HU201013B - Process for producing cycloalkyl group-substituted 4-pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing cycloalkyl group-substituted 4-pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU201013B HU201013B HU873255A HU325587A HU201013B HU 201013 B HU201013 B HU 201013B HU 873255 A HU873255 A HU 873255A HU 325587 A HU325587 A HU 325587A HU 201013 B HU201013 B HU 201013B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- preparation
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új cikloalkil-csoporttal szubsztituált 4-piridÜ-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására; az új vegyületek az ösztrogének bioszintézisének inhibitoraiként, különösen aromatáz-inhibitorokként használhatók.
Az alapkutatási és a klinikai adatok azt mutatják, hogy az ösztrogének olyan hormonok, amelyek részt vesznek bizonyos hormonfüggő rákos megbetegedések, úgymint emlő-, hasnyálmirigy-, méhnyálkahártya- és petefészekrák növekedésével összefüggő kóros sejtelváltozásokban.
Az ösztrogéneknek szerepük van a jóindulatú prosztatahiperplázia patogenezisében is. Feltételezték, hogy az ösztrogének bioszintézisének hatásos gátlása — kedvezőbb esetben olyan vegyüietek révén, amelyek semlegesíteni tudják az A szteroidgyűrű aromatizálását végző aromatáz enzim aktivitását— felhasználható a keringésben jelenlevő ösztrogének mennyiségének és az ösztrogénfüggő daganatoknak a szabályozására.
Ismert nemszteroid típusú vegyüietek, amelyeknek többé-kevésbé szelektív aromatáz-inhibitor hatását leírták, például az amino-glutetimid /Ann. Surg., ISI 475, (1978); Láncét, 2, 646 (1978)/, a
4-ciklohexil-anilin /Éndocrinology, 114, 2128 (1984)/, és a 4-piridil-3-etil-2,6-piperidin-dion /J. Med. Chem., 28,200, (1985)/.
Találmányunk tárgya egy olyan új nem-szteroid vegyületcsoport előállítása, amelynek aromatáz-inhibitor tulajdonságai vannak, és amely cikloalkilszubsztituált 4-piridil-származékokból áll — ezek (I) általános képletében
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 2- vagy 3-helyzetben,
R2 hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5, és
A jelentése = C = O vagy B jelentése -NH- vagy -CH2-, vagy
A jelentése -CH2- és B jelentése -O- vagy -NH-, vagy
A jelentése -NH és B jelentése - C = O.
A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyüietek gyógyászatilag elfogadható sói is; ezek a gyógyászatilag elfogadható savakkal, így szervetlen savakkal, úgymint sósavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, úgymint dtromsawal, borkősavval, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval, metán-szulfonsawal vagy etánszulfonsavval képzett sók.
Leírásunkban a „gyógyászati” és „gyógyászatilag” kifejezések nemcsak a humán gyógyászatra, hanem az állatorvoslásra is vonatkoznak.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyüietek valamennyi izomerje, külön-külön és keverékeik formájában is, így péládul mindegyik (I) általános képletű vegyület két külön optikai izomer, azaz enantiomer formájában létezhet annak a királis szénatomnak a konfigurációjától függően, amelyhez az R helyettesítő kapcsolódik. Az (I) általános képletbe beletartozik mindkét enantiomer, külön-külön és keverékeik formájában is.
A találmány szerinti vegyüietek közül az előnyös enantiomerek az (la) általános képletűek — a képletben R, Rí R2, n, A és B jelentése a fenti —.
Az (I) és (la) általános képletekben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport.
Előnyösen Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatom és a másik metilcsoport.
n értéke elónyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen 4.
Az előnyös sók hidrokloridok.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüietek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, n értéke 3,4 vagy 5, A jelentése = C = O vagy -CH2-, B jeletnése -NH- vagy -CH2-.
A fenti előnyös vegyületcsoportbán előnyös enantiomerek azok, amelyek az (la) általános képlettel jellemezhetők; R· jelentése előnyösen metilvagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport; Rí és R2 jelentése előnyösen egyaránt hidrogénatom vagy Rí metilcsoport és R2 hidrogénatom; n értéke előnyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen
4.
A találmány szerinti vegyüietek néhány jellegzetes képviselőjét az alábbiakban soroljuk fel:
N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propánamid,
N-ciklohexil-2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánam id,
N-ciklohexü-2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propánam id, /2-(4’-piridil)-propil/-ciklohexil-éter, /2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter, /2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propil/-cikIohexil-éter,
N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propil-amin,
N-ciklohexil-2-(2’-metil-pÍrid-4’-il)-propil-ami
N-ciklohexil-2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propil-ami n> .
l-ciklohexil-3-(4’-piridil)-2-butanon, l-ciklohexil-3-(2’-metil-pirid-4’-il)-2-butanon, l-ciklohexil-3-(3’-metil-pirid-4’-il)-2-butanon,
N-/l-(4’-piridil)-etil/-ciklohexán-karboxamid,
N-/l-(2’-metil-pirid-4’-il)-etil/-ciklohexán-kar boxamid,
N-/l-(3’-metil-pirid-4’-il)-etil/-ciklohexán-kar boxamid, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyüietek közül különösen előnyösek a következők:
N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propánamid,
N-ciklohexü-2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánam id,
N-ciklohexü-2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propánam id, /2-(4’-piridil)-propil/-ciklohexil-éter, /2-(2’-metiI-pirid-4’-il)-propiU-ciklohexil-éter, /2-(3’-metil-pirid-4*-il)-propil/-ciklohexil-éter,
N-ciklohcxU-2-(4’-piridil)-propil-amm,
N-ciklohexH-2-(2’-metÍl-pind-4’-Íl)-propil-ami n,
N-ciklohexü-2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propil-ami n, l-ciklohexil-3-(4,-piridil)-2-butanon,
-2HU 201013 Β l-ciklohexil-3-(2’-metil-pirid-4’-il)-2-butanon, l-ciklohexil-3-(3,-metil-pirid-4’-il)-2-butanon, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, Rí, R2 és n jelentése a fentiekben megadott, A jelentése = C = Ο, B jelentése -NH- vagy -CH2-, valamely (Π) általános képletű vegyületet—a képletben B jelentése -NHvagy -CH2-, és Rí, R2 és n jelentése a fenti — R csoportot tartalmazó alkilezőszerrel kezelünk vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, Rí, R2 és n jelentése a fentiekben már megadott, A jelentése -NHés B jelentése =C=O, valamely (III) általános képletű vegyületet—a képletben n jelentése a fenti — vagy reaktív származékát (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Rí és R2 jelentése a fenti, Y jelentése -NH2 csoport — reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
i) A jelentése -CH2- és B jelentése -O- vagy -NH-, vagy egy másik (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rj, R2 és n jelentése a fenti és A jelentése = C = O és B jelentése -O vagy -NH-, redukálunk, és kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyikével kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
Az R csoport bevitelét a (Π) általános képletú vegyületbe alkilezéssel, előnyösen egy R-X általános képletű alkilezőszerrel — a képletben R és X jelentése a fenti, az X helyén álló halogénatom előnyösen bróm- vagy jódatom — végezzük; a reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy más hasonló oldószerben, erős bázis, úgymint nátrium- vagy káliumhidrid, n-butil-lítium, lítium-di(izopropil-amid) vagy más hasonló bázis jelenlétében körülbelül 78 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (III) általános képletű sav reaktív származéka lehet például a savhalogenidje—különösen kloridja — vagy anhidridje vagy imidazolidja.
A (III) általános képletű vegyületet vagy reaktív származékát az Y helyén -NH2 csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyülettel a szerves kémiában az amidálásra leírt szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. így például a (III) általános képletű vegyületet vagy reaktív származékát, mint például halogenidjét, úgymint kloridját, vagy imidazo. lidját a kívánt (IV) aminnal (Y jelentése -NH2) reagáltathatjuk például szobahőmérsékleten, közömbös, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy benzolban, és a képződött (I) általános amidot szokásos módon elkülönítjük.
( Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében
A jelentése = C - O és B jelentése -O- vagy -NH-. megfelelő oldószerrel, mint például egy hidriddel — például diboránnal — vagy egy vegyes anhidriddel — például lítium-(tetrahidro-aluminát(III)/-mal redukáljuk közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietilén-glikol-dimetiléterben vagy más hasonló oldó5 szerben, előnyösen körülbelül 40 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 4—48 óra reakcióidővel.
Az (I) általános képletú vegyület kívánt esetben végrehajtott sóvá alakítása vagy az (I) általános képletű vegyület felszabadítása sójából ismert eljárásokkal hajtható végre. Ismert módszerek alkalmazhatók az izomerkeverékek szétválasztására is izomerjeikre, különösképpen például a racém keverék szétválasztására az egyes enantiomerekre.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében B jelentése -ΝΉ- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű együletet — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — vagy előnyösen annak reaktív származékát, mint például megfelelő savhalogenidjét, úgymint kloridját, vagy imidazolidját vagy anhidridjét, (VI) illetve (VII) általános képletű vegyülettel — a képletekben n értéke a fenti — reagáltatjuk.
A szerves kémiában az amidálási reakciókra leírt szokásos eljárásokat követhetjük, például amint azt a (III) általános képletű vegyületek és az Y helyén -NH2- képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek ezzel analóg reakciójánál fent ismertettük.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében B jelentése -CH2-, úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — vagy előnyösen annak reaktív származékát, például egy fent meghatározott reaktív származékát (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben n jelentése a fenti, M fématom, előnyösen magnéziumatom és X halogénatom, előnyösen jód-, bróm- vagy klóratom — reagáltatunk. A reakciót a szerves ké40 miában a Grignard-reakciókra ismertetett szokásos körülmények között hajthatjuk végre.
A (III), (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy olyan ismert vegyületek, amelyek ismert ve45 gyületekből ismert eljárásokkal előállíthatók.
Á találmány szerinti vegyületek androgének ösztrogénekké való biotranszformációjának inhibitorai, azaz szteroid aromatáz-inhibitorok.
Ezeknek a vegyületeknek az aromatáz-gátló ha50 tását Brodie in vivő patkányvizsgálatainak kissé módosított alkalmazásával szemléltettük /Brodie, A. Μ. H. és munkatársai: Steroids, 38, 693 (1981)/.
Felnőtt nőstény patkányokat kétszer kezeltünk szubkután 100 IU terhes anya szérum gonadotro55 pinnal (PMSG) 4 napos időközökben, a petefészki aromatáz aktivitás és ennek következményeképpen a szérum ösztradiol szint növelésére.
nappal a második PMSG-kezelés után az állatok hatos csoportjainak oldószert (0,5% metocel) vagy 30 mg/kg aromatáz-inhibitort adunk be orálisan.
óra múlva az állatokat fejük levágásával megöljük és szérumot veszünk le és tárolunk ösztradiol elemzésre. Az ösztradiolt a kereskedelemben kap65 ható radioimmunoassay készletekkel határozzuk
-3HU 201013 Β meg a gyártó utasítása szerint. így például a találmány szerinti N-ciklohexil-l-(4,-piridil)-propánamidot a fent leírt módszerrel vizsgálva az ösztro6 génszint statisztikailag igen szignifikáns (p,01) csökkenését tapasztaljuk, amint az a következő táblázatból látható.
Táblázat
Patkány petefészki aromatáz gátlása PMSG-vel előkezelt patkányokon
| Vegyület | Dózis (mg/kg per os) | Szérum ösztradiol (ng/ml)( ± S.E.) | Százalékos gátlás |
| Oldószer | - | 314 ±48 | - |
| N-ciklohexil- | |||
| -2-(4’-piridil)- | |||
| -propánamid | 30 | 45±2 | 86 |
Az aromatáz enzimet gátló és ennek következtében az ösztrogénszintet csökkentő képességük révén a találmány szerinti vegyületek különböző ösztrogénfüggő megbetegedések, mint például ösztrogénfüggő daganatok, például emlő-, méh- 25 nyálkahártya-, petefészek- vagy hasnyálmirigyrák, gynecomastia, jóindulatú emlőmegbetegedések, endometriosis, policisztás petefészek megbetegedések és idő előtti pubertás kezelésére és megelőzésére használhatók. A találmány szerinti vegyüle- 30 tek egyik másik alkalmazása lehet a prosztata hiperplázia — amely az ösztrogénfüggő kötőszövet megbetegedése — gyógyítása és/vagy megelőzése.
A találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá oligospermiával társult férfi terméketlen- 35 ség kezelésére és a női termékenység szabályozására az ovulációt és a peteérést gátló képességük révén.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az állatgyógyászatban is minden olyan esetben, 40 amelyben ösztrogénszintézis csökkentése kívánatos.
A találmány szerinti vegyületeket számos dózisformában, például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony ol- 45 datok vagy szuszpenziók alakjában, vagy rektálísan, szuppozitóriumok alakjában, vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval adhatjuk be.
A dozírozás függ a beteg korától, súlyától, álla- 50 potától és a beadás módjától: így például felnőtt emberek orális dózisa körülbelül 10-400 mg lehet l-5-ször naponta.
Mint azt már említettük, a találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket egy gyó- 55 gyászatilag elfogadható excipienssel (amely lehet hordozó- vagy hígítószer) együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő és gyógyászatilag elfogadható fomában adjuk be. 60 így például az orálisan beadható szilárd forma a hatóanyag mellett tartalmazhat hígítószert, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricavagy burgonyakeményítőt, síkosítóanyagot, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, mag- 65 nézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagot, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, vagy poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő adalékot, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményító-glikolátot; habzást kiváltó keverékeket; színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket, úgymint lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általánosságban nem-toxikus és farmakológiailag hatástalan, a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott anyagokat. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonással vagy filmbevonással állíthatjuk elő.
Az orális beadásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók. A szirupok hordozóanyagként például szacharózt, vagy szacharózt és/vagy glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak; az elsősorban cukorbetegeknek beadandó szirupok hordozóanyagként csak olyan anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a metabolizálódás során nem vagy csak igen kis mennyiségű glükózt képeznek; ilyen például a szorbit. A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris beadásra szánt szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridotis.
Az intravénás injekcióban vagy infúzióban beadandó oldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet vagy kiszerelhetek előnyösen steril vizes izotóniás sóoldat formájában.
A kúpok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilénglikol:, poli(oxietilén)-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint.
-4HU 201013 Β
A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. Ha a konfigurációt nem adjuk megj akkor racém vegyületekről, azaz racemátokról van szó.
1. Példa
N-Ciklohexil-4-piridil-acetamid előállítása /(II) általános képletű vegyület, B jelentése -NH, n értéke 4/
1,73 g (10 mmól) 4-piridil-ecetsav-hidroklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 25 eC-on 1,62 g (10 mmól) N,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet még 2 órát keverjük, majd hozzácsöpögtetjük
1,15 ml (10 mmól) ciklohexil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot felvesszük 25 ml vízben és 50 ml etil-acetátban.
A pH-t 11 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid adagolásával beállítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat (150 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró vízből kristályosítva tisztítjuk 5-10 °C-on. 450 mg (21%) dm szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 147-148 ’C.
Elemanalízis a C13H18N2O összegképlet alapján:
számított: C: 71,52, H: 8,31, N: 12,83%, talált: 71,45, H: 8,33, N: 12,87%.
IR-spektrum (kloroformban), cm. 3420,1661,
1600,1555.
A leírtakkal analóg módon eljárva és a megfelelő (VI) illetve (VII) általános képletű prekurzorból kiindulva állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
2. példa l-Ciklohexil-3-(4’-piridil)-2-propanon-hidrokl orid előállítása /(II) általános képletű vegyület, B jelentése CH2-, n értéke 4/
3,5 g ciklohexil-metil-jodidból és 0,350 g magnéziumforgácsból előállított cildohexil-metil-magnézium-jodid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített és -70 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 4-piridil-ecetsav imidazolil-származékának (előállítása az 1. példa szerint) 10 mmólját. A reakcióelegyet még 4 órán át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával óvatosan megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, gázhalmazállapotú hidrogén-kloriddal kicsapjuk és szűrjük. A csapadékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva tisztítjuk. 930 mg (36%) cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridja alakjában, amelynek olvadáspontja 122-125 ’C.
Elemanalízis a C14H20NOCI összegképlet alap8 ján:
számított: C: 66,26, H: 7,94, N: 5,53, Cl: 13,97%, talált: C: 65,70, H: 7,95, N: 5,43, Cl: 13,43%.
IR-spektrum (kloroformban), cm' : 3080,27001900,1715,1630.
3. Példa
C-Ciklohexil-2-(4’-piridil)-propánamid előállítása /(I) általános képletű vegyület, A jelentése = C=Ο, B jelentése -NH, n értéke 4/
7,6 mmól lítium-diizopropil-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -70 °C-on, nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 750 mg (3,45 mmól) N-ciklohexil-4piridil-acetamid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, -70 °C-on keverjük 30 percig, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat (100 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pillanatkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon és kloroform és etanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 550 mg (69%) cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 125-126 °C.
Elemanalízis a C14H20N2O összegképlet alapján:
számított: C: 72,37, H: 8,68, N: 12,06%, talált: C: 72,16, H: 8,74, N: 11,93%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) δ):
1,50 (3H, d), 3,45 (IH, q), 3,75 (IH, m), 5,20 (IH, széles s), 7,25 (2H, dd), 8,57 (2H, dd).
IR-spektrum (kloroformban), cm1:3430,3320,
3070,3020,2920,2840,1660,1595,1505.
A leírtakkal analóg módon, a megfelelő (II) általános képletű prekurzorból kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek:
l-ciklohexil-3-(4’-piridil)-2-butanon
NMR (CDCI3) δ): 0,5-1,8 (11H, m), 1,42 (3H,
d), 2,15-2,30 (2H, m), 3,77 (IH, q), 7,23 (2H, m), 8,59 (2H, m).
IR (CHCI3, cm1): 3060,2970,2920,2840,1710,
1590,1555.
l-ciklopentil-3-(4’-piridil)-2-butanon
NMR (CDCb, δ): 1,40 (3H, d), 2,10-2,30 (2H,
m), 3,80 (IH, q), 7.20 (2H, m), 8,58 (2H, m).
IR (CHCI3, cm’1): 2975, 2925,2840,1710,1590, 1550.
4. példa
N-/l-(4’-Piridil)-etil/-ciklohexán-karboxamid előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, A jelentése -NH-, B jelentése = C = O, n értéke 4)
1,43 g (15 mmól) ciklohexán-karbonsav 40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. Az így nyert savkloridot fel5
-5HU 201013 Β oldjuk 15 ml száraz benzolban, majd az oldatot keverés közben 5-10 ’C-on hozzácsöpögtetjük 1,83 g (15 mmól) l-(4’-piridil)-etil-amin és 4,2 ml (30 mmól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet még 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 1,74 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C14H20N2O összegképlet alapján:
számított: C: 72,37, H: 8,68, N: 12,06%, talált: C: 72,21, H: 8,80, N: 11,83%.
IR-spektrum (kloroformban), cm1: 3430,1660,
1590.1505.
5. Példa
N-Ciklohexil-2-(4’-piridil)-propil-amin-bisz(h idroklorid) előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, A jelentése -CH2-, B jelentése -NH-, n értéke 4/
0,4 g lítium-alumínium-hidrld 10 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához keverés közben nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 0,464 g (2 mmól) N-ciklohexil-2(4’-piridil)-propánamid (előállítása a 3. példa szerint) 5 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 6 óra hosszat 85-95 ’C-ra melegítjük. Lehűtés után a lítium-alumínium-hidrid feleslegét elbontjuk metanol, terc-butil-metil-éter és víz elegyének óvatos adagolásával. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet száraz hidrogén-klorid gázzal telítjük és a kapott csapadékot kiszűrjük és metanol és izopropanol 1:2 arányú elegyéböl átkristályositjuk. 0,48 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk bisz-hidroklorid alakjában.
Elemanalízis a C14H24N2CI2 összegképlet alapján:
számított: C: 57,73, H: 8,24, N: 9,62, Cl: 24,05 talált: C: 57,81, H: 8,19, N: 9,55, Cl: 23,91%.
IR-spektrum (KBr pasztillában), cm'1: 31002300.2840.1595.1505.
6. Példa /2-(4’-Piridil)-propil/-ciklohexil-éter előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, A jelentése -CH2, B jelentése -Ο-, n értéke 4/
2,5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához külső hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük
3,50 g (15 mmól) 2-(4’-píridil)-propionsav-ciklohexilészter és 30 ml bór-trifluorid-éterát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét. Az elegyet 3 órán 45 °C-on tartjuk, és óvatosan elbontjuk víz, majd 23%-os sósavoldat adagolásával. A szerves oldószer nagy részét lepároljuk csökkentett nyomáson, a vizes oldat pH-ját tömény nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluálva, és frakcionált desztillációval.
2,2 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C14H21NO Összegképlet alapján: számított: C: 76,71, H: 9,58, N: 6,39%, talált: C: 76,82, H: 9,62, N: 6,31%.
IR-spektrum (kloroformban), cm1:1585, 1505, 1175,1130.
7. Példa
N-Ciklohexil-(2’-metil-pirid-4’-il)-acetamid előállítása /(II) általános képletű vegyület, Rí jelentése -Η, B jelentése -NH, n értéke 4/
1,87 g (10 mmól) 2-metil-pirid-4-il-ecetsav-hidroklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 25 ’C-on 1,62 (10 mmól) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet még 2 órán át keverjük, majd hozzácsöpögtetjük 1,15 ml (10 mmól) ciklohexil-aniin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk és a maradékot felvesszük 25 ml vízben és 50 ml etil-acetátban.
A pH-t 11 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid adagolásával beállítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat (150 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró vízből kristályosítva tisztítjuk 5-10 ’C-on, 580 mg (25%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C13H18N2O összegképlet alapján:
számított: C: 72,37, H: 8,68, N: 12,06%, talált: C: 72,10, H: 8,77, N: 11,97%.
IR-spektrum (kloroformban), cm’1:3420,1660,
1600,1555.
& Példa l-Ciklohexil-3-(2’-metil-pirid-4’-il)-2-propanon előállítása /(II) általános képletú vegyület, R1 jelentése 2’-CH3, R2 jelentése -Η, B jelentése CH2-, n értéke 4/
1,77 g ciklohexil-metil-bromidból és 0,250 g magnéziumforgácsból előállított ciklohexil-metilmagnézium-bromid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -70 ’C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 2-metíl-pirid-4-il-ecetsav imidazoil-származékának (előállítása a 7. példa szerint) 10 mmólját. A reakcióelegyet még 4 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, engedjük szobahőmérsékletre melegedni és telített vizes ammónium-klorid oldat hozzácsöpögtetésével óvatosan megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionált desztillálással tisztítjuk; 0,81 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (kloroformban), cm'1:1715,1595, 1545.
9. Példa
N-Cikloheril-2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánam id előállítása /(I) általános képletű vegyület, Rí
-6HU 201013 Β jelentése 2’-CH3, R2 jelentése -H, A jelentése = C = Ο, B jelentése -NH-, n értéke 4/
7,6 mmól lítium-diizopropil-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -70 ’C-on, nitrogénatmoszférában hozzá- 5 csópögtetjük 800 mg (3,45 mmól) N-ciklohexil-(2’metil-pirid-4’-il)-acetamid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 további órán át keverjük -70 ’C-on, hozzáadjuk 0,24 ml (3,8 mmól) metil-jodid 3 ml vízmentes tét- 10 rahirofuránnal készített oldatát, -70 ’C-on keverjük 30 percig, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválaszt- 15 juk és a vizes fázist kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat (100 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pillanatkromatográfiás 20 eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon és kloroform és etanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 640 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Elemanalizis a Cl5H22N2O összegképlet alap- 25 ján:
számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,27, H: 9,08, N: 11,23%.
IR-spektrum (kloroformban), cm4:3430, 3320,
3070,3020,2920,2840,1660,1595,1505. 30
Analóg módon és a megfelelő (II) általános képletű prekurzorból kiindulva állítható elő a következő vegyület:
l-ciklohexil-3-(3,-metil-pirid-4’-il)-2-butanon 35
NMR (CDCb, δ): 138 (3H, d), 2,10-230 (2H,
m), 2,38 (IH, s), 3,92 (IH, q), 7,05 (IH, m), 8,308,50 (2H, m).
IR (CHCb, cm4): 2920,2840,1710,1590,1555,
1490,1445. 40
10. Példa
N-/l-(2’-Metil-pirid-4’-il)-etÍl/-ciklohexán-kar bonsavamid előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése CH3, Rí jelentése 2’-CH3, R2 jelen- 45 tése -H, A jelentése -NH-, B jelentése = C = Ο, n értéke 4/
1,92 g (15 mmól) ciklohexánkarbonsav 40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 2,0 ml tionil-kloridot adunk. A kapott ele- 50 gyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. Az így nyert savkloridot feloldjuk 15 ml száraz benzolban és az oldatot 510 ’C-on keverés közben hozzáadjuk 2,04 g (15 55 mmól) l-(2’-metil-pirÍd-4’-il)-etil-amin és 4,2 ml (30 mmól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet még 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd feldolgozzuk a 7. példában leírt módon. 2,21 g (60%) cím szerinti 60 vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C15H22N2O összegképlet alapján:
számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,28, H: 8,91, N: 11,25%. 65
IR-spektrum (kloroformban), cm4:3430,1660,
1590,1505.
11. példa
N-CiklohexU-2-(2,-metil-pirid-4’-il)-propil-aminbisz/hidroklorid/ előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, Rt jelentése 2’-CH3,
R2 jelentése -H, A jelentése -CH2-, B jelentése NH-,n értéke 4/
0,4 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes dietilén-glikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetjük 0,492 g (2 mmól) N-ciklohexil2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánamid (előállítása a 9. példa szerint) 5 ml vízmentes dieülénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 85-95 ’C-ra hevítjük 6 óra hosszat, majd lehűtjük és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét metanol, (terc-butil)-metil-éter és víz elegyét adagolva elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vízmentes hidrogén-klorid gázzal telítjük, a kapott csapadékot kiszűrjük és metanol és izopropanol 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,450 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk bis/hidroklorid/-ja alakjában.
Elemanalízis a Cis^óN^b összegképlet alapján:
számított: C: 59,01, H: 8,58, N: 9,18, Cl: 23,23%, talált: C: 59,25, H: 8,65, N: 9,07, Cl: 23,02%.
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában), cm' S 3100-2300,2840,1595,1505.
12. példa /2-(2’-Metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter előállítása /(I) általános képletű vegyület, A jelentése -CH3, R2 jelentése -H, A jelentése -CH2-, B jelentése -Ο-, n értéke 4/
2,5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 45 ’C-on, majd víz, ezt követően pedig 23%-os sósavoldat adagolásával óvatosan megbontjuk. A szerves oldószer nagy részét csökkentett nyomáson lepároljuk, a vizes oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid oldattal 9-re állítjuk be és az oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölöt szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen és benzol és etil-acetát 95:5 arányú elegyével végzett eluálással és frakcionált desztillációval. 2,25 g (65%) cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalizis a C15H23NO összegképlet alapján: számított: C: 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált: C: 77,35, H: 9,85, N: 5,91%.
IR-spektrum (kloroformban), cm4:1585,1505, 1175,1130.
13. Példa
Egyenként 0,150 g tömegű és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következőképpen:
-7HU 201013 Β összetétel (10000 tablettához): N-ciklohexil-2-(4’-piridil)propánamid 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkumpor 30 g magnézium-sztearát 5 g
Összekeverjük az N-ciklohexil-2-(4’-piridÍl)propánamidot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét és a keveréket átnyomjuk egy 0,5 mm lyukbőségű szitán.
g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott pasztát használjuk a por granulálására.
A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm méretű szitán porítjuk, majd hozzáadjuk a megmaradt keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, gondosan összekeverjük és tablettákká alakítjuk.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű cikloalkilszubsztituált 4-piridil-származékok — a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 2- vagy 3-helyzetben,
R2 hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5, és
A jelentése = C=O vagy B jelentése -NH- vagy -CH2-, vagy
A jelentése -CH2- és B jelentése -O- vagy -NH-, vagy
A jelentése -NH és B jelentése = C = O; és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, Rj, R2 és n jelentése a fentiekben megadott, A jelentése = C = Ο, B jelentése -NH- vagy -CH2-, valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben B jelentése -NH- vagy -CH2-, és Rí, R2 és n jelentése a fenti — R csoportot tartalmazó alkilezőszerrel kezelünk vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, Rj, R2 és n jelentése a fentiekben már megadott, A jelentése -NH- és B jelentése = C = O, valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben n jelentése a fenti — vagy reaktív származékát (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Rí és R2 jelentése a fenti, Y jelentése -NH2 csoport — rea14 gáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
i) A jelentése -CH2- és B jelentése -O- vagy
5 -NH-, vagy egy másik (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rí, R2 és n jelentése a fenti és A jelentése = C = O és B jelentése -O vagy -NH-, redukálunk, és kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyi10 kével kapott szabad (I) általános képletú vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.11.24.(
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben Rl és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, R, R3,
15 A, B és n pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.07.18.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la)
20 általános képletű enantiomerek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében R, Rí, R2, n, A és B jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat al25 kalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.24.)
4. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy Rí metílcsoport, és n
30 jelentése 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.24.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont
35 szerinti a)-c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rí, R2, n, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy se40 gédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.11.24.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont sze45 rinti a)-c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rí, R2, n, A és B jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy se50 gédanyagQkkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítmémyekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.18.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868617596A GB8617596D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives |
| GB868628029A GB8628029D0 (en) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44506A HUT44506A (en) | 1988-03-28 |
| HU201013B true HU201013B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=26291060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873255A HU201013B (en) | 1986-07-18 | 1987-07-16 | Process for producing cycloalkyl group-substituted 4-pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797411A (hu) |
| EP (1) | EP0253681A3 (hu) |
| KR (1) | KR880001598A (hu) |
| AU (1) | AU597691B2 (hu) |
| CA (1) | CA1294624C (hu) |
| DK (1) | DK375987A (hu) |
| FI (1) | FI873144A (hu) |
| HU (1) | HU201013B (hu) |
| IL (1) | IL83163A (hu) |
| NZ (1) | NZ221059A (hu) |
| PT (1) | PT85337B (hu) |
| SU (1) | SU1639428A3 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8701080D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Erba Farmitalia | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives |
| NZ242054A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-25 | British Tech Group | Pyridine derivatives having a bridged alicyclic group; medicaments |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| ATE195728T1 (de) * | 1992-05-15 | 2000-09-15 | Btg Int Ltd | Pyridinderivate als hydroxylase- und lyase- inhibitoren |
| ES2130274T3 (es) * | 1992-06-30 | 1999-07-01 | Po Hang Iron & Steel | Nuevos derivados lipidicos ciclicos como potentes antagonistas del factor activador de las plaquetas (paf). |
| BRPI9509411B8 (pt) | 1994-10-21 | 2021-07-06 | Nps Pharma Inc | composto modulador de receptor de íon inorgânico e composição farmacêutica |
| ES2201300T3 (es) * | 1996-05-01 | 2004-03-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos. |
| WO2007019719A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Givaudan Sa | Cooling compounds |
| CN108530347A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-14 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB842996A (en) * | 1956-06-22 | 1960-08-04 | Irwin Neisler & Co | Pyridine derivatives |
| JPS5071646A (hu) * | 1973-11-05 | 1975-06-13 | ||
| CH649078A5 (de) * | 1980-01-25 | 1985-04-30 | Reanal Finomvegyszergyar | Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten. |
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| MA20552A1 (fr) * | 1985-10-11 | 1986-07-01 | Pan Medica Sa | Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations |
-
1987
- 1987-07-13 IL IL83163A patent/IL83163A/xx unknown
- 1987-07-13 US US07/072,678 patent/US4797411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-14 NZ NZ221059A patent/NZ221059A/xx unknown
- 1987-07-15 AU AU75690/87A patent/AU597691B2/en not_active Ceased
- 1987-07-16 FI FI873144A patent/FI873144A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-16 PT PT85337A patent/PT85337B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 KR KR1019870007741A patent/KR880001598A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-16 CA CA000542253A patent/CA1294624C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 HU HU873255A patent/HU201013B/hu unknown
- 1987-07-17 SU SU874203026A patent/SU1639428A3/ru active
- 1987-07-17 DK DK375987A patent/DK375987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-17 EP EP87306379A patent/EP0253681A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT85337A (en) | 1987-08-01 |
| EP0253681A3 (en) | 1989-08-02 |
| PT85337B (pt) | 1990-04-30 |
| US4797411A (en) | 1989-01-10 |
| IL83163A0 (en) | 1987-12-31 |
| NZ221059A (en) | 1989-10-27 |
| EP0253681A2 (en) | 1988-01-20 |
| FI873144A (fi) | 1988-01-19 |
| HUT44506A (en) | 1988-03-28 |
| DK375987D0 (da) | 1987-07-17 |
| AU7569087A (en) | 1988-01-21 |
| SU1639428A3 (ru) | 1991-03-30 |
| KR880001598A (ko) | 1988-04-25 |
| DK375987A (da) | 1988-01-19 |
| FI873144A0 (fi) | 1987-07-16 |
| IL83163A (en) | 1991-06-10 |
| AU597691B2 (en) | 1990-06-07 |
| CA1294624C (en) | 1992-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0658546B1 (fr) | Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides | |
| EP0576357B1 (fr) | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4732897A (en) | Steroidic 5α-reductase inhibitors | |
| McCague et al. | Inhibition of enzymes of estrogen and androgen biosynthesis by esters of 4-pyridylacetic acid | |
| CZ413691A3 (en) | 4-substituted derivatives of androstenedione and process for preparing thereof | |
| JP3325025B2 (ja) | フッ素化１７β−置換，４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体 | |
| HU201013B (en) | Process for producing cycloalkyl group-substituted 4-pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| OA10195A (en) | Carbazole derivatives with 17 20-lyase-inhibiting activity | |
| EP0227241B1 (en) | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives | |
| US4769483A (en) | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation | |
| US6689798B2 (en) | Benzofuran derivatives | |
| DE68906617T2 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPS6112668A (ja) | ピラゾール化合物 | |
| EP0276122B1 (en) | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives and process for their preparation | |
| JP3031585B2 (ja) | Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類 | |
| EP0755931A1 (en) | Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation | |
| US4771043A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| JPH05201984A (ja) | キノリニ−２−ル−メトキシベンジルヒドロキシ尿素類 | |
| WO1992013828A1 (en) | Novel benzanilide derivative or salt thereof | |
| JPH02121954A (ja) | シクロアルキル置換４―アミノフェニル誘導体およびその製法 | |
| WO2013128927A1 (ja) | 新規アンドロゲン受容体アンタゴニスト | |
| CA2199273A1 (en) | Epimers of (22rs)-n-(1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5.alpha.-androst-1-ene-17.beta.-carboxamide | |
| JPH0372056B2 (hu) | ||
| JPS6313996B2 (hu) | ||
| ITNA960035A1 (it) | Composti tiazolidionici ad attivita' antistaminica |