JP2971534B2 - フェナシル化ピリジニオチオセファロスポリン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［この発明が属する技術的分野］ この発明は抗菌作用を有するセファロスポリン化合
物、殺菌法、細菌感染症治療法、合成化学などの技術分
野に属する。

３位にピリジニオメチル基を有するセファロリジンな
どのセファロスポリンは強力な抗菌剤である。最近では
グラム陰性菌に有効な化合物が実用化され、この種の化
合物が注目されている。しかし、セファロスポリンの緑
膿菌などに対する臨床的抗菌作用は満足すべきものでは
なかった。

［この発明が解決しようとする技術的課題］ 発明者はこの作用改善のため多数のセファロスポリン
化合物を検討し、目的とする抗菌力に優れた化合物
〈Ｉ〉を発見した。この発明は前記発見に基きこの抗菌
性化合物、それを利用する殺菌法、細菌感染症治療法、
その合成法などを提供する。

［この発明の内容］ （式中、 R¹はアミノ基またはアシルアミノ基、 R²は水素原子またはメトキシ基、 R³は水素原子またはハロゲン、シアノ基、炭素数２〜
９のアルキレン基、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２
〜６のアルケニル、カルボキシ基、炭素数２〜９のアル
コキシカルボニル基、炭素数８〜15のアラルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、または窒素、酸
素もしくは硫黄１〜４個を含む単環もしくは双環の異項
環基、 R⁴は隣接ジヒドロキシ化アリール基、 R⁵は直鎖または分枝の低級アルキレン基、 R⁶は水素原子、カルボキシ保護基またはY^-と結合して
陰電荷、 Χは−Ｏ−、−Ｓ−またはスルフィニル基、 Y^-はピリジオ基の対イオンまたはR⁶と結合して陰電荷 をそれぞれ示す） この発明は上式の新規隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチルセファロスポリン誘導体〈Ｉ〉
およびその塩に関する。

以下に、この化合物〈Ｉ〉の各基を説明する。R¹基が
アシルアミノ基であるときは、そのアシル基は脂肪族、
脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸のアシル
基などで、天然または合成のペニシリン、セフアロスポ
リンにおけるアミド側鎖を構成するアシル基は、すべて
このアシル基に含まれるものとする。代表的なアシル基
は次の構造式で示される。

R¹⁰−R¹¹−CO− （式中、R¹⁰は水素、脂肪族基、芳香族基、異項環基、
脂環基または−R¹¹−CO−とともに炭酸アシル基を構成
する基、 R¹¹は一重結合、−R¹⁴CH₂−（R¹⁴は一重結合、酸素、
硫黄、イミノ基を示す）、＞CH−R¹²、＞Ｃ＝R¹³などの
２価の基、 R¹²は保護されていてもよいカルボキシ基、シアノ
基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルホ基、メルカプト基
など、 R¹³はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロキシ
イミノ基、置換されていてもよいアルコキシイミノ基、
アリールオキシイミノ基、アルキリデン基など、をそれ
ぞれ示す） R¹⁰基は炭素数１〜８の脂肪族基（置換基を有してい
てもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基な
ど）、単環または多環芳香族基（置換基を有していても
よいフェニル基、ナフチル基など）、単環または多環異
項環基（置換基を有していてもよく、ヘテロ原子として
窒素４個までと酸素原子、硫黄原子を有していてもよい
五員環または六員環の異項環基）、単環または多環脂環
基（置換基を有していてもよく、二重結合１または２を
有していてもよい４員環〜８員環のシクロアルキル
基）、炭素数２〜９の炭酸アシル基を構成する基（アル
コキシ基、アルキルチオ基、アラルコキシ基、アラルキ
ルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、異項環
オキシ基など）などが好ましい。多環基の一部は飽和環
でありうる。

R¹²基が保護されている基である場合、その保護基に
は合成工程中の不都合な変化を防ぐことを目的とするも
の（エステル、アミド、ハライド、エーテル、無水物な
ど）と生理学的ないし薬学的性状を変化させることを目
的とするものがある。

前者の代表例には、R¹²がヒドロキシ、スルフヒドリ
ル、アミノなどの場合、炭素数１〜８のアルキル（メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シク
ロペンチルなど）、単環異項環基（テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニルなど）、炭素数２〜９のアル
ケニル（エノールエーテル、エナミンなどを形成）、炭
素数３〜10のアルキル化またはアルコキシ化されたシリ
ル、スタニル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルスタニル、ジ
メチルメトキシシリルなど）、炭素数７〜15のアラルキ
ル（トリチル、置換ジフエニルメチル、フエナシルな
ど）、炭素数１〜10のアシル（アルカノイル、アルケノ
イル、アロイル、炭酸アシルなど）;R¹²がカルボキシ、
スルホなどの場合、エステル形成基（炭素数１〜８のア
ルキル、炭素数７〜20のアラルキル、炭素数５〜12のア
リールなど）、アミド形成基（アミノ、炭素数１〜８の
アルキルアミノ、炭素数２〜８のジアルキルヒドラジニ
ルなど）、塩形成基（アルカリ金属、アルカリ土類金
属、炭素数２〜10のアミンなど）など、分子中の他の部
分に悪影響なく除去できるものが好ましい。

後者の代表例には、R¹²がカルボキシまたはスルホの
場合、生体内で除去される基（後記塩、薬理学的活性エ
ステル、同アミドなど）、R¹²がヒドロキシの場合はス
ルホ、カルバモイル、スルフアモイル、炭素数２〜９の
カルボアルコキシ、炭素数８〜15のカルボアラルコキ
シ、炭素数１〜８のアルカノイル、炭素数８〜15のアラ
ルカノイル、炭素数７〜15のアロイル、単環異項環カル
ボニル、シアノなど;R¹²がアミノの場合は炭素数１〜８
のアルキルスルホニル、単環アリールスルホニル、炭素
数１〜８のアルキル化オキソイミダゾリジニルカルボニ
ル、ジケトピペラジニルカルボニル、アルキル化ウレイ
ドカルボニル、チオウレイドカルボニルなどが好まし
い。

R¹³基がアルコキシイミノ基またはアルキリデン基の
場合は炭素数１〜８の飽和または不飽和、鎖状または環
状の基が、アリールオキシイミノ基の場合は単環または
多環の炭素環または異項環基が好ましい。いずれも置換
基（カルボキシ、エステル化またはアミド化されたカル
ボキシ、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数
１〜８のアルコキシなど）を有しうる。

R¹⁰〜R¹³基は、さらに置換基を有しうる。これらのア
シル基が目的抗菌性化合物にも残存する場合、通常炭素
数20以下が好ましい。

このセファロスポリン化合物の３位には隣接ジヒドロ
キシ化アロイルメチルピリジニオチオメチル基を有す
る。このピリジニオ環には置換基R³（好ましくはハロゲ
ン、シアノ基、炭素数２〜９のアルキレン基、炭素数１
〜８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、カルボキ
シ基、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、炭素数
８〜15のアラルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
ニトロ基、窒素、酸素または硫黄１〜４個を含む単環ま
たは双環の異項環基など）を有しうる。

隣接ジヒドロキシ化アリール基部分R⁴のヒドロキシ基
は保護基（アルカリ金属原子、アルカリ土類原子、炭素
数１〜８のアシル基、炭素数３〜９のシリル基、炭素数
７〜15のアラルキル基、炭素数２〜９のアルコキシカル
ボニルなど）を有しうる。アリール部分R⁴は置換基（好
ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ基、カ
ルバモイル基、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル
基、炭素数８〜15のアラルコキシカルボニル基、炭素数
１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、炭素数
２〜９のアルケニル、単環異項環チオなど）を有しう
る。

R⁵で表わされる直鎖または分枝の低級アルキレンの代
表例には炭素数１〜５、好ましくは炭素数１〜３のアル
キレンが含まれる。

カルボキシ保護基R⁶はカルボキシ保護用基、医薬用誘
導体用基などとして有用である。

カルボキシ保護用基R⁶にはペニシリン、セファロスポ
リン化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起
こすことなく着脱可能のものとして知られている炭素数
19までのカルボキシ保護基（反応用カルボキシ保護基お
よび医薬用カルボキシ保護基すなわち医薬用塩形成基、
薬理学的活性エステル形成基など）が含まれる。

反応用カルボキシ保護基の代表例にはエステル形成基
である炭素数１〜８のアルキル（メチル、メトキシメチ
ル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、エトキシエチ
ル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリ
クロロエチル、ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアル
ケニル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、
フェニルプロペニル、ジメチルヘキセニルなど）、炭素
数７〜19のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジ
メチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシヘンジ
ル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチ
ル、フェネチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシ
ベンジル、フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６〜
12のアリール（フェニル、トルイル、キシリル、ジイソ
プロピルフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロ
フェニル、インダニルなど）、炭素数１〜12のＮ−置換
アミノ（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、
アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルを構成す
る基）、炭素数３〜12の炭化水素化シリル（トリメチル
シリル、ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリルなど）、炭素数３〜12の炭化水素化スタニル（ト
リメチルスタニルなど）などの保護基がある。この保護
基部分も後述のような各種置換基を有していてもよい。
このカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離させるの
で、保護の目的を達する限り、その構造は必ずしも重要
ではなく、広範囲な均等基（アミド、炭酸またはカルボ
ン酸との酸無水物など）も利用できる。

医薬用カルボキシ保護基R⁶には塩形成基、薬理学的活
性エステル形成基などがある。

塩形成用カルボキシ保護基R⁶としてはペニシリン、セ
ファロスポリンの分野で常用の生理学的に受容しうるイ
オンとなる周期律表第Ｉ〜III族、第２〜４周期に属す
る軽金属およびアンモニウム基が好適である。軽金属の
代表例にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、アルミニウムなどがある。アンモニ
ウム塩は合成用、保存用などに好適である。アンモニウ
ム塩の代表例には炭素数１〜12のアルキルアンモニウム
（トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
メチルモルホリニウムなど）、炭素数４〜９の芳香族塩
基（ピリジニウム、コリジニウム、ピコリニウム、キノ
リニウム、ジメチルアニリニウムなど）などがある。

薬理学的活性エステル形成基R⁶は経口または非経口投
与で抗菌作用を示すエステルを形成する基である。代表
例には炭素数２〜15の１−酸素置換アルキル｛アルカノ
イルオキシアルキル（アセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、シクロヘキサンアセトキシエチルなど）、
炭素数３〜15のアルコキシカルボニルオキシアルキル
（エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカ
ルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチルなど）、炭素数２〜８のアルコキシアル
キル（メトキシメチルなど）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニルなど）な
ど｝、炭素数８〜12の置換アラルキル（フエナシル、フ
タリジルなど）、炭素数６〜12のアリール（フエニル、
インダニルなど）、炭素数２〜12のアルケニル（アリ
ル、（２−オキソ−1,3−ジオキソリル）メチルなど）
などを構成する基がある。

隣接ヒドロキシアロイル基などにおけるヒドロキシ保
護基には脱離容易なエステル形成基［カルボン酸アシル
（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、オ
クチルなどの炭素数１〜10のアルカノイル、ベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイルなどの単環アロイルな
ど）、炭素数２〜10の炭酸アシル（炭素数２〜８のアル
コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−エトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル）］、脱離容易なエーテル
形成基［炭素数２〜８のアルキル（第３級ブチル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、メトキシエトキシメチルなど）、炭素数３〜18の
炭化水素化シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチル
シリル、トリフェニルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチル
シリルなど）、炭素数７〜19の活性アラルキル（ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルな
ど）］がある。

Y^-で表わされるピリジニオ基の対イオンには有機また
は無機酸のアニオンを随時選択できる。塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、カルボン酸、スルホン酸など
のアニオンは好例である。

上述の各基R¹〜R⁶は以下のような置換基を有していて
もよい。また、前記炭素数は置換基の炭素数を含めた数
である。

化合物〈Ｉ〉中のフェノール基、エノール化フェナシ
ル基はアルカリ金属塩などを形成できる。分子中にアミ
ノ基があると反応中にアミノ基が不都合な変化を起さな
いように保護基を導入できる。このアミノ保護基は分子
中の他の部分に不都合な変化を起さずに着脱可能な炭素
数１〜20のアミノ保護基である。代表例には、いずれも
更に置換基を有しうる炭素数１〜８のアルキル（ｔ−ブ
チル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリ
クロロエチル、テトラヒドロピラニルなど）、炭素数７
〜20のアラルキル（ベンジル、ジフェニルメチル、トリ
チル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、メチルベン
ジルなど）、炭素数６〜12のアリールチオ（ニトロフェ
ニルチオなど）、炭素数１〜８のアルキリデン、炭素数
７〜14のアラルキリデン（置換基を有しうるベンジリデ
ン）、アシル［炭素数１〜８のアルカノイル（ホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチルなど）、炭素数７〜15のアロイル
（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素数２〜12
のアルコキシカルボニル（アルキル部分はメチル、エチ
ル、プロピル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、
ブチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピ
リジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどで
ある）、炭素数８〜15のアラルコキシカルボニル（アラ
ルキル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベン
ジルなど）、炭素数３〜10の二塩基性酸アシル（サクシ
ニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０〜
10の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホ
スホリルなど）、その他］、炭素数３〜15のトリアルキ
ルシリル、炭素数３〜15のトリアルキルスタニルなどの
アミノ保護基がある。

［基の変化範囲］ 前記各基のアルキル部分は直鎖、分枝または環状のア
ルキルである。炭素数１〜12のアルキル基（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、シクロブチル、シクロ
プロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチ
ル、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘ
キシルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキ
シルエチル、ノニル、ドデシルなど）が代表例である。
これらは不飽和結合または後述するような置換基を有し
ていてもよい。

アラルキル部分はアルキル部分とアリール部分の結合
したものである。炭素数７〜14のアラルキル基（ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロ
ピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメチル、
ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピル、オ
キサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメ
チル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、インドリ
ルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチアゾリ
ルメチル、キノリルメチルなど）が代表例である。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。

アシル部分は前記のような構造のアシル基である。炭
素数14までのアシル基、例えば、カルボン酸アシル（直
鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双環で
ヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカノイル、アリ
ールアルケノイルなど）、スルホン酸アシル（アルキル
スルホニル、アリールスルホニルなど）、炭酸アシル
（カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキ
シなど）、スルホなどが代表例である。これらは何れも
後述するような置換基を有していてもよい。

アリール部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素
環または異項環のアリール基である。この異項環基は異
原子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭素数１〜10
のアリール基、例えば異項環のアリール基（フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
リル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
ラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジ
ニル、キノリル、ピリドピリジル基など）、炭素環のア
リール基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニ
ル、テトラリニルなど）が代表例である。これらは何れ
も後述するような置換基を有していてよい。

前記各基に結合できる置換基の代表例には炭素官能基
（直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、アル
キニル、アラルキル、アリール、異項環基、カルボン酸
アシル、カルバモイル、カルボキシ、保護カルボキシ、
シアノなど）；窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グ
アニジル、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、イソチオシアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソな
ど）；酸素官能基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
オキシ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸
アシルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオ
キシなど）；硫黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、
アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニ
ル、異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオ
キソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨードとシュードハロゲンなど）；シ
リル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシ
リルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニルなど）
などを例示できる。

［化合物例示］ 代表的な遊離形化合物〈Ｉ〉は以下の例を含む。

（１）次式のベタイン化合物とそのスルホキシド。

（２）次式のベタイン化合物とそのスルホキシド。

1.R⁵＝CH₂、R⁷＝Ｈで、R³が次のもの。

メチル、ジメチル、トリメチレンまたはカルバモイ
ル。

2.R³＝Ｈ、R⁷＝Ｈで、R⁵が次のもの。

エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、イソブチリ
デンまたはシクロプロピルメチリデン。

3.R³＝Ｈ、R⁵＝CH₂で、R⁷が次のもの。

フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシまたはアセト
キシ。

［先行技術］ ３位にアルキルピルジニオチオメチル基を有するセフ
ァロスポリンは多数公知であるが、隣接ジヒドロキシア
ロイルメチルピリジニオチオメチル基を有する化合物は
見当らない。隣接ジヒドロキシアロイル基は特異的な抗
緑膿菌構造として本出願人の特開昭52−85187以来多数
報告されてきたが３位ピリジニオチオメチル基上の１位
アルキル基の置換基としては文献未掲載である。

［進歩性］ この発明の化合物〈Ｉ〉、例えば、本発明の代表的化
合物〈Ｉ〉である３−（１−（3,4−ジヒドロキシフェ
ナシル）ピリジニオ−４−イル）チオメチル−７β−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド）−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキ
シドは、化学構造および作用が類似している公知セファ
ロスポリンと比べ、下記長所を示す。

［進歩性〈１〉：対他種抗緑膿菌化合物］ 本発明の化合物〈Ｉ〉は公知類縁抗緑膿菌セファロス
ポリン化合物より緑膿菌に対する抗菌作用が強い。

３−ピリジニオメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位にピリジ
ニオメチル基を有する化合物より対緑膿菌抗菌作用が強
い。

例えば、オフロキサシン耐性緑膿菌SR5018株に対する
MICは前記の代表的化合物〈Ｉ〉では0.1γ/ml、対照化
合物セフタジダイムでは25γ/mlと、本発明の化合物は2
50倍の抗菌力を示す。

アンモニオメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位の隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位にアンモ
ニオメチル基を有する化合物よりも対緑膿菌抗菌作用が
強い。

例えば、緑膿菌SR5018株に対するMICは前記代表的化
合物〈Ｉ〉では0.1γ/ml、対照化合物Ｅ−1040:3−（４
−カルバモイルキヌクリジニオ）メチル−７β−（２−
（５−アミノ−1,2,4−チアゾアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４
−カルボキシレート（特開昭62−30786）では6.3γ/ml
と、本発明の化合物は63倍の抗菌力を示す。

３−アルキルピリジニオチオメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位にアルキ
ルピリジニオチオメチル基を持つ対応化合物より対緑膿
菌抗菌作用が強い。

例えば、緑膿菌SR24株に対するMICは前記化合物
〈Ｉ〉では0.1γ/ml、３位がメチルピリジニオチオメチ
ル基である対照化合物（特開昭62−5961）では25γ/m
l、カルバモイルメチルピリジニオチオメチル基である
対照化合物（特開昭62−228085）では12.5γ/ml1−カル
バモイルメチル−2,3−トリメチレンピリジニオ−４−
イルチオメチル基である対照化合物（特開昭61−1758
9）では6.3γ/mlと、本発明の化合物は63〜250倍の抗菌
力を示す。［進歩性〈２〉：対他種カテコール化合物］ この発明の化合物〈Ｉ〉はジヒドロキシアリール基を
持つ近縁構造セファロスポリンよりも対緑膿菌抗菌作用
強い。

３−ピリジニオメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位にジヒドロキシアロイルメチルピ
リジニオチオメチル基を有するために３位にピリジニオ
メチル基を有する化合物より対緑膿菌抗菌作用が強い。

例えば、大腸菌SR5028および緑膿菌SR5018に対するMI
Cは前記代表的化合物〈Ｉ〉では0.2γ/mlおよび0.1γ/m
l、対照化合物BO−1341:3−（6,7−ジヒドロキシイソキ
ノリニオ）メチル−７β−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（特開昭63−10793）では1.6γ/mlおよ
び0.4γ/mlと、本発明の化合物は４〜８倍の抗菌力を示
す。

３−ジヒドロキシベンジル型 化合物〈Ｉ〉は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位にジヒド
ロキシベンジル基を有する対応する化合物よりも緑膿菌
に対する抗菌力が強い。

例えば、緑膿菌SR24に対し、前記代表的化合物〈Ｉ〉
ではMICは0.1γ/ml、感染症発症予防用量ED₅₀は1.35mg/
kgと３位置換基が3,4−ジヒドロキシベンジル基である
対照化合物（特開昭62−209082）のMIC0.2γ/ml、感染
症発症予防用量3.4mg/kgと比べ、本発明の化合物は２〜
2.5倍の抗菌力を示す。

チアジアゾリルチオメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位に隣接ジ
ヒドロキシフェニル異項環チオメチル基を有する化合物
より対緑膿菌抗菌作用が強い。

例えば、緑膿菌SR24株感染症発症予防用量ED₅₀は前記
代表的化合物〈Ｉ〉、その１−スルフィド〈Ｉ〉および
ピリジニオ環の2,3位がトリメチレン基で置換された化
合物〈Ｉ〉では1.35〜6.27mg/kg、３位置換基がジヒド
ロフェニルチアジアゾリルチオメチル基である対照化合
物（特開昭63−185985）では16.3mg/kgと、本発明の化
合物は2.6〜12倍の抗菌力を示す。

ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位に隣接ジ
ヒドロキシベンゾイルアミノメチル基を有する化合物よ
り対緑膿菌抗菌作用よりむしろ対エンテロバクター菌抗
菌作用が強い。

［進歩性〈３〉：対構造類似化合物］ 本発明の化合物〈Ｉ〉は構造が近い新規他種ジヒドロ
キシアリールピリジニオチオメチルセファロスポリンよ
りも抗緑膿菌作用が強い。

ベンジルピリジニオチオメチル型 化合物〈Ｉ〉は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチ
ルピリジニオチオメチル基を有するために３位にジヒド
ロキシベンジルピリジニオチオメチル基を有する化合物
より対緑膿菌抗菌作用が強い。

例えば、緑膿菌SR24株に対するMICは前記代表的化合
物〈Ｉ〉およびピリジニオ環の2,3位がトリメチレン基
で置換されている化合物〈Ｉ〉では0.05〜0.2γ/ml、３
位置換基が3,4−ジヒドロキシベンジルピリジニオチオ
メチル基である対照化合物（本発明者製造新化合物）で
は0.4〜0.78γ/mlと、本発明の化合物は２〜16倍の抗菌
力を示す。また、同株感染症発症予防用量ED₅₀は前記代
表的化合物〈Ｉ〉およびピリジニオ環の2,3位がトリメ
チレン基で置換されている化合物〈Ｉ〉では2.90〜6.27
mg/kg、前記対照化合物では9.13〜16.3mg/kgと、本発明
の化合物は2.6〜3.2倍の抗菌力を示す。

［用 途］ 化合物〈Ｉ〉は好気性、嫌気性のグラム陽性菌（黄色
ブドー球菌など）、グラム陰性菌（大腸菌など）に強力
な抗菌作用を示す。特に下記の優れた特性を示す。

１）抗菌力：広範なグラム陰性菌、例えば緑膿菌SR4967
株感染マウスED₅₀＝3.64mg/kg、セラチア・マルセッセ
ンス菌A13880株感染マウスED₅₀＝0.07mg/kg、臨床分離
モルガニア・モルガニ菌、臨床分離エンテロバクター・
クロアカ菌、臨床分離クロストリジウム・フロインディ
菌などに対して強力。

２）持続性：サル血中濃度積分値（AUC）が0.0731mg・
分/mlと高い。

３）持続性：筋肉内空胞滲出液中濃度の半減期が長い。

４）排泄率が高い。

この化合物〈Ｉ〉の抗菌性を利用して、本発明は下記
（１）〜（４）の用法を提供する。

（１）化合物〈Ｉ〉を感受性細菌と接触させて該細菌を
殺菌ないし静菌させる方法。

（２）物体の感受性細菌繁殖部分または繁殖が予想され
る部分に化合物〈Ｉ〉の有効量を含有させて殺菌、細菌
繁殖阻止、細菌繁殖予防、消毒、腐敗防止などを行なう
方法。

（３）ヒトや動物に化合物〈Ｉ〉単独または合剤として
投与し、感受性細菌感染症の予防、治療、感染阻止によ
る成育促進などを行なう方法。例えば、ヒトまたは動物
の感受性細菌感染症（呼吸器感染症、鼻炎、鼻感染症、
蓄膿症、扁桃炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎、肺胞隔炎、
尿路感染症、腎盂腎炎、皮膚炎、潰瘍、膿疱、膿瘍、耳
感染症、消化器感染症、骨髄炎、菌血症、傷および軟組
織感染症、術後感染症、産婦人科感染症など）予防また
は治療のために化合物〈Ｉ〉の有効量、例えば日用量0.
1〜6g（注射）、0.4〜4g（内服）、0.01〜10mg（外用）
を投与する方法。

（４）化合物〈Ｉ〉を他種抗菌剤の合成原料や細菌感受
性試験用材料として用いる方法。

［製 剤］ この発明は化合物〈Ｉ〉を含む抗菌製剤組成物も提供
する。これは化合物〈Ｉ〉単独または常用の固体または
液体製剤用添加物とともに製剤化して含有率0.01〜99％
の液剤、分散剤、懸濁剤などの剤型で提供される。

遊離酸または軽金属塩である化合物〈Ｉ〉は、要すれ
ば添加剤などとともに常法により製剤化し、注射剤（静
脈注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用にアンプル剤、バ
イヤル剤、液剤、懸濁剤など）、外用剤、局所投与剤
（点耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー
剤、坐剤などとして）、経口投与剤（経口吸収促進剤と
ともに）などとして利用する。薬理学的活性エステル
〈Ｉ〉は注射剤、外用剤、局所剤、経口剤などとして利
用する。

添加剤は製剤学的、薬理学的に利用可能で、化合物
〈Ｉ〉に対しても無害なものを選択する。代表的な添加
剤には溶剤（アルコール、緩衝剤、オレイン酸メチル、
水など）、緩衝剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチルエステル、ソ
ルビン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたは
ジオクタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、
懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節
剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗
菌剤など）などがある。

これらの製剤は常法によって調製できる。

［製 法］ この発明は化合物〈Ｉ〉の製法を提供する。例えば、
下記の各方法を適用して公知原料から目的物質を製造で
きる。

［アミド基形成］ （AcylはアシルアミノであるR¹中のアシル） アミン〈II〉またはその反応性誘導体にカルボン酸
〈III〉またはその反応性誘導体を常法により作用させ
れば、目的とする化合物〈Ｉ〉またはその誘導体を製造
できる。

アミン〈II〉の反応性誘導体には７位のアミノ基が例
えばシリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基
（トリメチルスタニルなど）、アルキレン基（該アミノ
基がアルカナール、アセトン、アセチルアセトン、アセ
ト酢酸エステル、アセトアセトアニリド、アセトアセト
ニトリル、シクロペンタンジオン、アセチルブチロラク
トンなどと結合した形のエナミンを形成する基）、アル
キリデン基（１−ハロアルキリデン、１−ハロアラルキ
リデン、１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキシ
アラルキリデン、１−アルコキシ−１−フエノキシアル
キリデン、アルキリデン、アラルキリデンなど）、酸
（鉱酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で）、
外れ易いアシル基（アルカノイルなど）、その他、炭素
数１〜10の基で活性化されたものと、分子中の他の官能
基を保護したものなども含む。

カルボン酸〈III〉は縮合剤［カルボジイミド（N,N′
−ジエチルカルボジイミド、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボニル
ジイミダゾールなど）、イソキサゾリニウム塩、アシル
アミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−1,2−ジヒドロキノリンなど）その他］の存在下反応
させる。

この反応は好ましくは活性水素のない溶媒中、アミン
〈II〉に対してカルボン酸〈III〉１〜２モルと縮合剤
１〜２モルを作用させる。

反応性誘導体〈III〉は酸無水物｛対称酸無水物、混
合酸無水物［鉱酸（燐酸、硫酸、炭酸半エステルな
ど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸
など）との混合酸無水物など］、分子内無水物（ケテ
ン、イソシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン
化水素との混合酸無水物）など｝、酸ハロゲン化物、活
性エステルエノールエステル（ビニルエステル、イソプ
ロペニルエステルなど）、アニール［エステル（フエニ
ルエステル、ハロフエニルエステル、ニトロフエニルエ
ステルなど）、異項環エステル（ピリジルエステル、ベ
ンゾトリアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合
物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエス
テル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドイルエステルなど）、チオー
ルエステル（アラルキルチオールエステル、異項環チオ
ールエステルなど）その他］、活性アミド［芳香族アミ
ド（イミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリ
ドなど］、その他の反応性誘導体である。これら反応性
誘導体は脱酸剤［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土
類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
ど）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）、オ
キシラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオキシド
など）、ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリ
アジンなど）、吸着剤（セライトなど）など］の存在下
に作用させる。

この反応は、好ましくは反応性水素のない溶媒中、ア
ミン〈II〉に対してカルボン酸〈III〉の反応性誘導体
１〜２モルと酸捕捉剤０〜２モルを作用させる。酸ハラ
イド、酵素化学的活性エステルは、水性溶媒中でも反応
できる。

［アミド基切断］ 化合物〈Ｉ〉のアミドは常用の溶媒（ハロ炭化水素な
ど）中、五塩化燐で−20〜50℃で１〜５時間かけてイミ
ノクロリド化した後、−60〜−20℃でアルコール（メタ
ノール、エタノール、プロパノールなど）を10〜90分作
用させてイミノエーテルとし、これを酸などで加水分解
すれば容易に切断されて対応する７−アミノ化合物を得
る。この際第二級アミンなど副反応防止剤を共存させて
収率を向上させることもできる。

［カルボキシ保護基導入］ 遊離カルボン酸またはその反応性誘導体（無水物、
塩、ハロゲン化物、活性エステルなど）に、例えば不活
性溶媒中０℃〜50℃で下記のような常法によりエステル
化反応を施せばR⁶がエステル形成基である化合物〈Ｉ〉
を製造できる： ａ）エステル形成基R⁶のアルコールをアミド化の項に記
載の脱酸剤、縮合剤等の存在下、カルボン酸またはその
反応性誘導体に作用させる方法。

ｂ）エステル形成基R⁶のハロゲン化物、スルホン酸エス
テルなどを脱酸剤の存在下にカルボン酸またはその反応
性誘導体に作用させる方法。

ｃ）カルボン酸にエステル形成基R⁶のジアゾ化合物を作
用させる方法。

［カルボキシ保護基脱離］ 保護カルボキシ基をもつ化合物〈Ｉ〉は、常法によ
り、脱保護すれば遊離カルボキシ化合物〈Ｉ〉を製造で
きる。この脱保護反応には、たとえば下記のような操作
がある。

ａ）活性化エステル基であるカルボキシ保護基R⁶は酸、
塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などを作用させれば脱保
護できる。活性が不充分なエステル形成基にも適当な常
法で活性化すれば（例えば、トリクロロエチルエステル
に金属と酸;p−ニトロベンジルエステルに水素添加、ジ
チオン酸塩または金属と酸；フェナシルエステルに光照
射など）脱保護できる場合もある。

ｂ）アラルキルであるカルボキシ保護基R⁶は触媒（パラ
ジウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加すれば
脱保護できる。

ｃ）カルボキシ保護基R⁶が第３級アルキル、シクロプロ
ピルメチル、２−アルケニル、アラルキル、スルホニル
エチルなどであるときは、鉱酸、ルイス酸（塩化アルミ
ニウム、塩化スズ、四塩化チタニウムなど）、スルホン
酸（ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリ
フルオロ酢酸など）などの酸を、要すればカルボカチオ
ン捕捉剤（アニソール、ベンゼンチオールなど）の存在
下に作用させれば脱保護できる。

ｄ）２−アルケニルであるカルボキシ保護基R⁶は、トリ
アリールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれ
ば脱保護できる。

ｅ）カルボキシ保護基R⁶がフェナシル、２−アルケニ
ル、ヒドロキシアラルキルなどのときは塩基または求核
剤を作用させれば脱保護できる。

ｆ）他の均等なカルボキシ保護基の脱離法。

［カルボン酸塩］ 酸性の化合物〈Ｉ〉に塩基またはその弱カルボン酸塩
を常法により作用させれば相当する塩〈Ｉ〉を製造でき
る。例えば、遊離酸を塩基（軽金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩など）で中和するか、極性有機溶媒（アル
コール、ケトン、エステルなど）中でその塩基の低級カ
ルボン酸塩（酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、２−エ
チルヘキサン酸ナトリウムなど）と交換分解後、難溶性
溶媒でうすめて塩を析出させる方法や塩溶液を凍結乾燥
して塩を残留させることもできる。

反応は通常50℃以下では１〜10分間で終了するが、副
反応がなければ長時間放置できる。

［ピリジニオチオ化］ ３−脱離基置換メチル原料化合物〈II〉に対応するチ
オピリドン〈III〉を作用させれば化合物〈Ｉ〉を製造
することができる。脱離基Ｙにはハロゲン、スルホニル
オキシ、アルカノイルオキシ、ジハロアセトキシ、トリ
ハロアセトキシなどの反応性基がある。

反応は無水または含水溶媒中、０〜60℃で十分進行す
る。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン
化合物などにより促進される。

［ピリジニオ化］ ３−ピリジルチオメチル化合物〈II〉に常法により対
応する隣接ジ（保護／遊離）ヒドロキシアロイルアルキ
ル化剤〈III〉を作用させれば好収率で対応するジヒド
ロキシアロイルアルキルピリジニウムチオメチル化合物
〈Ｉ〉を製造できる。反応は０〜50℃では約30分〜５時
間で終了する。

［スルホキシド化］ 化合物〈Ｉ〉の分子中に二価硫黄原子がある場合は、
例えば以下に記載の公知方法などを適用して酸化してス
ルホキシドを製造することができる。

すなわち、Χが硫黄原子である化合物〈Ｉ〉に下記の
ような酸化剤（過酸化水素、無機過酸、過カルボン酸な
ど）を、好ましくは不活性溶媒（ハロ炭化水素、エステ
ル、水など）中で作用させて対応するスルホキシド
〈Ｉ〉を製造する。

ａ）過酸（過鉱酸、過カルボン酸、過スルホン酸など工
業的に入手可能なもの）、 ｂ）オゾン、 ｃ）過酸化水素、 ｄ）過酸化物（過酸化ほう素、過酸化尿素、過酸化ニッ
ケル、過酸化ソーダなど）など。

この反応では化合物〈Ｉ〉に、要すれば反応促進剤
（タングステン酸など第VII属元素の酸塩、リン酸、ポ
リリン酸、リン酸一エステル、アルカン酸など）の存在
下、前記酸化剤好ましくは１〜２当量を０〜35℃で１〜
20時間作用させる。原料の２位に二重結合があると３位
に転位する。

［スルホキシドの還元］ 化合物〈Ｉ〉の分子中にスルホキシド基がある場合は
公知方法などにより還元すれば対応するスルフィドを得
る。例えば、Χがスルフィニル基である化合物〈Ｉ〉
に、還元剤（三価燐化合物、第一錫化合物、ヨウ化物な
ど）２〜５当量を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、ジオキサンなど）中で−20〜50℃で２
〜50時間作用させれば対応するスルフィド〈Ｉ〉を得
る。

［ヒドロキシ基の保護］ ヒドロキシ基（フェノール性ヒドロキシ基では塩でも
よい）に、要すれば脱酸剤（芳香族塩基、水酸化アルカ
リ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、
炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ土類金属など）の存在下に、保護化試薬（ア
シル型またはエーテル型保護基のハロゲン化物、無水
物、活性エステルなど）を公知単位操作により作用させ
ればアシル型またはエーテル型保護基を導入できる。

［保護ヒドロキシ基の脱保護］ ヒドロキシ保護基はカルボキシ保護基脱離の項に記し
たような方法で脱離することもできる。例えば、強カル
ボン酸、ルイス酸などを、要すればカチオン捕捉剤の存
在下、作用させてエーテルを分解する方法、酸や塩基を
作用させてエステル保護期を加水分解する方法などを適
用できる。フェノール性水酸基の保護基は脱保護し易
い。

このような基およびその導入、脱離方法には、各種公
知の方法を援用できる。

［その他の製法］ ３位に１−（２−（ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）ピリジニオチオメチル基を持つ対応す
る化合物は、酸化により化合物〈Ｉ〉を与える。

７位側鎖が２−アミノチアゾリル−２−置換オキシイ
ミノアセトアミド基である場合は、対応するハロアセト
アセトアミド化合物とチオ尿素によるアミノチアゾール
環閉環、対応する２−オキソアセトアミド化合物のヒド
ロキシルアミンによるオキシム化など、公知単位操作に
より化合物〈Ｉ〉を製造できる。

［アミノ保護基の導入］ 化合物〈Ｉ〉の分子中のアミノ基には、例えば以下の
ような条件下、公知保護基を導入できる。

ａ）アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
アルカノイルなどは当該基のハロゲン化物、無水物など
を、好ましくは１〜５当量を脱酸剤の存在下に−30〜50
℃で作用させる方法。

ｂ）アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
アルカノイル、アリールスルフェニル、アラルキル、ト
リアルキルシリル、トリアルキルスタニルなどは当該基
のハロゲン化物１〜５当量を脱酸剤１〜10当量の存在下
に溶媒中、−30〜100℃で１〜10時間作用させる方法。

ｃ）トリアルキルシリルはジシラザン置換体、アセトア
ミド置換体、ハロゲン化物、その他（ヘキサメチルジシ
ラザン、ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロリドなど）の反応性誘導体を公知方法によ
り作用させる方法。

［保護アミノ基の脱保護］ 化合物（Ｉ）の分子中に保護アミノ基がある場合に
は、例えば以下の方法より脱保護できる。

ａ）アルコキシカルボニル基（第三級ブトキシカルボニ
ルなど）などのアミノ保護基は強酸（トリフルオロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）、ルイス酸
（塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、塩化
亜鉛など）、その他の酸を、要すればカルボカチオン捕
捉剤（アニソール、ベンゼンチオールなど）の存在下に
作用させる方法。

ｂ）アラルコキシカルボニル（カルボベンゾキシ、メチ
ルカルボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカルボニルな
ど）などのアミノ保護基には、前記のようなルイス酸と
カチオン捕捉剤との組合わせまたは水素（パラジウムま
たはニッケル触媒などを利用する接触還元など）を作用
させる方法。

ｃ）低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロア
セチルなど）、シッフ塩基形成基（エチリデン、プロピ
リデン、ベンジリデン、置換ベンジリデンなどの二価炭
素基）、アラルキル（トリチル、置換トリチルなど）、
アリールチオ（フェニルスルフェニルなど）、テトラヒ
ドロピラニル、シリルまたはスタニル（トリメチルスタ
ニル、トリメチルシリルなど）などのアミノ保護基には
酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸など）を作用させる
方法。

ｄ）その他、各保護基固有の方法（たとえば、ハロアセ
チルにチオ尿素、Ｎ−アルキルジチオカルバメートを作
用させる方法、二塩基性酸アシルにヒドラジンを作用さ
せる方法、アミドに五塩化リンとアルカノールを作用さ
せる方法など）。

［一般反応条件］ 前記各合成法は通常−30〜100℃、とくに−20〜50℃
の温度で10分間〜10時間反応させることが多い。各反応
には所望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、攪拌
などの常法を適用できる。

［反応溶媒］ 反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイ
ソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロ
ヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロ
メタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニト
リル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スル
ホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸
（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩酸（ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コ
リジン、キノリンなど）、アルコール（メタノール、エ
タノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタノー
ル、ベンジルアルコールなど）、水、その他の系列に属
する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

［後処理］ 目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、
副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃
縮、沈殿、ロ過、乾燥など）により除去したのち、常用
の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグ
ラフィーなど）を組合せて精製すれば単離できる。

［実施例］ 以下に実施例を示し本発明の態様を説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。表中、
IRは波数νをcm^-1値で、NMRは化学シフトδをppm値、結
合定数ＪをHz値で示す。

NMRでシグナルが分れ、面積強度の比が成分比、合計
が該当元素性数に相当する場合は各化学シフト「，」で
区切つて併記しシグナルの型記号の前に分離数と「×」
記号を付して表現した。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量に
対する重量部、当量は原料β−ラクタムに対する当量数
を示す。

実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応じ
て水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液後、
有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得た残留物を、必要
ならばシリカゲル・クロマトグラフィーで精製後、結晶
化、沈澱、濾過などで採取する方法など、常法を組合わ
せて用いることができる。

この明細書中で用いた略号を以下に表示する。

（基名） Ac＝アセチル。

BOC＝第３級ブトキシカルボニル。

tBu＝第３級ブチル。

BH＝ジフェニルメチル。

Me＝メチル。

MO（Χ欄）：Χ＝０、R²＝メトキシ。

Ph＝フェニル。

PMB＝ｐ−メトキシベンジル。

Tr＝トリチル。

（溶媒） DCM＝ジクロロメタン。

DMA＝ジメチルアセトアミド。

DMF＝ジメチルホルムアミド。

TFA＝トリフルオロ酢酸。

（他） ED₅₀＝50％有効用量。

MIC＝最小発育阻止濃度。

（R¹欄） Ｇ＝フェニルアセトアミド。

FMOX＝ジフルオロメチルチオアセトアミド。

CTX＝２−〈２−アミノ−４−チアゾリル〉−２−メ
トキシイミノアセトアミド。

CAZ＝２−〈２−アミノ−４−チアゾリル〉−２−
〈１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド。

CETB＝２−〈２−アミノ−４−チアゾリル〉−４−カ
ルボキシ−４−メチル−２−ペンテンアミド。

BOCCTX＝２−〈２−第３級ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル〉−２−メトキシイミノアセトアミ
ド。

CAZtBu＝２−〈２−アミノ−４−チアゾリル〉−２−
〈１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド。

BOCCAZtBu＝２−〈２−第３級ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル〉−２−〈１−第３級ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド。

BOCCAZBH＝＝２−〈２−第３級ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル〉−２−〈１−ジフェニルメトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド。

BOCCETBBz1＝２−〈２−第３級ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル〉−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−メチル−２−ペンテンアミド。

（R⁴欄） 2,3−OH＝2,3−ジヒドロキシフェニル。

3,4−OH＝3,4−ジヒドロキシフェニル。

3,4−OH−６−Me＝3,4−ジヒドロキシ−６−メチルフ
ェニル。

3,4−OH−２−Cl＝3,4−ジヒドロキシ−２−クロロフ
ェニル。

3,4−OH−５−Cl＝3,4−ジヒドロキシ−５−クロロフ
ェニル。

3,4−OH−６−Cl＝3,4−ジヒドロキシ−６−クロロフ
ェニル。

3,4−OH−2,5−Cl＝3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジクロ
ロフェニル。

3,4−OHHR＝3,4−ジヒドロキシフェニル（R³＝2,3−
トリメチレン）。

3,4−OH−α−Me＝3,4−ジヒドロキシフェニル（R⁵＝
エチリデン）。

3,4−OAc＝3,4−ジアセトキシフェニル。

3,4−OAcHR＝3,4−ジアセトキシフェニル（R³＝2,3−
トリメチレン）。

3,4−OAc−α−Me＝3,4−ジアセトキシフェニル（R⁵
＝エチリデン）。

2,3−PMB＝2,3−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシフ
ェニル。

3,4−PMB＝3,4−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシフ
ェニル。

3,4−PMB−６−Me＝3,4−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシ−６−メチルフェニル。

3,4−PMB−２−Cl＝3,4−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシ−２−クロロフェニル。

3,4−PMB−５−Cl＝3,4−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシ−５−クロロフェニル。

3,4−PMB−６−Cl＝3,4−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシ−６−クロロフェニル。

実施例１［アミド化］ 上記反応式に従い、７β−アミノ化合物（２）１モル
に、例えば次の方法により７β位側鎖に対応するカルボ
ン酸（３）またはその反応性誘導体を反応させてアミド
化すれば付表のアミド（１）を合成できる。

１〉ジクロロメタン10倍容、N,N−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.1モル、２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−1,2−ジヒドロキノリン1.1モル、ピリジン1.
5モルとカルボン酸（３）1.1モルの混合物中０℃〜室温
で１〜６時間かきまぜる方法。

２〉酢酸エチル10倍容、ジ−２−ピリジルジスルフィド
1.1モル、トリフエニルホスフィン1.1モル、カルボン酸
（３）1.1モルの混合物中、10〜50℃で２〜６時間かき
まぜる方法。

３〉ジクロロメタン３倍容、カルボン酸（３）1.1モ
ル、1,3,5−トリピリジニウムトリアジン・トリクロリ
ド４モルの混合物中、−10〜10℃で１〜５時間かきまぜ
る方法。

４〉四塩化炭素30倍容、Ｎ−メチルモルホリン1.5モ
ル、トリスジエチルアミノホスフィン1.1モル、カルボ
ン酸（３）1.1モルの混合物中、−20〜10℃に１〜５時
間放置する方法。

５〉クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍容、ト
リエチルアミン1.5モルとカルボン酸（３）イソブトキ
シぎ酸の混合無水物中、混合物を−５〜10℃で0.5〜６
時間かきまぜる方法。

６〉酢酸エチル10倍容、1,2−ジクロロエタン10倍容、
Ｎ−メチルモルホリン1.5モル、カルボン酸（３）の対
称無水物1.1モルの混合物中10分〜２時間加熱還流する
方法。

７〉ジクロロメタン10倍容、ピリジン1.5モルとカルボ
ン酸（３）とメタンスルホン酸の混合無水物中−70℃か
ら室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる方法。８〉
酢酸エチル10倍容、燐酸ジエチルとカルボン酸（３）と
の混合酸無水物1.5モルおよびピリジン1.5モルの混合物
中０〜10℃で１〜５時間かきまぜる方法。

９〉酢酸エチル10倍容、ジクロロメタン10倍容、Ｎ−メ
チルモルホリン１モルとカルボン酸（３）と燐酸ジクロ
リドとの混合酸無水物１モル中０℃〜室温で１〜３時間
かきまぜる方法。

10〉ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10倍容、燐酸の
ジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸（３）との
混合無水物1.1〜２モルの混合物中、０〜30℃で１〜４
時間かきまぜる方法。

11〉ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢酸無水物1.
5モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）1.5モル
の混合物中、０℃〜室温で１〜５時間かきまぜる方法。

12〉ジクロロメタン10倍容、燐酸ジエチルの臭化物1.2
モル、Ｎ−メチルモルホリン2.5モルおよびカルボン酸
（３）1.2モルの混合物中、０℃〜室温で１〜３時間か
きまぜる方法。

13〉化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合、これを炭酸水素ナトリウム2.5モルを含む水1
0倍容にとかし、カルボン酸（３）の塩化1.1モルを滴下
し、−５℃〜室温で30分〜２時間反応させる方法。

14〉化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリメチル
アミンを1.2モルずつ作用させてＯ−シリル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルボン酸（３）の塩化物1.1モルを
−30℃で加え、30分〜２時間反応させたのち、シリルを
酸で水解する方法。

15〉ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物1.2モ
ルのジクロロメタン20倍容溶液中、０〜−30℃で30分〜
２時間かきまぜる方法。

16〉ジメチルフォルムアミド２倍容と酢酸エチル10倍容
との溶液中、トリエチルアミン1.1モルとカルボン酸
（３）の塩化物1.1モルの混合物を０〜20℃で30分〜３
時間かきまぜる方法。

17〉ジクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モル、ピ
リジン４モル、カルボン酸（３）1.1モルの混合物中、
−30〜10℃で５分〜２時間かきまぜる方法。

18〉ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化燐1.1モル、ト
リエチルアミン1.5モル、カルボン酸（３）1.1モルの混
合物中、−10〜10℃で20分〜２時間かきまぜる方法。

19〉塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、化
合物（２）のＮ−トリメチルシリル体とし、この１モル
に対してオキシ塩化燐1.5モルとカルボン酸（３）1.2モ
ルおよびジメチルアニリン４モルをジクロロメタン５倍
重量中０℃〜室温で30分〜２時間作用させる方法。

20〉ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル1.5モル、ピ
リジン2.5モル、カルボン酸（３）1.1モルの混合物中、
−30〜０℃で１〜５時間かきまぜる方法。

21〉クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カルボン酸
（３）1.1モル、ピコリン２モル、塩化オキサル１モル
の混合物中、−50〜10℃で10分〜２時間かきまぜる方
法。

22〉ジクロロメタン20倍容、ピリジン３モル、カルボン
酸（３）の１−オキシベンゾトリアゾールエステル３モ
ルの混合物中、10〜50℃で５〜30時間かきまぜる方法。

23〉ジクロロメタン20倍容、１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.1モル、N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.5モルとカルボン
酸（３）２モルの混合物中、室温で１〜15時間かきまぜ
る方法。

24〉カルボン酸（３）フタルイミドイルエステル２モル
のジオキサン10倍容溶液中、10〜50℃で２〜８時間かき
まぜる方法。

25〉カルボン酸（３）サクシンイミドイルエステル1.5
モルのメチルイソブチルケトン10倍容溶液中、０〜40℃
で２〜９時間かきまぜる方法。

26〉カルボニルジイミダゾール1.1モル、テトラヒドロ
フラン10倍容、ジメチルアセトアミド５倍容、カルボン
酸（３）1.1モルの混合物中、０℃〜室温で１〜５時間
かきまぜる方法。

27〉ジメチルホルムアミド５倍容中、ジメチルアニリン
（1.3当量）、カルボン酸（３）とジメチルホルムアミ
ドのビルスマイヤ−試薬1.1モルとジメチルアニリン1.3
モルの混合物中、室温で１〜５時間かきまぜる方法。

28〉ジクロロメタン10倍容、ジメチルホルムアミド５倍
容、N,Nジシクロヘキシルカルボジイミド1.1モル、ピコ
リン1.2モルとカルボン酸（３）1.1モルの混液中、２〜
24時間加熱する方法。

29〉７β−アミノ−３−［１−（3,4−ジヒドロキシフ
ェナシル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジルエステル・
塩酸塩1.00g（1.5ミリモル）をジクロロムタン10mlに加
え、０℃とし、Ｎ−メチルモルホリン0.16ml（１当量）
と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１メチ
ルエトキシイミノ）酢酸0.84g（1.3当量）を加える。混
液を−40℃とし、フェニルリン酸二塩化物0.29g（1.3当
量）とＮ−メチルモルホリン0.49ml（３当量）を加え、
−40〜−25℃で１時間かきまぜる。反応液に氷水を加
え、有機層を分取し、塩酸と水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮する。残留物をエーテルで洗えば７β−［２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−（3,4−ジヒドロ
キシフェナシル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジルエス
テル塩化物0.94gを得る。

収率:60％。

IR（CHCl₃）:3400,1790,1725,1690sh cm^-1。

30〉同様の条件下、対応するアミンとカルボン酸または
その誘導体から第２表および第３表のアミドを製造でき
る。

実施例２［脱アシル化］ １〉窒素気流中、対応するアミド化合物をジクロロメタ
ンに溶かし、氷冷下にピリジン2.2当量と五塩化リン当
量を加え、室温で1.5時間かきまぜる。−40℃に冷却し
た反応液にメタノールまたはイソブタノール40部を加
え、氷冷下に４時間かきまぜる。析出する結晶を濾取す
ればアミノ化合物塩酸塩を得る。

２〉前記塩酸塩を酢酸エチルに懸濁し、氷冷下に炭酸水
素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればアミノ化合物を得
る。

３〉前記と同条件下、対応するアミド化合物を脱アシル
化すればアミノ化合物を得る。

４〉７β−フェニルアセトアミド−３−［１−（3,4−
ジヒドロキシフェナシル）４−ピリジニオ］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジ
ルエステル・ヨー化物2.52g（3.0ミリモル）のジクロロ
メタン25ml溶液を−10とし、ピリジン0.53ml（2.2当
量）、塩化トリメチルシリル0.84ml（2.2当量）を加え3
0分かきまぜる。反応液を−20℃でピリジン0.36ml（1.5
当量）と五塩化リン0.94g（1.3当量）を加え、同温で30
分、０℃で30分間かきまぜる。これを−40℃としてメタ
ノール10mlを加え、０℃で１時間かきまぜてから水で希
釈して減圧濃縮する。残留物を冷水とエーテルで洗えば
７β−アミノ−３−［１−（3,4−ジヒドロキシフェナ
シル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジルエステル・塩酸
塩・塩化物1.04gを得る。収率52:％。

IR（CHCl₃）:1785,1720cm^-1。

実施例３［塩形成］ １〉対応するカルボン酸をアセトン10部にとかし、これ
にエチルヘキサン酸ナトリウムのイソブタノール溶液１
〜２当量を加え、酢酸エチル−エーテルで希釈する。析
出する結晶を濾取すればナトリウム塩を得る。

２〉対応するカルボン酸を水に懸濁し、炭酸ナトリウム
水を加えてpH6.5として溶解し、脱塩したのちバイヤル
に注入し、常法により凍結乾燥すればナトリウム塩製剤
を製造できる。

３〉無菌条件下に中和して製造した上記ナトリウム塩1g
を注射用蒸留水4gにとかし、感受性緑膿菌感染症の患者
に一日二回ずつ静脈注射すればこの感染症を治療でき
る。この遊離酸またはナトリウム塩を0.01N−炭酸水素
ナトリウム水にとかし、日本化学療法学会所定の方法に
準じて寒天プレート培地上２倍希釈法によりグラム陰性
菌に対する最小発育阻止濃度を測定した。緑膿菌Pseudo
monas aeruginosa SR24株に対し前記説明の通り、近似
化合物によりも優れた活性を示す。

４〉７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［１−（3,4−ジヒドロキシフェナシ
ル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・１β−オキシド8.00g（10.7ミリ
モル）と炭酸水素ナトリウム1.80g（２当量）を水80ml
にとかし、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体吸着剤
300ml柱に通し目的物を吸着させる。樹脂柱を水洗後、1
0〜60％メタノール水で目的物を洗い出す。洗液を減圧
濃縮し、残液を凍結乾燥すれば７β−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−ソジオオキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［１−（3,4−ジヒドロキシフェナシル）−４−ピリ
ジニオ］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・１β−オキシド4.0gを得る。

５〉同様の条件下、第３表のカルボン酸を処理すれば対
応する塩を製造できる。

実施例４［エステル化］ １〉ジフェニルメチルエステル：カルボン酸をジクロロ
メタン10部とメタノール10部の混液にとかし、ジフェニ
ルジアゾメタン1.2当量を加える。室温で１時間かきま
ぜたのち、反応液を塩酸と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮
する。残留物を酢酸エチルから再結晶すればジフェニル
メチルエステルを得る。

２〉同様の条件下、第３表のカルボン酸を処理すれば対
応する塩を製造できる。

実施例５［脱エステル化］ １〉［塩化アルミニウム］対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルにアニソール12部と塩化アルミニウム９モ
ル当量を加え、−40〜０℃で４時間かきまぜる。反応液
に５％炭酸水素ナトリウム水を加え、濾過して不溶物を
除き、酢酸エチルで希め、水層を分取する。水槽を塩酸
酸性として、酢酸エチルで洗い、合成樹脂吸着剤のカラ
ムに吸着させる。80％メタノールで目的物を溶離すれば
カルボン酸を得る。

２〉［トリフルオロ酢酸］対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルをジクロロメタン0.3〜３部、トリフルオ
ロ酢酸0.3〜３部とアニソール0.5〜５部の混液に溶か
し、−10〜40℃で10分〜３時間かきまぜる。反応液を減
圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼン
で洗えばカルボン酸を得る。

原料に第三級ブトキシカルボニルアミノ基のあるとき
は、これも脱保護されて対応するアミンのトリフルオロ
酢酸塩を得る。収率81％。

３〉［四塩化スズ］対応するジフェニルメチルエステ
ル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベンジル
エステルをアニソール10倍容にとかし、四塩化すず15当
量を加え、０℃で24時間かきまぜる。反応液に酢酸エチ
ル−希塩酸−氷水混合物を加え、水槽を分取し、高分子
吸着剤HP−20のカラム16.5mlを通して脱塩する。含水メ
タノール溶離液を凍結乾燥すればカルボン酸を得る。

４〉［四塩化チタニウム］対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルをジクロロメタン５〜９部とアニソール２
〜８部の混液に溶かし、−10〜10℃で四塩化チタニウム
３〜12モル当量を加え、１〜24時間攪拌する。反応液に
５％炭酸水素ナトリウム水を加え、濾過して不溶物を除
き、酢酸エチルで希め、水槽を分取する。水槽を塩酸酸
性とし、酢酸エチルで洗い、合成樹脂吸着剤のカラムに
吸着させる。80％メタノールで目的物を溶離すればカル
ボン酸を得る。

分子中にｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−ｔ−ブ
ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシエトキシメチルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノなどアミノ保護基
があると脱保護されることもある。

５〉［ギ酸］対応するジフェニルメチルエステルをアニ
ソール２〜３部にとかし、90％ギ酸５〜６部を加え、50
〜60℃に１〜４時間加熱すればカルボン酸を得る。

６〉［ｐ−ニトロベンジルエステル：接触還元］対応す
るｐ−ニトロベンジルエステルをメタノール10〜35部と
テトラヒドロフラン20部にとかし、10％パラジウム炭0.
15〜0.22部と2N−塩酸１部を加えて水素気流中２〜５時
間かきまぜる。反応液を濾過して固体を除き、酢酸エチ
ルで洗い、炭酸水素ナトリウム水を加え、スチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体吸着剤層を通して脱塩したもの
を凍結乾燥すればカルボン酸のナトリウム塩を得る。

７〉［ｐ−ニトロベンジルエステル：酸と亜鉛］対応す
るｐ−ニトロベンジルエステルをジクロロメタン60部に
とかし、酢酸10部と亜鉛末２部を加え、０℃で２時間か
きまぜる。反応液を濾過して固体を除き、水でうすめ、
ジクロロメタンで洗う。水層を塩酸でpH2とし、スチレ
ン・ジビニルベンゼン共重合体柱で精製すればカルボン
酸を得る。

８〉塩化アルミニウム15.98g（８当量）のアニソール16
0ml溶液を−40℃でかきまぜながら７β−［２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−（3,4−ジヒドロ
キシフェナシル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジルエス
テル・１β−オキシド16.53g（15ミリモル）のジクロロ
メタン250ml溶液を加え、−40〜−30℃で１時間かきま
ぜる。反応液にＮ−塩酸150ml・冷メタノール150ml混液
を加え、水層を分取する。これをジクロロメタンで洗
い、減圧濃縮する。残液をスチレン・ジビニルベンゼン
共重合体吸着剤600ml柱に通して吸着させる。樹脂柱を
水と10％メタノール水で洗った後、塩酸含有50％メタノ
ール水で目的物を洗い出す。溶離液を減圧濃縮し、pH3
として生成する沈殿を濾取する。沈殿を水とアセトンで
洗えば７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［１−（3,4−ジヒドロキシフェナ
シル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・１β−オキシド10.15gを得る。
収率:92％。

９〉前記と同一の条件下、対応するエステルを脱エステ
ル化すれば対応するカルボン酸を得る。

実施例６［３位ピリジニオチオ化］ １〉対応するブロムメチルセフェム化合物（２）１部と
ジ保護ヒドロキシフェナシルチオピリドン（３）１当量
をN,N−ジメチルホルムアミド18倍容にとかし、室温で
３時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、水
洗、乾燥溶、減圧濃縮すればピリジニオチオ体（１）を
得る。

２〉対応するクロロメチルセフェム化合物（２）１部を
N,Nジメチルホルムアミド13倍容にとかし、０℃でジヒ
ドロキシチオピリドン（３）2.5当量を加え、室温で５
時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、
乾燥後、減圧濃縮する。残留物をエーテルで洗えばピリ
ジニオチオ体（１）を得る。

３〉対応する３−クロロメチルセフェム化合物（２）１
部、ジ保護ヒドロキシフェナシルチオピリドン（３）1.
2当量と臭化テトラブチルアンモニウム触媒量をジクロ
ロメタン10〜20部にとかし、室温下30〜３時間かきまぜ
る。反応液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればピリジニオ
チオ体（１）を得る。

４〉対応する３−アセトキシメチルセフェム化合物
（２）部とジ保護ヒドロキシフェナシルチオピリドン
（３）1.5当量をN,Nジメチルホルムアミド５〜20部にと
かし、０℃〜10℃で30分〜３時間かきまぜる。反応液を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮すればピリジニオチオ体（１）を得る。

５〉対応する３−ジクロロアセトキシメチルセフェム化
合物（２）１部とジ保護ヒドロキシフェナシルピリジニ
オチオール（３）3.5当量をN,N−ジメチルホルムアミド
５〜20部にとかし、０〜10℃で30分〜３時間かきまぜ
る。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればピリジニオチオ体
（１）を得る。

６〉前記と同一の条件下、第２表または第３表のピリジ
ニオチオ化合物を製造できる。

実施例７［ピリジニオ化］ １〉ピリジルチオ化合物（２）をジクロロメタン２〜10
部にとかし、臭化ジ保護ヒドロキシフェナシル（３）１
〜３当量を加えて10〜30℃で10時間〜１時間放置する。
反応液をジクロロメタンでうすめ、水洗、乾燥後、減圧
濃縮すれば対応するピリジニオ化合物（１）を得る。

２〉ピリジルチオ化合物（２）とヨウ化ナトリウム１〜
２当量をジメチルホルムアミド２〜10部にとかし、塩化
ジ保護ヒドロキシフェナシル（３）１〜３当量を加えて
室温で一夜攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈、
水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば対応するピリジニオ化合
物（１）を得る。

３）７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ピリジルチオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸・ｐ−メトキシベンジルエステル・１β−オキシ
ド13.07g（15ミリモル）とα−クロロ−3,4−ジヒドロ
キシアセトフェノン4.20g（1.5当量）をアセトン130ml
にとかし、臭化ナトリウム2.32g（1.5当量）を加えて24
時間室温で攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物を水
洗後、塩化メチレンでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。残留物をエーテルで洗えば７β−［２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［１−（3,4−ジヒドロキ
シフェナシル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジルエステ
ル・１β−オキシド・臭化物16.4gを得る。収率:99％。

４〉７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−ピリジルチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸−１β−オキシド1.50g（2.54ミリモ
ル）とα−クロロ−3,4−ジヒドロキシアセトフェノン
0.71g（1.5当量）をN,N−ジメチルホルムアミド5mlにと
かし、ヨウ化ナトリウム0.57g（1.5当量）を加えて一夜
攪拌する。反応液を水でうすめ、スチレン・ジベインル
ベンゼン共重合体吸着剤柱に吸着後、水〜60％メタノー
ル水で溶出された画分から７β−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（3,4−
ジヒドロキシフェナシル）−４−ピリジニオ］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・１β−オキ
シド・ヨウ化物605mgを得る。収率:32％。

５〉前記と同一の条件下、第２表または第３表のピリジ
ニオ化合物を製造できる。

実施例８［スルホキシド化］ １〉［ｍ−クロロ過安息香酸］対応するスルフィドをジ
クロロメタン10部とメタノール６部の混液中、80％ｍ−
クロロ過安息香酸1.2当量とジクロロメタン17部とメタ
ノール４部の混合物と氷冷下10分攪拌する。析出する結
晶を濾取すれば対応するスルホキシドを得る。

２〉［ｍ−クロロ過安息香酸］対応するスルフィドをク
ロロホルム10〜20部に溶かし、氷冷下ｍ−クロロ過安息
香酸１当量を加え、20〜90分間かきまぜる。反応液を炭
酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればス
ルホキシドを得る。

３〉［過酸化水素−ポリ燐酸］対応するスルフィドをク
ロロホルム10〜20部に溶かし、氷冷下ポリ燐酸0.5〜１
当量と過酸化水素1.0〜２当量を加え、20〜90分間かき
まぜる。反応液を炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥
後、減圧濃縮すれば対応するスルホキシドを得る。

４〉［過酸化水素−タングステン酸］対応するスルフィ
ドを炭酸水素ナトリウム10〜20部に溶かし、氷冷下タン
グステン酸触媒量と過酸化水素1.1当量を加え、20〜90
分間かきまぜる。反応液をクロロホルムで抽出し、乾燥
後、減圧濃縮すれば対応するスルホキシドを得る。

５〉［ｍ−クロロ過安息香酸］７β−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［１−（3,4−ジヒドロキ
シフェナシル）−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
0.94g（0.9ミリモル）をジクロロメタン10mlにとかし、
−70℃で80％ｍ−クロロ過安息香酸0.19g（１当量）を
加え、０℃に１時間放置後、減圧濃縮する。残渣をエー
テルで洗えば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［１−（3,4−ジヒドロキシフェナシル）−
４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１β−オキシド
0.9gを得る。収率95％.IR（CHCl₃）:1798,1721,1675cm
^-1。

６〉前記と同一の条件下、対応するスルフィドから第２
表または第３表のスルホキシドを製造できる。

実施例９［スルホキシド還元］ １〉［三臭化燐］対応するスルホキシドをジクロロメタ
ン５〜50部にとかし、−40〜−10℃で三臭化りん１〜３
当量を加え、同温で30分〜５時間かきまぜる。反応液を
ジクロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い、乾燥後、減圧濃縮すればスルフィドを得る。

２〉［三臭化燐］対応するスルホキシドをジクロロメタ
ン50部とジメチルアセトアミド10部にとかし、−20〜−
25℃に冷却し、三臭化りん2.5当量を30部のジクロロメ
タンにとかして加え，同温で１時間25分かきまぜる。反
応液をジクロロメタンでうすめ，炭酸水素ナトリウム水
と水で洗い，乾燥後，減圧濃縮すればスルフィドを得
る。

３〉［ヨウ化カリウム］対応するスルホキシドをアセト
ン11部にとかし，ヨウ化カリウム６当量を加え，−25℃
でかきまぜながら塩化アセチル７当量を加えて35分間か
きまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ，亜硫酸水素ナ
トリウム水，希塩酸，炭酸水素ナトリウム水および水で
洗い，乾燥後，減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフィーで精製すればスルフィドを得る。

４〉［塩化第一スズ］対応するスルホキシドを窒素ガス
中N,N−ジメチルホルムアミド12部にとかし，氷冷下に
塩化スズ2.5当量と塩化アセチル13当量を加えて21時間
かきまぜる。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水と炭酸水素ナトリウム水で洗い，乾燥
後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン−ベンゼン
−エーテル混液から結晶化すればスルフィドを得る。

５〉前記と同様の条件下、対応するスルホキシド第２表
または第３表のスルフィド化合物を製造できる。

実施例10［ヒドロキシ保護化］ １〉［Ｏ−ベンジルオキシカルボニル化］対応するヒド
ロキシ化合物をジクロロメタン５〜20部にとかし、ベン
ジルクロロホーメート３当量を加え、−20〜10℃で１〜
５時間かきまぜる。反応液をジクロロメタンで希釈、炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮す
る。残留物を再結晶すればＯ−ベンジルオキシカルボニ
ル化合物を得る。

２〉［シリル化］対応するヒドロキシ化合物をN,N−ジ
メチルホルムアミド５部にとかし、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド１〜２当量とトリエチルアミン２〜３当
量を加え、０℃で１〜２時間かきまぜる。反応液を酢酸
エチルでうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水および
水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
・クロマトグラフィーで精製すればＯ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル化合物を得る。

３〉［ｐ−メトキシベンジルエーテル化］対応するヒド
ロキシ化合物をアセトン10〜20部にとかし、臭化ｐ−メ
トキシベンジル１〜３当量と炭酸カリウム１〜３当量を
加えて−20〜10℃で１〜５時間かきまぜる。反応液をジ
クロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィーで精製すれば再結晶すればｐ−メトキシ
ベンジルエーテルを得る。

４〉前記と同様の条件下、第２表または第３表のヒドロ
キシ化合物を保護することができる。

実施例11［ヒドロキシ脱保護］ １〉［塩化アルミニウム］対応するｐ−メトキシベンジ
ルエーテルにアニソール12部と塩化アルミニウム９モル
当量を加え、０℃で４時間かきまぜる。反応液を水、希
塩酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを得
る。

２〉［四塩化スズ］対応するｐ−メトキシベンジルエー
テルをアニソール10倍容にとかし、四塩化すず15当量を
加え、０℃で24時間かきまぜる。反応液を水と塩酸で洗
い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを得る。

３〉［四塩化チタニウム］対応するｐ−メトキシベンジ
ルエーテルをジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜
８部の混液に溶かし、−10〜10℃で四塩化チタニウム３
〜12モル当量を加え、１〜24時間かきまぜる。反応液を
水と塩酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを
得る。

４〉［炭酸水素ナトリウム］対応するフェノールアセテ
ートを炭酸水素ナトリウム９当量を含む水8mlにとか
し、室温で１〜６時間かきまぜる。反応液を塩酸で中和
し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮すればフェノールを得る。

４〉前記と同様の条件下、第２表または第３表の保護ヒ
ドロキシ化合物を脱保護できる。

実施例12［アミノ脱保護化］ １〉［塩化アルミニウム］対応するカルボベンゾキシア
ミンにアニソール12部と塩化アルミニウム９モル当量を
加え、０℃で４時間かきまぜる。反応液を水と炭酸ナト
リウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればアミンを得
る。

２〉［四塩化スズ］対応する第３級ブトキシカルボニル
アミンをアニソール10倍容にとかし、四塩化すず15当量
を加え、０℃で24時間かきまぜる。反応液を水と炭酸ナ
トリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればアミンを得
る。

３〉［四塩化チタニウム］対応するカルボベンゾキシア
ミンをジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜８の混
液に溶かし、−10〜10℃で四塩化チタニウム３〜12モル
当量を加え、１〜９時間かきまぜる。反応液を水と炭酸
ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればアミンを
得る。

４〉［チオ尿素］対応するクロロアセトアミドをジクロ
ロメタン５〜９部とメタノール10部の混液にとかし、チ
オ尿素を加え、０〜30℃で１〜24時間かきまぜる。反応
液を水と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮す
ればアミンを得る。

４〉前記と同様の条件下、第３表のアミノ化合物を製造
できる。

実施例13［アンプル剤］ R¹が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、R²が水素原子、R³が水素原子、R⁴が3,4−ジヒド
ロキシフェニル基、R⁵がメチレン基、R⁶はY^-と結合して
陰電荷、Χが硫黄原子である化合物（Ｉ）のナトリウム
塩1gを注射用蒸留水3mlにとかし、窒素中、5ml遮光アン
プルに充填する。

このアンプル剤を１日１〜４回感受性緑膿菌感染症患
者に筋肉注射により投与すれば同感染症を治癒しない軽
快させることができる。

実施例14［バイアル剤］ R¹が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、R²が水素原子、R³が水素原子、R⁴が3,4−ジヒド
ロキシフェニル基、R⁵がメチレン基、R⁶はY^-と結合して
陰電荷、Χがスルフィニル基である化合物〈Ｉ〉のナト
リウム塩1gを注射用蒸留水にとかし、バイアルに充填す
る。常法により−30℃に冷却して凍結させた後、内温を
−20℃に保ちながら0.01ミリバールの減圧で水分を昇華
させて凍結乾燥する。

このバイアル剤を用時注射用蒸留水にとかし、１日１
〜４回感受性セラチア菌感染症患者に静脈注射により投
与すれば同感染症を治療できる。

実施例15［バイアル剤］ R¹が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、R²が水素原子、R³が水素原子、R⁴が3,4−ジヒド
ロキシフェニル基、R⁵がエチリデン基、R⁶はY^-と結合し
て陰電荷、Χが硫黄原子である化合物〈Ｉ〉のナトリウ
ム塩1gを注射用蒸留水5mlにとかし、バイアルに充填す
る。常法によりドライアイスで冷却して凍結させた後、
内温を−20℃に保ちながら0.03ミリバールの減圧で水分
を昇華させて凍結乾燥する。

このバイアル剤を１日１〜４回感受性エンテロバクタ
ー・クロアカ菌感染症患者に栄養輸液にとかして点滴投
与すれば同感染症を治療できる。

実施例１［本発明化合物の対緑膿菌抗菌作用］ R¹が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、R²が水素原子、R³が水素原子、R⁴が3,4−ジヒド
ロキシフェニル基、R⁵がメチレン基、R⁶はY^-と結合して
陰電荷、Χが硫黄原子である化合物〈Ｉ〉の緑膿菌SR24
株に対する最小発育阻止濃度は0.2μg/mlであるが、各
基を下記のものと交換すると下表の値となる。

７β位側鎖 R¹ フェニルアセチル ＞100 ジフルオロメチルチオアセチル ＞100 ２−AT−２−メトキシイミノアセトアミド 0.40 ２−AT−３−カルボキシ−３−メチルペンテンアミド
0.10 〈AT＝２−アミノ−４−チアゾリル） ピリジル環置換基 R³ 2,3−トリメチレン 0.05 カテコール基 R⁴ 2,3−ジヒドロキシフェニル 0.39 ６−メチル−3,4−ジヒドロキシフェニル 0.05 ５−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル 0.025 ６−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル 0.025 3,4−ジアセトキシフェニル 0.025 アレキレン基 R⁵ エチリデン 0.025 セフェム環１位 Χ スルフィニル 0.10 酸素原子 0.20 実験例２［本発明化合物の安全性］ R¹が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、R²が水素原子、R³が水素原子、R⁴が3,4−ジヒド
ロキシフェニル基、R⁵がメチレン基、R⁶はY^-と結合して
陰電荷、Χがスルフィニル基である化合物〈Ｉ〉の緑膿
菌SR24株マウス感染症致死50％予防用量は1.35mg/kgで
ある。

各種動物に対する静脈内投与安全性は高く、マウスは
1g/kgまでの用量ではアンタビュース作用など顕著な毒
性も示さず、致死例もなかった。家兎も1g/kgまでの用
量で腎毒性を示さなかった。

原料製造例A:7位側鎖 製造例Ａ［アミノ基保護化］ ジクロロメタン1.1、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）酢酸142g（431ミリモル）、とト
リエチルアミン89.7ml（1.5当量）を混合して溶解し、
ピン炭酸ジ第３級ブチルエステル122g（1.3当量）と４
−DMAP10.5g（0.2当量）を加え、23時間室温に放置す
る。反応液を減圧濃縮後、エーテルで希釈する。有機層
を水と５％炭酸水素ナトリウム水で抽出する。抽出液を
まとめ、エーテルで洗い、濃塩酸でpH2とし、ジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮す
る。残留物をイソプロパノールで固化すれば２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）酢酸76.93gを得る。収率:42％。

原料製造例B:3−側鎖 製造例Ｂ−１（CH₂CO−2,3−側鎖の製造） 2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１）6.91g（50
ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド70mlにとか
し、０℃に冷却し、炭酸カリウム粉末17.97g（2.6当
量）と臭化ｐ−メトキシベンジル26.14g（2.6当量）を
加え、次に室温で４時間かきまぜる。酢酸エチルと水を
加え、有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をエ
ーテル・ヘキサン混液で結晶化させれば2,3−ジ（ｐ−
メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２）16.4
3gを得る。収率:87％。mp.92〜93℃。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.79〈s,3H〉,3.84〈s,3
H〉,5.11〈s,4H〉,6.80〜7.43〈m,11H〉,10.22〈s,1
H〉。

2,3−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド（２）9.46g（25ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン25mlにとかし、−30℃にて臭化メチルマグネシウムの
エーテル溶液10.8ml（1.3当量）を加える。30分後、飽
和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルでうすめ、水
洗、乾燥後、減圧濃縮する。2,3−ジ（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチルベンゼン（３）
である残渣をアセトン50mlに溶解、ジョーンズ試薬10ml
を加える。１時間後、過剰の酸化剤をメタノールで分解
後、反応液を酢酸エチルで希釈、水洗、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、ｎ−ヘキサンで結
晶化すれば2,3−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ア
セトフェノン（４）8.25gを得る。収率:84％。mp.87〜8
8℃。

（４） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:2.54〈s,3H〉,3.80〈s,3
H〉,3.84〈s,3H〉,4.99〈s,2H〉,5.06〈s,2H〉,6.75〜
7.43〈m,11H〉。

2,3−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセトフェ
ノン（４）3.92（10ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlにとかし、−78℃とし、リチウムヘキサメチルジシラ
ザンのテトラヒドロフラン溶液10ml（１当量）を加え、
10分間かきまぜる。反応液に臭素の四塩化炭素溶液10ml
（１当量）を加える。10分後、反応液を亜硫酸ナトリウ
ム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン＝10:1:1）で精製すれば2,3−ジ
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−ω−ブロモアセトフ
ェノン（５）1.14gを得る。収率24％。

（５） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.81〈s,3H〉,3.84〈s,3
H〉,4.47〈s,2H〉,5.06〈s,2H〉,5.10〈s,2H〉,6.81〜
7.42〈m,11H〉。

製造例Ｂ−２（CH₂CO−3,4−PMB−側鎖の製造） 3,4−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド（１）11.35g（30ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン114mlにとかし、−30℃で臭化メチルマグネシウムの
エーテル溶液12ml（1.2当量）を加える。30分後、反応
液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。3,4−ジ
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニルエタノール
（２）である残渣をアセトン50mlにとかし、０℃で過剰
のジョーンズ試薬を加え、１時間放置する。過剰の試薬
をメタノールで分解後、反応液を酢酸エチルでうすめ、
水洗、乾燥後、減圧濃縮する。結晶を濾取、エーテルで
洗えば3,4−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセト
フェノン（３）7.94gを得る。収率:67％。mp.88〜89
℃。

（３） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:2.48〈s,3H〉,3.77〈s,6
H〉,5.07〈s,2H〉,5.11〈s,2H〉,6.81〜7.58〈m,11
H〉。

3,4−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセトフェ
ノン（３）1.177g（３ミリモル）をテトラヒドロフラン
4mlにとかし、−40℃に冷却、リチウムヘキサメレンシ
ラザンのテトラヒドロフラン溶液4ml（1.3当量）を加
え、10分間かきまぜる。混合液を−78℃とし、臭素の四
塩化炭素溶液3.3ml（1.1当量）を加える。反応液を酢酸
エチルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれば3,4−ジ
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−ω−ブロモアセトフ
ェノン（４）0.744gを得る。収率:54％。

（４） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.76〈s,6H〉,4.28〈s,2
H〉,5.06〈s,2H〉,5.09〈s,2H〉,6.8〜7.6〈m,11H〉。

製造例Ｂ−３（CH₂CO−3,4−OAc−側鎖の製造） 3,4−ジヒドロキシ−ω−クロロアセトフェノン
（１）1.65g（8.84ミリモル）をジクロロメタン17mlに
とかし、０℃とし、ピリジン1.64ml（2.3当量）と塩化
アセチル1.45ml（2.3当量）を加えて30分間０℃でかき
まぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥後、
減圧濃縮すれば3,4−ジアセトキシ−ω−クロロアセト
フェノン（２）2.03gを得る。収率:85％。mp.103〜105
℃。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:2.327〈s,3H〉,2.331〈s,
3H〉,4.66〈s,2H〉,7.32〈d,J＝8.3Hz,1H〉,7.82〈d,J
＝2.1Hz,1H〉,7.87〈dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H〉． 3,4−ジアセトキシ−ω−クロロアセトンフェノン
（２）1.08g（４ミリモル）をアセトン11mlにとかし、
０℃とし、ヨウ化ナトリウム1.20g（２当量）を加え、
室温で１時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうす
め、水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば3,4−ジアセトキシ
−ω−ヨードアセトフェノン（３）1.38gを得る。収率:
95％。mp.106〜109℃。

（３） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:2.33〈s,6H〉,4.32〈s,2
H〉,7.34〈d,J＝8.5Hz,1H〉,7.84〈d,J＝2Hz,1H〉,7.93
〈dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz,1H〉． 製造例Ｂ−４（プロピオフェノン型） カテコール（１）2.75g（25ミリモル）を二硫化炭素2
0mlにとかし、塩化アルミニウム6.6g（２当量）を加
え、室温で攪拌しながら塩化２−クロロプロピオニル4.
0g（1.26当量）を滴下する。５時間後、反応液を氷水で
うすめ、減圧濃縮し合成吸着剤HP−20に吸着させ、希メ
タノールで溶出すればα−クロロ−3,4−ジヒドロキシ
プロピオフェノン（２）3.2gを得る。収率:73.7％。

（２） NMR δ〈CD₃SOCD₃〉ppm:1.55〈t,J＝6Hz,3H〉,
5.59〈t,J＝6.7Hz,1H〉,6.2〜7.5〈m,3H〉． 氷冷したα−クロロ−3,4−ジヒドロキシプロピオフ
ェノン（２）1.0g（4.98ミリモル）のピリジン3ml溶液
に無水酢酸1.2mlを加える。室温に1.5時間放置後、減圧
濃縮し、残留物をクロロホルムにとかし、水洗、乾燥
後、減圧濃縮すれば、α−クロロ−2,3−ジアセトキシ
プロピオフェノン（３）1.3gを得る。収率:91.5％。

（３）NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.74〈d,J＝6.6Hz,3H〉,2.3
3〈s,6H〉,5.17〈dd,J＝6.6Hz,J＝13Hz,1H〉,7.35〈d,J
＝8.4Hz,1H〉,7.88〈d,J＝2Hz,1H〉,7.95〈dd,J＝2Hz,J
＝8.4Hz,1H〉． 製造例Ｂ−５（シクロペンテノピリジン型） ４−クロロ−2,3−シクロペンテノピリジン768mg（５
ミリモル）をアセトニトリル10mlにとかし、これにα−
クロロ−3,4−ジヒドロキシアセトフェノン933mg（１当
量）とヨウ化ナトリウム900mg（1.2当量）を加え、室温
で６時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮する。ヨウ化１
−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）メチル−2,3−シク
ロペンタノ−４−クロロピリジニウム（２）である残渣
をクロロホルム30mlとメタノール30mlにとかし、水硫化
ナトリウム1.2g（4.3当量）を加え、室温で30分間かき
まぜる。反応液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール）で精製すれば１−（3,4−ジヒドロキシベンゾ
イルメチル）−2,3−シクロペンタノピリド−４−チオ
ン（３）1.30gを得る。収率:86％。

（３） NMR δ〈CD₃SOCD₃〉ppm:1.85〜2.05〈m,2H〉,
2.67〜2.85〈m,4H〉,5.76〈s,1H〉,6.89〈d,J＝8Hz,1
H〉,7.08〈d,J＝6.9Hz,1H〉,7.38〜7.55〈m,3H〉． 原料製造例Ｃ 骨格部分 製造例Ｃ−１ ７β−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（１）4.87g（10ミリモル）と４−メルカプトピリ
ジン1.45g（1.3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド15m
l溶液を氷冷下にかきまぜながら炭酸水素ナトリウム1.0
9g（1.3当量）を加え、室温で１時間かきまぜる。反応
液に氷水を加えて析出する沈殿を濾取し、酢酸エチルに
とかし、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をエーテ
ルで洗えば７β−フェニルアセトアミド−３−（４−ピ
リジル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（２）5.25gを得る。mp.14
2〜144℃。収率:93.4％。

（２）NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.39,3.56〈ABq,J＝18Hz,2
H〉,3.62,3.64〈ABq,J＝17Hz,2H〉,3.79〈s,3H〉,3.99,
4.19〈ABq,J＝13.3Hz,2H〉,4.89〈d,J＝5Hz,1H〉,5.19
〈s,2H〉,5.79〈dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H〉,6.11〈d,J＝9H
z,1H〉,6.86〈d,J＝9Hz,2H〉,7.07〈d,J＝6Hz,2H〉,7.2
0〜7.43〈m,7H〉,8.35〈d,J＝6Hz,2H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:1786,1720,1683. 製造例Ｃ−２ ７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−
メトキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（１）2.21g（４ミリモル）と４−メチルカプトピ
リジン0.56g（1.25当量）をN,N−ジメチルホルムアミド
11mlにとかし、炭酸水素ナトリウム0.42g（1.25当量）
を加え、室温で30分攪拌する。反応液に水を加え、析出
物を濾取、水洗、乾燥すれば７β−ジフルオロメチルチ
オアセトアミド−７α−メトキシ−３−（４−ピリジ
ル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２）2.
40gを得る。収率:96％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.57〈s,5H〉,4.08,4.22
〈ABq,J＝13.6Hz,2H〉,4.50〈s,2H〉.5.07〈s,1H〉,6.9
2〈t,J＝56Hz,1H〉,6.94〈s,1H〉,7.04〈dd,J＝1.6Hz,J
＝4.6Hz,2H〉,7.27〜7.55〈m,11H〉,8.32〈dd,J＝1.6H
z,J＝4.6Hz,2H〉． 製造例Ｃ−３ １〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
ｐ−トルエンスルホン酸塩4.33g（８ミリモル）をジク
ロロメタン40mlに懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリン
0.88g（１当量）、ピリジン0.8ml（1.2当量）と２（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸塩化物1.2当量を加える。０℃
で30分放置後、反応液を水と酢酸エチルでうすめ、酢酸
エチル層を分取する。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製
すればトルエン：酢酸エチル画分より７β−［２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル（２）4.89gを得る。収率:94％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.54〈s,9H〉,3.51,3.68
〈ABq,J＝18Hz,2H〉,3.82〈s,3H〉,4.08〈s,3H〉,4.43,
4.58〈ABq,J＝12Hz,2H〉4.51〈d,J＝5Hz,1H〉,5.20,5.2
6〈ABq,J＝12Hz,2H〉,6.02〈q,J＝5Hz,J＝9Hz,1H〉,6.9
1〈d,J＝9Hz,2H〉,7.21〈s,1H〉,7.35〈d,J＝9Hz,2H〉,
7.41〈d,J＝9Hz,1H〉,8.50〈brs,1H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3490,1780,1716,1680. ２〉４−メルカプトピリジン222mg（２当量）をN,N−ジ
メチルホルムアミド10mlにとかし、０℃とし、これにナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液1.5当量を加え
る。この混合物に７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２）652m
g（１ミリモル）を加えて10分間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すれ
ば、トルエン：酢酸エチルで抽出する画分より７β−
［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３）708mgを得
る。収率:97％。

（３） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.54〈s,9H〉,3.49,3.62
〈ABq,J＝18Hz,2H〉,3.81〈s,1H〉,4.05〈s,3H〉,4.04,
4.26〈ABq,J＝14Hz,2H〉,5.02〈d,J＝5Hz,1H〉,5.18,5.
25〈ABq,J＝12Hz,2H〉,5.99〈dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H〉,
6.89〈d,J＝8.8Hz,2H〉,7.08〈d,J＝6.1Hz,2H〉,7.19
〈s,1H〉,7.35〈d,J＝8.8Hz,2H〉,7.68〈d,J＝9Hz,1
H〉,8.35〈d,J＝6.1Hz,2H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3420,1785,1726,1688. ３〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルアミ
ド］−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３）
800mg（1.1ミリモル）をジクロロメタン5mlにとかし、
−78℃とし、ｍ−クロロ過安息香酸261mg（1.1当量）を
加え、０℃まで徐々に暖める。30分後、反応液を酢酸エ
チルで希釈、亜硫酸ナトリウム水、炭酸水素ナトリウム
水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにより精製すればトルエン：酢
酸エチルで流出する画分より７β−［２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（４−ピリジル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・１β−オキシド（４）470mgを得る。
収率:58％。

（４） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.52〈s,9H〉,3.37,3.85
〈ABq,J＝18.5Hz,2H〉,3.78〈s,3H〉,3.62,4.26〈ABl,J
＝13.2Hz,2H〉,3.99〈s,3H〉,4.55〈d,J＝4.8Hz,1H〉,
5.18,5.28〈ABq,J＝11.6Hz,2H〉,6.13〈dd,J＝4.6Hz,J
＝9.6Hz,1H〉,6.88〈d,J＝8.8Hz,2H〉,7.04〈dd,J＝1.6
Hz,J＝4.6Hz,2H〉,7.23〈s,1H〉,7.34〈d,J＝8.8Hz,2
H〉,7.97〈d,J＝9.6Hz,1H〉,8.35〈dd,J＝1.6Hz,J＝4.6
Hz,2H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3400,1805,1720,1680. 製造例Ｃ−４ ４−メルカプトピリジン135mg（1.3当量）とナトリウ
ムメトキシドから調製した４−メルカプトピリジン・ナ
トリウム塩のN,N−ジメチルホルムアミド溶液5mlを７β
−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル・１β−オキシド（１）710mg（0.94
ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液5mlに加
え、−30℃で30分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで
うすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル上クロマトグラフすれば酢酸エチルで流出する画分か
ら７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β−オキシ
ド（２）640mgを得る。収率:86％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.54〈s,9H〉,3.35,3.86
〈ABq,J＝18Hz,2H〉,4.55〈d,J＝5Hz,1H〉,3.80,4.59
〈ABq,J＝12Hz,2H〉,6.20〈dd,J＝5Hz,J＝10Hz,1H〉,6.
96〈d,J＝7Hz,2H〉,7.01〈s,1H〉,7.22〜7.50〈m,11
H〉,7.73〈d,J＝10Hz,1H〉,8.29〈d,J＝7Hz,2H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:1802,1722,1680. 製造例Ｃ−５ N,N−ジメチルホルムアミド0.321ml（１当量）をジク
ロロメタン20mlにとかし、−10℃とした後、塩化オキサ
リル0.354ml（1.64当量）を滴下し、−10〜−５℃で15
分間かきまぜる。これに２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリフェニル
メトキシイミノ酢酸2.0g（0.9当量）のジクロロメタン1
0ml溶液、次にＮ−メチルモルホリン0.502ml（1.1当
量）を加え、−10〜−５℃で30分間かきまぜる。この溶
液に７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
ｐ−トルエンスルホン酸塩2.4g（4.16ミリモル）を加え
る。これにＮ−メチルモルホリン0.502ml（１当量）を
加えた後、−10〜−５℃で45分間かきまぜる。反応液を
氷水でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を塩
酸、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製
すればトルエン：酢酸エチルで流出する画分より７β−
［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２）2.38gを得る。
収率:71.7％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.50〈s,9H〉,3.35,3.58
〈ABq,J＝18Hz,2H〉,4.40,4.54〈ABq,J＝12Hz,2H〉,5.0
2〈d,J＝5Hz,1H〉,5.21,5.25〈ABq,J＝12Hz,2H〉,5.99
〈dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H〉,6.91〈d,J＝9Hz,2H〉,7.04
〈s,1H〉,7.13〜7.45〈m,16H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3390,1783,1715,1680. 製造例Ｃ−６ ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）のト
ルエン−ｐ−スルホン酸塩3.94g（7.28ミリモル）をジ
クロロメタン50mlに懸濁し、０℃とし、Ｎ−メチルモル
ホリン0.80ml（１当量）と２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ酢酸3.80g（1.3当量）を加え、
−40℃に冷却する。これにフェニル燐酸二塩化物1.41ml
（1.3当量）とＮ−メチルモルホリン2.41ml（３当量）
を加え、−40〜−15℃で1.5時間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ、水、希塩酸および水で洗い、乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ
ィーにより精製すれば、トルエン：酢酸エチルで流出す
る画分より７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル（２）5.20gを得る。収率:95％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.42〈s,9H〉,1.53〈s,9
H〉,3.49,3.59〈ABq,J＝18Hz,2H〉,4.48〈s,2H〉,4.75
〈d,J＝3Hz,2H〉,5.06〈d,J＝5Hz,1H〉,5.94〈dd,J＝5H
z,J＝8Hz,1H〉,6.90〈d,J＝9Hz,2H〉,7.19〈s,1H〉,7.3
5〈d,J＝9Hz,2H〉,8.11〈s,1H〉,8.76〈d,J＝8Hz,1
H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3390,1782,1675. 製造例Ｃ−７ 〈R⁶＝ジフェニルメチル〉 １〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
ｐ−トルエンスルホン酸塩2.705g（５ミリモル）をジク
ロロメタン50mlに懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリン
0.55ml（１当量）と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢酸3.51
g（1.3当量）を加え、−40℃でフェニル燐酸二塩化物0.
97ml（1.3当量）とＮ−メチルモルホリン1.65ml（３当
量）を加え、−40〜−10℃で1.5時間かきまぜる。反応
液を酢酸エチルでうすめ、水、希塩酸と水で洗い、乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ
ィーで精製すればトルエン：酢酸エチルで流出する画分
より７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（２）3.70gを得る。収率:
83％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.55〈s,9H〉,1.69〈s,6
H〉,3.32,3.56〈ABq,J＝18Hz,2H〉,3.87〈s,3H〉,4.43,
4.55〈ABq,J＝12Hz,2H〉,4.98〈d,J＝5Hz,1H〉,5.25
〈d,J＝5Hz,2H〉,5.99〈dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H〉,6.84〜
7.45〈m,16H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3490,1783,1715,1680. ２〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
塩酸塩72.1g（171ミリモル）をジクロロメタン1200mlに
懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリン18.8ml（１当量）
と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）酢酸95.5g（1.3当量）を加
える。−40℃とし、燐酸フェニル二塩化物33.2ml（1.3
当量）とＮ−メチルモルホリン56.4ml（３当量）を加え
て−40〜−25℃で50分間かきまぜる。反応液に氷水を加
え、ジクロロメタン層を分取する。これを塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すれ
ば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２）165gを得る。収
率:94％。

３〉４−メルカプトピリジン178mg（２当量）のN,N−ジ
メチルホルムアミド10ml溶液を０℃とし、これにナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液1.5当量を加える。こ
れに７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（２）712mg（0.8ミリモ
ル）を加えて15分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで
うすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製すれば、トルエン：酢酸
エチルで流出する画分より７β−［２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４−ピリジル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル（３）497mgを得る。収率:64％。

（３） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.52〈s,9H〉,1.66〈s,6
H〉,3.29,3.49〈ABq,J＝18Hz,2H〉,3.96,4.26〈ABq,J＝
15Hz,2H〉,4.91〈d,J＝4.4Hz,1H〉,5.21〈s,2H〉,5.92
〈dd,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H〉,6.8〜7.4〈m,13H〉,8.39
〈d,J＝7Hz,2H〉,8.90〈brs,1H〉． ４〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（２）6.43g（7.22ミリモ
ル）をジクロロメタン64mlにとかし、−78℃とし、ｍ−
クロロ過安息香酸1.71g（1.1当量）を加えた後、０℃ま
で徐々に温める。反応液を酢酸エチルでうすめ、亜硫酸
ナトリウム水、炭酸水素ナトリウム水および水で洗い、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣シリカゲル・クロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル）で精製すれば７β−
［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル・１β−オキシド（４）5.68gを得
る。収率:87％。（４） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.53〈s,
9H〉,1.65〈s,3H〉,1.67〈s,3H〉,3.34,3.74〈ABq,J＝1
8.2Hz,2H〉,3.82〈s,3H〉,4.23,5.01〈ABq,J＝14.4Hz,2
H〉,4.48〈d,J＝4.8Hz,1H〉,5.27〈s,2H〉,6.20〈dd,J
＝4.8Hz,J＝10Hz,1H〉,ca.6.9〜7.4〈m,16H〉,7.82〈d,
J＝10Hz,1H〉,8.30〈brs,1H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3400,1802,1723,1685. ５〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（２）165gのジクロロメタ
ン1200ml溶液を−70℃に冷却し、80％ｍ−クロロ過安息
香酸35.4gを加えた後、１時間かけて−45℃まで徐々に
温める。反応液に10％亜硫酸ナトリウム水350mlを加え
酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィーで精製すれば７β−［２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル・１β−オキシド（４）127gを得る。収
率:93％。

６〉４−メルカプトピリジン489mg（２当量）のN,N−ジ
メチルホルムアミド20ml溶液を０℃とし、これにナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液1.5当量と７β−［２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル１β−オキシド（４）1.994g（2.2ミリモ
ル）を加えて10分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで
うすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル）で精
製すれば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１β
−オキシド（５）1.793gを得る。収率:83％。

（５） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.55〈s,9H〉,1.65〈s,3
H〉,1.68〈s,3H〉,3.29,3.81〈ABq,J＝18Hz,2H〉,3.82
〈s,3H〉,3.81,4.63〈ABq,J＝14.2Hz,2H〉,4.42〈d,J＝
4.8Hz,1H〉,5.25,5.29〈ABq,J＝12Hz,2H〉,6.17〈dd,J
＝4.8Hz,J＝9.8Hz,1H〉,6.89〜7.40〈m,17H〉,7.77〈d,
J＝9.8Hz,1H〉,8.37〈dd,J＝1.6Hz,J＝7Hz,2H〉,8.57
〈brs,1H〉． ７〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル・１β−オキシド（４）50
g（62.8ミリモル）と４−メルカプトピリジン10.47（1.
5当量）をN,N−ジメチルホルムアミド250mlにとかし、
０℃で炭酸水素ナトリウム7.9g（1.5当量）を加え、氷
冷却下に3.5時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでう
すめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば７β−［２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ピリジル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル・１β−オキシド（５）41gを得る。
収率:75％。

B.R⁶＝ｔ−ブチル。

前記A.と同様な条件下に以下の化合物を製造できる。

１〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）・
ｐ−トルエンスルホン酸塩にトリエチルアミン、２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）酢酸、Ｎ−メチルモルホリンおよび燐
酸フェニル二塩化物をジクロロメタン中で作用させれば
７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（２）を得る。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.53〈s,9H〉,1.61〈s,3
H〉,1.64〈s,3H〉,3.49,3.64〈ABq,J＝17.6Hz,2H〉,3.8
2〈s,3H〉,4.46,4.54〈ABq,J＝11.8Hz,2H〉,5.05〈d,J
＝5Hz,1H〉,5.21,5.27〈ABq,J＝11.2Hz,2H〉,6.20〈dd,
J＝5Hz,J＝10Hz,1H〉,6.91〈d,J＝8Hz,2H〉,7.19〈s,1
H〉,7.35〈d,J＝8Hz,2H〉,8.20〈d,J＝10Hz,2H〉． ２〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（２）をジクロロメタン中、−78℃
でｍ−クロロ過安息香酸で酸化すれば７β−［２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
・１β−オキシド（４）を得る。

（４） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.42〈s,9H〉,1.53〈s,9
H〉,1.58〈s,3H〉,1.60〈s,3H〉,3.42,3.82〈ABq,J＝1
8.9Hz,2H〉,3.82〈s,3H〉,4.23.5.05〈ABq,J＝12.6Hz,2
H〉,4.58〈d,J＝5Hz,1H〉,5.25,5.29〈ABq,J＝11Hz,2
H〉,6.21〈dd,J＝5Hz,J＝10Hz,1H〉,6.92〈d,J＝8Hz,2
H〉,7.29〈s,1H〉,7.36〈d,J＝8Hz,2H〉,7.90〈d,J＝10
Hz,1H〉． ３〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル１β−オキシド（４）に４
−メルカプトプリジン・ナトリウム塩を反応させれば７
β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１β−オキシド
（５）を得る。収率:83％。

（５） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.41〈s,9H〉,1.53〈s,9
H〉,1.57〈s,3H〉,1.59〈s,3H〉,3.37,3.86〈ABq,J＝18
Hz,2H〉,3.80,4.65〈ABq,J＝14Hz,2H〉,4.52〈d,J＝5H
z,1H〉,5.22,5.27〈ABq,J＝11.8Hz,2H〉,6.17〈dd,J＝5
Hz,J＝10Hz,1H〉,6.89〈d,J＝8.6Hz,2H〉,7.06〈d,J＝
6.5Hz,2H〉,7.27〈S,1H〉,7.36〈d,J＝8.6Hz,2H〉,7.85
〈d,J＝10Hz,1H〉,8.35〈d,J＝6.5Hz,2H〉． 製造例Ｃ−８ １〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
塩酸塩4.05（10ミリモル）をジクロロメタン100mlに懸
濁し、炭酸水素ナトリウム水で洗う。生成する７β−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）のジクロロメタ
ン溶液を乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタ
ン40mlとメタノール90mlにとかし、これにサリチルアル
デヒド1.29ml（1.2当量）を加え、室温で３時間かきま
ぜる。反応混合物を濃縮し、析出する結晶を濾取、メタ
ノールで洗い、乾燥すれば７β−ｏ−ヒドロキシベンザ
ルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２）4.29gを得
る。収率:91％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.46,3.71〈ABq,J＝18.4H
z,2H〉,3.82〈s,3H〉,4.38,4.60〈ABq,J＝11.8Hz,2H〉,
5.14〈d,J＝5Hz,1H〉,5.26〈s,2H〉,5.35〈d,J＝5Hz,1
H〉,6.8〜7.4〈m,8H〉,8.63〈d,J＝1.2Hz,1H〉． ２〉７β−ｏ−ヒドロキシベンザルアミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（２）7.94g（16.8ミリモル）をジクロ
ロメタン100mlにとかし、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸
3.99g（1.1当量）を加え、室温で１時間かきまぜる。反
応液をチオ硫酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮
する。残渣にエーテルとメタノールを加え、生じた固体
を濾取すれば７β−ｏ−ヒドロキシベンザルアミノ−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル・１α−オキシド（３）５キシ
ド（３）5.3gを得る。収率:65％。

（３） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.81〈s,3H〉,3.70,4.10
〈ABq,J＝16.8Hz,2H〉,4.39,4.55〈ABq,J＝12Hz,2H〉,
4.83〈d,J＝4.6Hz,1H〉,5.25〈s,2H〉,5.41〈d,J＝4.6H
z,1H〉,6.85〜7.45〈m,8H〉,8.61〈s,1H〉． ３〉７β−ｏ−ヒドロキシベンザルアミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・１α−オキシド（３）1g（2.05ミリモ
ル）をジオキサン5mlにとかし、氷冷下に濃塩酸2mlを加
える。反応液にエーテルと水を加え、水層を分取する。
水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで
抽出する。抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。残渣にエー
テルを加え、生成した沈殿を集め、ヘキサンで洗えば７
β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１α−オキシ
ド（４）0.587gを得る。収率:74％。

（４） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:3.82〈s,3H〉,3.63,4.15
〈ABq,J＝16.9Hz,2H〉,4.37,4.51〈ABq,J＝12.1Hz,2
H〉,4.56〈d,J＝4.6Hz,1H〉,4.98〈d,J＝4.6Hz,1H〉,5.
24〈s,2H〉,6.90〈d,J＝8.8Hz,2H〉,7.34〈d,J＝8.8Hz,
2H〉． ４〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル−１α−
オキシド（４）1.45g（3.77ミリモル）をジクロロメタ
ン10mlにとかし、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ジフェニルメ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸2.
65g（1.3当量）を加え、−40℃に冷し、Ｎ−メチルモル
ホリン1.25ml（３当量）とフェニル燐酸二塩化物0.73ml
（1.3当量）を加え、−30〜−20℃で２時間かきまぜ
る。反応液を1N−塩酸に注入し、ジクロロメタンで注入
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル）で精製すれば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１α−オキ
シド（５）1.39gを得る。収率:41％。

（５） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.53〈s,9H〉,1.66〈s,3
H〉,1.72〈s,3H〉,3.01〈s,3H〉,3.55,4.12〈ABq,J＝1
6.6Hz,2H〉,4.44,4.53〈ABq,J＝12.3Hz,2H〉,4.60〈d,J
＝4.8Hz,1H〉,5.20,5.28〈ABq,J＝11.2Hz,2H〉,5.56〈d
d,J＝7.8Hz,J＝4.8Hz,1H〉,6.83〈s,1H〉,6.91〈d,J＝
8.8Hz,2H〉,7.4〜7.1〈m,11H〉,7.35〈d,J＝8.8Hz,2
H〉,7.61〈d,J＝7.8Hz,1H〉． ５〉７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル・１α−オキシド（５）0.
28g（0.31ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド1.7m
lにとかし、４−メルカプトピリジン41.2mg（1.2当量）
と炭酸水素ナトリウム31mg（1.2当量）で加え、室温で4
0分間かきまぜた後、反応液に氷水を加え、析出した沈
殿を濾取し、酢酸エチルにとかし、シリカゲル・クロマ
トグラフィーで精製すれば、トルエン：アセトニトリル
で流出する画分より７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−ピリジル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル・１α−オキシド（６）194mgを得る。収率:64％。

（６） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.53〈s,9H〉,1.65〈s,3
H〉,1.71〈s,3H〉,3.56,4.12〈ABq,J＝16.4Hz,2H〉,4.1
0,4.35〈ABq,J＝13.8Hz,2H〉,4.47〈d,J＝4.8Hz,1H〉,
5.35〜5.20〈m,3H〉,6.83〈s,1H〉,6.88〈d,J＝8.8Hz,2
H〉,7.10〈d,J＝7.8Hz,2H〉,7.2〜7.6〈m,12H〉,8.35
〈d,J＝7.8Hz,2H〉． 製造例Ｃ−９ ７β−アミノ−３−（４−ピリジル）チオメチル−１
−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（１）947mg（２ミリモル）
と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）酢酸1.619g（1.5当量）を
ジクロロメタン20mlにとかし、−40℃とする。これにＮ
−メチルモルホリン0.66ml（３当量）とフェニル燐酸ジ
クロリド0.45ml（1.5当量）を加え、−40〜−10℃で１
時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィーにより精製すればトルエン：酢酸エチルで流出
する画分より７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（４−ピリジル）チオメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（２）641mgを得る。収率:32％。

（２） NMR δ〈CDCl₃〉ppm:1.55〈s,9H〉,1.63〈s,3
H〉,1.69〈s,3H〉,3.77,4.41〈ABq,J＝14.4Hz,2H〉,4.0
7,4.29〈ABq,J＝18Hz,2H〉,4.92〈d,J＝4Hz,1H〉,5.80
〈dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H〉,6.83〜7.10〈m,30〉,8.34
〈d,J＝5Hz,2H〉,9.11〈s,1H〉． IR ν〈CHCl₃〉cm^-1:3400,1797,1724,1785. 製造例Ｃ−10 １〉３−クロロメチルセフェムアミン（１）1.4g（3.8
ミリモル）とカルボン酸（２）1.7g（１当量）をジクロ
ロメタン30mlに懸濁し、−35℃でＮ−メチルモルホルン
イン2.1ml（５当量）と二塩化燐酸フェニルエステル0.6
3ml（1.1当量）を加え、1.5時間かきまぜる。反応液に1
0％クエン酸と酢酸エチルを加え、ふりまぜる。有機層
を分取し、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィーで精製すればトルエン−酢
酸エチル9:1〜5:1で流出する画分からアミド体（２）2.
43gを得る。収率:80％。

（２） NMR 〈CDCl₃〉δ:1.48〈s,3H〉,1.50〈s,3H〉,
1.55〈s,9H〉,3.45,3.61〈ABq,J＝18.5Hz,2H〉,3.80
〈s,3H〉,4.45,4.51〈ABq,J＝12.5Hz,2H〉,4.96〈d,J＝
5Hz,1H〉,5.14〈s,2H〉,5.23,5.26〈ABq,J＝11.5Hz,2
H〉,5.83〈dd,J＝5Hz,J＝8.5Hz,1H〉,6.46〈s,1H〉,6.8
5〈s,1H〉,6.89〈d,J＝9Hz,2H〉,7.15〜7.38〈m,7H〉,
7.99〈brs,1H〉,8.22〈d,J＝8.5Hz,2H〉ppm. ２〉４−メルカプトピリジン400mg（1.2当量）をエタノ
ール3mlにとかし、室温で1N−水酸化ナトリウム3.0ml
（１当量）を加え、10分後減圧濃縮する。残留物をN,N
−ジメチルホルムアミド10mlにとかし、−30〜−35℃で
クロロメチル体（２）2.4g（３ミリモル）を加え室温で
25分かきまぜる。反応液に10％クエン酸水と酢酸エチル
を加え、ふりまぜる。有機層を分取し、水洗、乾燥後、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
ーで精製すればトルエン−酢酸エチル2:1〜1:1画分から
ピリジルチオメチル体（３）2.35gを得る。収率:90％。

（３） NMR 〈CDCl₃〉δ:1.47〈s,3H〉,1.48〈s,3H〉,
1.54〈s,9H〉,3.44,3.49〈ABq,J＝19Hz,2H〉,3.79〈s,3
H〉,3.99,4.30〈ABq,J＝13Hz,2H〉,4.91〈d,J＝5Hz,1
H〉,5.10,5.14〈ABq,J＝12.5Hz,2H〉,5.20,5.25〈ABq,J
＝11.5Hz,2H〉,5.73〈dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H〉,6.42〈s,
1H〉,6.82〈s,1H〉,6.87〈d,J＝8.8Hz,2H〉,7.15〜7.36
〈m,9H〉,8.38〈d,J＝6Hz,2H〉,9.50〈brs,1H〉ppm.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501/57 １０２ Ｃ０７Ｄ 501/57 １０２ 505/00 498/04 １１２Ｅ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造式（Ｉ）で表わされる隣接ジヒド
   ロキシアリール基を有する３−ピリジニオチオメチルセ
   ファロスポリン誘導体およびその塩。 （式中、 R¹はアミノ基またはアシルアミノ基、 R²は水素原子またはメトキシ基、 R³は水素原子、ハロゲン、シアノ基、炭素数２〜９のア
   ルキレン基、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６の
   アルケニル、カルボキシ基、炭素数２〜９のアルコキシ
   カルボニル基、炭素数８〜15のアラルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、ニトロ基、または窒素、酸素もし
   くは硫黄１〜４個を含む単環もしくは双環の異項環基、 R⁴は隣接ジヒドロキシ化アリール基、 R⁵は直鎖または分枝の低級アルキレン基、 R⁶は水素原子、カルボキシ保護基またはY^-と結合して陰
   電荷、 Χは−Ｏ−、−Ｓ−またはスルフィニル基、 Y^-はピリジオ基の対イオンまたはR⁶と結合して陰電荷を
   それぞれ示す）
2. 【請求項２】R³が水素である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】請求項（１）または（２）の化合物を有効
   成分とする抗菌剤。
4. 【請求項４】請求項（１）または（２）の化合物をアミ
   ド化、異項環基チオ化、ピリジニオ化、脱保護化、エス
   テル化、スルホキシド化、スルホキシド還元または造塩
   によって製造する方法。