmol)加入到3mL的1，3-二氧戊环中，在通空气条件下搅拌，并用紧凑型荧光灯(CFL)30W灯照射，同时风扇吹反应装置以保持温度为25℃，反应24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝40：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇31.4mg，产率68％。
3)将(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇115.5mg(0.5mmol)加入2.5mL的1MHCl和2mL丙酮混合溶液中。反应混合物在50℃下搅拌24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体混合物。将白色固体混合物、邻氨基苯甲酰胺54.4mg(0.4mmol)、六水合氯化铁216mg(0.8mmol)在3mLH2O中100℃回流18h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮58.2mg，产率39％。
4)将2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮66.7mg(0.22mmol)和三苯基膦70.8mg(0.27mmol)加入到3.5mL THF中。将偶氮二甲酸二乙酯41.8mg(0.24mmol)加入到2mLTHF中，并在10min内滴加到之前的3.5mLTHF反应液中，室温下搅拌2.5h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体骆驼宁碱A37.6 mg，产率60％。
实施例3
选用的光敏剂为4，4’-二溴二苯甲酮，添加剂为三氟甲基亚磺酸钠。具体步骤如下：
1)向3-喹啉甲醛157.2mg(1mmol)的60mL EtOH溶液中分批加入硼氢化钠113.5mg(3mmol)，并将该混合物室温下搅拌1h。加入15mLH2O，再搅拌20min后，缓慢加入AcOH 600mg(10mmol)。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝15：5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体3-喹啉甲醇135.2mg，产率85％。
2)将3-喹啉甲醇31.8mg(0.2mmol)，4,4'-二溴二苯甲酮13.6mg(0.04mmol),三氟甲基亚磺酸钠3.1mg(0.02mmol)加入到2mL的1，3-二氧戊环中，在通空气条件下搅拌，并用紧凑型荧光灯(CFL)40W灯照射，同时风扇吹反应装置以保持温度为25℃，反应24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝40：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇26.3mg，产率57％。
3)将(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇115.5mg(0.5mmol)加入2.5mL的1MHCl和1.5mL丙酮混合溶液中。反应混合物在60℃下搅拌24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体混合物。将白色固体混合物、邻氨基苯甲酰胺44.9mg(0.33mmol)、六水合氯化铁162mg(0.6mmol)在3mLH2O中110℃回流18h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮53.7mg，产率36％。
4)将2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮66.7mg(0.22mmol)和三苯基膦114mg(0.44mmol)加入到4mLTHF中。将偶氮二甲酸二乙酯45.24mg(0.26mmol)加入到2mLTHF中，并在10min内滴加到之前的4mLTHF反应液中，室温下搅拌2h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体骆驼宁碱A40.7 mg，产率65％。
实施例4
选用的光敏剂为4，4’-二甲氧基二苯甲酮，添加剂为三氟乙酸钠。具体步骤如下：
1)向3-喹啉甲醛157.2mg(1mmol)的40mL EtOH溶液中分批加入硼氢化钠37.9mg(1mmol)，并将该混合物室温下搅拌1.5h。加入10mL H2O，再搅拌20min后，缓慢加入AcOH480mg(8mmol)。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝15：5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体3-喹啉甲醇133.6mg，产率84％。
2)将3-喹啉甲醇31.8mg(0.2mmol)，4,4'-二甲氧基二苯甲酮9.7mg(0.04mmol),三氟乙酸钠2.7mg(0.02mmol)加入到2mL的1，3-二氧戊环中，在通空气条件下搅拌，并用紧凑型荧光灯(CFL)40W灯照射，同时风扇吹反应装置以保持温度为25℃，反应24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝40：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇25.4mg，产率55％。
3)将(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇115.5mg(0.5mmol)加入2.5mL的1MHCl和2.5mL丙酮混合溶液中。反应混合物在50℃下搅拌24h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体混合物。将白色固体混合物、邻氨基苯甲酰胺40.8mg(0.3mmol)、六水合氯化铁162mg(0.6mmol)在3mLH2O中105℃回流18h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮52.2mg，产率35％。
4)将2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮66.7mg(0.22mmol)和三苯基膦115mg(0.44mmol)加入到4mL THF中。将偶氮二甲酸二乙酯57.4mg(0.33mmol)加入到2.5mLTHF中，并在10min内滴加到之前的4mLTHF反应液中，室温下搅拌2h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体骆驼宁碱A40.7 mg，产率65％。
通过以上实施案例的总结，我们发现：在光诱导下，加入二苯甲酮类光敏剂与弱碱添加剂，3-喹啉甲醇与1，3-二氧戊环直接脱氢偶联生成(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇。该发明创新的反应体系反应简便易于操作，反应性较好，产率可观，纯度很高。
本发明的创新性在于：1.通过光催化反应方式合成了新的化合物(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇；2.将近年来发展迅速的光催化反应方法与传统的化学反应方式联合应用以制备骆驼宁碱A，提供了新的制备思路，并缩短了骆驼宁碱A的制备步骤；3.该制备方法以3-喹啉甲醇为起始原料经4步反应以15％的产率制得骆驼宁碱A，相较于已报道的制备路线，起始原料的价格低，反应步骤短，操作简单，制备过程中所用的试剂廉价易得，大大降低了骆驼宁碱A的制备成本。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将3-喹啉甲醛加到乙醇中，分批加入硼氢化钠，在室温下搅拌1-2h，加入H2O，再搅拌20-25min后，加入AcOH，萃取后浓缩，通过柱层析法提纯得到3-喹啉甲醇；
2)在1，3-二氧戊环中加入弱碱添加剂、二苯甲酮类光敏剂和3-喹啉甲醇，光诱导下室温反应18-24h，通过柱层析法提纯得到(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇；
3)将(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇加入到1M氯化氢水溶液和丙酮的混合溶液中，50-60℃下反应24-36h；萃取后浓缩得到白色固体混合物，所得白色固体混合物与邻氨基苯甲酰胺、六水合氯化铁在H2O中100-110℃回流反应12-24h，萃取、浓缩、提纯得到2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
4)将2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮和三苯基膦加入到四氢呋喃中，在10min内滴加偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，室温下搅拌2-3h后，通过柱层析法提纯得到骆驼宁碱A。
2.如权利要求1所述骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于步骤1中3-喹啉甲醛、硼氢化钠、AcOH加入量按摩尔比为1:(1-3)：(6-10)。
3.如权利要求1所述骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于步骤2中弱碱添加剂、二苯甲酮类光敏剂和3-喹啉甲醇的加入量按摩尔比1:2:(5-10)；3-喹啉甲醇在1，3-二氧戊环中的浓度为0.05mol/L-0.1mol/L。
4.如权利要求1所述骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于步骤2中所述酮类光敏剂为二苯甲酮、4，4’-二溴二苯甲酮或4，4’-二甲氧基二苯甲酮；所述弱碱添加剂为五氟丙酸钠、三氟乙酸钠或三氟甲基亚磺酸钠。
5.如权利要求1所述骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于步骤2所用光源为紧凑型荧光灯30-40W，波长为365-380nm。
按上述方案，步骤3中所述氯化氢水溶液和丙酮混合溶液的体积比为1:(0.6-1.2)；(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇在混合溶液中的浓度为0.08mol/L-0.13mol/L。
6.如权利要求1所述骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于步骤3中，(2-(1,3-二氧戊环-2-基)喹啉-3-基)甲醇、邻氨基苯甲酰胺与六水合氯化铁的用量摩尔比为1:(0.6-1):(1.2-2)。
7.如权利要求1所述骆驼宁碱A的制备方法，其特征在于步骤4中，2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮、偶氮二甲酸二乙酯及三苯基膦的用量摩尔比为1:(1-1.5):(1.2-2)。
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