FI81361C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81361C FI81361C FI842457A FI842457A FI81361C FI 81361 C FI81361 C FI 81361C FI 842457 A FI842457 A FI 842457A FI 842457 A FI842457 A FI 842457A FI 81361 C FI81361 C FI 81361C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diene
- dione
- group
- androsta
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 81361
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-alkyyli-androsta- 1,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1-alkyyli-androsta-l,4-5 dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
aCö *6 jossa 15 Rx on metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli-, C1_3-alkok-simetyyli- tai C1.4-alkanoyylioksimetyyliryhmä, R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä 7a- tai 78-asemassa.
Huomattiin, että yleisen kaavan I mukaiset uudet 20 yhdisteet ehkäisevät estrogeenibiosynteesiä. Tämä on yllättävää, sillä vastaavat 1-asemassa ei-substituoidut androsta-1,4-dieeni-3,17-dionit sallivat estrogeenitason selvän nousemisen.
DK-kuulutusjulkaisusta 131 786 tunnetaan A4-3-okso-25 la-metyylisteroideja, kun taas kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat 1-alkyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioneja, joissa siis on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna lisä-kaksoissidos, jonka vaikutuksesta myös asemassa 1 olevan hiiliatomin steerinen ympäristö muuttuu. DK-kuulutusjul-30 kaisusta 131 786 tunnetuilla yhdisteillä on voimakas anabolinen vaikutus ja erittäin merkittävästi vähentynyt and-rogeeninen vaikutus. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet siis sensijaan estävät estrogeenien biosynteesiä inhiboimalla aromataasientsyymiä.
35 Estrogeenien biosynteesissä näyttelee androgeenien muuttuminen estrogeeneiksi tärkeätä osaa. Tämä muutos ta- 2 81 361 pahtuu reaktiosarjan kautta, joita reaktioita kutsutaan yhteisesti "aromatisoitumiseksi". Aromataasi-entsyymi on nopeuden määräävä entsyymi androsteenidionin ja testosteronin muuttumisessa estroniksi ja estradioliksi.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tut kittiin aromataasinehkäisyvaikutuksen ja endokriinifarma-kologisten sivuvaikutusten osalta. Tutkimuksissa käytetyt yhdisteet olivat: A: 4-hydroksi-4-androsteeni-3,17-dioni 10 (vertailuaineena tutkittaessa aromataasinehkäisyvaikutus- ta, estrogeenistä vaikutusta ja kivesten toiminnan ehkäi-sykokeessa).
B: l-metyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
C: 1,7a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
15 D: 1,6a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
1.) PMSG-koe rotilla aromataasinehkäisyvaikutuksen tutkimiseksi__
Tutkitaan PMSG:n (Pregnant Mare Serum Gonadotropin) stimuloimaa estrogeenituotosta koeaineiden A, B, C ja D 20 avulla. PMSG-käsittelyn vaikutuksesta suurentunutta estra-diolin eritystä (vertailu) voidaan pienentää antamalla aromataasinehkäisyainetta.
20 päivää vanhoja naaraspuolisia rottia käsiteltiin etukäteen antamalla niille kaikille subkutaanLsesti 25 kahtena päivänä yhteensä 7 x 100 I.U. PMSGrtä. 1 tunti ennen viimeistä PMSG-antoa (d12) ja 8 tuntia sen jälkeen eläimille annettiin tutkittavaa ainetta ruiskeena. Ver-tailueläimet saivat ainoastaan kantaja-ainetta. 24 tuntia viimeisen PMSG-annon jälkeen eläimet tapettiin. Seerumista 30 määritettiin sen jälkeen estradioli radioimmunologisesti. Tuloksina ilmoitetaan estradiolikonsentraatio suureena nanomooli/litra (nmol/1) sekä standardipoikkeama.
Vertailuryhmään verrattuna saatujen erojen merkitsevyys tutkittiin varianssianalyysin avulla. Vaikutuksen 35 voimakkuus määrittiin regressio/kovarianssianalyysin avulla.
Il 3 81 361
Taulukko 1
Estradiolikonsentraation vaikutus perifeerisessä seeru-missa MPSG:llä esikäsitellyillä rotilla__
Annos Estradioli- Vaikutuksen suhteel- mg/eläin n konsentraatio linen voimakkuus 2 x s.c. nmol/1 (A = 1,0) , ... (0,2 ml PMSG-vertailuryhma , , .
kantaja- 10 4,25+1,57 ainetta) 0,1 10 4,31 + i,78 A °»3 10 3,19+1,31 1,0 10 1,50+0,921 3.0 10 1,52+0,741 0,1 10 3,53+1,04 B o, 3 10 2,92 + 1,09 1.0 10 1,80+1,131 3.0 10 0,78+0,181 0. 1 10 2,21+1,051 c 0’3 10 0,81 + 0,32 1 6 1.0 10 0,49 + 0,21 1 3.0 10 0,37+0,111 °»1 10 3,73 + 0,89 D °.3 10 2,78 +1,17 1 j2 1, ° 10 1,78+ 0,67 3.0 10 1,02+0,381 = merkitsevä ero PMSG-vertailuryhmään verrattuna n = eläinten lukumäärä ryhmää kohti 4 81361
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet B, C ja D aikaansaavat - samoin kuin vertailuaine A - rotilla annoksesta riippuvan pienenemisen perifeerisen seerumin est-radiolikonsentraatiossa, jota on suurennettu PMSG:n avulla 5 (taulukko 1). B ja D ovat tällöin suunnilleen yhtä voimakkaasti vaikuttavia kuin vertailuaine A, kun taas C on noin 6 kertaa tehokkaampi kuin vertailuaine A.
2. ) Uterus/vagina-kasvukoe hiirillä ja rotilla estrogee- nisen vaikutuksen tutkimiseksi__ 10 Rotat (200 g) ja vastaavasti hiiret (30 g), joilta kummassakin tapauksessa oli munasarjat poistettu, saivat kerran päivässä 5 päivän ajan koeainetta subkutaanisesti. Vertailueläimet saivat vain kantaja-ainetta.
Viimeisen käsittelyn jälkeisenä päivänä eläimet 15 tapettiin. Uterus ja vagina irrotettiin heti sen jälkeen ja punnittiin.
Kustakin ryhmästä ilmoitettiin elimen painon keskiarvo ja standardipoikkeama. Vertailuryhmään nähden saatujen rojen merkitsevyys tutkittiin varianssianalyysin 20 avulla.
Il 5 81 361
Taulukko 2 5
Estrogeenikoe hiirillä, joilta munasarjat oli poistettu 10 Annos Elinpaino (mg) mg/eläin/päivä Uterus Vagina s.c.
E2-vertailuryhmä 0,00003 126,5±20,5* 55,9±7,8 15 _ 3 48,4± 8,8* 16,6±3,3 A 10 64,7±13,1* 23,1±4,4 3 23,8± 6,7 17,7±4,5 20 B 10 13,7± 3,0 10,6±1,5 Öljy-vertailuryhmä - 32,3± 9,2 23,5±6,5 25 * merkitsevä ero vertailuryhmään verrattuna E2 = estradioli 6 81361
Taulukko 3 5
Estrogeenikoe rotilla, joilta munasarjat oli poistettu 10 Annos Elinpaino (mg) mg/eläin/päivä Uterus Vagina s.c.
E2-vertailu- 0,00001 214,4±25,1* 102,3±11,8* 15 ryhmä 3 94,3±21,9 52,9± 5,7 A 10 131,9±21,0 68,1± 6,2 20 3 85,0±7,6 55,8± 7,4 B 10 87,4±21,1 56,6± 9,4 Öljy-vertailu- - 94,5±22,8 66,0±20,5 ryhmä 25__ * merkitsevä ero vertailuryhmään verrattuna E2 = estradioli 30 li 7 81 361
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste B (3 ja 10 mg/eläin/ päivä, 5 x s.c.) ei osoita rotilla eikä hiirillä estrogeenistä vaikutusta (taulukot 2 ja 3). Vertailuaine A aiheuttaa sitä vastoin annoksen ollessa 3 ja 10 5 mg/eläin/päivä (5 x s.c.) uteruksen painon merkittävän suurenemisen.
3.) Kivesten toiminnan ehkäisykoe rotilla antigonadotroop-pisen vaikutuksen tutkimiseksi__
Urospuolisille keskenkasvuisille rotille (30 g) 10 annettiin kerran päivässä 12 päivän ajan tutkittavaa ainetta subkutaanisesti. Viimeisen käsittelyn jälkeisenä päivänä eläimet tapettiin ja kivesten painot määritettiin. Vertailueläimet saivat vain kantaja-ainetta.
Vertailun vuoksi määritettiin prostatan, rakkula-15 rauhasten ja lisämunuaisten elinpainot.
Elinpainot muunnettiin mg:ksi 100 g kohti kehon painoa. Jokaista ryhmää kohti laskettiin keskiarvot ja standardipoikkeama.
Vertailuryhmään nähden saatujen erojen merkitsevyys 20 tutkittiin varianssianalyysin avulla.
8 81 361 * cj Ά oo -y ΓΛ !§ +1+1 +1+1 +i g -ro -y o· —
TO CM Γ-' C-\ ^ O
rj CM CM c+ i-3___ r- cc r^- q ^ o r-- c\ T- r- r-H rrt
O -P
+j C ^ +1+1 +1+1 +1 O £ g - o. ^ ^ ^ φ B έΐ o cm ia r- n to -y -y -y ia m X f____ >1 - .2 0 c TO ° Φ ^ od-yo o o *-
Φ ^ IM c+ IA
s e s +. +. +.
5 o id c -S 'g ^ ^ 0_ 10 o g &2 -J - o' -y f'- c M ·Η H $ ^ ^ ^ 73 M O J K +> g +» w-------- r-H Id d c · n
id Φ , i >H
EH+J ^ ^ O ia o o Φ u) $ in. cm ia cm >
<u X
> 0) -H G
•H > +1+1 +1+1 +1 Γ) TO
1*1 Cj y *id
^ -ia cnia cm nE
Is- ja ci sl cc o o o " >i “ to £j —--to ^ c OO OO O TO·'-1 ---———__— & 2
I TO <JJ
•I—i Lj I <Tj «d >
8 -H -IA -IA , I >H
S :rö x <D
G I-i «-< rH «Ö TO. > g d <u
--------Φ M
- ^ +J
G *H
-Sf TO ^ ’“j ~ H 0) rt TO £ W 6 23 < ti IS " __J___> M c · 9 81 361
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä B ei ole tutkittuina annoksina (1 ja 3 mg/eläin/päivä 12 x s.c.) kivesten toiminnan ehkäisyä koskevassa kokeessa mitään vaikutusta kivesten painoon (ei mitään antigonado-5 trooppista vaikutusta), mutta se aiheuttaa annoksena 1 mg/eläin/päivä rakkularauhasten painon lievän pienenemisen. Sitä vastoin vertailuaine A aiheuttaa kivesten, rakkularauhasten ja lisämunuaisten elinpainojen huomattavan pienenemisen.
10 Anaboli/androgeeni-kokeessa ei keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä B ole mitään vaikutusta rakkularauhasten, prostatan, M. levator ani -lihaksen ja lisämunuaisten tuorepainoihin.
Kokeista 1-3 käy ilmi, että keksinnön mukaisesti 15 valmistetut yhdisteet ovat voimakkaita aromataasi-inhi-biittoreita, jotka ovat endokriinifarmakologisesti suurin piirtein neutraaleja.
Aromataasia-inhibiittoreina yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet sopivat estrogeenibiosynteesin eh-20 käisemiseen ja siten sellaisten sairausten hoitoon, jotka ovat estrogeenien aiheuttamia tai riippuvaisia estrogeeneistä.
Naisilla, joilla on vaihdevuodet, todetaan usein estrogeeniylimäärä, johon liittyy riski sairastua rinta-25 syöpään.
Miehillä suurentunut estrogeenin muodostus ja suurentunut estrogeeni/androgeeni-suhde johtavat gynekomas-tiaan ja prostatahyperplasiaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat sen vuoksi 30 rintasyövän ja muiden estrogeenin indusoimien tai stimu loimien kasvainten hoitoon.
Aroraataasi-inhibiittorit sopivat edullisesti myös prostatahyperplasian ehkäisevään ja/tai terapeuttiseen käsittelyyn.
35 Uudet yhdisteet ovat myös arvokkaita hedelmäni- 10 81 361 syyteen vaikuttavia aineita, esimerkiksi miesten hedelmättömyyden hoitoon, joka johtuu kohonneesta estrogeeni-tasosta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraali-5 sesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi intraperitoneaa-lisesti, intramuskuläärisesti, subkutaanisesti tai perku-taanisesti. Yhdisteitä voidaan myös istuttaa kudokseen.
Yhdisteen annettava määrä vaihtelee laajalla alueella ja voi kattaa jokaisen vaikuttavan määrän. Riip-10 puen hoidettavien tilasta ja lääkkeen antotavasta voi annettavan yhdisteen määrä olla 0,01-100 mg/kg kehon painoa, edullisesti 0,1-20 mg/kg kehon painoa päivää kohti.
Oraalista lääkkeen antamista varten tulevat kysymykseen kapselit, pillerit, tabletit, rakeet jne. Annos-15 tusyksiköt voivat vaikutusaineen ohella sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten esimerkiksi tärkkelystä, sokeria, sorbitolia, gelatiinia, voiteluainetta, piihappoa, talkkia jne. Yksityiset annostus-yksiköt oraalista lääkkeen antamista varten voivat sisäl-20 tää esimerkiksi 10-100 mg tehoainetta (aromataasi-inhi biittoria ).
Parenteraalista antamista varten voivat tehoaineet voivat olla liuotettuina tai suspendoituina fysiologisesti hyväksyttävään laimentimeen. Laimentimena käytetään hyvin 25 usein öljyjä, jolloin mukana on tai ei ole liukenemista helpottavaa ainetta, pinta-aktiivista ainetta, suspendoi-mis- tai emulgoimisainetta. Esimerkkejä käytetyistä öljyistä ovat esimerkiksi oliiviöljy, maapähkinäöljy, puu-villansiemenöljy, soijapapuöljy, risiiniöljy ja seesami-30 öljy.
Yhdisteitä voidaan myöskin käyttää kestovaikutus-injektion tai implantabletin muodossa, jotka voivat olla formuloidut siten, että tehoaineen hidastunut vapautuminen tulee mahdolliseksi.
35 Implantabletit voivat sisältää inertteinä aineina li 11 81361 esimerkiksi biologisesti hajoavia polymeerejä tai synteettisiä silikoneja, kuten esimerkiksi silikonikumia. Lisäksi tehoaineet voidaan sisällyttää perkutaanista antamista varten esimerkiksi laastariin.
5 Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä.
Reaktiot a) - d) suoritetaan steroidikemian tunnettujen menetelmien mukaisesti.
10 Menetelmävaihtoehdon a) mukainen hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromi-happoreagenssien (Jones-reagenssin tai kromihappo-pyridii-nin) avulla tai pyridiniumdikromaatin tai -kloorikromaatin avulla.
15 1,2-dehydraus menetelmän b) mukaan voidaan suorit taa tunnettujen menetelmien mukaan dehydrausaineilla, kuten seleenidioksidilla tai diklooridisyaanibentsokinonil-la.
1,2- ja 4,5-asemissa olevat kaksoissidokset voidaan 20 aikaansaada samanaikaisesti, esimerkiksi bromaamalla 2,4-dibromi-3-ketoniksi ja dehydrobromaamalla dibromidi litium- tai kalsiumkarbonaatilla ja litiumbromidilla dime-tyyliformamidissa.
Reaktiossa vapautunut 1-hydroksimetyyliryhmä voi-25 daan sen jälkeen esteröidä tai eetteröidä ja vapautunut 17-hydroksiryhmä voidaan sen jälkeen hapettaa.
1-hydroksimetyyliryhmän esteröinti 17-hydroksiryh-män läsnäollessa tapahtuu edullisesti lyijydiasetaatilla tai asetanhydridillä dimetyyliformamidissa.
30 173-hydroksiryhmän hapetus suoritetaan menetelmä- vaihtoehdon a) mukaan.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisessa dehydrauksessa tulevat kysymykseen sekä kemialliset dehydrausaineet että myöskin mikrobiologinen dehydraus. Sopivia mikro-organis-35 meja 1,2- ja 4,5-kaksoissidoksen muodostamista varten ovat 12 81 361 esimerkiksi Schizomycetes-mikro-organismit, kuten esimerkiksi Arthrobacter simplex (ATCC 6946), Bacillus lentus (ATCC 13805) tai Bacillus sphaericus (ATCC 7055).
1-alkanoyylioksimetyyliryhmän hydrolysointi mene-5 telmän d) mukaan voi tapahtua epäorgaanisella emäksellä alkoholisessa liuoksessa; mahdollisesti tämän jälkeen tapahtuva uusi esteröinti suoritetaan edullisesti vastaavalla happoanhydridillä orgaanisten emästen läsnäollessa.
Yleisen kaavan I mukaisen l-hydroksimetyylisteroi-10 din muuttamiseksi vastaaviksi 1-alkoksimetyylieettereiksi saatetaan edullisen suoritusmuodon mukaan 1-hydroksirnetyy-listeroidi reagoimaan p-tolueenisulfonihappokloridin ja pyridiinin kanssa 1-tosyylioksimetyylisteroidiksi ja sen jälkeen alkalialkoholaatin kanssa 1-alkoksimetyylisteroi-15 diksi.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksinnön mukaista menetelmää lähemmin;
Esimerkki 1 6,01 g 17B-hydroksi-l-metyyli-androsta-l, 4-d:Len-3-20 onia liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa 22 ml kromihappoliuosta (valmistettu 6,67 g:sta Cr03, 6 ml:sta väkevää H2S04 ja .'Lisäämällä vettä niin paljon, että tilavuudeksi tulee 100 ml). Liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ja sen jälkeen saoste-25 taan jäävedessä, tuote erotetaan imusuodattamalla ja kui vataan. Asetoni/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen saadaan 5,25 g 1-metyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamipiste on 165-166 °C.
Esimerkki 2 30 30 g la,7a-dimetyyli-4-androsteeni-3,17-dionia kuu mennetaan 700 ml:ssa dioksaania 30 g:n kanssa diklooridi-syaanibentsokinonia 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan liukenemattomat aineet imusuodattamalla, pestään dioksaanilla ja suodos väkevöidään haih-35 duttamalla tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikagee-
II
13 81 361
Iillä ja kiteytetään uudelleen asetoni/heksaani-seoksesta. Tällöin saadaan 18 g 1,7a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 148-151 °C.
Analogisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5 1,7ö-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 196-197 °C, la,7B-dimetyyli-4-and-rosteeni-3,17-dionista, 1,6a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 234-235 °C, la,6a-dimetyyli-4-and-10 rosteeni-3,17-dionista, 1-etyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 175-176 4C, la-etyyli-4-androsteeni-3,17- dionista.
Esimerkki 3 15 9,1 g la-asetoksimetyyli-17ö-asetoksi-5a-andros- tan-3-onia (sulamispiste 193-194°C) [valmistettu 3,3-ety-leenidioksi-l-metyleeni-5a-androstan-17fl-olista (Natur-wissenschaften 51, (1963) 86), hydroboorauksen, asetyloin-nin ja ketaalin lohkaisun avulla] liuotetaan 90 ml:aan 20 jääetikkaa. Tähän liuokseen tiputetaan 3,2 ml bromia 25 ml:ssa jääetikkaa ja liuosta sekoitetaan sen jälkeen 10 minuuttia. Natriumsulfiittipitoisessa jäävedessä saos-tamisen jälkeen tuote erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. 16,5 g raakaa dibromidia sekoitetaan 25 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 10 g:n kanssa litiumbromi- dia ja 20 g:n kanssa kalsiumkarbonaattia 3,5 tuntia 120 °C:n haudelämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan epäorgaaniset suolat imusuodattamalla ja pestään 150 ml:11a metanolia. Suodokseen lisätään 6 g kaliumhydroksi-30 dia 20 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen, tuote erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan. Raaka 1-hydroksimetyy-li-178-hydroksi-androsta-l,4-dien-3-onia (7,5 g) liuotetaan 100 ml:an dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 1 g 35 lyijyasetaattia ja 15 ml asetanhydridiä ja sekoitetaan 6,5 14 81361 tuntia huoneen lämpötilassa. Vedessä saostamisen ja tuotteen imusuodatuksen jälkeen hapetetaan kromihapolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tällöin saadaan asetoni/hek-saani-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 5 2,3 g 1-asetoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 121-123 °C.
Esimerkki 4 2,2 g 1-asetoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia sekoitetaan 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 25 10 mltssa metanolia 250 mg:n kanssa kaliumhydroksidia 0°- 5 °C:ssa argonatmosfäärin alaisena 5 tuntia. Tämän jälkeen neutraloidaan etikkahapolla, väkevöidään haihduttamalla ja saostetaan vedessä. Tuote erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Asetoni/heksaani-seoksesta suo-15 ritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 1,7 g 1-hyd-roksimetyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 201-202 0C.
Esimerkki 5 500 mg 1-hydroksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-20 dionia liuotetaan 5 ml:aan pyridiiniä, liuos jäähdytetään O °C:seen, siihen lisätään 350 mg p-tolueenisulfonyyli-kloridia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuotteen vesisaostuksen, imusuodatuksen, vesipesun ja kuivatuksen jälkeen saadaan 700 mg raakaa tosylaattia. Tätä 25 raakatuotetta hämmennetään 5 ml:ssa tolueenia 500 mg:n kanssa kaliumetylaattia 5 tuntia 20 °C:ssa. Tämän jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja väkevöidään haihduttamalla tyhjössä. Silika-geeliä käyttäen suoritetun kromatografian ja heksaani/ 30 asetoni-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 325 mg 1-etoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 95-98 °C.
Il
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-alkyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava I 0 10 (j) *6 15 jossa R: on metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli-, C^-alkoksime-tyyli- tai C1.4-alkanoyylioksimetyyliryhmä, R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä 7a- tai 7B-asemassa, 20 tunnettu siitä, että a) 17-hydroksisteroidissa, jolla on yleinen kaava II
25 R \ A|A/ (II) I ^ 30 i r6 jossa Rt, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, 17-hydroksiryh-mä hapetetaan 17-oksoryhmäksi, tai b) A-renkaassa tyydyttynyt tai yksinkertaisesti 35 tyydyttymätön steroidi, jolla on yleinen kaava III 16 81 361 Ri I 1 5 [jY '“i:· 'R<, 10 jossa X on 0, H(OH) tal H(OAc), jolloin Ac on alempi, 1-4 C-atomia sisältävä asyyli, Ri, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt ja A4-kaksoissidos on valinnainen, dehydrataan 1,2- tai 1,2- ja 4,5-asemassa ja vapaa tai vapautettu 17-hydroksiryhmä hapetetaan, tai 15 c) A-renkaassa tyydyttynyt steroidi, jolla on ylei nen kaava IV aCÖ h ; R6 25 jossa X on 0, H(0H) tai H(OAc), jolloin Ac on alempi 1-4 C-atomia sisältävä asyyllryhmä ja Rx, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, dehydrataan 1,2- ja 30 4,5-asemassa ja vapaa tai vapautettu 17-hydroksiryhmä ha petetaan, tai d) alkanoyylioksiryhmä 1-alkanoyylioksimetyyiiste-roidissa, jolla on yleinen kaava 1' II 35 17 81 361 o CH2OAc[ 5 (I') ( *6 10 jossa Ac on alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja Re ja R7 ovat edellä määritellyt, hydrolysoidaan ja mahdollisesti muutetaan 1-hydroksimetyylisteroidin vapautettu hydroksiryhmä C1.3-alkyylieetteriksi tai C2_4-alkanoyylieste-riksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-metyyliandros-ta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,7a-dimetyyli- 20 androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni ja 1,7B-dimetyyliandrosta- 1,4-dieeni-3,17-dioni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,6a-dimetyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-etyyliandros-ta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-asetoksimetyy- 30 liandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-hydroksime-tyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-etoksimetyyli- androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni. 18 81 361
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI901031A FI84487C (fi) | 1983-06-18 | 1990-03-01 | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322285A DE3322285A1 (de) | 1983-06-18 | 1983-06-18 | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3322285 | 1983-06-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842457A0 FI842457A0 (fi) | 1984-06-18 |
| FI842457A FI842457A (fi) | 1984-12-19 |
| FI81361B FI81361B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81361C true FI81361C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=6201972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842457A FI81361C (fi) | 1983-06-18 | 1984-06-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4591585A (fi) |
| EP (1) | EP0129500B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6013796A (fi) |
| AT (1) | ATE28752T1 (fi) |
| AU (1) | AU562646B2 (fi) |
| CA (1) | CA1223251A (fi) |
| DD (1) | DD218623A5 (fi) |
| DE (2) | DE3322285A1 (fi) |
| DK (1) | DK158358C (fi) |
| ES (1) | ES8502709A1 (fi) |
| FI (1) | FI81361C (fi) |
| GR (1) | GR82160B (fi) |
| HU (1) | HU189415B (fi) |
| IE (1) | IE57621B1 (fi) |
| IL (1) | IL72067A (fi) |
| NO (1) | NO159278C (fi) |
| NZ (1) | NZ208552A (fi) |
| PT (1) | PT78743B (fi) |
| ZA (1) | ZA844603B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3512328A1 (de) * | 1985-04-03 | 1987-03-19 | Schering Ag | Verahren zur herstellung von 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion |
| US5275936A (en) * | 1985-04-03 | 1994-01-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-methyl-1,4-androstadiene-3,17-dione |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| DE3703722A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1,2-dialkanoyloxyalkyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8720856D0 (en) * | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Emi Plc Thorn | Matrix addressing |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| US5519051A (en) * | 1991-03-28 | 1996-05-21 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Oxa- or azasteroid derivatives |
| SG48172A1 (en) * | 1992-09-30 | 1998-04-17 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel 7-substituted oxa-or azasteroid compound |
| GB9222669D0 (en) * | 1992-10-28 | 1992-12-09 | Erba Carlo Spa | 6,7 alpha-difluoromethylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation |
| DE4435368A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
| WO1996015253A1 (de) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1.4-androstadien-3.17-dion |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| EP0943333A1 (de) * | 1998-03-18 | 1999-09-22 | S.W. Patentverwertungs GmbH | Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3006929A (en) * | 1957-09-24 | 1961-10-31 | Searle & Co | 1-methyl-17-alkyl-19-nortestosterones |
| DE1174776B (de) * | 1962-08-04 | 1964-07-30 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1ª‡, 7ª‡-Dimethyl-steroiden der Androstanreihe |
| DE1174778B (de) * | 1962-08-16 | 1964-07-30 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-?-oestratrien-1, 17ª‰-diol |
| DE1249268B (de) * | 1964-12-02 | 1967-09-07 | Schermg Aktiengesellschaft, Berlin | Verfahren zur Herstellung von 1 7a-Dimethyl - A1 - androstcnolondenvaten |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4474701A (en) * | 1983-03-10 | 1984-10-02 | Veb Jenapharm Jena | Process for the separation of 4-androsten-3,17-dione and 1,4-androstadien-3,17-dione |
-
1983
- 1983-06-18 DE DE3322285A patent/DE3322285A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-08 ES ES533261A patent/ES8502709A1/es not_active Expired
- 1984-06-08 DK DK282784A patent/DK158358C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-10 IL IL72067A patent/IL72067A/xx unknown
- 1984-06-13 EP EP84730063A patent/EP0129500B1/de not_active Expired
- 1984-06-13 DE DE8484730063T patent/DE3465201D1/de not_active Expired
- 1984-06-13 AT AT84730063T patent/ATE28752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 GR GR75032A patent/GR82160B/el unknown
- 1984-06-15 PT PT78743A patent/PT78743B/pt unknown
- 1984-06-15 CA CA000456730A patent/CA1223251A/en not_active Expired
- 1984-06-15 HU HU842322A patent/HU189415B/hu unknown
- 1984-06-15 IE IE1494/84A patent/IE57621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 AU AU29399/84A patent/AU562646B2/en not_active Expired
- 1984-06-15 DD DD84264192A patent/DD218623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 NO NO842408A patent/NO159278C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 JP JP59123911A patent/JPS6013796A/ja active Granted
- 1984-06-18 ZA ZA844603A patent/ZA844603B/xx unknown
- 1984-06-18 NZ NZ208552A patent/NZ208552A/en unknown
- 1984-06-18 FI FI842457A patent/FI81361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 US US06/621,769 patent/US4591585A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR82160B (fi) | 1984-12-13 |
| NO842408L (no) | 1984-12-19 |
| ATE28752T1 (de) | 1987-08-15 |
| JPH0132235B2 (fi) | 1989-06-29 |
| NZ208552A (en) | 1986-11-12 |
| ES533261A0 (es) | 1985-02-01 |
| AU562646B2 (en) | 1987-06-18 |
| NO159278B (no) | 1988-09-05 |
| JPS6013796A (ja) | 1985-01-24 |
| IL72067A (en) | 1987-08-31 |
| IE841494L (en) | 1984-12-18 |
| EP0129500B1 (de) | 1987-08-05 |
| NO159278C (no) | 1988-12-14 |
| DD218623A5 (de) | 1985-02-13 |
| IE57621B1 (en) | 1993-02-10 |
| FI81361B (fi) | 1990-06-29 |
| HU189415B (en) | 1986-07-28 |
| HUT34513A (en) | 1985-03-28 |
| PT78743A (de) | 1984-07-01 |
| ES8502709A1 (es) | 1985-02-01 |
| IL72067A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK282784A (da) | 1984-12-19 |
| US4591585A (en) | 1986-05-27 |
| DK282784D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK158358C (da) | 1990-10-08 |
| AU2939984A (en) | 1984-12-20 |
| DE3465201D1 (en) | 1987-09-10 |
| CA1223251A (en) | 1987-06-23 |
| FI842457A (fi) | 1984-12-19 |
| EP0129500A2 (de) | 1984-12-27 |
| FI842457A0 (fi) | 1984-06-18 |
| ZA844603B (en) | 1985-02-27 |
| DE3322285A1 (de) | 1984-12-20 |
| PT78743B (de) | 1986-07-14 |
| DK158358B (da) | 1990-05-07 |
| EP0129500A3 (en) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81361C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| US6110906A (en) | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity | |
| JP2001524487A (ja) | アンドロゲンステロイド化合物並びにその調製法及び使用法 | |
| DK163129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(1,2-propadienyl)-steroider | |
| AU598201B2 (en) | Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| CA1321578C (en) | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors | |
| JP2750621B2 (ja) | ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 | |
| CA2056638C (en) | 2 .beta., 19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors | |
| JP2566574B2 (ja) | 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド | |
| FI84487B (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| JPS617294A (ja) | １，２β‐メチレン‐４‐アンドロステン‐および４，６‐アンドロスタジエン‐３，１７‐ジオン、その製法およびこれを含有するエストロゲン生合成抑制作用を有する医薬調剤 | |
| BG107594A (bg) | 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| Weintraub et al. | 4-Amino-17β-(Cyclopropyloxy) androst-4-en-3-one, 4-Amino-17β-(Cyclopropylamino) androst-4-en-3-one and Related Compounds as C17, 20-Lyase and 5α-Reductase Inhibitors | |
| ZA200402368B (en) | Methylene-4-azasteroids. | |
| GB2195639A (en) | Polyconjugated androstenediones and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |