IT202100003176A1 - Processo per la preparazione di fulvestrant - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
?Processo per la preparazione di Fulvestrant?
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di Fulvestrant, comprendente il recupero dei sottoprodotti derivanti dall?ossidazione del corrispondente solfuro, i quali vengono sottoposti ad una reazione di riduzione in presenza di agenti riducenti specifici.
Fulvestrant ? un antiestrogeno utilizzato in donne in post-menopausa affette da tumore al seno localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori degli estrogeni. Il principio attivo Fulvestrant, noto anche come (7?,17?)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil) sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolo, ha la seguente formula (I)
e viene commercializzato come specialit? medicinale sotto forma di soluzione iniettabile per via intramuscolare con il nome Faslodex?.
Il Fulvestrant presente nella forma farmaceutica ? una miscela di due diastereoisomeri epimerici sull?atomo di zolfo. Tali due diastereoisomeri vengono identificati come Fulvestrant solfossido A e Fulvestrant solfossido B.
Per l?uso in terapia, le autorit? regolatorie richiedono di controllare il quantitativo di ciascun diastereoisomero nel prodotto finito, mantenendo il rapporto tra isomero A e isomero B compreso tra 42-48/58-52.
Esistono diversi processi noti per la preparazione di Fulvestrant.
Ad esempio, US 4,659,516 descrive un processo per la preparazione di Fulvestrant in accordo allo schema 1 sotto riportato:
Schema 1
Il Fulvestrant grezzo (I) ottenuto mediante ossidazione del corrispondente solfuro (II), viene purificato con tecniche note quali ad esempio cromatografia su silice e la cristallizzazione da etile acetato per isolare il Fulvestrant avente un rapporto isomerico A/B compreso tra 42-48/58-52.
Tuttavia, oltre all?ottenimento del Fulvestrant desiderato, il processo sopra riportato presenta il problema della formazione di quantit? significative di alcuni sottoprodotti derivanti dalla reazione di ossidazione, quali il corrispondente solfone ed il Fulvestrant avente un rapporto isomerico A/B al di fuori del limite consentito che viene dalla sintesi chimica ottenuto in un rapporto 50/50 rispetto al Fulvestrant di interesse. Ci? comporta che dopo purificazione il prodotto rientra nelle specifiche di rapporto distereoisomerico sopra riportato, mentre le frazioni di recupero, isolate dopo detta purificazione del Fulvestrant grezzo e contengono quantit? ingenti dei suddetti diastereoisomeri in rapporto circa 60/40, non idonee allo scopo commerciale; queste frazioni sono normalmente scartate abbassando pertanto la resa complessiva del processo.
Nel brevetto CN 106146599 viene proposto come soluzione al problema, un processo per la preparazione di Fulvestrant comprendente il riciclo delle frazioni di recupero che vengono sottoposte ad una reazione di riduzione in presenza di agenti riducenti forti per ottenere il solfuro corrispondente e successiva ossidazione a formare il Fulvestrant desiderato. In particolare, in tale documento, la reazione di riduzione viene effettuata mediante diverse metodologie, quali idrogenazione catalitica, reazione metallo acido- catalizzata, boroidruro in presenza di un acido di Lewis, litio alluminio idruro o di diisobutil alluminio idruro, sodio boroidruro-iodio o borani, oppure una combinazione di diclorosolfossido-trifenil fosfina o ossalil cloruro-trifenil fosfina.
Similarmente, il brevetto CN 107698647 descrive un metodo di preparazione del Fulvestrant comprendente una reazione di riduzione delle frazioni di recupero riciclate con agenti riducenti come sodio bromuro o sodio ioduro in presenza di un acido quale HBr, HI, BF3.Et2O oppure pTSA. Il solfuro cos? ottenuto viene quindi ossidato per portare al Fulvestrant desiderato.
Tuttavia, la tecnica nota fa uso di reagenti riducenti molti forti o condizioni fortemente acide che potrebbero portare alla degradazione della molecola di Fulvestrant e quindi alla formazione di numerose impurezze.
? quindi sentita la necessit? di un processo efficace e sicuro di preparazione di Fulvestrant che non faccia uso di reagenti riducenti forti.
Abbiamo ora trovato un processo per la preparazione di Fulvestrant che non presenta gli inconvenienti dei metodi noti e che consente di recuperare tramite riciclo dei sottoprodotti di ossidazione un quantitativo di Fulvestrant di circa il 50-70% riferito alla quantit? di Fulvestrant eliminato.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di Fulvestrant comprendente un passaggio di riciclo dei sottoprodotti di reazione formati nella reazione di ossidazione dal solfuro (II) a Fulvestrant e riduzione degli stessi per ripristinare il solfuro (II),
caratterizzato dal fatto che detta reazione di riduzione avviene in presenza di un agente riducente scelto tra sodio bisolfito, sodio metabisolfito, diferro-nonacarbonile fenilsilano.
Il processo della presente invenzione viene rappresentato nello Schema 2 sotto riportato.
Schema 2
Secondo la presente invenzione, il Fulvestrant grezzo (I) viene ottenuto secondo metodi descritti nell?arte come, ad esempio, nel brevetto US 4,659,516.
La purificazione del grezzo viene effettuata mediante tecniche ben note all?esperto del ramo, quali cromatografia su silice e successiva cristallizzazione in un opportuno solvente.
In particolare, la prima purificazione mediante cromatografia consente di separare il Fulvestrant dall?impurezza solfone presente in quantit? significative nelle frazioni di testa della colonna.
Le frazioni successive contenenti il Fulvestrant desiderato vengono sottoposte a cristallizzazione, preferibilmente in etil acetato, per eliminare il Fulvestrant avente un rapporto isomerico A/B non idoneo, ovvero di circa 60/40.
Questi due passaggi di purificazione portano all?ottenimento del Fulvestrant di interesse con circa il 70% di resa complessiva del processo.
Pertanto, allo scopo di recuperare maggiori quantit? di prodotto, le frazioni di scarto costituite dalle frazioni di testa della colonna arricchite in solfone e le acque madri di cristallizzazione contenenti il Fulvestrant avente un rapporto isomerico A/B non conforme alle specifiche di rilascio (tipicamente A/B 60/40) vengono unite e portate a residuo.
Secondo la presente invenzione, tali frazioni identificate in seguito come Fulvestrant di scarto vengono sottoposte ad una reazione di riduzione per ripristinare il solfuro (II).
Tipicamente, il Fulvestrant di scarto contiene circa 90% di Fulvestrant avente un rapporto isomerico A/B non idoneo alla commercializzazione, ovvero di circa 60/40, nonch? circa 10% di solfone (III) di formula:
Preferibilmente, il Fulvestrant di scarto viene sciolto in un solvente organico quale ad esempio toluene, tetraidrofurano, cloroformio, acetonitrile, metil tetraidrofurano, diossano. La dissoluzione viene convenientemente effettuata a temperatura ambiente.
A tale soluzione viene aggiunto un agente riducente scelto tra sodio bisolfito, sodio metabisolfito, diferro-nonacarbonile fenilsilano.
Secondo una forma di realizzazione preferita, quando si utilizza un agente riducente scelto tra sodio bisolfito e sodio metabisolfito, si aggiunge alla miscela di reazione una quantit? catalitica di iodio.
Il suddetto agente riducente ? preferibilmente introdotto nella miscela di reazione in una quantit? molare compresa tra 1,0 e 2,0 equivalenti rispetto alla quantit? molare di Fulvestrant di scarto, pi? preferibilmente compresa tra 1,0 e 1,5 equivalenti.
Inoltre, secondo la presente invenzione, tale agente riducente pu? essere aggiunto alla miscela di reazione come solido oppure come soluzione acquosa.
Preferibilmente, l?agente riducente viene utilizzato come soluzione acquosa poich? commercialmente disponibile.
Secondo l?invenzione, detta soluzione acquosa ha una concentrazione compresa tra 10 e 45%, preferibilmente alla concentrazione di 40%.
Dopo l?aggiunta dell?agente riducente la miscela di reazione viene riscaldata a riflusso del solvente e lasciata sotto agitazione, generalmente tra 2 e 18 ore, fino a conversione totale del solfossido a solfuro (II).
Gli agenti riducenti identificati dalla Richiedente sono agenti blandi e particolarmente adatti alla riduzione del Fulvestrant di scarto per la preparazione del solfuro (II). Tali agenti infatti consentono di convertire selettivamente il Fulvestrant avente un rapporto isomerico A/B non idoneo nel solfuro (II), senza degradare o ridurre il solfone (III) presente nel Fulvestrant di scarto.
Inoltre, a differenza di altri agenti riducenti blandi testati dalla Richiedente, quale ad esempio il sodio solfito, gli agenti riducenti utilizzati nella presente invenzione portano la reazione di riduzione a completezza. Si ottiene quindi una miscela di reazione che pu? eventualmente essere successivamente purificata per isolare il solfuro (II).
Infatti, com?? ben noto all?esperto del settore, la miscela pu? essere sottoposta a diverse operazioni di purificazione in modo da separare il solfuro (II) dal solfone (III), quali ad esempio cromatografia su silice.
Preferibilmente, detta miscela viene purificata mediante colonna cromatografica per isolare il solfuro (II) esente dal solfone (III).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il solfuro (II) ottenuto con il processo della presente invenzione viene successivamente sottoposto ad una reazione di ossidazione per preparare il Fulvestrant (I).
Le condizioni sperimentali per effettuare tale reazione sono quelle note all?esperto del settore.
In particolare, il residuo contenente il solfuro (II) viene sciolto in almeno un solvente organico, quale ad esempio tetraidrofurano, metanolo, e loro miscele come descritto dall?arte nota citata.
Preferibilmente, detto residuo viene sciolto in una miscela di tetraidrofurano e metanolo. La soluzione cos? ottenuta viene raffreddata ad una temperatura di circa 5?C e si aggiunge un agente ossidante.
Esempi di agenti ossidanti secondo la presente invenzione sono sodio (meta)periodato, acido meta cloro perbenzoico.
Dopo generalmente 15-18 ore, la reazione ? completa e viene portata a residuo. Il residuo cos? ottenuto viene poi purificato mediante tecniche note nell?arte, quali ad esempio cromatografia su silice e cristallizzazione da etile acetato per fornire il Fulvestrant desiderato.
Come apparir? chiaro all?esperto del settore, ? quindi possibile isolare nuovamente le frazioni di recupero derivanti dalla purificazione del grezzo di reazione che contengono ancora Fulvestrant non idoneo alla commercializzazione oltre al solfone (III).
Il recupero di tali frazioni da sottoporre a riduzione e successiva ossidazione pu? essere effettuato una o pi? volte a seconda delle quantit? da purificare.
Grazie al processo della presente invenzione ed in particolare all?uso di specifici agenti riducenti, la Richiedente ? riuscita a recuperare il 50-70% del Fulvestrant che veniva prima perso nella cristallizzazione finale e nelle frazioni cromatografiche miste con una resa quindi significativamente maggiore rispetto al processo descritto in US 4,659,516 che non comprende la fase di riciclo.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione ? il Fulvestrant ottenuto mediante il processo della presente invenzione.
La presente invenzione sar? ora illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell?invenzione.
Parte sperimentale
Esempio 1: Procedura per ottenere il Fulvestrant di scarto
Le frazioni della colonna cromatografica contenente Fulvestrant con il rapporto diastereoisomerico fuori specifica e arricchito di solfone e le acque madri di cristallizzazione finale vengono riunite. Si distilla il solvente sottovuoto fino a residuo. Il residuo viene aggiunto con toluene e la miscela ? scaldata fino 70?C. Si raffredda a 20?C e si ottiene cristallizzazione del prodotto. Si filtra il prodotto su Buchner e si lava con toluene. Si secca il prodotto in stufa a 50?C sottovuoto per 15 h.
ESEMPI DI RIDUZIONE DI SOLFOSSIDO A SOLFURO
Esempio 2
Fulvestrant di scarto (5 g, 8.24 mmol) viene caricato in un pallone a 3 colli munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore. Sotto azoto si carica il cloroformio (25 ml) e si ha completa dissoluzione. Si aggiunge alla soluzione il sodio metabisolfito (1.67 g, 8.8 mmol) e iodio (0.20 g, 0.8 mmol). Si scalda la miscela di reazione a riflusso e si monitora nel tempo. Dopo 18 h la reazione ? completa (conversione >99%). Si raffredda la miscela di reazione a 25?5?C e si aggiunge acqua demineralizzata (15 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene lavata una volta con una soluzione satura di sodio cloruro (5 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene concentrata sottovuoto fino a residuo. Si ottengono circa 4.5 g di prodotto come olio denso.
Esempio 3
Fulvestrant di scarto (20 g, 32.97 mmol) viene caricato in un pallone a 3 colli munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore. Sotto azoto si carica il THF (100 ml) e si ha completa dissoluzione. Si aggiunge alla soluzione il sodio metabisolfito (6.9 g, 36.26 mmol) e iodio (0.83 g, 3.3 mmol). Si scalda la miscela di reazione a riflusso e si monitora nel tempo. Dopo 8 h la reazione ? completa (conversione >99%). Si raffredda la miscela di reazione a 25?5?C e si aggiunge acqua demineralizzata (60 ml) e toluene (100 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene lavata una volta con una soluzione satura di sodio cloruro (5 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene anidrificata con magnesio solfato e concentrata sottovuoto fino a residuo. Si ottengono circa 20.3 g di prodotto come olio denso.
Esempio 4
Fulvestrant di scarto (10 g, 16.5 mmol) viene caricato in un pallone a 3 colli munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore. Sotto azoto si carica il THF (50 ml) e si ha completa dissoluzione. Si aggiunge alla soluzione il sodio bisolfito (1.89 g, 18 mmol) e iodio (0.42 g, 1.65 mmol). Si scalda la miscela di reazione a riflusso e si monitora nel tempo. Dopo 3 h e 30 minuti la reazione ? completa (conversione >99%). Si raffredda la miscela di reazione a 25?5?C e si aggiunge acqua demineralizzata (60 ml) e toluene (100 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene lavata una volta con una soluzione satura di sodio cloruro (5 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene anidrificata con magnesio solfato e concentrata sottovuoto fino a residuo. Si ottengono circa 4.8 g di prodotto come olio denso.
Esempio 5
Fulvestrant di scarto (5 g, 8.24 mmol) viene caricato in un pallone a 3 colli munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore. Sotto azoto si carica il toluene (25 ml) e si ha completa dissoluzione. Si aggiunge alla soluzione il diferrononacarbonil (0.3 g, 0.82 mmol) e fenilsilano (1 ml, 8.24 mmol). Si scalda la miscela di reazione a 100?C e si monitora nel tempo. Dopo 3 h e 30 minuti la reazione ? completa. Si raffredda la miscela di reazione a 25?5?C e si filtra la soluzione su un pannello di terra tonsil. Si lava con toluene e si evapora sottovuoto fino a residuo. Si ottengono circa 6 g di prodotto come olio denso (contenente il fenilsilano).
Esempio 6
Fulvestrant di scarto (50 g, 82.4 mmol) viene caricato in un pallone a 3 colli munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore. Sotto azoto si carica il THF (250 ml) e si ha completa dissoluzione. Si aggiunge alla soluzione il sodio bisolfito al 40% (30 g, 115 mmol) e iodio (2.08 g, 8.2 mmol). Si scalda la miscela di reazione a riflusso e si monitora nel tempo. Dopo 2 h la reazione ? completa (conversione >99%). Si raffredda la miscela di reazione a 25?5?C e si aggiunge acqua demineralizzata (60 ml) e toluene (100 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene lavata una volta con una soluzione satura di sodio cloruro (5 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene anidrificata con magnesio solfato e concentrata sottovuoto fino a residuo. Si ottengono circa 52 g di prodotto come olio denso.
Esempio 7 (Comparativo)
Fulvestrant di scarto (5 g, 8.24 mmol) si carica in un pallone a 3 colli munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore. Sotto azoto si carica il THF (25 ml) e si ha completa dissoluzione. Si aggiunge alla soluzione il sodio solfito (1.14 g, 8.8 mmol) e iodio (0.21 g, 0.82 mmol). Si scalda la miscela di reazione a riflusso e si monitora nel tempo. La reazione ? lenta, dopo 23 h la conversione ? del 66%. La reazione non ? soddisfacente e non viene lavorata.
ESEMPIO DI OSSIDAZIONE DA SOLFURO A SOLFOSSIDO
Esempio 8
In un pallone a 3 colli da 500 ml, munito di agitatore meccanico, termometro, e sotto atmosfera di azoto, si carica il solfuro (II) (20 g, 33.8 mmol ottenuto da esempio 3) e si scioglie in THF (235 ml) e metanolo (60 ml). Si raffredda a 5?C e si aggiunge una soluzione di sodio (meta)periodato (11.3 g, 49 mmol) in acqua (80 ml). Si lascia reagire a temperatura ambiente per 15-18h. Terminata la reazione, si rimuovono i solventi organici distillando sottovuoto e si aggiunge metilene cloruro (200 ml). Si separano le fasi. Si lava con acqua, si rimuove il solvente sottovuoto e si cristallizza da toluene in modo da ottenere Fulvestrant grezzo (13 g).
Fulvestrant grezzo viene quindi purificato attraverso cromatografia su silice (300 g, eluente: metilene cloruro/ metanolo 98:2) e le frazioni pulite vengono cristallizzate da etile acetato. Si ottengono 9.4 g di prodotto in specifica secondo le farmacopee.
Claims (8)
1) Processo per la preparazione di Fulvestrant comprendente un passaggio di riciclo dei sottoprodotti di reazione formati nella reazione di ossidazione dal solfuro (II) a Fulvestrant e riduzione degli stessi per ripristinare il solfuro (II),
caratterizzato dal fatto che detta reazione di riduzione avviene in presenza di un agente riducente scelto tra sodio bisolfito, sodio metabisolfito, diferro-nonacarbonile fenilsilano.
2) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che quando detto agente riducente ? scelto tra sodio bisolfito e sodio metabisolfito, viene aggiunta una quantit? catalitica di iodio.
3) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto agente riducente ? utilizzato come solido oppure come soluzione acquosa, preferibilmente come soluzione acquosa.
4) Processo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa ha una concentrazione compresa tra 10% e 45%, preferibilmente di circa 40%.
5) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto agente riducente viene utilizzato in una quantit? molare compresa tra 1,0 e 2,0 equivalenti rispetto alla quantit? molare dei sottoprodotti, preferibilmente compresa tra 1,0 e 1,5 equivalenti.
6) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere inoltre una reazione di ossidazione per convertire il solfuro (II) in Fulvestrant.
7) Processo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detta reazione di ossidazione avviene in presenza di un agente ossidante scelto tra sodio (meta)periodato e acido meta cloro perbenzoico.
8) Fulvestrant ottenuto mediante il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7.
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