PT86566B - Processo para a preparacao de derivados halogenados cicloalquil-substituidos de 4-aminofenilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
EARMITALIA CARLO ERBA, S.p.A.
Processo para a preparação de derivados halogenados cicloalquil-substituídos de 4-aminofenilo e de composições farmacêu ticas que os contêm
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados halogenados cicloalqu.il- substituí dos de 4-aminofenilo, de composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como inibidores da bio-síntese de estrogénios, particularmente de inibidores da aromatase.
Os dados básicoseclínicos indicam que os estrogenios são hormonas envolvidas nas alterações celulares ratogénioas associadas com o desenvolvimento de alguns cancros dependentes das hormonas tais como cancro da mama, do endomátrio, do ovário e cancro do pâncreas.
Os estrogenios também fazem parte da patogenia da hiperplasia da próstata. Previu-se que uma inibição efectiva da bio-síntese de estrogenios, de rreferência como resultado de compostos canazes de neutralizar a actividade da enzima aromatase, que realiza a aromatização do núcleo A esteróitico pode ser útil para a aplicação no controle da quantidade de estrogenios em circulação e de tumores dependentes de estrogénios.
Substâncias conhecidas não esteroides que foram as sinaladas como possuindo uma acção mais ou menos seleotiva para inibir a aromatase, são por exemplo, aminogluteimida Z~Ann. Surg. 187,475 (1978); Lancet, 2, 646 (1978),7: 4-ciclo
-2L· hexilanilina Endocrinoloy, 114, 2128 (1984)_7, e 4-piridil-3-etil-2,6“piperidinodiona / J. Med. Ohem., 28, 200 (1985)^/7.
A presente invenção proporciona um novo grupo de substâncias não esteróides que possuem propriedades inbidoras da aromatase que são derivados halogenados cicloalquil-substituídos de
4-aminofenilo de fórmula geral I
na qual n representa um número inteiro de la 5;
A representa um grupo 0=0 ou -CHg-í
B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NHou -GH2-; e
R representa um átomo de halogéneo quando R^representa um grupo alquilo C-J.-4 insul3stituído;
ou R representa um átomo de hidrogénio quando R^ representa um grupo alquilo tendo como subs tituintes 1 a 4 átomos de halogéneo;
e também os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I que são incluídos no âmbito da presente invenção.
Os referidos sais são os sais de ácidos aceitáveis em farmácia quer orgânicos quer inorgânicos, tais como, por
..... ç.
exemplo acido clorídrico e acido sulfurico e ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínioo, ácido metano-sulfónico e ácido etano-sulfónico.
Todos os isómeros possíveis dos compostos de fórmula geral I estão incluídos no âmbito da presente invenção, quer separados quer em mistura. Assim, por exemplo, para cada composto de fórmula geral I podem existir 2 isómeros opticos distintos, isto é de acordo com a configuração do átomo de carbono quiral que suporta os substituintes de R e R^. A fórmula geral I abrange ambos os enantiómeros quer separadamente quer em mistura.
Enanteomeros preferidos de acordo com a presente in venção são os que são representados pela fórmula geral Ia
na qual η, A, B, R e têm os significados definidos antes.
Nas fórmulas gerais I e Ia referidas antes o átomo de halogéneo é de preferência flúor, cloro, bromo, mas mais preferivelmente flúor.
Um grupo alquilo θ de preferência metilo ou etilo de um modo especial metilo.
Um grupo alquilo tendo como substituintes de 1 a 4
-4L· i
l Tf átomos de halogeneo e de preferência um grupo metilo ou etilo tendo como substituintes de 1 a 3 átomos de halogéneo, por exemplo, um dos grupos posteriormente especificados pode ser em particular um grupo mono-, di- ou trifluorometilo, ou 1
-fluoroetilo ou 1,2-difluoroetilo em especial trifluorometilo.
Os valores preferidos para n são3 e 4, em particular 4.
Os sais preferidos são os cloridratos.
Exemplos de compostos específicos preferidos de com a presente invenção são os compostos que se seguem acordo quer os enantiómeros isolados quer mistura de enantiómeros es pecialmente misturas racemicas:
ciclohexil 2-fluoro-2-(4’-aminofenil)propionato; ciclopentil 2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propionato; N-ciclohexil-2-fluoro-2-(4’-aminofenil)propanamida; N-ciclopentil-2-fluoro-2-(4’-aminofenil)nropanamida;
éter 2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propilciclohexilico;
éter 2-fluoro-2-(4f-aminofenil)propilciclopentilioo; N-oiclohexil-2-fluoro-2-(4’-aminofenil)propilamina;
N-ciclopentil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propilamina; l-ciclohexil-3-fluoro-3-(4’-aminofenil)-2-butanona;
1-ciclopentil-3-fluoro-3-(4’-aminofenil)-2-butanona; l-ciclohexil-3-fluoro-3-(4’-aminofenil)butano;
l-ciclopentil-3-fluoro-3-(4’-aminofenil)butano; ciclohexil 2-(4’-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropionato; ciclopentil 2-(4'-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropionato;
N-ciclohexil-2-(4’-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida; N-ciclopentil-2-(4*-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida; éter 2-(4’-aminofenil)-3,3,3-trifluoroprouilciclohexil;
éter 2-(4’-aminofenil)-3,3»3-trifluoropropilciclopentil;
N-ciclohexil-2-(4'-aminofenil)-3»3»3-trifluoropropilamina; N-ciolopentil-2-(4’-aminofenil)-3,3»3-trifluoropropilamina; 1-ciclohexil-3-(4’-aminofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanona; l-ciclopentil-3-(4’-aminofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanona; l-oiolohexil-3-(4’-aminofenil)-4,4,4-trifluorobutano; e l-ciolopentil-3-(4 *-aminofenil)-4,4,4-trifluorobutano, e os seus sais aceitáveis em farmácia especialmente os cloridratos.
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por um processo que consiste:
1) em se fazer reagir um composto de fórmula geral II
(II) na qual
R e R-j têm os significados definidos antes ou um seu derivado reaotivo com um composto de fórmula geral III
na qual n tem o significado definido antes e
X representa um grupo OH ou NH2,
-6· para se obter um composto de fórmula geral
e n têm os significados definidos antes, A representa um gru po 0=0 e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH respectivamente;
ou
2) reduzir um composto de fórmula geral I na qual R, R^ e n têm os significados definidos antes, A repre senta um grupo 0=0 e B representa um átomo de oxigénio ou grupo -NH- ou -CH2~ para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na qual A representa um grupo -CH2- e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -0H2-; ou
3) reduzir um composto de fórmula geral IV
na qual R, R^ e n têm os significados definidos antes,
A representa um grupo 0=0 ou -CH2- e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -0H2- para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na qual R, R^ e n têm os significados definidos, antes, A representa um grupo 0=0 ou -0H2- e B repre senta um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH2e eventualmente se salifioar o composto de fórmula geral I resultante para se obter um comnosto livre
-Ί-
de fórmula geral I a partir de um seu sal e ou se separar, eventualmente uma mistura de isómeros de fórmula geral I nos isómeros individuais.
Os compostos intermédios de fórmula geral I referida antes e de fórmula geral IV e ainda com a fórmula geral V seguinte podem ser, tal como os compostos de fórmula geral I, quer enantiómeros isolados quer misturas de enantiómeros.
Um derivado reactivo de um aminoácido de fórmula ge ral II pode ser, por exemplo, um halogeneto de acilo em especial o cloreto do ácido ou o seu anidrido.
De preferência a reacção entre um composto de fórmu la geral II e um composto de fórmula geral III realiza-se uti lizando um derivado reactivo do composto de fórmula geral II, por exemplo, do tipo anteriormente especificado e em seguida realiza-se a reacção de preferência no seio de um dissolvente inerte tal como ror exemplo benzeno anidro ou tolueno na presença de uma base, quer de uma base orgânica tal como trietilamina ou piridina, quer na presença de uma base inorgânica tal como por exemplo uma base de metal alcalino, por exemplo de sódio ou de potássio, quer hidróxido ou carbonato ou ainda de um bicarbonato.
Os processos usuais descritos na química orgânica para reacções de esterificação e amidação podem ser adoptados.
A redução de um composto de fórmula geral I na qual A renresen ta o grupo C=0 e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- realiza-se na presença de um agente de redução tal como um hidreto, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio ou o hi dreto de boro no seio de um dissolvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, dioxano, diglima e dissolventes semelhantes
de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 40° e cerca de 120° para um tempo de reacção que varia aproximadamente entre 4 e 48 horas.
A redução de um composto de fórmula geral I na qual
A representa um grupo 0=0 e B representa um grupo -0H2- pode realizar-se por transformação de um grupo carbonilo no seu 1,3-ditiolano correspondente de acordo com métodos habituais e em seguida reduzir-se este último derivado por acção de uma base de um metal alcalino tal como o lítio, sódio ou cálcio dissolvido em amónia líquida de acordo com processos conhecidos. Alternativamente o derivado 1,3-ditiolano pode ser reduzido na presença de níquel de Raney e no seio de um dissolven te inerte tal como o etanol, dioxano, acetona a uma temperatu ra compreendida entre cerca de 20° e cerca de 80°0 para um tempo de reacção de cerca de 0,5 a 4 horas, ou também por acção do hidreto de tributilestanho no seio de um dissolvente aprótico inerte, de preferência benzeno, a uma temperatura com preendida entre 60°C e cerca de 100°0 durante um tempo de rea£ ção compreendido entre 1 e 3 horas.
Eventualmente o grupo carbonilo do composto de fórmula geral I pode ser transformado por meio de métodos convencionais na tosil-hidrazona correspondente e o derivado obtido reduzido, deste modo, por acção de hidretos por exemplo hidretos de alumínio e lítio ou bis(benzoiloxi)borano no seio de um dissolvente aprótico inerte tal como o éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, diglima, clorofórmio ou cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre cerca de 0o e cerca de 40° C e para tempos de reacção compreendidos entre 0,5 e 4 horas; ou com cianoboro-hidreto de sódio operando no seio de um dissolvente prótico tal como metanol, etanol ou propanol a uma tem
peratura que varia entre cerca de 40°C e cerca de 100°C por exemplo com um tempo de reacção entre 1 a 24 horas.
A redução de um composto de fórmula geral IV pode realizar-se por exemplo por meio do cloreto estanhoso no seio de dissolvente inerte tal como o metanol, etanol ou acetato de etilo a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C e cerca de 100°0 com um tempo de reacção compreendido entre 0,5 e 3 horas; ou por acção do formato de amónio na presença de um agente catalisador de hidrogenação, de preferência paládio sobre carvão a 10$ no seio de um dissolvente apropriado tal como álcool alifático; por exemplo metanol ou etanol de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50°0 para um tempo de reacção compreendido entre meia hora a cerca de 1 hora; ou por hidrogenação na pre sença de um agente catalisador de preferência paládio sobre carvão a 10$ no seio de um dissolvente tal como álcool alifático, em especial metanol ou etanol a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°0 e a uma pressão que varia aproximada mente entre a pressão atmosférica e 50 psi.
A salificação eventual do composto de fórmula geral I e preparação de um composto livre também de fórmula geral I a partir do seu sal pode realizar-se por métodos convencionais. Os métodos padrão podem ser seguidos também para a separação de uma mistura de isómeros nos seus isomeros individuais em particular por exemplo para separar uma mistura racémica nos seus correspondentes enantiómeros. Os compostos de fórmula geral II e III são compostos conhecidos ou podem nrenarar-se por métodos conhecidos, a partir de compostos conhecidos. Também os compostos de fórmula geral IV são compostos conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos, a partir de compos-10·
tos conhecidos da química orgânica.
Em particular, um composto de fórmula geral IV na qual A representa o grupo C=0 e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- pode ser preparado fazendo reagir um composto de formula geral V.
000H (V) na qual
R e têm os significados definidos antes ou de preferência a partir de um seu derivado reactivo tal como por exemplo um halogeneto de acilo correspondente, por exemplo, o cloreto ou anidrido, com um comnosto de fórmula geral III como definido antes.
A reacção pode realizar-se sob condições análogas às condições referidas antes nesta memória descritiva rara a reacção entre o composto de fórmula geral II e o comnosto de fórmula geral III.
Um comnosto de fórmula geral IV na qual A representa um grupo C=0 e B representa um gruno -CIL-,- pode preparar-se, por exemplo, fazendo reagir um comnosto de fórmula geral V ou um seu derivado reactivo tal como definido antes, com um comnosto de fórmula geral VI.
(VI)
-11L· na qual n tem o significado definido antes, M representa um metal, de preferência magnésio, apropriado para pronorcionar um reagente de Grignard e Y representa um átomo de halogênio, de preferência bromo, iodo, ou cloro. A reacção pode realizar-se sob condições usuais tal como descritas na química orgânica para as reacções de Grignard.
Os compostos de formulas gerais V e VI são compostos conhecidos ou podem ser preparados nor métodos conhecidos a partir de comnostos conhecidos.
Os compostos da nresente invenção mostram uma actividade inibidora da aromatase.
A comparação entre o efeito inibidor da aromatase in vitro e o efeito de aminoglutetimida, inibidor da aromatase não esteróide bem conhecido / R.J.Santen et al., Câncer Research (Supnl.) 42, 3353s, 19S2_/ e a 4-cielo-hexil-anilina £J.T.'4'ellis et al. , Endocrinology 114, 2128, 19θ4_7 indica, de facto, que os compostos da nresente invenção são inibidores da aromatase mais potentes do que os comnostos de referência. Em especial, por exemplo a comparação entre a actividade in vitro do comnosto da presente invenção lT-ciclo-hexil-2-(4'-ami nofenil)-3,3,3-trifluoropronanamida (código interno FCE 25331) e os dois compostos de referência citados antes forneceram resultados que se resumem no quadro seguinte.
QUADRO
Inibição in vitro de aromatase de placenta humana
| Composto | 0Ι5υ O®) | Potência relativa |
| Aminoglutatimida 4-ciclohexilanilina RCE 25331 | 2.12 1.22 0.33 | 1 rby definition) 1.7 6.4 |
FCE 25331 : I, R=H, R-j-Cí^, A= >0=0, B=-NH-, n=4.
doseamento in vitro da inibição da aromatase foi realizado como segue: o sistema enzimático foi isolado da frac ção microssómioa de tecido de placenta humana de acordo com processos-padrão. 0 doseamento de Thompson e Siiteri /. P.A. Thompson and p.K. Siiteri, J.Biol.Ohem. 249, 5364, 1974^ que determina a taxa de aromatização medida pela libertação de a partir da 4-Z~ 1®, 2^-¾_/androsteno-3,17-diona foi o processo utilizado.
Todas as incubações se realizaram num banho de água com agitação à temperatura de 37°C e ao ar com tampão de fosfato de potássio 10 mM, de pH 7,5 que continha 100 mM de cloreto de potássio, ImM de EDTA e 1 mM ditiotreitol.
As experiências foram realizadas num volume de incu bação de 1 ml que continha 50 nM de 4-Z J^androstenodiona, várias concentrações dos inibidores, 100 um de NADPIi e 0,05 mg
-13de proteínas microssomais.
/
-r ·*Γ
Após 15 mn de incubação a aeção foi detida por adi ção de 5 ml de clorofórmio
Após centrifugação a 1 500 xg durante 5 mn. retira· ram-se alíquotas de 0,5 ml a partir da fase aquosa para deter minação da ^HgO formada.
A concentração de cada composto requerida para redu zir a aromatase do controle de 50/ ίθί determinada pela curva de / de inibição versus logaritmo da concentração do inibidor.
A potência relativa de cada comrosto frente à amino glutetimida foi calculada de acordo com a seguinte relação:
CIp-Q de aminoglutetimida
Potência relativa = ____________________________
0I50 do comrosto em ensaio
Devido à sua capacidade nara inibir a aromatase e, consequentemente, para reduzir a taxa de estrogénio, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamen to e prevenção de diversas doenças dependentes de estrogénios, por exemplo, os tumores dependentes dos estrogénios como o cancro da mama, do endométrio, o cancro do ovário e o cancro do pâncreas; ginecomastia, doença da mama benigna, endometrio se, doença do ovário policística e puberdade precoce. Outra aplicação dos comuostos da presente invenção é na terareutica e/ou no tratamento profilático de hiperplasia da próstata, uma doença do tecido estrumai dependente dos estrogénios.
Os compostos da presente invenção podem ser utiliza veis também para o tratamento da infertilidade masculina ass£ ciada com oligoesnermia e para o controle da fertilidade femi nina em virtude da sua capacidade rara inibir a ovulação e a nidação do ovo.
Assim é também um objeetivo da presente invenção, um método para proporcionar a inibição da enzima aromatasee, consequentemente, devido à inibição da bio-síntese dos estrogénios, um método para tratar as doenças dependentes dos estrogénios, por exemplo, as doenças mencionadas antes, em doen tes com necessidade desses métodos e que compreende a adminis tração a esses doentes de uma quantidade eficaz do composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica que o contenha.
Os compostos desta invenção podem ser administrados numa variedade de formas de dose, por exemplo, doses orais, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos ou drageias, soluções líquidas ou suspensões. Também podem ser administrados por via rectal sob a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo intramuscular ou por injecção endovenosa ou perfusão.
A dosagem depende da idade, peso, condições do doen te e da via de administração; por exemplo a dose adoptada para administração oral para seres humanos adultos pode estar compreendida entre cerca de 10 a cerca de 400 mg de pro-dose, en tre 1 a 5 vezes por dia.
Gomo já se referiu a presente invenção abrange também as composições farmacêuticas que incorporam o composto desta invenção em associação com um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico que pode ser um veículo ou um dis solvente. As composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção são preparadas habitualmente nor meio de métodos convencionais e são administradas sob uma forma farma
cêutica adequada.
Por exemplo, as formas orais sólidas rodem conter, além do composto activo, diluentes, nor exemplo lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou de batata, agentes lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou estearato de cálcio e polietilenoglicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivi nil pirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio; mistura efervescentes, corantes, agentes edulcorantes, agentes humidificantes tais como a lecitina, rolissorbatos e laurilsulfatos; e em geral substâncias inactivas do ponto de vista farmacológico e não tóxicas utilizadas para as composições farmacêuticas.
As composições farmacêuticas referidas podem ser preparadas pelos métodos habituais de preparação, por exemplo, por mistura, granulação,- compressão, drageificação ou revesti mento com película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser constituídas ror xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol, em especial o xarope para ser administrado a doentes diabéticos podem conter, como veículo, apenas produtos que não são metabolizáveis em glucose ou metabolizáveis em quantidades de glucose muito pequenas como, por exemplo, o sorbitol. As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetil celulose ou álcool polivinílico.
As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável em farmácia, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicois, por exemplo, propileno gli col e se apropriado uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injecção endovenosa ou para perfusão podem conter como veículo, por exemplo água esteril, ou de preferência podem estar constituídas sob uma forma es téril, aquosa de soluções de cloreto de sódio isotónicas.
Os supositórios podem conter conjuntamente com o composto activo um veículo aceitável em farmácia como mantei ga de cacau, polietilenoglicol, um éster de ácido gordo de sorbitano e rolioxietileno como agente tensioactivo ou leci tina.
Os exemplos que seguem ilustram mas não limitam a presente invenção. Quando não está especificada a configuração dos compostos, significa que são os compostos racémicos, isto é, os racematos.
EXEMPLO 1
Oiclo-hexil-S-fluoro-S-Çê1 -aminof enil)pro-nionato /I, R = -F, A= ^°=0> B= -0-,
A uma sus-nensão agitada de ácido 2-fluoro-2-(4·'-aminofenil) nropiónico (9,15 g, 50 mmoles) em 100 ml de benzeno anidro adicionaram-se 30 ml de cloreto de tionilo. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas, arrefecida e evaporada sob vácuo para produzir um óleo castanho. 0 cio reto de acilo obtido deste modo foi dissolvido em benzeno anidro (50 ml) e em seguida adicionado gota a gota a uma solução
agitada de 5 g (50 mmoles) de ciclo-hexanol e 35 ml (250 mmoles) de trietilamina em 100 ml de benzeno anidro à temperatura de 5-10°C. Anos 3 horas de agitação adicional à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida numa solução arrefecida de carbonato de sódio a 10^, a fase orgânica separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por destilação fraccionada. Obtiveram-se 7,90 g do composto em título,
IV (CHC13, cm1): 3460, 3380, 3100, 2980, 2940, 2860, 1720, 1620, 1510.
De um modo análogo pode-se nreparar os enantiómeros isolados do com-nosto em título assim como os compostos seguin tes quer sob a forma de racematos quer sob a forma de enantió meros isolados: ciclonentil 2-fluoro-2-(4’-aminofenil)rropionato; ciclopropil 2-fluoro-2-(4’-aminofenil)nronionato; ciclohexil 2-oloro-2-(4'-aminofenil)propionato;
ciclohexil 2-bromo-2-(4'-aminofenil)prorionato, e ciclohexil 2-fluoro-2-(4'-aminofenil)butanoato;
EXEMPLO 2
N-ciclo-hexil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propanamida /Ti, R= -F, R-j= -0Hv A= ^0=0, B= -RH-, n=4J cloreto de acilo preparado a partir de 1,85 g do ácido 2-fluoro-2-(4’-aminofenil)proniónico e 6 ml de cloreto de tionilo como se referiu no exemplo 1, foi dissolvido em benzeno anidro ( 15 ml) e adicionado gota a gota a uma solução agitada de 3 g (30 mmoles) de ciolo-hexilamina em benze no anidro, 30 ml, à temperatura de 5-10°C. Após 3 horas de agitação adicional à temperatura ambiente a mistura reaccio nal foi trabalhada como se referiu no Exemplo 1. 0 nroduto sob a forma bruta foi purificado nor cromatografia em coluna rápida sobre gel de sílica tendo como eluente o clorofórmio: metanol a 98:2 e por recristalização com benzeno: n-hexano a 1:1. Obtiveram-se 1,50 g do composto em título,
IV (KBr, cm1): 3600-3100, 3040, 3010, 2920, 2840, 1635.
Oe um modo análogo podem preparar-se os enantiómeros isolados do composto em título assim como os compostos seguintes quer sob a forma de racematos quer sob a forma dos enantiómeros isolados:
N-ciclopentil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propanamida; N-ciclopropil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propanamida; N-oiclohexil-2-cloro-2-(4'-aminofenil)propanamida; N-ciclopentil-2-oloro-2-(4'-aminofenil)propanamida; N-ciclopropil-2-cloro-2-(4’-aminofenil)propanamida; N-ciclohexil-2-bromo-2- (4 ’ -aminof enil)-nronanamida; N-ciclopentil-2-bromo-2-(4’-aminofenil)propanamida; N-ciclohexil-2-fluoro-2-(4’-aminofenil)butanamida; N-ciclohexil-2-cloro-2-(4'-aminofenil)butanamida, e N-ciclohexil-2-bromo-2-(4’-aminofenil)butanamida.
EXEMPLO 3
2-(41-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropionato de ciclo-hexilo /~I, R=-H,R·^ -0Fv A= 70=0, B= -0-, n=4_7
Preparou-se o composto em título com o rendimento de 62% a partir do ácido 2-(4'-aminofenil)-3,3»3-trifluoropro piónico (8,76 g, 40 mmoles) e 4 g (40 mmoles) de ciclo-hexa
-1' nol aplicando-se um processo idêntico ao processo descrito no Exemplo 1.
IV (CHClg, cm1): 3450, 3375, 3150, 1720, 1620, 1515.
De um modo análogo podem preparar-se os enantiomeros simples dos compostos em título assim como dos compostos seguintes quer sob a forma de racematos quer sob a forma de enantiómeros isolados:
2-(4'~aminofenil)-3-fluoropronionato de ciclo-hexilo; 2-(4'-aminofenil)-3,3,3-trifluoroprorionato de ciclopentilo e 2-(4’-aminofenil)-3-fluoropronionato de ciclopentilo.
EXEMPLO 4
N-ciclohexil-2-(41-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida £I, R=-H, Rx= -0?3, A= z0=0, B= -NH-, nMj7 composto em título foi preparado com o rendimento de 51$ a partir do ácido 2-(4’-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropiónico (4,38 g, 20 mmoles) e de 4 g (40 mmoles) de ciclo-hexilamina nor meio de um processo idêntico ao descrito no Exemplo 2.
P.F.; 143-146°C.
Análise elementar:
t calculada ($ encontrada): C 59.93-(59.75)
H 6.38 ( 6.35)
N 9.33 ( 9.23)
F 18.98 (18.71)
RMN (CDOl.A): 0.8-2.0 (10H,m) <L.2O (2H,br)
3.78 (lH,m)
3.95 (lH,q)
( ’
| 5.40 | (lh,br) |
| 6.68 | (2H,m) |
| 7.71 | (2H,m) |
IV (KBr, cm ^-): 3440, 3060, 1645, 1540, 1510.
De um modo idêntico podem preparar-se os enantiómeros simr>les do composto em título assim como os compostos seguintes sob a forma de racematos quer sob a forma de enantiómeros isolados:
N-ciclohexil-2-(4'-aminofenil)-3,3-difluoropropanamida; N-ciclohexil-2- (4' -aminof enil)-3-f luoronropanamida;
N-ciclohexil-2-(4'-aminofenil)-3,3,3-trioloronronanamida; N-ciclohexil-2-(4'-aminof enil)-3,3-dicloronrorianamida;
N-ciclohexil-2-(4’-aminofenil)-3-cloroproOanamida;
N-ciclohexil-2-(4’-aminofenil)-3,3-difluorobutanamida; N-ciclohexil-2-(4'-aminofenil)-3-fluorobutanamida;
N-ciclohexil-2-(41-aminofenil)-4,4-difluorobutanamida; N-ciclohexil-2-(4'-aminofenil)-4,4,4-trifluorobutanamida;
N-ciclohexil-2-(4’-aminofenil)-4,4-difluorobutanamida; N-ciclohexil-2-(4’-aminofenil)-4-fluorobutanamida; N-ciclopentil-2-(4'-aminofenil)-3,3,3-trifluoroproOanamida; N-ciclopentil-2-(4'-aminofenil)-3,3-difluoropronanamida; N-ciclopentil-2-(4'-aminofenil)-3-fluoronropanamida;
N-ciclopentil-2-(4’-aminofenil)-3,3-difluorobutanamida; N-ciclopentil-2-(4'-aminofenil)-3-fluorobutanamida;
N-ciclopentil-2-(4’-aminofenil)-3,4-difluorobutanamida;
N-o iclopentil-2-(4’-aminofenil)-4,4,4-trifluorobutanamida; N-ciclopentil-2-(4'-aminofenil)-4,4-difluorobutanamida, e N-ciclopentil-2-(4'-aminofenil)-4-fluorobutanamida.
-21/ ·’ Exemplo 5
2-flúor-2-(4l-aminofenil)-nropilciclo-hexil éter
ZI, R=-F, -CHp A= -CH2-, B= -O-, n=4_7
A uma suspensão agitada de 2,5 g de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou -se uma mistura de 3»98 g (15 mmoles) de 2-fluoro-2-(4'-amino fenil)propionato de ciclo-hexilo preparados como se descreveu no Exemplo 1 e 30 ml de eterato de trifluoreto de boro em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, gota a gota, com arrefecimento externo. Apos 3 horas à temneratura de 45°O a mistura reac cional foi cuidadosamente decomposta mediante adição de água seguida de uma solução de ácido clorídrico a 23%. A maior par te do dissolvente orgânico foi evaporada sob vácuo, a solução aquosa foi corrigida para um pH de 9 mediante adição de hidró xido de sódio concentrado e extraída com éter dietílico 3 vezes. Os extractos reunidos foram lavados com água até neutralização, secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica e eluído com benzeno: acetato de eti lo a 95:5 e por destilação fraccionada. Obtiveram-se 2,5 g do composto em título
IV (CHC13, cm1): 3440, 3360, 3080, 3020, 2920, 2840, 1610, 1510, 1175, 1130, 1075.
De um modo análogo rodem preparar-se os enantiómeros simples do composto em título assim como os compostos seguintes quer sob a forma de racematos quer sob a forma de enan tiómeros isolados:
éter 2-fluoro-2-(4’-aminofenil)prorilciolorentilico;
éter 2-(4'-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropilciclohexil e
Γ éter 2-(4’-aminofenil)-3»3,3-trifluoropropiloiclopentil.
Exemplo 6
Cloridrato de bis N-ciclo-hexil-2-fluoro-2-(4,-aminofenil)propilamina /I, R= -F, R1= -CH3, A= -CH2-, B= -NH-, n=4_7
A uma suspensão agitada de 0,4 g de hidreto de alumínio e lítio em 10 ml de diglima anidra adicionou-se O,518g (12 mmoles) de N-ciclo-hexil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propanamida preparados como se descreveu no Exemplo 2 em 5 ml de diglima anidra, gota a gota, sob atmosfera de azoto.
A mistura reacoional foi em seguida aquecida a uma temperatura compreendida entre 85-95°C durante 6 horas. Após arrefecimento decompôs-se o excesso de hidreto de alumínio e lítio uor adição cuidadosa de uma mistura de metanol, éter t-butilmetílico e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi saturado com ácido clorídrico anidro e o precipitado resultante foi filtrado e recristalizado com metanol:isopropanol a 1:2. Obtiveram-se 0,55 g do composto em título sob a forma do biscloridrato,
IV (KBr, cm-1): 3100-2300, 2920, 2840, 1610, 1505, 1450, 1375.
De um modo análogo podem preparar-se os enantiómeros simples do composto em título assim como os compostos seguintes quer sob a forma de racematos quer sob a forma de enan tiomeros simples:
N-ciclopentil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propilamina; N-oiolohexil-2-(4’-aminofenil)—3,3»3-trifluoropropilamina, e
-23N-ciclopentil-2-(4' -aminofenil)-3,3,3-trifluoropro-nilamina.
Exemplo 7 l-oiclo-hexil-3-fluoro-3- (4f -aminoí enil) tutano /*1, R=-F, Rx= -CH3, A=B=-CH2-, n=4_7
A uma solução de 2,63 g (10 mmoles) de 1-ciclo-hexil-3-fluoro-3-(4'-aminofenil)butanona em 50 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 2 ml de etanoditiol e 2 ml de eteratc trifluoreto de boro. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio a 8% aquosa e água, em seguida seca sobre cloreto de cálcio, filtrada e evaporada. 0 tiocetal sob a forma bruta obtida deste modo, (3,3 g)? foi dissolvi do em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitada na presença de níquel de Raney (10 g), preparado de acordo com Org. Synth., 3,181 durante 2 horas à temepratura ambiente. Filtrou-se o catalisador para se eliminar e lavou-se com cloreto de metileno.
filtrado reunido com as águas de lavagem foi evaporado sob vácuo para proporcionar um resíduo que foi purifica do por destilação fraccionada.
Obtiveram-se 1,5 g do composto em título, IV (CHC13, cm1): 3440, 3360, 3080, 3020, 2920, 2840, 1610, 1510.
De um modo análogo podem preparar-se os enantiómeros simples do composto em título assim como os compostos seguintes quer sob a forma de racematos quer sob a forma de enantiómeros simples:
l-oielopentil-3-fluoro-3-(4’-aminofenil)butano;
l-ciclohexil-3-(4'-aminofenil)-4,4,4-trifluorobutano, e
-24l-ciclonentil-3- (4 ’ -aminofenil)-4,4,4-trifluorobutano.
Exemplo 8
l-oiclo-hexil-3-fluoro-3- (4* 1 * * IV -nitrofenil)-2-butanona /IV, R=-F, Rx= -CH3, A= '0=0, B= -CH2-, n=4.J
A uma solução agitada de iodeto de ciclo-hexilmetilo e magnésio (preparado a partir de 7,5 g de iodeto de ciclo -hexilmetilo e 0,7 g de limalha de magnésio) em éter dietílico anidro (30 ml) arrefecida à temperatura de 0°0 adicionou-se cloreto de cádmio anidro pulverizado (2,6 g) em pequenas quan tidades durante um período de 45 mn.
hora decorrida de agitação adicional à temperatura ambiente a solução resultante foi arrefecida à temperatura de -70°C e tratada com adição gota a gota de cloreto de 2-f -flúor-2-(4'-nitrofenil)propionilo preparado a partir de 4,26g (20 mmoles) de ácido 2-(4'-nitrofenil)propiónico e 8,0 ml de cloreto de tionilo em 10 ml de éter dietílico anidro. Após mais uma hora de agitação a mistura reaccional foi decomposta cuidadosamente por adição gota a gota de 50 ml de água. A fase orgânica é separada e em seguida a fase aquosa foi extraída, com éter dietílico por três vezes, os extractos foram reunidos e secos sobre sulfato de sodio, filtrados e concentrados sob vácuo. Obtiveram-se 4,6 g do composto em título sob a forma bruta.
IV (CHC13, cm1): 1715, 1520, 1350.
De um modo análogo podem prenarar-se os enantiómeros simples do composto em título assim como os compostos seguintes quer sob a forma de raoematos quer sob a forma de ©nan
tiómeros simples:
l-ciclopentil-3-fluoro-3-(4'-nitrofenil)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(4’-nitrofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanona, e l-ciclopentil-3-(4’-nitrofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanona.
Exemplo 9
1-c iclo-hexil-3-fluoro-3-(41-amino fenil)-2-butanona Z I, R=-F, R-^-CH-j, A= /0=0, B= -CH2-, n=4_7
Hidrogenou-se uma mistura agitada de 4 g de 1-ciclo -hexil-3-fluoro-3-( 4’ -nitrofenil)-2-bu.tanona sob a forma bruta e 400 mg de paládio sobre carvão a 10% como catalisador em 75 ml de etanol a 95%, num hidrogenador tipo Brown à temperatura ambiente até que a absorção de hidrogénio cessasse. Filtrou-se para eliminar o catalisador e eliminou-se o filtrado sob vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por destilação fraccionada e obtiveram-se 1,36 g do comrosto em título, IV (CHC13, cm1): 3460, 3380, 3020, 2920, 2850, 1210,
1620, 1510.
De um modo análogo podem preparar-se os enantiómeros simples do composto em título assim como os oom-nostos seguintes quer sob a forma de racematos quer sob a forma de enan tiomeros simples: l-ciclopentil-3-fluoro-3-(4’-aminofenil)-2-butanona;
l-ciclohexil-3-(4*-aminofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanona, e l-ciclopentil-3-(4’-aminofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanona.
Exemplo 10
Podem preparar-se comprimidos, com o peso individual de 0,150 g e contendo 25 mg de substância activa, do seguinte
| modo: | ||
| Composição (para 10 000 comprimidos) | ||
| N-ciclo-hexil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil) | ||
| propanamida | 250 g | |
| Lactose | 800 g | |
| Ami5o de milho | 415 g | |
| Talco em pó | 30 g | |
| Estearato de magnésio | 5 g |
Mistura-se a lT-cielo-hexil-2-fluoro-2-(4'-aminofenil)propanamida, a lactose e metade do amido de milho; a mistura é passada através de um peneiro de malha de 0,5 mm. Suspendem-se 10 g de amido de milho em 90 ml de água morna e a pasta resultante utiliza-se para granular o pé.
Seca-se o granulado, passa-se através de um peneiro com malha de 1,4 mm, adiciona-se a quantidade restante de ami do, o talco e o estearato de magnésio, mistura-se cuidadosamente e comprime-se.
Exemplo 11
Podem preparar-se cápsulas, com o peso individual de 0,200 g contendo 20 mg de substância activa, do seguinte modo:
Composição para 500 cápsulas:
N-ciclo-hexil-2-(4'-aminofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida 10 g Lactose 80 g Amido de milho 5 g Estearato de magnésio 5 g
Esta formulação pode ser acondicionada em cápsulas de gelatina dura de duas peças e doseada a 0,200 g por cada cápsula.
Claims (4)
1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral • · · na qual
II
R e têm os significados definidos ou um seu derivado reactivo, com um composto antes, de fórmula geral na qual
X
III n tem o significado definido antes e
X representa um grupo -OH ou -NH2; para se obter um composto de fórmula geral I na qual R, têm os significados definidos antes, A representa um grupo^C=0 representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-;
ou
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual n representa um número inteiro de 1 a 5;
A representa um grupo /C=0 ou -CH -;
B representa um átomo de oxigénio ou um grupo
-NH- ou -CH2-; e .
R representa um átomo de halogéneo quando
R^ representa um grupo alquilo C^_^ insubstituído; ou
R representa um átomo, de hidrogénio quando R^ representa um grupo alquilo C^_^ tendo como substituinte(s) 1 a 4 átomos de halogéneo;
e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto:
2.- Processo de acordo.cora a reivindicação 1, para a preparação de enantiõmeros de fórmula geral
R
A-B-
-30ο na qual η, A, Β, Re têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre spondent emente substituídos.
2) de se reduzir um composto de.fórmula geral I na qual R, têm os significados definidos antes, A representa um grupo representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou para se obter um composto correspondente de fórmula geral
-CK2-,
I na qual A representa um grupo -CH?- e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH2~; ou
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia na qual n representa um número inteiro 3 ou 4, caracterizado pelo'facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3) de se reduzir um composto de fórmula geral na qual
R, R^ e n têm os significados definidos antes,
A representa um grupo ^C=0 ou -C^- e
B representa um átomo de oxigénio ou um grupo
-NH- ou “CH2-, para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na qual R, R^ e n têm os significados definidos antes, A representa um grupo j^C=O ou CH,,- e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou e, eventualmente, de se salificar o composto de fórmula geral I resultante ou de se obter um composto livre de fórmula geral I a partir de um seu sal e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de isómeros de fórmula geral I nos isómeros individuais.
4, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de tumores dependentes de es trogénios e hiperplasia da próstata, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre 10 e 400 mg de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal e que apresenta uma acção inibidora da aromatase, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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