FI84487C - 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. - Google Patents

Description

1 84487

Hedelmöittymisen ehkäisyyn käytettäviä 1-alkyyli-androsta- 1,4-dieeni-3,17-dioneja ja niitä sisältävä koostumus

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 842 457.

5

Keksintö koskee hedelmöitymisen ehkäisyyn käytettäviä 1-alkyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioneja, joilla on yleinen kaava I

15 R6 jossa

Rx on metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli-, C^-alkok-simetyyli- tai C1_4-alkanoyylioksimetyyliryhmä, R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja 20 R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä 7a- tai 76-asemassa.

Huomattiin, että yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ehkäisevät estrogeenibiosynteesiä. Tämä on yllättävää, sillä vastaavat 1-asemassa ei-substituoidut androsta-1,4-dieeni-3,17-dionit sallivat estrogeenitason 25 selvän nousemisen.

DK-kuulutusjulkaisusta 131 786 tunnetaan A4-3-okso-la-metyylisteroideja, kun taas kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat 1-alkyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioneja, joissa siis on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna lisä-30 kaksoissidos, jonka vaikutuksesta myös asemassa 1 olevan hiiliatomin eteerinen ympäristö muuttuu. DK-kuulutusjulkaisusta 131 786 tunnetuilla yhdisteillä on voimakas anabolinen vaikutus ja erittäin merkittävästi vähentynyt and-rogeeninen vaikutus. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet 35 siis sensijaan estävät estrogeenien biosynteesiä inhiboi malla aromataasientsyymiä.

2 84487

Estrogeenien biosynteesissä näyttelee androgeenien muuttuminen estrogeeneiksi tärkeätä osaa. Tämä muutos tapahtuu reaktiosarjan kautta, joita reaktioita kutsutaan yhteisesti "aromatisoitumiseksi". Aromataasi-entsyymi on 5 nopeuden määräävä entsyymi androsteenidionin ja testoste ronin muuttumisessa estroniksi ja estradioliksi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin aromataa-sinehkäisyvaikutuksen ja endokriinifarmakologisten sivuvaikutusten osalta. Tutkimuksissa käytetyt yhdisteet oli- 10 vat: A: 4-hydroksi-4-androsteeni-3,17-dioni (vertailuaineena tutkittaessa aromataasinehkäisyvaikutus-ta, estrogeenistä vaikutusta ja kivesten toiminnan ehkäi-sykokeessa).

15 B: 1-metyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.

C: 1,7a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.

D: 1,6a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.

1) PMSG-koe rotilla aromataasinehkäisyvaikutuksen tutkimiseksi 20 Tutkitaan PMSG:n (Pregnant Mare Serum Gonadotropin) stimuloimaa estrogeenituotosta koeaineiden A, B, C ja D avulla. PMSG-käsittelyn vaikutuksesta suurentunutta estra-diolin eritystä (vertailu) voidaan pienentää antamalla aromataasinehkäisyainetta.

.25 20 päivää vanhoja naaraspuolisia rottia käsitel tiin etukäteen antamalla niille kaikille subkutaanisesti kahtena päivänä yhteensä 7 x 100 I.U. PMSG:tä. 1 tunti ennen viimeistä PMSG-antoa (d12) ja 8 tuntia sen jälkeen eläimille annettiin tutkittavaa ainetta ruiskeena. Ver- 30 tailueläimet saivat ainoastaan kantaja-ainetta. 24 tuntia viimeisen PMSG-annon jälkeen eläimet tapettiin. Seerumista määritettiin sen jälkeen estradioli radioimmunologisesti. Tuloksina ilmoitetaan estradiolikonsentraatio suureena nanomooli/litra (nmol/1) sekä standardipoikkeama.

35 Vertailuryhmään verrattuna saatujen erojen merkit sevyys tutkittiin varianssianalyysin avulla. Vaikutuksen voimakkuus määrittiin regressio/kovarianssianalyysin avulla.

3 84487

Taulukko 1

Estradiolikonsentraation vaikutus perifeerisessä seeru-5 missä MPSG:llä esikäsitellyillä rotilla__

Anne© Estradioli- Vaikutuksen suhteel- mg/eläin n konsentraatio linen voimakkuus 2 x s.c. nmol/1 (Λ = 1»0) 10 ., ... (0,2 ml PHSG-vertailuryhma kanta:ja_ ,0 ainetta) o,i 10 '1,31 + 1,70 A 0,3 10 3,19+ 1,31 10 15 1,0 10 1,50 + o,92 3.0 10 1 ,52 + 0,7'i 0,1 10 3,53+1,0¾ R 0,3 10 2,92 + 1,09 . n ZO 1,0 10 1,80+1,13 3.0 10 0,78+0,181 0,1 10 2,21 + 1 ,05 25 C °.3 10 °’81 ί °'32 1 6,3 1.0 10 O,'19 + 0,211 3.0 10 0,37+0,11 0,1 10 3,73+0,89 30 D 0’3 10 2·78 + 1,17 e li2 1.0 10 1,78+ 0,67 3.0 101,02 + 0,38 - merkitsevä ero PMSG-vertailuryhmään verrattuna o c 03 n - eläinten lukumäärä ryhmää koliti 4 84487

Keksinnön mukaiset yhdisteet B, C ja D aikaansaavat samoin kuin vertailuaine A - rotilla annoksesta riippuvan pienenemisen perifeerisen seerumin estradiolikonsent-raatiossa, jota on suurennettu PMSG:n avulla (taulukko 1).

5 B ja D ovat tällöin suunnilleen yhtä voimakkaasti vaikuttavia kuin vertailuaine A, kun taas C on noin 6 kertaa tehokkaampi kuin vertailuaine A.

2) Uterus/vagina-kasvukoe hiirillä ja rotilla estrogeenisen vaikutuksen tutkimiseksi 10 Rotat (200 g) ja vastaavasti hiiret (30 g), joilta kummassakin tapauksessa oli munasarjat poistettu, saivat kerran päivässä 5 päivän ajan koeainetta subkutaanisesti. Vertailueläimet saivat vain kantaja-ainetta.

Viimeisen käsittelyn jälkeisenä päivänä eläimet 15 tapettiin. Uterus ja vagina irrotettiin heti sen jälkeen ja punnittiin.

Kustakin ryhmästä ilmoitettiin elimen painon keskiarvo ja standardipoikkeama. Vertailuryhmään nähden saatujen erojen merkitsevyys tutkittiin varianssianalyysin 20 avulla.

5 84487

Taulukko 2

Estrogeenikoe hiirillä, joilta munasarjat oli poistettu 5 _

Annos Elinpaino (mg) mg/eläin/päivä Uterus Vagina s.c.

10 E2-vertailuryhmä 0,00003 126,5±20,5* 55,9±7,8 3 48,4± 8,8* 16,6±3,3 A 10 64,7±13,1* 23,1±4,4 15 3 23,8± 6,7 17,7±4,5 B 10 13,7± 3,0 10,6±1,5 Öljy-vertailuryhmä - 32,3± 9,2 23,5±6,5 20 * merkitsevä ero vertailuryhmään verrattuna E2 = estradioli 6 84487

Taulukko 3

Estrogeenikoe rotilla, joilta munasarjat oli poistettu 5 Annos Elinpaino (mg) mg/eläin/päivä Uterus Vagina s.c.

E2-vertailu- 0,00001 214,4±25,1* 102,3±11,8* 10 ryhmä 3 94,3±21,9 52,9± 5,7 A 10 131,9121,0 68,1± 6,2 15 3 85,0±7,6 55,8± 7,4 B 10 87,4±21,1 56,6± 9,4 Öljy-vertailu- - 94,5±22,8 66,0±20,5 ryhmä 20 _ * merkitsevä ero vertailuryhmään verrattuna E2 = estradioli 7 84487

Keksinnön mukainen yhdiste B (3 ja 10 mg/eläin/-päivä, 5 x s.c.) ei osoita rotilla eikä hiirillä estrogeenistä vaikutusta (taulukot 2 ja 3). Vertailuaine A aiheuttaa sitä vastoin annoksen ollessa 3 ja 10 mg/eläin/päivä 5 (5 x s.c.) uteruksen painon merkittävän suurenemisen.

3) Kivesten toiminnan ehkäisykoe rotilla anti-gonadotrooppisen vaikutuksen tutkimiseksi

Urospuolisille keskenkasvuisille rotille (30 g) annettiin kerran päivässä 12 päivän ajan tutkittavaa ai-10 netta subkutaanisesti. Viimeisen käsittelyn jälkeisenä päivänä eläimet tapettiin ja kivesten painot määritettiin. Vertailueläimet saivat vain kantaja-ainetta.

Vertailun vuoksi määritettiin prostatan, rakkula-rauhasten ja lisämunuaisten elinpainot.

15 Elinpainot muunnettiin mg:ksi 100 g kohti kehon painoa. Jokaista ryhmää kohti laskettiin keskiarvot ja standardipoikkeama.

Vertailuryhmään nähden saatujen erojen merkitsevyys tutkittiin varianssianalyysin avulla.

8 84487 ζ~* -Τ -X cr- r-Λ _

Cj ΙΛ >~Λ C-J <r jjj 41+1 4 I -t I +1 H 4T -T θ\ - ΓΛ ίο Γ J N- γ·~ν r pj 2 ^ cm cm iti £ t^· co o ^ >vC c- o ^ r- rH nl ~ . . 0+5 jj C< rtj +1+1 +1+1 +i o i g - o ^ «λ ^ Φ Ό a, o w O -S * ^ ^ ^ λ; K____ K- -—-- .2 0 C · •μ o ω 2 o C -a- sC £> O — φ -r ^ 0J r> ιλ 2 O § +· +. +1 +1 +1 ^ g §, cm -a· o -r r- 2 o ® ,g| - - - - 5 j* O 3 K +1 x +> ω ’ ---+{

3 <U

H c · £ rt Q) , i ^ rt4J *5r! m o m o ctn 0) £ W | ^ ^ ΓΜ Ä Cl > •H > +1+1 +1+1 +1 £ :i3

i»S y r· :<tJ

CTN - ΓΛ _ S -C

co o (---Ο o " >, ^ afl ii

:-- ;ft} P

COOOOO p -H

φ

----W M

I « Jj •H M * S* I o 8i - " - " ! s s» = *

& d S

—_—-_ oi w d -h ' H f ^ — r-l g ω e =3 <C tl I O " " oi >1 g ,

____]__ > M C

9 84487

Keksinnön mukaisella yhdisteellä B ei ole tutkittuina annoksina (1 ja 3 mg/eläin/päivä 12 x s.c.) kivesten toiminnan ehkäisyä koskevassa kokeessa mitään vaikutusta kivesten painoon (ei mitään antigonadotrooppista vaikutus-5 ta), mutta se aiheuttaa annoksena 1 mg/eläin/päivä rak-kularauhasten painon lievän pienenemisen. Sitä vastoin vertailuaine A aiheuttaa kivesten, rakkularauhasten ja lisämunuaisten elinpainojen huomattavan pienenemisen.

Anaboli/androgeeni-kokeessa ei keksinnön mukaisella 10 yhdisteellä B ole mitään vaikutusta rakkularauhasten, prostatan, M. levator ani -lihaksen ja lisämunuaisten tuore-painoihin.

Kokeista 1-3 käy ilmi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita aromataasi-inhibiittoreita, 15 jotka ovat endokriinifarmakologisesti suurin piirtein neutraalej a.

Aromataasi-inhibiittoreina yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet sopivat estrogeenibiosynteesin ehkäisemiseen.

20 Nämä uudet yhdisteet ovat myös arvokkaita hedelmäl lisyyteen vaikuttavia aineita. Niitä voidaan käyttää hedelmällisyyttä ehkäisevinä aineina ehkäisemään ovulaatiota tai munasolun kiinnittymistä suvunjatkamiskykyisessä iässä olevilla naisilla.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraali sesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi intraperitoneaa-lisesti, intramuskuläärisesti, subkutaanlsesti tai perku-taanisesti. Yhdisteitä voidaan myös istuttaa kudokseen.

Yhdisteen annettava määrä vaihtelee laajalla 30 alueella ja voi kattaa jokaisen vaikuttavan määrän. Riippuen antotavasta voi annettavan yhdisteen määrä olla 0,01 - 100 mg/kg kehon painoa, edullisesti 0,1 - 20 mg/kg kehon painoa päivää kohti.

Oraalista antamista varten tulevat kysymykseen kap-35 selit, pillerit, tabletit, rakeet jne. Annostusyksiköt 10 84487 voivat tehoaineen ohella sisältää fysiologisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten esimerkiksi tärkkelystä, sokeria, sorbitolia, gelatiinia, voiteluainetta, piihap-poa, talkkia jne. Yksityiset annostusyksiköt oraalista 5 antamista varten voivat sisältää esimerkiksi 10 - 100 mg tehoainetta (aromataasi-inhibiittoria).

Parenteraalista antamista varten tehoaineet voivat olla liuotettuina tai suspendoituina fysiologisesti hyväksyttävään laimentimeen. Laimentimena käytetään hyvin usein 10 öljyjä, jolloin mukana on tai ei ole liukenemista helpottavaa ainetta, pinta-aktiivista ainetta, suspendoimis- tai emulgoimisainetta. Esimerkkejä käytetyistä öljyistä ovat esimerkiksi oliiviöljy, maapähkinäöljy, puuvillansiemenöl-jy, soijapapuöljy, risiiniöljy ja seesamiöljy.

15 Yhdisteitä voidaan myöskin käyttää kestovaikutus- injektion tai implantabletin muodossa, jotka voivat olla formuloidut siten, että tehoaineen hidastunut vapautuminen tulee mahdolliseksi.

Implantabletit voivat sisältää inertteinä aineina 20 esimerkiksi biologisesti hajoavia polymeerejä tai synteettisiä silikoneja, kuten esimerkiksi silikonikumia. Lisäksi tehoaineet voidaan sisällyttää perkutaanista antamista varten esimerkiksi laastariin.

Keksintö koskee siten myös hedelmöitymisen ehkäi-25 syyn käytettäviä koostumuksia, jotka sisältävät yleisen kaavan I mukaista yhdistettä.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan vamis-taa siten, että a) 17-hydroksisteroidissa, jolla on yleinen kaa-

30 va II

il 84487

OH

5 f (II> oVy\; "6 jossa Rj, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, 17-hydroksiryh-10 mä hapetetaan 17-oksoryhmäksi, tai

b) A-renkaassa tyydyttynyt tai yksinkertaisesti tyydyttymätön steroidi, jolla on yleinen kaava III

3.5 i1 [ I

-- (III) 20 jossa X on 0, H(OH) tai H(OAc), jolloin Ac on alempi, 1-4 c-atomia sisältävä asyyli, Rx, Rt ja R, ovat edellä määritellyt ja A4-kaksoissidbs on valinnainen, dehydrataan 1,2- tai 1,2- ja 4,5-asemassa ja vapaa tai vapautettu 17-25 hydroksiryhmä hapetetaan, tai

c) A-renkaassa tyydyttynyt steroidi, jolla on yleinen kaava IV

X

30 R1 I

I I (IV) H ! 35 R6 i2 84487 jossa X on 0, H(0H) tai H(OAc), jolloin Ac on alempi 1-4 C-atomia sisältävä asyyliryhmä ja R1( R{ ja R, ovat edellä määritellyt, dehydrataan 1,2- ja 4,5-asemassa ja vapaa tai vapautettu 17-hydroksiryhmä hapetetaan, tai 5 d) alkanoyylioksiryhmä 1-alkanoyylioksimetyyliste- roidissa, jolla on yleinen kaava 1' 0 CM20Acl io Ia J--1 (r) R6 15 jossa Ac on alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, hydrolysoidaan ja mahdollisesti muutetaan 1-hydroksimetyylisteroidin vapautettu hydroksiryhmä C1_3-alkyylieetteriksi tai C2.4-alkanoyylieste-20 riksi.

Reaktiot a) - d) suoritetaan steroidikemian tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromi-25 happoreagenssien (Jones-reagenssin tai kromihappo-pyridii- nin) avulla tai pyridiniumdikromaatin tai -kloorikromaatin avulla.

1.2- dehydrausmenetelmän b) mukaan voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan dehydrausaineilla, kuten 30 seleenidioksidilla tai diklooridisyaanibentsokinonilla.

1.2- ja 4,5-asemissa olevat kaksoissidokset voidaan aikaansaada samanaikaisesti, esimerkiksi bromaamalla 2,4-dibromi-3-ketoniksi ja dehydrobromaamalla dibromidi litium- tai kalsiumkarbonaatilla ja litiumbromidilla dime- 35 tyyliformamidissa.

i3 84487

Reaktiossa vapautunut 1-hydroksimetyyliryhmä voidaan sen jälkeen esteröidä tai eetteröidä ja vapautunut 17-hydroksiryhmä voidaan sen jälkeen hapettaa.

1-hydroksimetyyliryhmän esteröinti 17-hydroksiryh-5 män läsnäollessa tapahtuu edullisesti lyijydiasetaatilla tai asetanhydridillä dimetyyliformamidissa.

17B-hydroksiryhmän hapetus suoritetaan menetelmä-vaihtoehdon a) mukaan.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaisessa dehydrauksessa 10 tulevat kysymykseen sekä kemialliset dehydrausaineet että myöskin mikrobiologinen dehydraus. Sopivia mikro-organismeja 1,2- ja 4, 5-kaksoissidoksen muodostamista varten ovat esimerkiksi Schizomycetes-mikro-organismit, kuten esimerkiksi Arthrobacter simplex (ATCC 6946), Bacillus lentus 15 (ATCC 13805) tai Bacillus sphaericus (ATCC 7055).

1-alkanoyylioksimetyyliryhmän hydrolysointi menetelmän d) mukaan voi tapahtua epäorgaanisella emäksellä alkoholisessa liuoksessa; mahdollisesti tämän jälkeen tapahtuva uusi esteröinti suoritetaan edullisesti vastaaval-20 la happoanhydridillä orgaanisten emästen läsnäollessa.

Yleisen kaavan I mukaisen 1-hydroksimetyylisteroi-din muuttamiseksi vastaaviksi 1-alkoksimetyylieettereiksi saatetaan edullisen suoritusmuodon mukaan 1-hydroksimetyy-listeroidi reagoimaan p-tolueenisulfonihappokloridin ja 25 pyridiinin kanssa 1-tosyylioksimetyylisteroidiksi ja sen jälkeen alkalialkoholaatin kanssa 1-alkoksimetyylisteroi-diksi.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksinnön mukaista menetelmää lähemmin: 30 Esimerkki 1 6,01 g 17S-hydroksi-l-metyyli-androsta-l,4-dien-3-onia liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa 22 ml kromihappoliuosta (valmistettu 6,67 g:sta Cr03, 6 ml:sta väkevää H2S04 ja lisää-35 mällä vettä niin paljon, että tilavuudeksi tulee 100 ml). Liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ja sen jälkeen saoste- i4 84487 taan jäävedessä, tuote erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan. Asetoni/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen saadaan 5,25 g l-metyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamipiste on 165 - 166°C.

5 Esimerkki 2 30 g la,7a-dimetyyli-4-androsteeni-3,17-dionia kuumennetaan 700 ml:ssa dioksaania 30 g:n kanssa diklooridi-syaanibentsokinonia 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan liukenemattomat aineet imusuodat-10 tamalla, pestään dioksaanilla ja suodos väkevöidään haihduttamalla tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä ja kiteytetään uudelleen asetoni/heksaani-seoksesta. Tällöin saadaan 18 g 1,7a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni- 3,17-dionia, jonka sulamispiste on 148 - 151°C.

15 Analogisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet: 1,78-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 196 - 197°C, la,78-dimetyyli-4-and-rosteeni-3,17-dionista, 1,6a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, 20 jonka sulamispiste on 234 - 235°C, la,6a-dimetyyli-4-and-rosteeni-3,17-dionista, 1-etyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 175 - 176eC, la-etyyli-4-androsteeni-3,17-dionista.

25 Esimerkki 3 9,1 gla-asetoksimetyyli-178-asetoksi-5a-androstan- 3-onia (sulamispiste 193 - 194°C) [valmistettu 3,3-etylee-nidioksi-l-metyleeni-5a-androstan-178-olista(Naturwissen-schaften 51, (1963) 86), hydroboorauksen, asetyloinnin ja 30 ketaalin lohkaisun avulla] liuotetaan 90 ml:aan jääetik-kaa. Tähän liuokseen tiputetaan 3,2 ml bromia 25 ml:ssa jääetikkaa ja liuosta sekoitetaan sen jälkeen 10 minuuttia. Natriumsulfiittipitoisessa jäävedessä saostamisen jälkeen tuote erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä 35 ja kuivataan. 16,5 g raakaa dibromidia sekoitetaan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 10 g:n kanssa litiumbromidia ja is 84487 20 g:n kanssa kalsiumkarbonaattia 3,5 tuntia 120eC:n hau-delämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan epäorgaaniset suolat imusuodattamalla ja pestään 150 ml:11a meta-nolia. Suodokseen lisätään 6 g kaliumhydroksidia 20 mlrssa 5 vettä ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioliuos kaadetaan jääveteen, tuote erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan. Raaka l-hydroksimetyyli-17B-hydroksi-androsta-1,4-dien-3-onia (7,5 g) liuotetaan 100 ml:an di-metyyliformamidia, liuokseen lisätään 1 g lyijyasetaattia 10 ja 15 ml asetanhydridiä ja sekoitetaan 6,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Vedessä saostamisen ja tuotteen imusuodatuk-sen jälkeen hapetetaan kromihapolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tällöin saadaan asetoni/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 2,3 g 1-asetoksi-15 metyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 121 - 123°C.

Esimerkki 4 2,2 g 1-asetoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia sekoitetaan 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 25 20 ml:ssa metanolia 250 mg:n kanssa kaliumhydroksidia O - 5°C:ssa argonatmosfäärin alaisena 5 tuntia. Tämän jälkeen neutraloidaan etikkahapolla, väkevöidään haihduttamalla ja saostetaan vedessä. Tuote erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Asetoni/heksaani-seoksesta suo-25 ritetun uudelleenkoteytyksen jälkeen saadaan 1,7 g 1-hyd-roksimetyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 201 - 202eC.

Esimerkki 5 500 mg 1-hydroksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-30 dionia liuotetaan 5 ml:aan pyridiiniä, liuos jäähdytetään 0°C:seen, siihen lisätään 350 mg p-tolueenisulfonyyli-kloridia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuotteen vesisaostuksen, imusuodatuksen, vesipesun ja kuivatuksen jälkeen saadaan 700 mg raakaa tosylaattia. Tätä 35 raakatuotetta sekoitetaan 5 ml:ssa tolueenia 500 mg: n ie 84487 kanssa kaliumetylaattia 5 tuntia 20°C:ssa. Tämän jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja väkevöidään haihduttamalla tyhjössä. Silika-geeliä käyttäen suoritetun kromatografiän ja heksaani/ 5 asetoni-seoksesta suoritetun uudelleenkoteytyksen jälkeen saadaan 325 mg 1-etoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 95 - 98°C.

Claims (9)

1. Hedelmöitymisen ehkäisyyn käytettävät 1-alkyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionit, joilla on yleinen kaava I 5 rfi (I) 10 T R7 *6 jossa Rx on metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli-, C1.3-alkoksime-15 tyyli- tai C^-alkanoyylioksimetyyliryhmä, R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä 7a- tai 7B-asemassa.

2. Förenlng enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att den är 1-metyl-androsta-l,4-20 dien-3,17-dion.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-metyyliandrosta-l,4-dieeni- 20 3,17-dioni.

3. Förenlng enllgt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att den är 1,7a-dimetyl-androsta- 1.4- dien-3,17-dion eller 1,7B-dimetyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion. ,25 4. Förenlng enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att den är 1,6a-dimetyl-androsta- 1.4- dien-3,17-dion.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1,7a-dimetyyliandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni tai 1,76-dimetyyliandrosta-l,4-dieeni- 3,17-dioni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että se on l,6a-dimetyyliandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni.

5. Förenlng enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att den är 1-etyl-androsta-l,4-dien-30 3,17-dion.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-etyyliandrosta-l,4-dieeni- 30 3,17-dioni.

6. Förenlng enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att den är 1-acetoximetyl-androsta- 1.4- dien-3,17-dion. 20 84487

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-asetoksimetyyliandrosta- 1.4- dieeni-3,17-dioni.

7. Förening enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a d därav, att den är 1-hydroximetyl-androsta- 1.4- dien-3,17-dion.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n-35 n e t t u siitä, että se on 1-hydroksimetyyli-androsta- 1.4- dieeni-3,17-dioni. ie 84487

8. Förening enligt patentkravet 1, känne- 5 tecknad därav, att den är 1-etoximetyl-androsta- 1.4- dien-3,17-dion.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-etoksimetyyliandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni.

9. Hedelmöityrnisen ehkäisyyn käytettävä koostumus, 5 tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukaista yhdistettä. i9 84487 1. 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner som an-vänds för kontraseption och med den allmänna formeln I 5 0 10 *6 väri Rj är en metyl, etyl-, hydroximetyl-, C1.3-alkox±metyl-eller C1.4-alkanoyloximetylgrupp,

15 R6 är en väteatom eller metylgrupp och R7 är en väteatom eller en metylgrupp 1 7α- eller 7B-ställning.

9. Komposition som används för kontraseption, kännetecknad därav, att den innehäller en förening enligt nägot av patentkraven 1-8.