JPH03173893A - ピペラジニオセファロスポリン - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［この発明が属する技術的分野］ この発明は抗菌作用を有するセファロスポリン化合物、
殺菌法、細菌感染症治療法、合成化学などの技術分野に
属する。

３位にアンモニオメチル基を有するセファロスポリンは
強力な抗菌剤であるが、緑膿菌などに対する抗菌作用は
満足すべきものではない。

［この発明が解決しようとする技術的課題］発明者はこ
の作用改善のため多数のセファロスポリン化合物を検討
し、目的とする抗菌力に優れた化合物（１）を発見し、
この抗菌性化合物、それを利用する殺菌法、細菌感染症
治療法、その合成法などの発明に至った。

［この発明の内容］ この発明は下式のヒドロキシアリール化ピペラジニオセ
ファロスポリン（Ｉ）に関する。

（式中、 Ｒ’はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ８は水素原子
またはメトキシ基、 ＲＩはアルキル基、 Ｒ４は−（Ｐ−Ｃ−Ｑ）、−基（ここに、Ｐ、Ｑは各々
独立に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシであるか、
もしくはＰ＋Ｑが結合してオキソを示し、ｎは整数０〜
４を示す）、 Ｒ１は置換基を有していてもよいヒドロキシアリール基
または置換基を有していてもよいヒドロキシ複素環基、 Ｒ＠は陰電荷を持ち、ＣＯＯ−であるか、アニオンと保
護カルボキシ、 Ｘは０、ＳまたはＳ呻０１ をそれぞれ示す） 以下に、この化合物（Ｉ）の各基を説明する。

Ｒ１基がアシルアミノ基であるときは、そのアシル基は
脂肪族、脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸
のアシル基などで、天然または合成のペニシリン、セフ
ァロスポリンにおけるアミド側鎖を構成するアシル基は
、すべてこのアシル基に含まれるものとする０代表的な
アシル基は次の構造式で示される。

Ｒ’　”−Ｒ”　−ＣＯ− （式中、ＲＩＩは水素、脂肪族基、芳香族基、複素環基
または脂環基、 Ｒ”は−重結合、−Ｒ”ＣＨｎ−（Ｒ”は−重結合、酸
素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基）、＞ＣＩ
−Ｒ’　”　（立体異性体りとＬがあり、通常り体の方
が好ましい）、＞Ｃ＝Ｒ”　（幾何異性体Ｅと２があり
、通常２体の方が好ましい）などの２価の基をそれぞれ
示す） ＲＩ６としては炭素数１〜８の脂肪族基（置換基を有し
ていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
など）、単環または多環芳香族基（置換基を有していて
もよいフェニル、ナフチル、インダニルなど）、単環ま
たは多環複素環基（置換基を有していてもよく、ヘテロ
原子として窒素４個までと酸素原子、硫黄原子を有して
いてもよい五員環または六員環の複素環基）、単環また
は多環脂環基（置換基を有していてもよく、二重結合１
または２を有していてもよい４員環〜８員環のシクロア
ルキル基）、炭素数２〜９の炭酸アシル基を構成する基
（アルコキシ基、アルキルチオ基、アラルコキシ基、ア
ラルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、
異項環オキシ基など）などが好ましい。

Ｒ１の代表例は保護されていてもよいカルボキシ基、シ
アノ基、とドロキシ基、アミノ基、スルホ基、メルカプ
ト基などである。

Ｒ１基が保護されている基である場合、その保護基には
合成工程中の不都合な変化を防ぐことを目的とするもの
（エステル、アミド、ハライド、エーテル、無水物など
）と生理学的ないし薬学的性状を変化させることを目的
とするものがある。

前者の代表例には　ＲＩｊがヒドロキシ、スルフヒドリ
ル、アミノなどの場合、炭素数１〜８のアルキル（メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シク
ロペンチルなど）、単環複素環基（テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニルなど）、炭素数２〜９のアル
ケニル（エノールエーテル、エナミンなどを形成）、炭
素数３〜１０のアルキル化またはアルコキシ化されたジ
ノル、スタニル（トリメチルシリル、トリニブルシリル
、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルスタニル、
ジメチルメトキシシリルなど）、炭素数７〜１５のアラ
ルキル（トリチル、置換ジフェニルメチル、フェナシル
など）、炭素１１〜１０のアシル（アルカノイル、アル
ケノイル、アロイル、炭酸アシルなど）；Ｒ１がカルボ
キシ、スルホなどの場合、エステル形成基（炭素数１〜
８のアルキル、炭素数７〜２０のアラルキル、炭素数５
〜１２のアリールなど）、アミド形成基（アミノ、炭素
数ｌ〜Ｂのアルキルアミノ、炭素数２〜８のジアルキル
ヒドラジニルなど）、塩形成基（アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、炭素数２〜１０のアミンなど）など、分子
中の他の部分に悪影響なく除去できるものが好ましい。

後者の代表例には、Ｒ１がカルボキシまたはスルホの場
合、生体内で除去される基（後記塩、薬理学的活性エス
テル、同アミドなど）、Ｒ１がヒドロキシの場合はスル
ホ、カルバモイル、スルファモイル、炭素数２〜９のカ
ルボアルコキシ、炭素数８〜１５のカルボアルコキシ、
炭素数１〜８のアルカノイル、炭素数８〜１５のアラル
カッイル、炭を数７〜１５のアロイル、単環異項環カル
ボニル、シアノなど：Ｒ１がアミノの場合は炭素数１〜
８のアルキルスルホニル、単環アリールスルホニル、炭
素数１〜８のアルキル化オキソイミダゾリジニルカルボ
ニル カルボニル、アルキル化ウレイドカルボニル、チオウレ
イドカルボニルなどが好ましい。

Ｒ１の代表例にはオキソ基、デオキソ基、イミノ基、ヒ
ドロキシイミノ基、置換されていてもよい飽和または不
飽和アルコキシイミノ基、アラルコキシイミノ基、アリ
ールオキシイミノ基、アルキリデン基などがある．Ｒ１
′基がオキシイミノ基またはアルキリデン基の場合は炭
素数１〜８の飽和または不飽和、鎖状または環状の基が
、アリールオキシイミノ基の場合は単環または多環の炭
素環または褌素環基が好ましい．いずれもカルボキシ、
エステル化またはアミド化されたカルボキシ、ヒドロキ
シ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキ
シなどの置換基を有しうる。

Ｒ　”＃　Ｒ　”基は、さらに後記のような置換基を有
しうる．これらのアシル基の炭素数は目的抗菌性化合物
においては２０以下が好ましい。

このセファロスポリン化合物の３位にはアリール化ピペ
ラジニオメチル基を有する．このピペラジニオ環の４位
にはＲ’Ｒ’基を有する。

Ｒ１は−（Ｐ−Ｃ−Ｑ）、−（ここに、Ｐ，Ｑは各々独
立に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシであるか、も
しくはＰ＋Ｑがオキソを示し、ｎは整数０〜４を示す）
基、好ましくは、カルボニルかーＲ目ＣＨ．−（Ｒ”は
前記と同意義）で示される２価の基である．代表例には
アルキレン、カルボニル、オキソアルキレンなどがある
。

Ｒ５はヒドロキシアリール基（フェニル、ナフチルなど
）かヒドロキシ複素環基（例えば、ピリジン環、ビラン
環など）である、該ヒドロキシアリール基、ヒドロキシ
異項環基は置換基を有していてもよい．この置換基の代
表例にはアミノ、ヒドロキシ、アルカリ金属オキシ、ア
ルカリ土類金属オキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、炭
素数１〜８のアシルオキシ、炭素数３〜９のシリルオキ
シ、炭素数７〜１５のアラルコキシ、炭素数２〜９のア
ルフキジカルボニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、カルバモイル、炭素数２〜９のアルフキ
ジカルボニル、炭素数８〜１５のアラルフキジカルボニ
ル、・炭素数１〜Ｂのアルキル、炭素数２〜９のアルケ
ニル、単環異項環チオなどがある．該ヒドロキシアリー
ル基、ヒドロキシ異項環基Ｒ１の各ヒドロキシ基は保護
されていてもよい．このヒドロキシ保護基には脱離容易
なエステル形成基［カルボン酸アシル（ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ピバロイル、オクチルなどの炭素
数１〜１０のアルカノイル、ベンゾイル、トルオイル、
キシロイルなどの単環アロイルなど）、炭素数２〜１０
の炭酸アシル（炭素数２〜８のアルフキジカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−エトキシベンジルオキシカルボニル
、ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル）］、脱離容易なエーテル形成基［炭素数２〜８
のアルキル（第３級ブチル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニル、メトキシメデル、メトキシエトキ
シメチルなど）、炭素数３〜１８の炭化水素化シリル（
トリメチルジノル、トリエチルシリル、ジメチルフェニ
ルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、トリフェニ
ルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチルシリルなど）、炭素
数７〜１９の活性アラルキル（ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、トリフェニルメチルなど）］がある。Ｒ６の
代表例にはメチル、クロロまたは低級アルコキシを有し
ていてもよい隣接ジヒドロキシフェニル基または隣接ジ
ヒドロキシピリジル基があり、この基を持つ化合物（Ｉ
）は緑膿菌、セラチア・マルセッセンス菌、モルガニア
・モルガニ菌、エンテロバクタ−・クロアカ菌、クロス
トリジウム・フロインディイ菌などに対する抗菌活性が
強い。

ＲＩにおける保護カルボキシ基は反応用保護基または医
薬用保護基である。

Ｒ６における保護カルボキシ基はペニシリン、セファロ
スポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能のものとして知られている炭
素数１９までのカルボキシ保護基（反応用カルボキシ保
護基および医薬用カルボキシ保護基すなわち医薬用塩形
成基、薬理学的活性エステル形成基など）が含まれる。

反応用カルボキシ保護基の代表例にはエステル形成基で
ある炭素数１〜８のアルキル（メチル、メトキシメチル
、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、インブチル、エトキシエチル、
メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリクロ
ロエチル、を−ブチルなど）、炭素数３〜８のアルケニ
ル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェ
ニルプロペニル、ジメチルへキセニルなど）、炭素数７
〜１９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメ
チルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル
、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル
、ジフェニルメチル、フェネチル、トリチル、ジ−ｔ−
ブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、フェナシルな
ど）、炭１１（６〜１２のアリール（フェニル、トルイ
ル、キシリル、ジイソプロピルフェニル、トリクロロフ
ェニル、ペンタクロロフェニル、インダニルなど）、炭
素数１〜１２のＮ−置換アミノ（アセトンオキシム、ア
セトフェノンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒド
ロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドな
どとのエステルを構成する基）、炭素数３〜１２の炭化
水素化シリル（トリメチルシリル、ジメチルメトキシシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、炭素数３〜１
２の炭化水素化スタニル（トリメチルスタニルなど）な
どの保護基がある。この保護基部分も後述のような各種
置換基を有していてもよい、このカルボキシ保護基は最
終目的物までに脱離させるので、保護の目的を達する限
り、その構造は必ずしも重要ではなく、広範囲な均等基
（アミド、炭酸またはカルボン酸との酸無水物など）も
利用できる。

Ｒ１における医薬用カルボキシ保護基には塩形成基、薬
理学的活性エステル形成基などがある。

前記塩形成用カルボキシ修飾基としてはペニンノン、セ
ファロスポリンの分野で常用の生理学的に受容しろるイ
オンとなる周期律表第１〜■族、第２〜４周期に属する
軽金属およびアンモニウム基が好適である。軽金属の代
表例にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、アルミニウムなどがある。アンモニウ
ム塩は合成角、保存用などに好適である。アンモニウム
塩の代表例には炭素数１〜１２のアルキルアンモニウム
（トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
メチルモルホリニウムなど）、炭素数４〜９の芳香族塩
基（ピリジニウム、コリジニウム、ピコリニウム、キノ
リニウム、ジメチルアニリニウムなど）などがある。

前記薬理学的活性エステル形成基は経口または非経口投
与で抗菌作用を示すエステルを形成する基である０代表
例には炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル（アルカ
ノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、シクロヘキサンアセトキシエチルなど）
、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル（工トキシカルボニルオキジエチル、インプロポキシ
カルボニルオキシエチル、シクロへキシルオキシカルボ
ニルオキシエチルなど）、炭素数２〜８のアルコキシア
ルキル（メトキシメチルなど）、炭素数４〜８の２−オ
キサシクロアルキル（テトラヒドロピラニルなど）など
）、炭素数８〜１２の置換アラルキル（フェナシル、フ
タリジルなど）、炭素数６〜１２のアリール（フェニル
、インダニルなど）、炭素数２〜１２のアルケニル（ア
リル、２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イルメ
チルなど）などを構成する基がある。

Ｒ１におけるアニオンはピリジニオ基の対イオンであっ
て、有機または無機酸のアニオンを随時選択できる。塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、カルボン酸、ス
ルホン酸などのアニオンは好例である。

上述の各基Ｒ１〜Ｒ６は以下のような置換基を有してい
てもよい、また、前記炭素数は置換基の炭素数を含めた
数である。

Ｒ’−Ｒ’に置換基としてカルボキシ基があるときは前
記Ｒ１に関して記載した塩、エステルなどの誘導体を形
成できる。

Ｒ１−Ｒ＠の置換基としてフェノール基があるときは有
機塩基やアルカリ金属塩やアルカリ土類金属などと塩を
形成できる。また、Ｒｌ　＝　ＲＩの置換基としてヒド
ロキシ基またはフェノール基があるときはヒドロキシ保
護基で保護されていてもよい。このヒドロキシ保護基は
分子中の他の部分に不都合な変化を起さずに着脱可能な
炭素数１〜２０の基である０代表例には、いずれも更に
置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル（セ
ーブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、
トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルなど）、炭素
数７〜２０のアラルキル（ベンジル、ジフェニルメチル
、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、メチ
ルベンジルなど）、炭素数３〜１５のトリアルキルシリ
ル、炭素数３〜１５のトリアルキルスタニル、炭素数１
〜８のアルカノイル ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）
、炭素数７〜１５のアロイル（ベンゾイル、ニトロベン
ゾイルなど）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル
（アルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプ
ロピルエチル、インプロピル、ブチル、ヘキシル、イソ
ブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどである）、炭素数８〜１５
のアラルコキシカルボニル（アラルキル部分はベンジル
、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数３
〜１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイルな
ど）、ハロスルホニル、炭素数Ｏ〜１０の燐酸アシル（
ジアルコキシホスホツル、フエニルジクロロホスホリル
など）、その他のヒドロキシ保護基で保護されていても
よい。

Ｒ１〜Ｒ０にアミノ基があるときは無機酸または有機酸
と結合して塩を造る．また、反応中にアミノ基が不都合
な変化を起さないように保護基を導入することもできる
．このアミノ保護基は分子中の他の部分に不都合な変化
を起さずに着脱可能な炭素数１〜２０のアミノ保護基で
ある．代表例には、いずれも更に置換基を有しうる炭素
数１〜８のアルキル（ｔ−ブチル、メトキシメチル、メ
トキシエトキシメチル、トリクロロエチル、テトラヒド
ロピラニルなど）、炭素数７〜２ｏのアラルキル（ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチル、メトキシベンジル
、ニトロベンジル、メチルベンジルなど）、炭素数６〜
１２のアリールチオにトロフェニルチオなど）、炭素数
１〜８のアルキリデン、炭素数７〜１４のアラルキリデ
ン（置換基を有しうるベンジリデン）、アシル［炭素数
１〜８のアルカノイル（ホルミル ロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ルなど）、炭素数７〜１５のアロイル（ベンゾイル、ニ
トロベンゾイルなど）、炭素数２〜１２のアルコキシカ
ルボニル（アルキル部分はメチル、エチル、プロピル、
シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシ
ル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどである）、炭素数
８〜１５のアラルフキジカルボニル 部分はベンジル、トルイルメチル、キシリルメチル、ジ
フェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数３〜１
０の三塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイルなど）
、ハロスルホニル、ｆｆ素＆Ｏ〜１０の燐酸アシル（ジ
アルコキシホスホリル、フエニルジクロロホスホリルな
ど）、その他］、炭素数３〜１５のトリアルキルシリル
、炭素数３〜１５のトリアルキルスタニルなどのアミノ
保護基がある。

［基の変化範囲］ 前記各基のアルキル部分は直鎖、分枝または環状のアル
キルである。炭素数１〜１２のアルキル基（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、インブチル、第３級ブチル、シクロブチル、シクロ
プロピルメチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシル
、シクロヘキシル、シクロペンデルメチル、ヘプチル、
シクロへブチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシ
ルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキシル
エチル、ノニル、ドデシルなど）が代表例である。これ
らは不飽和結合または後述するような置換基を有してい
てもよい。

アラルキル部分はアルキル部分とアリール部分の結合し
たものである。炭素数７〜１４のアラルキル基（ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロ
ピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメチル、
ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピル、オ
キサシリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメ
チル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、インドリ
ルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチアゾリ
ルメチル、キノリルメチルなど）が代表例である。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。

アシル部分はＲ１について記載したような構造のアシル
基である。炭素数１４までのアシル基、例えば、カルボ
ン酸アシル（直鎖、分校または環状のアルカノイル、単
環または双環でヘテロ原子を有しうるアロイル、アラル
カッイル、アリールアルケノイルなど）、スルホン酸ア
シル（アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）
１ｍアシル（カルバモイル、カルボアルフキシ、カルボ
アラルコキシなど）、スルホなどが代表例である。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。

アリール部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素環
または異項環のアリール基である。この複素環基は異原
子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭素数１〜１０
のアリール基、例えば異項環のアリール基（フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
リル、デアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
ラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジ
ニル、キノリル、ピリドピリジル基など）、炭素環のア
リール基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニ
ル、テトラリニルなど）が代表例である。これらは何れ
も後述するような置換基を有していてよい。

前記各基に結合できる置換基の代表例としては炭素官能
基（直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、カルボン
酸アシル、カルバモイル、カルボキシ、保護カルボキシ
、シアノなと）；窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、
グアニジル、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、インチオシアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ
など）；酸素官能基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、カルボン
酸アシルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシル
オキシなど）；硫黄官能基（メルカプト、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホ
ニル、異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チ
オキソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素、ヨード、プンイドハロゲンなど）；
シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルフキシ
シリルなど）；スタニル基（トノアルキルスタニルなど
）などを例示できる。

［化合物例示　］ 代表的な遊離形化合物（Ｉ）は以下の例を含む。

（Ｄ次式のベタイン化合物とそのスルホキシド。

１）アロイル型 ベンゾイル ｐ−メチルベンゾイル ２．６−シメトキシベンゾイル ５−フェニル−３−メチル−４−イン キサゾリルカルボニル ２）アルカノイル型 ２、３ ３、４ ２、３ ３、４ ホルミル アセチル アセチル フェノキシアセチル ジフルオロメチルデオアセチル ２、３ ２、３ ３、４ ３、４ ２、３ ジフルオロメチルデオアセチル シアノメチルチオアセチル シアノメチルチオアセチル アミノアジボイル アミノアジボイル ３）アラルカメイル型 フェニルアセチル フェニルアセチル マンゾロイル α−（２−チエニル）アセチル テトラゾリルアセデル フェニルマロニル フェニルマロニル α−スルホフェニルアセチル シアノアセチル シアノアセチル α−アミノフェニルアセチル ｐ−ヒドロキシフェニル−α−アミノアセチル α−カルバモイルアミノ−ｐ−ヒドロキ３、４ ２、３ ３、４ ２、３ ３、４ ２、３ ３、４ ３、４ ３、４ ３、４ ２、３ ３、４ ３、４ ２、３ ３、４ ３、４ ３、４ ３、４ ジフェニルアセチル α−（４−エチル−２．３−ジオキソビペ　　３．４ラ
ジニル力ルポニルアミノ）−フェニルアセチル ４）チアゾリルオキシム型 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　２．
３ヒドロキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　３．
４ヒドロキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　２．
３メトキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　３．
４メトキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　２．
３カルボキシメトキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　３．
４カルボキシメトキシイミノアセテル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　２．
３（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）−ア
セチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−　　　３．
４（１−カルボキシ−１−メトキシエトキシイミノ）−
アセチル ２−（５−アミノ−１．２．４− チアリゾ−ルー３ーイル）　　　　　　−２−　　２．
３メトキシイミノアセチル ２−（５−アミノ−１．２．４− デアリゾ−ルー３ーイル）　　　　　−２−　　３．４
メトキシイミノアセチル ２−（５−アミノ−１．２．４− チアジアゾール−３−イル）　　　　　−２−　　３．
４ヒドロキシイミノアセチル ５）カルボキシアクリルアミド ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−　　　２．
３カルボキシ−２−ブテノイル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−　　　３．
４カルボキシ−２−ブテノイル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−５−　　　２．
３カルボキシ−２−ペンタノイル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−６−　　　３．
４カルボキシ−２−ヘキサノイル ２−（５−アミノ−１，２，４− チアジアゾール−３−イル）　　　　　−６−３，４カ
ルボキシ−２−ヘキサノイル ６）炭酸アシル型 第３級ブトキシカルボニル　　　　　　　２．３第３級
ブトキシカルボニル　　　　　　　３．４トリクロロエ
トキシカルボニル　　　　　３．４ベンジルオキシカル
ボニル　　　　　　　２．３ベンジルオキシカルボニル メチルベンジルオキシカルボニル　　　　２，３■次式
のベタイン化合物とそのスルホキシド。

前式（Ｒ’−Ｈ）中、Ｒ”基がメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチルなど。

前式（Ｒ８−メチル）中、Ｒ’基がフルオロ、クロロ、
メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ
、アセトキシなど。

［　先行技術　コ ３位にアンモニオメチル基を有するセファロスポリンは
多数公知である．その中、ピペラジニオメチル基を有す
るものは特開昭６１−１９４０８８に記載がある．しか
し、セフェム環の３位置換基がヒドロキシアリール基ま
たはヒドロキシ複素環基を持つピペラジニオメチル基で
ある化合物の記載は見当らない．ジヒドロキシアリール
基を分子内に有するベータラクタム剤（特開昭５２−８
５１８７など）は抗緑膿菌活性が強いが、化合物（Ｉ）
のような３位ピペラジニオメチル基の置換基としての文
献記載は見当らない。

［　作用効果　コ 化合物（Ｉ）は好気性、嫌気性のダラム陽性菌（黄色ブ
ドー球菌など）、ダラム陰性菌（犬膓菌など）に強力な
抗菌作用を示す．特に、この発明の代表的化合物である
カテコール化ピペラジニオ化合物（夏）は緑膿菌、セラ
チア・マルセッセンス菌、モルガニア・モルガニ菌、エ
ンテロバクタ−・クロアカ菌、クロストリジウム・フロ
インデイ菌などの広範なダラム陰性菌に対する強力な抗
菌作用、高血中濃度、高排泄性などの点に優れた特性を
示す。

例えば、３−（　４−（　３．４−ジヒドロキシベンゾ
イル）ピペラジニオ）メチル−７β−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシ）イミノアセトアミド）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートは緑膿ｉ１１ｓＲ２４株ＭＩ
Ｃ＝　０　、　１　７　／ｍｌ、同株感染マウスＥＤｓ
．−１４　１　ｍｇ／ｋｇ、同菌ＳＲ５　０　１　８株
ＭＩＣ−０．０５７／耐、同菌ＳＲ４　９　６　７株感
染マウスＥＤ１．−４。

９　１　ｍ８７ｋｇ，セラチア・マルセッセンス菌Ａ１
３Ｂ８０株感染マウスＥＤａ＊＝　０．２　８ｍｇ／ｋ
ｇ，臨床分離モルガニア・モルガニ菌、臨床分離エンテ
ロバクタ−・クロアカ菌、臨床分離クロストリジウム・
フロインデイ菌に対する強い抗菌力、サル２０　ｍｇ／
ｋｇ皮下投与後２時間内尿・胆汁排泄量合計７０、４％
、最高血中濃度５　３　、　７　ｍｇ／ｍｌなど医薬品
として優れた特性を示す。

更にＲ６の３．４−ジヒドロキシベンゾイル中にハロゲ
ンの置換した化合物例えば２−クロル、５−クロル、６
−クロル、２，５−ジクロル体は上記の３、４−ジヒド
ロキシベンゾイル体に比較して更に活性が上回っており
、体内での代謝、回収率、副作用についても改善されて
いる。

化合物（Ｉ）は化学構造や作用が類似している公知セフ
ァロスポリンと比べて下記の長所を示す。

（１）　対他種抗緑膿菌化合物 化合物（Ｉ）は公知抗緑膿菌セファ０スポリン化合物よ
り緑膿菌に対する抗菌作用が強い。

３−ピリジニオメチル型 化合物（Ｉ）は３位にピリジニオメチル基を有する化合
物より抗緑膿菌活性が強い。

例えば、オプロキサシン耐性緑膿菌ＳＲ５　０　１８株
に対するＭＩＣは対照化合物セフタシダイムでの２５７
／ｍｌと比較すると、前記代表的化合物は５００倍の抗
菌力を示す。

３−アルキルピリジニオチオメチル型 化合物（Ｉ）は３位にピリジニオチオメチル基を持つ対
応化合物より抗緑膿菌活性が強い。

例えば、緑膿菌５Ｒ２４株に対するＭＩＣは３位が１−
メチルピリジニオ−４−イルチオメチル基である対照化
合物（特開昭６２−５９６１）の２５７／ｍｌ、１−カ
ルバモイルメチルピリジニオ−４−イルチオメチル基で
ある対照化合物（特開昭６２−２２８０８５　）の１２
．５７１０＋１．１−力ルバモイルメチル−２，３−ト
リメチレンピリジニオ−４−イルチオメチル基である対
照化合物（特開昭６ｌ−１７５８９）の６．３７７ｍ１
と比較すると、前記代表的化合物は６３〜２５０倍の抗
菌力を示す。

（２）対他種カテコール化合物 化合物（Ｉ）はジヒドロキシアリール基を持つセファ０
スポリン化合物より緑膿菌に対する抗菌作用が強い。

３−ピリジニオ、Ｊチル型 化合物（Ｉ）は３位にピリジニオメチル基を有する化合
物より抗緑膿菌活性が強い。

例えば、緑膿菌ＳＲ５０１８に対するＭＩＣは対照化合
物ＢＯ−１３４１：　３−（６，７−シヒドロキシイン
キノリニオ）メチル−７β−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−セフェム−４−
カルボキシレート（ｌＩ開昭ａ　３−１０７９３）の０
．４７７ｍ１と比較すると、前記代表的化合物は８倍の
抗菌力を示す。

３−ジヒドロキシベンジル型 化合物（Ｉ）は３位にジヒドロキシベンジル基を持つ対
応化合物よりも抗緑膿菌活性が強い。

例えば、緑膿菌５Ｒ２４に対するＥＤ＆、は３位置換基
が３，４−ジヒドロキシベンジル基である対照化合物（
特開昭６２−２０９０８２）の３．４ｍｇ／ｋｇと比較
すると、前記代表的化合物は２．４倍の抗菌力を示す。

チアジアゾリルチオメチル型 化合物（１）は３位に隣接ジヒドロキシフェニル複素環
チオメチル基を有する化合物より抗緑膿菌活性が強い。

例えば、緑膿菌ＳＲ２４株感染症発症予防用量ＥＤｏは
３位置換基がジヒドロキシフェニルチアジアゾリルチオ
メチル基である対照化合物（特開昭６３−１８５９８５
）の１６．３ｍｇ／ｋｇと比較すると、前記代表的化合
物は１１．６倍の抗菌力を示す。

ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル型化合物（Ｉ）は
３位に隣接ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル基を有
する化合物より抗緑膿菌活性が強い。

〈３）対構造類似化合物 アンモニオメチル型 化合物（Ｉ）は３位にアンモニオメチル基を有する化合
物よりも抗緑膿菌活性が強い。

例えば、緑膿菌ＳＲ５０１８株に対するＭＩＣは対照化
合物Ｅ−１０４０：３−（４−カルバモイルキヌクリジ
ニオ）メチル−７β−（２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート（
特開昭６２−３０７８６）の６．３７７ｍ１と比較する
と、前記代表的化合物は１２６倍の抗菌力を示す。

［用法コ この発明は化合物（Ｉ）の抗菌性を利用する下記用法（
１）〜（旬を提供する。

（υ化合物（１）を感受性細菌と接触させて該細菌を殺
菌ないし静菌させる方法。

（動物体の感受性細菌繁殖部分または繁殖が予想される
部分に化合物（Ｉ）の有効量を含有させて殺菌、細菌繁
殖阻止、細菌繁殖予防、消毒、腐敗防止などを行なう方
法。

０）ヒトや動物に化合物（Ｉ）単独または合剤として投
与し、感受性細菌感染症の予防、治療、感染阻止による
成育促進などを行なう方法０例えば、ヒトまたは動物の
感受性細菌感染症（呼吸器感染症、鼻炎、鼻感染症、蓄
膿症、扁桃炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎、肺胞陽炎、尿
路感染症、腎孟腎炎、皮膚炎、潰瘍、膿庖、膿瘍、耳感
染症、消化器感染症、骨髄炎、菌属症、傷および軟組織
感染症、術後感染症、産婦人科感染症など）の予防また
は治療のために化合物（１）の有効量、例えば日用ｊｉ
０．１〜６ｇ（注射）、０．４〜４ｇ（内服）、０．０
１〜ｌＯｍｇ（外用）を投与する方法。

（０化合物（Ｉ）を他種抗菌剤の合成原料や細菌感受性
試験用材料として用いる方法。

［製剤コ この発明は化合物（Ｉ）を含む抗菌製剤組成物も提供す
る。この組成物は液剤、分散剤、懸濁剤などであって、
化合物（Ｉ）単独または化合物＜１）０．０１〜９９％
と常用の固体または液体の製剤用添力ａ物を含有する混
合物である。

遊離酸または軽金属塩である化合物ＣＩ＞は、要すれば
添加剤などとともに常法により製剤化し、注射剤（静脈
注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用アンプル剤、バイヤ
ル剤、液剤、懸濁剤など）、外用剤、局所投与剤（点耳
剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、坐剤
などとして）、経口投与剤（経口吸収促進剤とともに）
などとして利用する。薬理学的活性エステル（Ｉ）は注
射、外用、局所、経口用剤などとして利用する。

添加剤は製剤学的、薬理学的に利用可能で、化合物（Ｉ
）に対しても無害なものを選択する０代表的な添加剤に
は溶剤（アルコール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水な
ど）、緩衝剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルまたはエチルエステル、ソルビ
ン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたはジオ
クタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、懸濁
剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節剤、酵
素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗菌剤な
ど）などがある。

これらの製剤は常法によって調製できる。

［製法コ この発明は化合物（Ｉ）の製法を提供する０例えば、下
記の各方法を適用して公知原料から目的物質を製造でき
る。

［アミド化］ （Ａｃｙｌ はアシルアミノであるＲ１中のアシル基、２は脱離基を
示す） アミン（ｎ）またはその反応性誘導体にカルボン酸また
はその反応性誘導体（Ｉｌｌ）を常法により作用させれ
ば、目的とする化合物（【）またはその誘導体を製造で
きる。

アミン（Ｉ［＞の反応性誘導体には７位のアミノ基が例
えばシリル基（トリメチルシリル、トリメチルシリル、
メトキシジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル
など）、スタニル基（トリメチルスタニルなど）、アル
キレン基（該アミノ基がアルカナール、アセトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エステル、アセトアセトアニ
リド、アセトアセトニトリル、シクロペンタンジオン、
アセチルブチロラクトンなどと結合した形のエナミンを
形成する基）、アルキリデン基（１−ｚ）ロアルキリデ
ン、１−ハロアラルキリデン、１−アルコキシアルキリ
デン、１−アルコキシアラルキリデン、１−アルコキシ
−１−フェノキシアルキリデン、アルキリデン、アラル
キリデンなど）、酸（鉱酸、カルボン酸、スルホン酸な
どとの塩の形で）、外れ易いアシル基（アルカノイルな
ど）、その他の炭素数１〜１０の基で活性化したものや
分子中の他の官能基を保護したものなども含む。

カルボン＃（ｍ　：　Ｚ−ＯＨ）は縮合剤［カルボジイ
ミド（Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミドシクロヘキシ
ルカルボジイミド ル化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、インキサ
シリニウム塩、アシルアミノ化合物（２−エトキシ−１
−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど
）その他コの存在下反応させる。

この反応では、好ましくは活性水素のない溶媒中アミン
またはその反応性誘導体（Ｉ）にカルボン酸（■）１〜
２モルと縮合剤１〜２モルを作用させる。

反応性誘導体＜Ｉｌ［）の２基は酸無水物（対称酸無水
物、混合酸無水物［絋＃（燐酸、硫酸、炭酸半エステル
など）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン
酸など）との混合酸無水物など］、分子内無水物（ケテ
ン、イソシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン
化水素との混合酸無水物）など）、酸ハロゲン化物、活
性エステル［エノールエステル（ビニルエステル、イン
プロペニルエステルなど）、アリールエステル（）工二
ルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエ
ステルなど）、複素環エステル（ヒリジルエステル、ベ
ンゾトリアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合
物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエス
テル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドイルエステルなど）、チオー
ルエステル（アラルキルチオールエステル、　複素環チ
オールエステルなど）その他］、活性アミド［芳香族ア
ミド（イミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１
，２−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルア
ニリドなどコ、その他の反応性誘導体を構成する基であ
る。これら反応性誘導体は脱酸剤［無機塩基（アルカリ
金属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族
塩基など）、オキシラン（アルキレンオキシド、アラル
キレンオキシドなど）、ピリジニウム塩（三塩化トリピ
リジニウムトリアジンなど）、吸着剤（セライトなど）
など］の存在下に作用させる。

この反応は、好ましくは反応性水素のない溶媒中、アミ
ン（ＩＩ）に対してカルボン酸の反応性誘導体（■）１
〜２モルと酸捕捉剤０〜２モルを作用させる。ｒｊ１ハ
ライド、酵素化学的活性エステルなどは、水性溶媒中で
反応させることもできる。

［アミド茎切断コ 化合物（Ｉ　：　Ｒ’−アシルアミノ）のアミドは、好
ましくは常用の溶媒（ハロ炭化水素など）中、五塩化溝
で一２０〜５０℃で１〜５時間かけてイミノクロリド化
した後、−６０〜−２０”Ｃでアルコール（メタノール
、エタノール、プロパツールなど）をｌＯ〜９０分作用
させてイミノエーテルとし、これを酸などで加水分解す
れば容易に切断されて対応する７−アミノ化合物（１：
　Ｒ’−アミノ）を製造できる。この際第二級アミンな
ど副反応防止剤を共存させて収率を向上させることもで
きる。

［ ピペラジニオ化コ （Ｚは脱離基を示す） 常法により３−Ｚ置換メチル化合物（Ｉ［：　Ｚとして
は鉱酸（燐酸、硫酸、炭酸半エステルなど）アシルオキ
シ基、有ｍ酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸
など）アシルオキシ基、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨ
ウ素）などが好ましい）に、対応するピペラジン（ＩＩ
Ｉ）化合物またはその反応性誘導体（好ましくは１〜３
当量）を作用させれば対応する３−ピペラジニオメチル
化合物（１）を製造できる。脱離基２（たとえば塩素）
は活性の高い別種脱離基（たとえばヨウ素）と交換した
後反応させることもできる０反応は０〜５０℃では２０
分〜１週間で終了する。

（以下余白） ［Ｒ’Ｒ’基導入］ ４位が非置換の３−ピペラジニオメチル化合物（Ｉ［）
に、常法により、対応すルＲ’Ｒ’Ｚ（Ｉｆ［：Ｚは前
記と同意義）（好ましくは１〜２当量）を作用させれば
対応する３−ピペラジニオメチル化合物（Ｉ）を製造で
きる０反応は０〜５０℃では２０分〜１２時間で終了す
る。

［カルボキシ保護基導入］ 遊離カルボキシ基またはその反応性基（塩、無水物、ハ
ロゲン化物、活性エステルなど）をもつ化合物（１）に
、例えば、不活性溶媒中、０１〜５０℃で下記のような
常法によるエステル化反応を施せばエステル（Ｉ）を製
造できる。

ａ）カルボン酸またはその反応性誘導体（Ｉ）に前記脱
酸剤、縮合剤等の存在下にアルコールを作用させてエス
テル（Ｉ）を製造する方法。

ｂ）カルボン酸またはその反応性誘導体（１）に脱酸剤
の存在下にハロゲン化物、スルホン酸エステルなどを作
用させてエステル（Ｉ）を製造する方法。

Ｃ）カルボン酸（１）とジアゾ化合物を反応させてエス
テル（１）を製造する方法。

［カルボキシ保護基脱離コ 保護カルボキシ基をもつ化合物（Ｉ）は、常法により、
不活性溶媒中で脱保護すれば、遊離カルボキシ化合物（
１）を製造できる。この脱保護反応には、たとえば下記
のような操作法がある。

ａ）活性エステルである保護カルボキシ基は不活性溶媒
中、酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などを作用させ
れば脱保護できる。活性が不充分なエステルも適当な常
法で活性化すれば（例えばトリクロロエチルエステルに
金属と酸；ｐ−ニトロベンジルエステルに水素添加、ジ
チオン酸塩または金属と酸；フェナシルエステルに光照
射など）脱保護できる場合もある。

ｂ）アラルキルエステルである保護カルボキシ基は触媒
（パラジウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加
すれば脱保護できる。

ｃ　）　第３級アルキル、シクロプロピルメチル、２−
アルケニル、アラルキル、スルホニルエチルエステルな
どの保護カルボキシ基は鉱酸、ルイス酸（塩化アルミニ
ウム、塩化スズ、四塩化チタニウムなど）、スルホン酸
（ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフ
ルオロ酢酸など）などの酸を、要すればカチオン捕捉剤
（アニソール、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用
させれば脱保護できる。

ｄ）２−アルケニルエステルである保護カルボキシ基は
トリアリールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用さ
せれば脱保護できる。

ｅ）フェナシル、２−アルケニル、ヒドロキシアラルキ
ルエステルなどの保護カルボキシ基は塩基または求核剤
を作用させれば脱保護できる。

ｆ）他の均等なカルボキシ保護基の脱離法。

［カルボン酸塩］ 酸性の化合物（Ｉ）に塩基またはその弱カルボン酸塩を
常法により作用させれば相当する塩（１）を製造できる
０例えば、遊離酸を塩基（軽金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩など）で中和するか、極性有機溶媒（アルコー
ル、ケトン、エステルなど）中でその塩基の低級カルボ
ン酸塩（酢酸ナトノウム、乳酸ナトリウム、２−エチル
ヘキサン酸ナトリウムなど）と交換分解後、低極性溶媒
でうすめて塩を析出させる方法や塩溶液を凍結乾燥して
塩を残留させる方法がある。

反応は通常５０℃以下では１〜１０分間で終了するが、
副反応がなければ長時間放置できる。

［スルホキシド化］ 化合物（Ｉ）の分子中にスルフィド基がある場合は、例
えば以下に記載の公知方法などを適用して酸化し、スル
ホキシドを製造することができる。

すなわち、スルフィド化合物（１）に酸化剤（オゾン、
過ｇ＊、過カルボン酸、過スルホン酸など工業的に入手
可能な過酸、過酸化水素、過酸化はう素、過酸化尿素、
過酸化ニッケル、過酸化ソーダなどの過酸化物など、好
ましくは１〜２当量）を、要すれば反応促進剤（タング
ステン酸など第■族元素の酸塩、リン酸、ポリリン酸、
リン酸エステル、アルカン酸など）の存在下、好ましく
は不活性溶媒（ハロ炭化水素、エステル、水など）中、
好ましくは一１０〜３５℃で１〜２０時間作用させれば
スルホキシド（Ｉ）を得る。原料の２位に二重結合があ
ると３位に転位する。

［スルホキシドの還元コ 化合物（１）の分子中にスルフィニル基がある場合は公
知方法などにより還元すれば対応するスルフィドを得る
０例えば、スルホキシドである化合物（１）に、還元剤
（三価燐化合物、ヨウ化物、第一錫化合物など）２〜５
当量を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、ジオキサンなど）中、好ましくは一５０〜５０℃
で２０分〜１０時間作用させれば対応するスルフィド＜
Ｉ）を製造できる。

［ヒドロキシ基の保護コ ヒドロキシ基（フェノール性ヒドロキシ基では塩でもよ
い）に、要すれば脱酸剤（芳香族塩基、水酸化アルカリ
金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭
酸アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸水素
アルカリ土類金属など）の存在下に、保護化試薬（アシ
ル型またはエーテル型保護基のハロゲン化物、無水物、
活性エステルなど）を公知単位操作により作用させれば
アシル型またはエーテル型保護基を導入できる。

［保護ヒドロキシ基の脱保護］ ヒドロキシ保護基はカルボキン保護基脱離の項に記した
ような方法で脱離することもできる０例えば、強カルボ
ン酸、ルイス酸などを、要すればカチオン捕捉剤の存在
下、作用させてエーテルを分解する方法、酸や塩基を作
用させてエステル保護基を加水分解する方法などを適用
できる。フェノール性水酸基の保護基は脱保護し易い。

［アミノ保護基の導入コ 化合物（１）の分子中のアミン基には、例えば以下のよ
うな条件下、公知保護基を導入できる。

ａ）アルフキジカルボニル、アラルフキジカルボニル、
アルカノイルなどは該アミノ化合物に該保護基のハロゲ
ン化物、無水物などを、好ましくは１〜５当量を脱酸剤
の存在下に一３０〜５０℃で作用反応させて導入する方
法。

ｂ）アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
アルカノイル、アリールスルフェニル、アラルキル、ト
リアルキルシリル、トリアルキルスタニルなどは該アミ
ン化合物に、好ましくは該保護基のハロゲン化物ｌ〜５
当量を脱酸剤１〜１０当量の存在下に溶媒中、−３０〜
１００°Ｃで１〜１０時間反応させて導入する方法。

ｃ）トリアルキルシリルは該アミノ化合物にジシラザン
置換体、アセトアミド置換体、／）ロゲン化物、その他
（ヘキサメチルジシラザン、ビストリメチルシリルアセ
トアミド、トリメチルシリルクロリドなど）の反応性誘
導体を公知方法により作用・反応させて導入する方法。

［保護アミノ基の脱保護］ 化合物（Ｉ）の分子中に保護アミノ基がある場合には、
例えば以下の方法より脱保護できる。

ａ）アルフキジカルボニル基（第三級ブトキシカルボニ
ルなど）などの保護基を、要すればカチオン捕捉剤（ア
ニソール、ベンゼンチオールなど）の存在下、強酸（ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）
、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニ
ウム、塩化亜鉛など）などと反応させて除去する方法。

ｂ）アラルコキシカルボニル（カルボベンゾキシ、メチ
ルカルボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカルボニルな
ど）などの基を前記のようなルイス酸とカチオン捕捉剤
または水素（パラジウムまたはニッケル触媒などを利用
する接触還元など）と反応させて除去する方法。

Ｃ）低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロア
セチルなど）、シップ塩基形成基（エチノデン、プロピ
リデン、ベンジリデン、置換ベンジリデンなど）、アラ
ルキル（トリチル、置換トリチルなど）、アリールチオ
（フェニルスルフェニルなど）、テトラヒドロピラニル
、シリルまたはスタニル（トリメチルスタニル、トリメ
チルシリルなど）などの基を酸（塩酸、硫酸、メタンス
ルホン酸など）と反応させて除去する方法。

ｄ）各保護基固有の脱保護反応（例えば、ハロアセチル
にチオ尿素やＮ−アルキルジチオカルバメートを作用さ
せる方法、三塩基性酸アシルにヒドラジンを作用させる
方法、アミドに五塩化リンとアルカノールを作用させる
方法など）により除去する方法。

［その他の製法］ このような基およびその導入、脱離方法には、各種公知
の方法を援用できる。

７位（１１ｉｌ！１が２−７ミノチアゾリルー２−置換
オキジイミノアセトアミド基である場合は、対応するハ
ロアセトアセトアミド化合物とチオ尿素によるアミノチ
アゾール環閉環、対応する２−オキソアセトアミド化合
物の対応するヒドロキシルアミン化合物によるオキシム
化など、公知単位操作により化合物（！〉を製造するこ
ともできる。

［一般反応条件コ 前記各合成法は通常−５０〜１００″Ｃ１とくに−２０
〜５０℃の温度でｌＯ分間〜１０時間反応させることが
多い、生成物が反応液中で安定なときはさらに長時間放
置してもよい、各反応には所望により反応溶媒、無水条
件、不活性気体、攪拌などの常法を適用できる。

Ｃ反応溶媒コ 反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホキ
シド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコノン、コリジン
、キノリンなど）、アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど）、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。

［後処理］ 目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など）により除去したのち、常用の後
処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなと）を組合せて精製すれば単離できる。

［略号］ Ａｃ−アセデル ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル ｔｇｕ鱒ｔ−ブチル ＢＨ−ジフェニルメチル Ｍｅ輿メチル ＭＯ（Ｘ欄）　：　Ｘ＝Ｏ％Ｒ１＝メトキシＰＨ彎フェ
ニル環 ＰＭＢ−ｐ−メトキシベンジル Ａｎ繻アセトン Ａｎｉｍアニソール ＤＣＭ麿ジクジクロロメ タンＡ−ジメチルアセトアミド ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド ＴＦＡ−　トリプルオロ酢酸 ＥＤｓ＊＝５０χ有効用量 ＭＩＣ−最小発育阻止濃度 Ｇ”フェニルアセトアミド ＦＭＯＸ−ジブルオロメチルチオアセトアミドＣＴＸ　
＝　ｓｙｎ−　２　−＜　２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセトアミド ＣＡＺ　＝　ｓｙｎ−　２　−（　２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド ＥＮＬ　＝　ｓｙｎ−　２　−＜　２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−カルボキシビニルオキシ）イミ
ノアセトアミド ＢＯＣＣＴＸ　＝　ｓｙｎ−　２　−（　２　−　ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノ）アセトアミド ＢＯＣＣＡＺｔＢｕ　＝　ｓｙｎ−　２　−（　２　−
　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（ｉｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド ＢＯＣＣＡＺＢＨ　＝　ｓｙｎ−　２　−（　２　−　
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− キシカルボニル− トアミド ＢＯＣＥＮＬｔＢｕ−　ｓｙｎ−　２　−（　２　−　
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（１〜ｔ−ブトキシカルボニルビニルオキシイミノ）
アセトアミド（以下余白） ［実施例　コ 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は表にまとめて記載した０表中、ＩＲ
は波数νをＣｍ″′値で、ＮＭＲは化学シフトｓをｐｐ
ｍ値で、結合定数ＪをＨｚ値で示す。

ＮＭＲでシグナルが分れ、面積強度の比が成分比、合計
が該当元素数に相当する場合は各化学シフトを「、、で
区切って併記しシグナルの型記号の前に分離数と１×」
記号を付して表現した。

実施例中、量を表わす部は原料ベータラクタム１重量に
対する重量を、当量は原料ベータラクタムに対する当量
数を表わす。

中性目的物は通常、反応液に、要すれば溶媒、水などを
加え、抽出、洗浄、乾燥した後、減圧濃縮して目的物を
得る。これを、要すればシリカゲル・クロマトグラフィ
ーなどで精製後、結晶化、濾過、粉末化などにより単離
することができる。

実施例１［アミド化コ 下記反応式に従い、７β−アミノ化合物（つ１モルに、
例えば次の方法により７β位側鎖に対応するカルボン酸
■またはその反応性誘導体を反応させてアミド化すれば
アミド（１）を合成できる。

■）ジク０ロタタフ１０倍容、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキ〉
ル力ルポシイミド１．１モル、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン１．１モル
、ピリジン１．５モルとカルボンｉ１！（３）１．１モ
ルの混合物中０℃〜室温で１〜６時間かきまぜる方法。

２）酢酸エチル１０倍容、ジー２−ピリジルジスルフィ
ド１．ｔモル、トリフェニルホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）　１　、１モルの混合物中、１０〜５０
℃で２〜６時間かきまぜる方法。

３〉ジクロワメタン３倍容、カルボン酸（３）　１　、
１モル、１．３．５−トリピリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−１０〜１０℃で１〜５
時間かきまぜる方法。

４）四塩化炭素３０倍容重Ｎ−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミノホスフィン１゜１モル、カ
ルボン酸■１，１モルの混合物中、２０〜１０℃に１〜
５時間放置する方法。

５）クロロホルム１０ロワとジメトキシエタン１０ロワ
、トリエチルアミン１．５モルとカルボン酸■とインブ
トキシぎ酸の混合無水物中、混合物を−５〜１０”Ｃで
０．５〜６時間かきまぜる方法。

６）酢酸エチル１０倍容、１．２−ジク０ロ上タフ１０
倍容、Ｎ−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸０
）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間加
熱還流する方法。

７〉ジク０ロタタフ１０倍容、ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸■とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０℃
から室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる方法。

８）酢酸エチル１０倍容、燐酸ジエチルとカルボン酸■
との混合酸無水物１．５モルおよびピリジン１．５モル
の混合物中Ｏ〜１０℃で１〜５時間かきまぜる方法。

９）酢酸エチル１０倍容、ジクロロメタン１（１容、Ｎ
−メゾ１− ジクロル燐酸との混合酸無水物中０　’Ｃ−室温で１〜
３時間かきまぜる方法。

１０）ルチジン１．５モル、ジク０ロタタフ１０倍容、
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸■と
の混合無水物１．１〜２モルの混合物中、０〜３０℃で
１〜４時間かきまぜる方法。

１１）ジク０ロンタフ５倍容、トリプルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン＃■〉１、
５モルの混合物中、ｏ℃〜室温で１〜５時間かきまぜる
方法。

１２）ジク０ロタタフ１０倍容、燐酸ジエチルの臭（Ｉ
ＪＩＪｌ．２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルお
よびカルボン酸（３）　１　、　２モルの混合物中、Ｏ
　”Ｃ〜室温で１〜３時間かきまぜる方法。

１３〉化合物（刀のセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含む
水１０倍ロワとかし、カルボン＃（３）の塩化物１．１
モルを滴下し、−５℃〜室温で３。

分〜２時間反応させる方法。

１４）化合物（力のセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチル
アミンを１．２モルずつ作用させて←シリル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルボン酸０）の塩化物１．１モルを
一３０℃で加え、３０分〜２時間反応させたのち、シリ
ルを酸で水解する方法。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸０）の塩化物１゜２
モルのジグ００フタン２０倍容溶液中、０〜−３０℃で
３０分〜２時間かきまぜる方法。

１６）ジメチルフォルムアミド２クロと酢酸エチル１０
倍容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボ
ン酸０）の塩化物１．１モルの混合物を０〜２０℃で３
０分〜３時間かきまぜる方法。

１７）ジクロロメタン３０クロ、塩化シアヌル１゜１モ
ル、ピリジン４モル、カルリボン酸■１．１モルの混合
物中、−３０〜１０℃で５分〜２時間かきまぜる方法。

１８）ジククロタタフ３倍容、オキシ塩化燐１，１モル
、トリエデルアミン１．５モル、カルボン酸（３）　１
　、１モルの混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時
間かきまぜる方法。

１９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
化合物■のＮ−トリメチルシリル体とし、この１モルに
対してオキシ塩化燐１．５モルトカルボン＃（３）１．
２モルおよびジメチルアニリン４モルをジクロロメタン
５倍重量中０℃〜室温で３０分〜２時間作用させる方法
。

２０）ジクロワメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸■〉１．１モルの混
合物中、−３０〜０°Ｃで１〜５時間かきまぜる方法。

２１〉クロロホルム３クロ、トルエン１倍容、カルボン
酸ｃ３）　１　、１モル、ピコリン２モル、塩化オキサ
リル１モルの混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時
間かきまぜる方法。

２２）ジククロタタフ２０倍容、ピリジン３モル、カル
ボン酸■の１−オキジベンゾトリアゾールエステル３モ
ルの混合物中、１０〜５０℃で５〜３０時間かきまぜる
方法。

２３）ジククロタタフ２０倍容、１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン２１モ４
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２゜５モ
ルとカルボン酸■２モルの混合物中、室温で１〜１５時
間かきまぜる方法。

２４）カル−ボン酸■フタルイミドイルエステル２モル
のジオキサン１Ｏ倍容溶液中、１０〜５０℃で２〜８時
間かきまぜる方法。

２５）カル−ボン酸■サクシンイミドイルエステル１．
５モルのメチルイソブチルケトン１０倍容溶液中、０〜
４０℃で２〜９時間かきまぜる方法。

２６）カルボニルジイミダゾール ラヒドロフランｌＯ倍容、ジメチルアセトアミド５クロ
、カルボン酸■１．１モルの混合物中、０°Ｃ〜室温で
１〜５時間かきまぜる方法。

２７）ジメチルホルムアミド５クロ中、ジメチルアニリ
ン（ｉ，３当量）、カルボン酸０）とジメチルホルムア
ミドのビルスマイヤー試薬１，１モルとジメチルアニリ
ン１．３モルの混合物中、室温で１〜５時間かきまぜる
方法。

２８〉　ジク０ロタタフ１０倍容、ジメチルホルムアミ
ド５クロ，Ｎ．Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．１モル、ピッリン１．２モルとカルボン酸（３）　１
　、　１モルの混液中、２〜２４時間加熱する方法。

２９〉７β−アミノ−３−［　４−（　３．４−ジ−ｐ
−メトキシベンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピ
ペラジニオ−１−イルメチムコ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・塩酸塩・塩化
物■１．７６ｇ（２ミリモル）をジクロロメタン１５ｍ
ｌに加え、０℃でＮ−メチルモルホリン０２１ｍｌ（１
当量）と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（　１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）酢酸ｃ３）１、１２ｇ（
１．３当量）を加えたのち一４０°Ｃとし、ジクロロ燐
酸フェニルエステル０．３９ｍｌ（１．３当量）とＮ−
メチルモルホリン０　、　６　５　ｍｌ（３当量）を加
えて一４０℃〜−２０℃で３０分間かきまぜる．反応液
に氷水を加え、希塩酸と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をエーテルで粉末化すれば７β−［２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（ｌｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミトコ−３−［４−（３，４−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピペ
ラジニオ−１−イルメデル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・塩化物（１）１
．３８ｇを得る。収率：５５％。

３０）前記１）〜２９〉と同一モル比の対応する原料を
同一アミド化条件下に反応させれば第１表または第２表
のアミド化合物を製造できる。

Ｘ量邊ユ［脱アシル化コ １）窒素気流中、対応するアミド化合物をジクロロメタ
ンに溶かし、水冷下にピリジン２．２当量と五塩化リン
２当量を加え、室温で１．５時間かきまぜる。−４０℃
に冷却した反応液にメタノールまたはインブタノール４
０部を加え、水冷下に４時間かきまぜる。析出する結晶
を濾取すればアミノ化合物塩酸塩を得る。

２〉前記塩酸塩を酢酸エチルに懸濁し、水冷下に炭酸水
素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればアミン化合物を得る
。

３〉前記と同条件下、対応するアミド化合物を脱アシル
化すればアミノ化合物を得る。

４〉７β−フェニルアセトアミド−３−［４−（３゜４
−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾイル）−■−
メチルピペラジニオー１−イルメチルコ−３−セフェム
−４−カルボンＨｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ
化物６．０４ｇ（６ミリモル）をジクロロメタン６０ｍ
１にとかし、０℃でピリジン０．７２ｍ１（１，５当量
）と五塩化リン１．８８ｇ（１゜３当量）を加え、−１
０°ｃでｉ時間とＯ”（、Ｃ’３０分間かきまぜる。こ
れを−４０”Ｃに冷却し、メタノール３０ｍ１を一度に
加え、０℃で１時間かきまぜる０反応液を水でうすめ、
減圧濃縮する。残渣を水とエーテルで洗い、乾燥すれば
７β−アミノ−３−［４−（３，４−ジ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピペラジニオ
−１−イルメチルコー３−セフェムー４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル・塩酸塩・塩化物２．５４
　＆を得る。収率：４８％。

ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：　１７８４．１７
２２゜実４４例」−［塩形成コ ｌ）対応するカルボン酸をアセトン１０部にとかし、こ
れにエチルヘキサン酸ナトリウムのインブタノール溶液
１〜２当量を加え、酢酸エチル−エーテルで希釈する。

析出する結晶を濾取すればナトリウム塩を得る。

２）対応するカルボン酸を水に懸濁し、炭酸ナトリウム
塩を加えてｐＨ６，５として溶解し、脱塩したのちバイ
ヤルに注入し、常法により凍結乾燥すればナトリウム塩
製剤を製造できる。

３〉無菌条件下に中和して製造した上記ナトリウム塩１
ｇを注射用蒸留水４ｇにとかし、感受性緑膿菌感染症の
患者に一日二回静脈注射すれば、この感染症を治療でき
る。

４）７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［４−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）−１−メチルピペラジニオ−１−イルメチルゴー
３−セフェム−４−カルボキシレート７．０３ｇ（１０
ミリモル）を水１３０ｍ１に懸濁し、超音波照射、水冷
下にＮ−水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ６，４に調整
する。水用メンブレン・フィルターを通した溶液を凍結
乾燥すれば７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミトコ−３−［４−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−１−メチルピベラジニオ−１−イルメチ
ルゴー３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩７．０５ｇを得る。これを製剤例２のバイヤル剤と
する。

５）７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミトコ−３−［４−（２−クロロ−３，４−ジヒド
ロキシベンゾイル）−１−メチルピペラジニオ−１−イ
ルメチル ート２５．０ｇ（３２．９ミリモル）を水４００−１に
懸濁し、水冷下にＮ／２−水酸化ナトリウム水を加えて
ｐＨ５，５にｍｕする。水用メンブレンフィルターを通
し凍結乾燥すれば７β−［２〜（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［４−（２−クロロ−３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）−１−メチルピペラジ
ニオ−１−イルメチムコ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ナトリウム塩を得る。

分析値　Ｃ：４３．６９．　Ｈ：４．４０．　Ｎ：１２
．６２．　Ｃ１：４．７３゜Ｓ：８．１２．　Ｎａ’２
．７４．　ＨｔＯ：４．６７％。

理論値（Ｃｆｉｔ８１１Ｎ？０ＩＩＳＩＣＩＮａ・２１
１０）Ｃｊ４３．７５．　Ｈ：４．４３．　Ｎ：１２．
３１．　Ｃ１：４．４５Ｓ’８．０５．　Ｎａ’２．８
９．Ｈ＊Ｏ’４．５２％。

６〉前記１）〜４）と同一モル比の第１表のベタインと
塩基を同一反応条件下に反応させれば対応する塩を製造
できる。

衷直１［エステル化コ １）ジフェニルメチルエステル：対応するカルボン酸を
ジクロロメタン１０部とメタノール１０部の混液にとか
し、ジフェニルジアゾメタン１．２当量を加える。室温
で１時間かきまぜたのち、反応液を塩酸と水で洗い、乾
燥後、減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチルから再結晶すればジフェニルメチル
エステルを得る。

２）前記１）と同一モル比の対応する原料を同一エステ
ル化条件下に反応させれば第２表のエステル化合物を製
造できる。

東Ｊ【例」−［脱エステル化コ １）　［塩化アルミニラムコ対応するジフェニルメチル
エステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベ
ンジルエステルにアニソール１２部と塩化アルミニウム
９モル当量を加え、−４０〜０℃で４時間かきまぜる０
反応液に５％炭酸水素ナトリウム水を加え、濾過して不
溶物を除き、酢酸エチルで希め、水層を分取する。水層
を塩酸酸性とし、酢酸エチルで洗い、合成樹脂吸着剤の
カラムに吸着させる。８０％メタノールで目的物を溶離
すればカルボン酸を得る。

２〉［トリフルオロ酢酸コ対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルをジクロロメタン０゜３〜３部、トリフル
オロ酢酸０．３〜３部とアニソール０．５〜５部の混液
に溶かし、−１０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる
０反応液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留
物をベンゼンで洗えばカルボン酸を（得る。

原料に第三級ブトキシカルボニルアミノ基のあるときは
、これも脱保護されて対応するアミンのトリフルオロ酢
酸塩を得る。

３〉［四塩化スズコ対応するジフェニルメチルエステル
、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベンジルエ
ステルをアニソール１０クロにとかし、四塩化すず１５
当量を加え、Ｏ″Ｃで２４時間かきまぜる０反応液に酢
酸エチル−希塩酸−氷水混合物を加え、水層を分取し、
高分子吸着剤ＨＰ−２０のカラム１６．５ｍｌを通して
脱塩する。含水メタノールｍ離液を凍結乾燥すればカル
ボン酸を得る。

４〉［四塩化チタニウムコ対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルをジクロロメタン５〜９部とアニソール２
〜８部の混液に溶かし、−１０〜１０℃で四塩化チタニ
ウム３〜１２モル当量を加え、１〜２４時間攪拌する０
反応液に５％炭酸水素ナトリウム水を加え、濾過して不
溶物を除き、酢酸エチルで希め、水層を分取する。水層
を塩酸酸性とし、酢酸エチルで洗い、合成樹脂吸着剤の
カラムに吸着させる。８０％メタノールで目的物を溶離
すればカルボン酸を得る。

分子中にｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−ｔ−ブプ
トキシカルボニル−Ｎ−メトキシエトキシメチルアミノ
、ベンジルオキシカルボニルアミノなどアミノ保護基が
あると脱保護されることもある。

５）［ギ酸コ対応するジフェニルメチルエステルをアニ
ソール２〜３部にとかし、９０％ギ酸５〜６部を加え、
５０〜６０℃に１〜４時間加熱すればカルボン酸を得る
。

６）［ｐ−ニトロベンジルエステル：ｍ触還元］対応ス
るｐ−ニトロベンジルエステルをメタノール１０〜３５
部とテトラヒドロフラン２０部にとかし、１０％パラジ
ウム炭０．１５〜０．２２部と２Ｎ−塩酸１部を加えて
水素気流中２〜５時間かきまぜる０反応液を濾過して固
体を除き、酢酸エチルで洗い、炭酸水素ナトリウム水を
加え、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着剤層を
通して脱塩したものを凍結乾燥すればカルボン酸のナト
リウム塩を得る。

７）［ｐ−ニトロベンジルエステル：酸と亜鉛］対応す
るｐ−ニトロベンジルエステルをジクロロメタン６０部
にとかし、酢酸１０部と亜鉛末２部を加え、０°Ｃで２
時間かきまぜる０反応液を濾過して固体を除き、水でう
すめ、ジクロロメタンで洗う、水層を塩酸でｐＨ２とし
、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体柱で精製すれば
カルボン酸を得る。

８）塩化アルミニウム２４．０ｇ（１５当量）のアニソ
ール２４０ｍ１溶液を一４０″Ｃに冷却し、同温でかき
まぜなから７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル− アセトアミトコ−３−［　４−（　３．４−ジ−ｐ−メ
トキシベンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピペラ
ジニオ−１−イルメデル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ化物１６、１
８ｇ（１２ミリモル）のジクロロメタン２００ｍｌ溶液
を加え、−４０〜−２０℃で１時間かきまぜる．反応液
に冷メタノール２００ｍｌとＮ−塩９２００ｍｌ混液を
加え、水層を分取し、ジクロロメタンで洗い、減圧濃縮
する．残渣をスチレン・ジビニルベンゼン共重合体吸着
剤１リツトルに吸着させる．吸着剤を水で洗った後、目
的物を５０％メタノール水で溶出させる．ｍ液を減圧濃
縮後、析出する沈殿を濾取、乾燥すれば７β−［２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（　１−カルボキ
シ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［　４−（　３．４−ジヒドロキシベンゾイル）−１−
メチルピペラジニオ−１−イルメチル］ー３ーセフェム
ー４ーカルボキシレート５．２　４　ｇを得る．収率：
６２％。

９）塩化アルミニウム６４ｇ（ｇ当量）のアニソール３
２８ｍｌ溶液を一４０℃に冷却し、かきまぜながら７β
−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（　１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［
　４−（　２−クロロ−３．４−ジアセトキシベンゾイ
ル）−１−メチルピペラジニオ−１−イルメチルツー３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル・ヨウ化物６５．５ｇ（５３。

４ミリモル）のジクロロメタン４００ｍｌ溶液を加え、
−４０〜−２０℃で３０分かきまぜる．反応液に冷メタ
ノール５００ｍｌとＮ−塩９５００ｍｌ混液を加え、更
に沈殿のとけるまでメタノールを加える．水層をジクロ
ルメタンで洗い少し減圧濃縮する．スチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体吸着剤７００ｆｆｉｌに加え、水洗後
、７０％メタノール水で溶出さ，せる、溶出液を約１．
３（に濃縮する。

これは粗製の７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾＪ
Ｊし）−２−（　１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［　４−（　２−クロロ
−３、４−ジアセトキシベンゾイル）−１−メチルピペ
ラジニオ−１−イルメチル ルポキシレートを含んでおり、実施例１１の反応（９［
ヒドロキシ脱係Ｎ］に付す。

１０）前記１）〜８）と同一モル比の対応する原料を同
−説エステル化条件下に反応させれば第１表のカルボン
酸またはカルボキシレートを製造できる。

東」Ｌ燃」−［ピペラジニオ化コ １）脱離基置換メチル化合物（のをジクロロメタン２〜
１０部にとかし、ピペラジン■１〜３当量を加えて１０
〜５０°Ｃに１時間〜１週間放置する。

反応液を、水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば対応するピペ
ラジニオ化合物（１）を得る。

２〉脱離基置換メチル化合物（力とヨウ化ナトリウム１
〜２当量をジメチルホルムアミド２〜１０部にとかし、
ピペラジン化合物（３）　１〜３当量を加えて室温で一
夜攪拌する６反応液をジクロロメタンで希釈、水洗、乾
燥後、減圧濃縮すれば対応するピペラジニオ化合物（１
）を得る。

３〉脱離基置換メチル化合物■と臭化ナトリウム１〜２
当量をジメチルホルムアミド２〜１０部にとかし、ピペ
ラジン化合物０）１〜３当量を加えて室温で一週間放置
する０反応液をジクロロメタンで希釈、水洗、乾燥後、
減圧濃縮すれば対応するピペラジニオ化合物■を得る。

４）７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−デアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミドゴー３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル・１β−オキシト■１１．９５ｇ
（１５ミリモル）と４−（３，４−ジ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピペラジン■１
０．Ｏｇ（１，５当量）をジメチルホルムアミド１２０
ｍ１にとかし、これにヨウ化ナトリウム３．３７ｇ（１
，５当量）を加え、室温で３時間かきまぜる０反応液を
水でうすめ、生成する沈殿を濾取、水洗後、ジクロロメ
タンにとかし、水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残渣にエ
ーテルを加えれば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル− トアミド］−３−［　４−（　３．４−ジ−ｐ−メトキ
シベンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピペラジニ
オ−１−イルメチムコ−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ化物・１−βオキ
シド■１　９．４　４　ｇを得る．収率：９５％。

５〉７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メ
トキシベンジルエステル・１β−オキシト■７９、６ｇ
（１００ミリモル）と４−（２−クロロ−３、４−ジア
セトキシベンゾイル）−１−メチルピペラジン■５３．
２ｇ（１．５当量）をアセトン４１５ｍｌにとかし、ヨ
ウ化ナトリウム２２．５ｇ（１。

５当量）を加え室温で２時間かきまぜる．反応液を水冷
した０．５Ｎ塩酸２．０１２中に投入し、得られる沈殿
を濾取、水洗後ジクロロメタンに再溶解し乾燥、減圧下
に乾固すれば７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ− （ｉｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［　４　（　２−クロロ−３
、４−ジアセトキシベンゾイル）−１−メチルビペラン
ニオ−１−イルメチル］ー３ーセフェムー４ーカルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ化物・１β−オ
キシト■１２０ｇを得る．収率：９７％。

６）前記ｌ）〜４）と同一モル比の対応する原料を同一
アンモニオ化条件下に反応させれば第１表または第２表
のピペラジニオ化合物を製造できる。

東」４匿７　［　Ｒ’Ｒ’基導入］ ゛１〉［塩化物］対応する３−ピペラジニオメチル化合
物（力をジクロロメタン１０部にとかし、３。

４−ｐ−メトキシベンジル安息香酸塩化物■１．２当量
とジクロロメタン１７部にとかして加え、水冷下３時間
かきまぜる．反応液を炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾
燥後、減圧濃縮する．エーテルでうすめて析出する結晶
を濾取すれば化合物■を得る。

２）［塩化物］ジメチルホルムアミド２０ｍｌにＮ−メ
チルピペラジン０．８０ｇ（２当量）をとかし、０℃で
攪拌しながらジメチル−ｔ−ブチルクロロシラン１．２
　１　ｇを加える．これに７β−［２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−デアゾリル）−２−（　１
−ｔ−ブトキシカルボニル−エトキシイミノ）アセトア
ミドゴー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１β−才キシト３
．１９ｇ（４ミリモル）とヨウ化ナトリウム１．２　０
　ｇ　（　２当量）を加え、室温で３時間かきまぜる。

反応液に希塩酸を加えれば７β−［　２−（　２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（
　１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（１−メチルピペラジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル・１β−オキシト（つが沈殿する。こ
れを濾取、水洗後、ジクロロメタン２０ｍ１にとかし、
３．４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキジ安息香酸２．
１２ｇ（１，５当量）と塩化オキサリルからジメチルホ
ルムアミド中合或した酸塩化物（３）とピリンン０．９
６ｍ１（３，０当１）とを加える。１時間後、反応液を
水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をエーテルで洗えば
７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−デアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−ａ−［４
−（３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾイ
ル）−１−メチルピペラジニオ−１−イルメチムコ−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル・ヨウ化物・１β−オキシト■２．６２ｇを得る。

収率：４８％。

３）前記１）〜２）と同モル比の対応する原料を同一条
件下に反応させれば第１表または第２表の対応する置換
ピペラジニオ化合物を製造できる。

充Ｊ［飼」−［スルホキシド化コ １〉［ｍ−クロロ過安息香酸コ対応するスルフィドをジ
クロロメタン１０部とメタノール６部の混液中、８０％
ｍ−クロロ過安息香酸１．２当量とジクロロメタン１７
部とメタノール４部の混合物と水冷下１０分間攪拌する
。析出する結晶を濾取すれば対応するスルホキシドを得
る。

２）［ｍ−クロロ過安息香酸］対応するスルフィドをク
ロロホルム１０〜２０部に溶かし、氷冷下ｍ−クロロ過
安息香酸１当量を加え、２０〜９０分間かきまぜる０反
応液を炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮
すればスルホキシドを得る。

３）［過酸化水素−ポリ燐酸コ対応するスルフィドをク
ロロホルム１０〜２０部に溶かし、水冷下ポリ燐酸０．
５〜１当量と過酸化水素１．０〜２当量を加え、２０〜
９０分間かきまぜる６反応液を炭酸水素ナトリウム水で
洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば対応するスルホキシドを
得る。

４）［過酸化水素−タングステン酸］対応するスルフィ
ドを炭酸水素ナトリウム１０〜２０ｇに溶かし、水冷下
タングステン酸触媒量と過酸化水素１．１当量を加え、
２０〜９０分間かきまぜる。

反応液をクロロホルムで抽出し、乾燥後、減圧濃縮すれ
ば対応するスルホキシドを得る。

５）［ｍ−クロ口過安息香＃］７β−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ− （１−ｔ−ブトキシカルボニル− イミノ）アセトアミド］−３−［　４−（　３．４−ジ
−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾイル）−１−メチ
ルピペラジニオ−１−イルメチル］ー３ーセフェムー４
ーカルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ化物
８　５　０ｍｇ（　０．６　３ミリモル）をジクロロメ
タン９ｍｌにとかし、−７８℃とし、これに８０％ｍ−
クロロ過安息香酸１３６ＩＩ１ｇ（１当量）を加え、−
７８〜０℃でかきまぜる．反応液を減圧濃縮して得た残
渣にエーテルを加えてかきまぜれば７β−［　２−（　
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（　ｉｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミドゴー３−［　４−（　３．４
−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾイル）−１−
メチルピペラジニオ−１−イルメチルゴー３−セフェム
−４−カルボン＃ｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ
化物・１β−オキシト８２０ｍｇを得る．収率：９５％
。

６）前記１〉〜５〉と同一モル比の対応する原料を同一
酸化反応条件下に反応させれば第１表または第２表のス
ルホキシド化合物を製造できる。

実」１銭」−［スルホキシド還元］ ｔ＞　Ｃ三臭化溝］対応するスルホキシドをジクロロメ
タン５〜５０部にとかし、−４０〜−１０℃で三臭化り
ん１〜３当量を加え、同温で３０分〜５時間かきまぜる
．反応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウ
ム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればスルフィドを
得る。

２）［三臭化溝］対応するスルホキシドをジクロロメタ
ン５０部とジメチルアセトアミド１０部にとかし、−２
０〜−２５℃に冷却し、三臭化りん２、５当量を３０部
のジクロロメタンにとかして加え、同温で１時間２５分
かきまぜる．反応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水
素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればス
ルフィドを得る。

３）［ヨウ化カリウムコ対応するスルホキシドをアセト
ン１１部にとかし、ヨウ化カリウム６当量を加え、−２
５℃でかきまぜながら塩化アセチル７当量を加えて３５
分間かきまぜる０反応液を酢酸エチルでうすめ、亜硫酸
水素ナトリウム水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水およ
び水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製すればスルフィドを得る
。

４〉［塩化第一スズ］対応するスルホキシドを窒素ガス
中Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２部にとかし、水冷
下に塩化スズ２．５当量と塩化アセチル１３当量を加え
て２１時間かきまぜる０反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水と炭酸水素ナトリウム水で洗
い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクｃｒｏメタン
ーベンゼンーエーテル混液から結晶化すればスルフィド
を得る。

５）７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
− ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［　４−（　３．４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シベンゾイル）−１−メチルピペラジニオ−１−イルメ
チルゴー３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・ヨウ化物・１β−オキシト２４、５６
ｇ（１８ミリモル）をアセトン５　０　０　ｍｌにとか
し、−３０℃とし、これにヨウ化カリウム２９、８８ｇ
（１０当量）と塩化アセチル７、６８ｇ（６当量）を加
えて−３０〜−１５℃で９０分間かきまぜる．反応液を
３％亜硫酸水素ナトリウム水２．５リットル中に投入す
る．沈殿を濾取、水洗したのち、ジクロロメタンにとか
し、水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば７β−［　２−（　
ｚ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− −ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［　４−（　３．４−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシベンゾイル）−１−メチルピペ
ラジニオ−１−イルメチルゴー３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ヨウ化物２２、
５７ｇを得る．収率：９３％。

６〉７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ｌ−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［　４−（　２−クロロ−３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）−１−メチルピペラジニオ−１−イルメチム
コ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル・ヨウ化物・１β−オキシト１２０ｇ（９６
．５ミリモル）をアセトン７２０ｍｌにとかし０℃に冷
却する．これにヨウ化カリウム１６０ｇ（１０当ｉｔ）
とアセチルクロリド４５．５ｇ（６当量）を加えて０〜
２°Ｃで１０５分間かきまぜる．反応液を亜硫酸ナトリ
ウム９０ｇの水４２ｍ液中に投入する．沈殿を濾取、水
洗したのち、ジクロロメタンにとかし、水洗、乾燥後、
減圧乾固すれば７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（　ｉｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミトコ−３−［　４−（　２−クロロ−３，４−ジア
セトキシベンゾイル）−１−メチルピペラジニオ−ｌ−
イルメチルゴー３−セフェム−４−カルボン＃ｐ−メト
キシベンジルエステル・ヨウ化物１　１　２　、　４　
ｇヲ得る．収率：９５％。

７）前記１）〜５）と同一モル比の対応する原料を同一
還元反応条件下に反応させれば第１表または第２表のス
ルフィド化合物を製造できる。

寒及里１１［ヒドロキシ保護化コ １）［０−ベンジルオキシカルボニル化］対応するヒド
ロキシ化合物をジクロロメタン５〜２０部にとかし、ベ
ンジルクロロホーメート３当量を加え、−２０〜１０℃
で１〜５時間かきまぜる．反応液をジクロロメタンで希
釈、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮する．ａ個物を再結晶すればＯ−ペンジルオキシカル
ボニ４　化合物を得る。

２）［シリル化］対応するヒドロキシ化合物をＮ。

トジメチルホルムアミド５部にとかし、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド１〜２当量とトリエチルアミン２〜
３当量を加え、０℃で１〜２時間かきまぜる．反応液を
酢酸エチルでうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水お
よび水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィーで精製すれば０−１−ブチル
ジメチルジノル化合物を得る。

３）［ｐ−メトキシベンジルエーテル化コ対応するヒド
ロキシ化合物をアセトン１０〜２０部にとかし、臭化ｐ
−メトキシベンジル１〜３当量と炭酸カリウムｌ−３当
量を加えて一２０〜１０℃で１〜５時間かきまぜる０反
応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム水
と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製すれば再結晶すればｐ−
メトキシベンジルエーテルを得る。

４〉前記１〉〜３）と同一モル比の対応する原料を同一
保護反応条件下に反応させれば第１表または第２表の保
護ヒドロキシ化合物を製造できる。

塞」ム烈ユ」２［ヒドロキシ脱保護］ １）　［塩化アルミニウム］対応するｐ−メトキシベン
ジルエーテルにアニソール１２部と塩化アルミニウム９
モル当量を加え、０℃で４時間かきまぜる０反応液を水
、希塩酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを
得る。

２）［四塩化スズ］対応するｐ−メトキシベンジルエー
テルをアニソール１０クロにとかし、四塩化すず１５当
量を加え、０℃で２４時間かきまぜる０反応液を水と塩
酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを得る。

３〉［四塩化チタニウム］対応するｐ−メトキシベンジ
ルエーテルをジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜
８部の混液に溶かし、−１０〜１０°Ｃで四塩化チタニ
ウム３〜１２モル当量を加え、１〜２４時間かきまぜる
０反応液を水と塩酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフ
ェノールを得る。

４〉［炭酸水素ナトリウム］対応するフェノールアセテ
ートを水酸化ナトリウムｇ当量を含む水８ｍｌにとかし
、室温で１〜６時間かきまぜる０反応液を塩酸で中和し
、ジクロロメタンで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを得
る。

５）実施例５［脱エステル］９）で得た粗製の７β−［
２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−
３−［４−（２−クロロ−３，４−ジアセトキシベンゾ
イル）−１−メチルピペラジニオ−１−イルメチル］−
３−セフェムー４−カルボキシレートの水懸濁液に炭酸
水素ナトリウム２６．９ｇを加えて室温で２時間攪拌す
る０反応液にメタノール２００ｍ１と２Ｎ−塩酸を加え
てｐＨ−１にｍｗｉしスチレン・ジビニルベンゼン共重
合体吸着剤柱２１に吸着、水洗後、４０％メタノール水
で溶出する。溶出液を濃縮し、得られる沈殿を濾取すれ
ば７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−［４−（２−クロロ−３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−１−メチルピペラジニオ−１−イル
メチル］＝３−セフェムー４−カルボキシレート２０．
０ｇを得る。実施例５の９）から通算収率：５１％。

６）前記１）〜４）と同一モル比の対応する原料を同−
脱保護反応条件下に反応させれば第１表または第２表の
ヒドロキシ化合物を製造できる。

光量亘ユニ［アミン脱保護化コ １〉［塩化アルミニウム］対応するカルボベンゾキシア
ミンにアニソール１２部と塩化アルミニウム９モル当量
を加え、０℃で４時間かきまぜる。

反応液を水と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮すればアミンを得る。

２）［四塩化スズ］対応する第３級ブトキシカルボニル
アミンをアニソール１０クロにとかし、四。

塩化すず１５当量を加え、０℃で２４時間かきまぜる０
反応液を水と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮すればアミンを得る。

３）［四塩化チタニウム］対応するカルボベンゾキシア
ミンをジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜８部の
混液に溶かし、−１０〜１０℃で四塩化チタニウム３〜
１２モル当量を加え、１〜９時間かきまぜる０反応液を
水と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば
アミンを得る。

４〉［チオ尿素コ対応するクロロアセトアミドをジクロ
ロメタン５〜９部にとかし、チオＲ素を加え、０〜３０
℃で１〜２４時間かきまぜる０反応液を水と炭酸ナトリ
ウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればアミンを得る。

５）前記ｌ）〜４）と同一モル比の対応する原料を同−
脱保護反応条件下に反応させれば第１表のアミノ化合物
を製造できる。

製剤例１［アンプル剤コ Ｒ１が２−〈２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ〉イミノアセトアミ
ド基、ＲＡが水素原子、Ｒ１がメチル基、Ｒ’Ｒ”が３
．４〜ジヒドロキシベンゾイル基１　　Ｒ’がＹ−と結
合して陰電荷、Ｘがスルフィニル基である化合物（Ｉ）
のナトリウム塩１ｇを注射用蒸留水３ｍｌにとかし、窒
素中、５ｍｌ遮光アンプルに充填する。

このアンプル剤を１日１〜４回感受性緑履菌感染症患者
に筋肉注射により投与すれば同感染症を治癒ないし軽快
させることができる。

製剤例２［バイアル剤コ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド基、Ｒ８が水素原子、Ｒｓがメチル基、Ｒ’Ｒ″が３
．４−ジヒドロキシベンゾイル基、Ｒ”がＹ−と結合し
て陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（１）のナトリウ
ム塩１ｇを注射用蒸留水にとかしバイアルに充填する。

常法により一３０℃に冷却して凍結させた後、内温を一
２０℃に保ちながら０゜０１ミリバールの威圧で水分を
昇華させて凍結乾燥する。

このバイアル剤を用時注射用蒸留水にとかし、１日１〜
４回感受性プロテウス菌感染症患者に静脈注射により投
与すれば同感染症を治療できる。

製剤例３［バイアル剤コ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド基、Ｒ１が水素原子、Ｒ８がメチル基、ＲＡ　Ｒ１が
３．４−ジヒドロキシフェニル基　Ｒ１１がＹ−と結合
して陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ）１ｇを注
射用蒸留水５ｍｌにとかし、バイアルに充填する。常法
によりドライアイスで冷却して凍結させた後、内温を一
２０℃に保ちながら０．０３ミノバールの減圧で水分を
昇華させて凍結乾燥する。

このバイアル剤を１日１〜４回感受性肺炎桿菌感染症患
者に輸液にとかして点滴投与すれば同感染症を治療でき
る。

実験例１［対緑膿菌抗菌作用コ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド基、Ｒ１が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がメチレ
ン基、Ｒａが３．４−ジヒドロキシフェニル基、Ｒ８は
Ｙ−と結合して陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ
）のまたはそのナトリウム塩を０゜０１Ｎ−炭酸水素ナ
トリウム水にとかし、日本化学療法学会所定の方法に準
じて寒天プレート培地上２倍希釈法により最小発育阻止
濃度を測定したところ緑膿菌ＡＴＣＣ２５６１９株に対
する最小発育阻止濃度は０．０２５μｇ／ｍｌであった
が、各基を下記のものと交換すると次の測定値を得る。

Ｌ１進１４Ｌ１’　　　　　　　　　　　　　ＭＩＣフ
ェニルアセチル　　　　　　　　　　〉１００ジフルオ
ロメチルチオアセチル　　　　＞　１００２−ＡＴ−２
−メトキシイミノアセトアミド　　　０．０５２−ＡＴ
−２−（１−力ルボキシ−１−ビニルオキシ〉イミノア
セトアミド　　　　　　　　　　　　　０．０５（ＡＴ
■２−アミノ−４−チアゾリル）皇ｌ二峯二と基　Ｒ’
Ｒ″ ３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル　　　　３．
１２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル　　　
０．０２５−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル
　　　０．０２６−クロロ−３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル　　　０．０２２．５−ジクロロ−３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル０．０２４−ヒドロキシ−３−ピリ
ドン−２−カルボニル　　０．１３．４−ジヒドロキシ
ベンジル　　　　　　　　　０．１３．４−ジヒドロキ
シフェナシル（２−ＡＩ−２−メトキシイミノアセトア
ミド）　　　　　　　　　　　０．０５実験例２［安全
性試験］ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ〉イミノアセトアミ
ド基、Ｒｔが水素原子、Ｒ１がメチル基、Ｒ’Ｒ’が３
．４−ジヒドロキシベンゾイル基、Ｒ“がＹ−と結合し
て陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ）の緑膿菌５
Ｒ２４株マウス感染症致死５０％予防用量は１　、２５
　ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与時、マウスも家兎も１
　ｇ／ｋｇまでの用量では腎毒性も致死例も認められな
かった。

（以下余白） 製造例Ａ　３位アンモニオ基部分 製造例Ａ−１ プロトカテキュ酸３．０８ｇ（２０ミリモル）、炭酸カ
リウム１３．８２ｇ（５当量）、塩化ｐ−メトキシベン
ジル１５．６６ｇ（５当量）と臭化ナトリウム１０．２
９ｇ（５当量）をジメチルホルムアミド３１ｍ１中、室
温にて３日間反応させれば３．４−ジ（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ）安息香酸ｐ−メトキシベンジルエステル
７、ＯＯｇＬ１％る。収率：６８％。

これをエタノール２０ｍ１、テトラヒドロフラン１０ｍ
１とＩＮ−水酸化ナトリウム水の混液にとかし、６０℃
で２時間反応させば３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）安息香酸５．１９ｇを得る。収率：９７％＊　
ｍｐ、１７１〜ｌ　７２’Ｃ＊ＮＭＲ（ＣＤｊＳＯＣＤ
ｓ）δｐｐｍ：　３．７５（ｓ、　６Ｈ）、　５．０６
（ｓ。

２Ｈ）、　５．１１（ｓ、　２Ｈ）、　６．９１〜７．
５５（ｍ、　ＩＩＨ）、　１２．３３（ｂｒｓ、　ＬＨ
）。

この３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）安息香
酸０．７８９ｇ（２ミリモル）をジクロロメタン８ｍｌ
にとかし、塩化オキサリル０．２６ｍ１（１，５当量）
とジメチルホルムアミド触媒量ヲ加え、室温で３０分間
かきまぜる。混液を減圧濃縮して得た酸塩化物をジクロ
ロメタン１０ｍ１にとかし、Ｎ−メチルピペラジン０．
２８＋ｎｌ（１，２５当量）を加えて室温で１時間かき
まぜる６反応液を酢酸エチルでうすめ、水酸化ナトリウ
ム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィーにより精製すれば５％メタノ
ール含有ジクロロメタンで流出する画分から１−（３，
４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル）−
４−メチルピペラジン０．４８　ｇを（等る。収率：５
０％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　Ｓ　ｐｐｍ：　２．３２（ｓ、
　３Ｈ）、　２．３６（ｂｒ。

４Ｈ）、　３．５８（ｂｒ、　４Ｈ）、　３．８１（ｓ
、　３Ｈ）、　３．８２（ｓ、　３Ｈ）。

５．０９（ｓ、　２Ｈ）、　５．１．０（ｓ、　２Ｈ）
、　６．８６＝７．３７（ｍ、　ＩＩＨ）。

製造例Ａ−２ ２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸を炭酸カリ
ウムと臭化ｐ−メトキシベンジルでジメチルホルムアミ
ド中、ｐ−メトキシベンジル化すれば２−クロロ−３，
４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）安息香酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルを得る。これを水酸化ナトリウ
ム水で加水分解すれば２−クロロ−３，４−ジ（ｐ−メ
トキシベンジルオキシ）安息香酸を得る。

２−り”　−３＋　４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキ
シ）安息香酸０．６１ｇ（１，４２ミリモル）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール２３１ｍｇ（１，２当量）
とジシクロへキシルカルボジイミド３５２ｍｇ（１，２
当量）をテトラヒドロフラン中、室温で１時間反応させ
、次にＮ−メチルピペラジン０．３２ｍ１（２当量）を
加えて１時間反応させれば１−（２−りａ　ｏ−３、４
−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル）−４
−メチルピペラジン０．７２ｇを得る。収率：９９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　Ｓ　Ｉ）Ｉ）ｍ：　２．３０（
ｓ、　３Ｈ）、約２．３＆２．４７（ｍ、　　　４Ｈ）
、　　　３．１７．　　　約３．８（４Ｈ）、　　　３
．７９（９，３Ｈ）。

３．８３（ｓ、　３Ｈ）、　４．９７．５．０３（ＡＢ
ｑ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ、　２８）。

５．０６（ｓ、　２）１）、　６．７９〜７．３８（ｍ
、　ＩＩＨ）。

４嚢（幻１ ２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸１２゜０　
ｇ　（６３，６ミリモル）を無水酢酸３６．４ｍｌに懸
濁する。水冷下に濃硫酸を１滴加え更に同温度で９０分
間攪拌する。氷水を加え、沈殿を濾過、水洗、乾燥すれ
ば２−クロロ−３，４−ジアセトキシ安息香＃１６．６
８ｇを得る。収率：９６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　ｌ；　ｐｐｍ　：　２．３３（
ｓ、　３Ｈ）、　２．３９（ｓ。

３）１）、　７．４１（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　ＩＨ
）、　７．７９（ｄ、　Ｊ：８．６Ｈｚ。

ＬＨ）、約１３．５（ｂｒ、　ＬＨ）。

２−クロロ−３，４−ジアセトキシ安息香酸１６６８ｇ
（ｓｘ、２ミリモル）をトルエン１００　ｍｌに懸濁し
、ジメチルホルムアミド４７μｍ（０，０１当量）を加
える。混合物を８０〜１００″Ｃに加温し、塩化チオニ
ル６．６９ｍ１（１，５当量）を徐々に滴下し、更に３
０分間１００℃に温める。

反応液を冷却後、減圧下に濃縮し、再びジクロルメタン
１００ｍ１に溶解する。水冷下にＮ−メチルピペラジン
８．８３ｍ１を加える０反応液を重曹水と水で洗浄、乾
燥、減圧乾固すれば１−（２−クロロ−３，４−ジアセ
トキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン２１．３　
ｇを得る。収率：９８％。

４遣」腸こ工 １−（２−クロロ−３，４−ジアセトキシベンゾイル）
−４−メチルピペラジン１１．０６ｇ（３１，２ミリモ
ル）をメタノール５５ｍ１に溶解、５時間加熱還流する
０反応液を冷却すれば１−（２−クロロ−３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン６．７７
　ｇが晶出する。収率：８０％。

ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）　　８　　　ｐｐｆｉ：　　２．９７
（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．０５”３．９（ｍ。

８Ｈ）、　６．８（１−６，９９（ｍ、　２Ｈ）。

４１色と１　　′ １−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−４−メチルピペラジン０．９７　ｇ　（３，５８ミノ
モル）をジクロルメタン１０ｍ１に懸濁し、０℃でピリ
ジン０．７２ｍ１（２，５当量）と塩化トリメチルシラ
ン１．１４ｍ１（２，５当量）を加える。室温で１０分
攪拌後、再び水冷し飽和炭酸水素ナトノウム水を加え、
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮す
れば１−（２−クロロ−３゜４−ジ（トリメチルシロキ
シ）ベンゾイル）−４−メチルピペラジン１．６０　ｇ
を得る。収率：９８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞　Ｓ　ｐｐｍ：　０．２７（ｓ、
　９８）、　０．２９（ｓ、　９Ｈ）、　２．３８（ｓ
、　３）１）、　２．４１〜２．６０（ｍ、　４Ｈ）、
　３．２７〜３．３８（ｍ、　２Ｈ）、　３．７３−４
．０３（ｍ、　２Ｈ）、　６．７８（ｓ、　２Ｈ）。

製造例Ａ−６ ５−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエス
テルを臭化ｐ−メトキシベンジルとＪｊ［カリウムでジ
メチルホルムアミド中、ｐ−メトキシベンジル化すれば
５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
安息香酸エチルエステルを得る。

これを水酸化ナトリウム水で加水分解すれば５−クロロ
−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ安息香酸を
得る。

ＮＭＲ（ＣＤ、５ＯＣＤ１）　　　δ　　ｐｐｍ：　　
３．７４（ｓ、　　　３Ｈ）、　　３．７８（ｓ。

３Ｈ）、　　　５．０１（ｓ、　　　２Ｈ）、　　　５
．１８（ｓ、　　２Ｈ）、　　　６．８６（ｄ、　　Ｊ
＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、　６．９９（ｄ、　Ｊ：８．
８Ｈｚ、　２）１）、　７．２８（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、　２）１）、　７．４５（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、
　２Ｍ）、　７．５４（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　ＬＨ
）、　７．６３（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　１）１）。

５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキンベンジルオキシ
安息香ｒｌｉｏ、７５　ｇ　（１，７５ミ’Ｊモル）　
ト１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２６　ｇ　（
１，１当量）をテトラヒドロフラン１５ｍ１にとかし、
ジシクロへキシルカルボジイミド０．４０ｇ（１，１当
量）を加えて１時間かきまぜ、更にＮ−メチルピペラジ
ン０．４４ｍ１（２，３当量）を加えて１時間かきまぜ
る０反応液を口過して固体を去り、減圧濃縮すれば１−
（５−クロロ−３，４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキ
シ）ベンゾイル）−４−メチルピペラジン０．８６　ｇ
を得る。収率：９６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞δｐｐｍ：　２．３２（ｓ、　３
Ｍ）、　２．３７（ｂｒ、　４Ｈ）、　３．４５（ｂｒ
、　４Ｈ）、　３．８１（ｓ、　３Ｈ）、　３．８３（
ｓ、　３Ｈ）。

５．００（ｓ、　２Ｈ）、　５．０７（ｓ、　２Ｈ）、
　６．８２〜７．３７（ｍ、　ｌ０Ｈ）。

製盪」朦〔ユ ３．４−ジヒドロキシ−６−クロロ安息香酸４Ｂｇ（０
，２５４モル）をトルエン１８０ｍ１とエタノール１８
０ｍ１中、ディーンスタルク装置を用いてモレキュラー
シープで脱水しながら１２時間加熱還流する。冷却後、
炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥、濃縮すれ
ば３．４−ジヒドロキシ−６−クロロ安息香酸エチルエ
ステル５２７ｇを得る。収率：９５％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　Ｅ　ｐｐｍ；　１．３０（ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）、　４．２５（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）、　６．８４（ｓ、　ＬＨ）、　７．３１（
ｓ、　１Ｈ）。

製造例Ａ−８ ３，４−ジヒドロキシ−６−クロロ安息香酸エチルエス
テル５２．７ｇ（０，２４３モル）のジメチルホルムア
ミド１７０　ｍ１ｍ液に炭酸カリウム１０５ｇ（３，１
当量）と臭化ｐ−メトキシベンジル１５１ｇ（３，１当
ｉｔ）、を加えて室温で４時間攪拌する０反応液に氷水
を加えて得られる沈殿を濾取、メタノール、水で洗浄す
れば３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−６−
クロロ安息香酸エチルエステル１１０ｇを得る。収率：
９９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ：　１．３４（ｔ、　Ｊ
＝７．１Ｈｚ、　３Ｈ）。

３．８１（ｓ、　３Ｈ）、　３．８２（ｓ、　３Ｈ）、
　４．３５（ｑ、　、Ｃ７，ＩＨｚ。

２１）、　　５．０６（ｓ、　　２）１）、　　５．０
８（ｓ、　　２８ン、　　６．８８（ｄ、　　Ｊ＝８．
７Ｈｚ、　２）１）、　６．９０（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、　７．２６（ｓ、　ＬＨ）。

７．３３（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　４Ｈ）、　７．４
９（ｓ、　ＬＨ）。

製造例Ａ−９ ３，４−ジ（ｐ−メ）・キシベンジルオキシ）−６−り
Ｏロ安息！酸エチルニスエル１１０ｇ（０，２４モル）
ヲエタノール８００ｍ１．テトラヒドロフラン１５０ｍ
１と２Ｎ−水酸化ナトリウム水２６４ｍ１（２，２当量
）の混液中、２時間７０°Ｃに加熱する０反応液を冷却
し塩酸水で酸性として生ずる沈殿を濾取、エタノールと
水で洗えば３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）
−６−クロロ安息香酸９４ｇを得る。収率：９０％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　：　３．８１（ｓ、　
３８）、　３．８２（ｓ。

３８）、　５．０８（ｓ、　２Ｈ）、　５．１１（ｓ、
　２Ｈ）、　６．９１（ｄ、　Ｊ：８．６Ｈｚ、　２８
）、　６．８９（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　
６．９９（ｓ、　ＬＨ）。

７．３４（ｄ、　Ｊ：８．６Ｈｚ、　４Ｈ）、　７．６
５（ｓ、　ＬＨ）。

装量１Ｊニエ１ ３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−６−クロ
ロ安息香酸９４ｇ（０，２１８モル）のテトラヒドロフ
ラン１２溶液にジシクロへキシルカーポジイミド５０ｇ
（１，１当量）を加え、室温で９０分攪拌する０反応液
にＮ−メチルピペラジン４８ｍ１（２当量）を加える。

生成する尿素体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。ａ
渣を酢酸エチルにとかし、水酸化ナトリウム水と水で洗
浄、乾燥、減圧下に濃縮する。少量のＣＨｔＣｌ　＊と
エーテルと処理して不溶物を除き減圧下に乾固すれば１
−（３，４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−６−
クロロ−ベンゾイル）−４−メチルピペラジン１０８ｇ
を得る。収率：９７％。

袈盪１腸二上ユ ３．４−ジヒドロキシ安息香酸１０ｇ（６４，８８ミリ
モル）を酢酸４０ｆｆｉ１にとかし、５０℃でかきまぜ
ながら塩化スルフリル２１．２ｇ（２，４当量）を１５
分間に滴下し、同温で１７時間かきまぜる０反応液を水
冷して析出する結晶を口取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化すれば２．５−ジ
クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香ｖ４．８　ｇを得
る。収率：３３％。

ｍｐ、２３０〜２３１’Ｃ。

ＮＭＲ＜ＣＤ、５ＯＣＤ、）　　ε　ｐｐｍ：　　７．
３８（ｓ、　　ＬＨ＞。

２．５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸２．
４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１にとかし、炭酸カ
リウム４．９０　ｇ　（３，６当量）と臭化ｐ−メトキ
シベンジル７．１４ｇ（３，６当量）を加える。室温で
かきまぜながらこれに毎２時間に炭酸カリウム１．６ｇ
（ｔ、２当量）と臭化ｐ−メトキシベンジル２．３ｇ（
１，２当量）を追加する０反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれば
トルエン−酢酸エチル（４０：１）混液で流出する画分
から２．５−ジクロロ−３，４−ジ（ｐ−メトキシヘン
シルオキシ）安息香＃ｐ−メトキシベンジルエステル４
，９ｇを得る。収率ニア８％。

これをエタノール６０ｍ１と１０％水酸化ナトリウム水
の混液にとかし、５０℃で２時間かきまぜる０反応液を
濃縮してエタノールを除き、塩酸酸性として酢酸エチル
で抽出する。抽出液を乾燥、減圧濃縮する。残渣をｎ−
ヘキサンで固化すれば２．５−ジクロロ−３，４−ジ（
ｐ−メトキシベンジルオキシ）安息香酸２．０２ｇを得
る。収率：５２％。

ＮＭＲ（ＣＤ、５ＯＣＤ、＞　　δ　ｐｐｍ：　３．８
．２（ｓ、　　６Ｈ）、　　５．Ｌ６（ｓ。

４Ｈ）、　　６．９１（ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　
２Ｈ）、　　７．３８（ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ。

２Ｈ）、　　７．７０（ｓ、　　Ｌ）ｉ）。

２．５−ジクロロ−３，４−ジ（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）安息香酸２．０２　ｇ　（４，３６ミリモル）
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６４８ｍｇ（１，
１当ｔ）をテトラヒドロフラン４０ｍ１にとかし、ジシ
クロへキシルカルボジイミド９９０ｆｆＩｇ（１，ｌ当
量）を加えて室温で９０分間かきまぜる０次に、Ｎ−メ
チルピペラジン０．６６ｇ（１゜５当量）を加えて室温
で１時間かきまぜる０反応液を口過して沈殿を除き、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフフィー
で精製すれば５％メタノール含有クロロホルムで流出す
る両分から１−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ（ｐ−
メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル）−４−メチルピ
ペラジン１．７ｚを得る。収率ニア１％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　ｆ；　ｐｐｍ：　２．３３（ｓ
、　３Ｈ）、　２．３３〜２．３６（ｍ、　　　４Ｈ）
、　　　３．８３（ｓ、　　　６Ｍ＞、　　　３．７２
〜３．９３（ｍ、　　　４Ｈ）、　　　４．９６−５．
１４（ｑ、　４Ｈ）、　６．８９（ｓ、　１）１）、　
６．９２（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ。

２Ｈ）、　　７．３８（ｄ、　　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　　
２Ｈ）。

製」Ｌ生五二り至 ワニリンエチルエステルをジメチルホルムアミド中、炭
酸カリウムと臭化ｐ−メトキシベンジルでエーテル化と
すれば３−メトキシ−４−ｐ−メトキシベンジルオキシ
安息香酸エチルエステルを得る。これを水酸化ナトリウ
ム水で加水分解すれば３−メトキシ−４−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシ安息香酸を得る。

３−メトキシ４−ｐ−メトキンベンジルオキシ安息香酸
２．８８ｇ（１０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１゜４９ｇ（ｔ、を当量）、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド２．２７ｇ（１゜１当量）をテトラヒ
ドロフラン１００　ｍｌ中室ｉで３時間反応させる０次
に、Ｎ−メチルピペラジン２．２２ｍ１（２当量）を加
えて室温で一夜反応させれば１−（３−メトキシ−４−
ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾイル）−４−メチル
ピペラジン３４５ｇを得る。収率：９３％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　　δ　　ｐｐｍ：　　２．３
３（ｓ、　　　３Ｈ）、　　　２．４２（ｂｒｓ。

４Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、　
　３Ｈ）、　　３．８９（ｓ。

３Ｈ）、　　５．１０（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．８８
〜７．００（ｍ、　　５Ｈ）、　　７．３６（ｄ。

ＪＪ、４Ｈｚ、２Ｈ）。

毀盪軌巳こ工１ コウジ酸５０ｇ（０，３２モル）のジメチルホルムアミ
ド３００ｍ１懸濁液に炭酸カリウム６３ｇ（１，４２当
量）と臭化ｐ−メトキシベンジル９２ｇ（１，４２当量
）を滴下し、室温で２時間かきまぜる０反応液に水１０
１００Ｏを加えれば５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−
２−ヒドロキシメチル−４−ピロン７４．５　ｇを得る
。収率：８１％、　ｍｐ。

１２４〜１３０℃。

ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　ｌｊ　ｐｐｍ：　３．７９（ｓ
、　３Ｈ）、　４．４０（ｓ。

２Ｈ）、　４．９４（ｓ、　２Ｈ）、　６．５０（ｓ、
　ＩＨ）、　６．９１（ｄ、　Ｊ：８．８Ｈｚ、　２Ｈ
）、　７．３５（ｄ、　に８．８Ｈｚ、　２８）、　７
．９９（ｓ、　ＩＨ）５−ｐ−メトキシベンジルナキン
−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン３０ｇをアセトン
６００ｍ１にとかし、水冷下ジョーンズ試薬７０ｍ１を
滴下し２時間かきまざる。生成した結晶を口取、水とア
セトンで洗い、乾燥すれば５−ｐ−メトキシベンジルオ
キシ−４−ピロン−２−カルボン酸２１．８６　ｇを得
る。収率：６９％１分解点＝２３０℃以上。

ＮＭＲ（ＣＤ、５ＯＣＤｓ）　８　ｐｐｍ：　４．９１
（ｓ、　２Ｈ）、　６．９３（ｓ。

ＬＨ）、　６．９６（ｄ、　に８．６Ｈｚ、　２Ｈ）、
　７．３６（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ。

２Ｂ）、　　　８．３５（ｓ、　　　１１）。

５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２−カ
ルボン酸１．３８９　ｇ　（５ミリモル）をジクロロメ
タン２０ｍ１にとかし、塩化メタンスルホニル０．４１
ｍ１（１，０６当量）とピリジン０．８１ｍ１（２当量
）を加え、室温で１時間かきまぜる。メタンスルホン酸
混合無水物を含む溶液にＮ−メチルピペラジン０．６１
ｍ１（１，１当量）を加えて室温で２時間かきまぜる０
反応液を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィーで精製すればクロロホ
ルム−メタノール（１０７１）で流出する両分から１−
（５−ｐ−メトキシベンジルオキ・シー４−ピロン−２
−カルボニル）−４−メチルピペラジン１．３６３　ｇ
を得る。収率ニア６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　Ｓ　ｐｐｍ：　２．３３（ｓ、
　３Ｈ）、　２．３〜２．５（ｒＢ。

４Ｈ）、　３．４〜３．８（ｍ、　４Ｈ）、　３．８１
（ｓ、　３Ｈ）、　　５．０３（ｓ。

２Ｈ）、　６．５９（ｓ、　　ＩＨ）、　６．８９（ｄ
、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２Ｂ）、　７．３２（ｄ、　　
Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　７．５６（ｓ、　　
ＬＨ）。

１−（５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−
２−カルボニル）−４−メチルピペラジン０．９４４ｇ
をメタノール４ｍｌにとかし、２８％アンモニア水８ｍ
ｌを加えて２日間放置する０反応液を濃縮してメタノー
ルを留去、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮
、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれば
クロロホルム−メタノール（１０：１）で流出する両分
から１−（５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン０．２
４６　ｇを得る。収率：２６％、　ｍｐ、　１９０〜１
９５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　８　ｐｐｍ：　２．３１（ｓ、
　３Ｈ）、　２．３５〜２．５５（ｍ、　４Ｈ）、　３
．０１（ｓ、　３Ｈ）、　３．５〜３．８（ｍ、　４Ｈ
）、　５．０９（ｓ、　２）１）、　６．９０（ｄ、　
Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．１１（ｓ、　１）１
）。

７．３３（ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．９
４（ｓ、　ＩＨ）。

製造例Ａ−１４ Ｎ−メチルピペラジン２．７７ｍ１（１，２５当１）と
α−クロロ−３，４−ジヒドロキシアセトフェノン３．
７３ｇ（２０ミリモル）を炭酸カリウム２．７６ｇ（１
当量）の存在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
１中室温で３．５時間かきまぜる０反応液を口過して固
体を除き、減圧濃縮する。残渣をエーテルから固化すれ
ばα−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−
ジヒドロキシアセトフェノン６．０７ｇを得る。

１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルメチル）−４−
メチルピペラジン１．２５ｇ（４，９９ミリモル）をジ
クロロメタン５０ｍ１に懸濁、ピリジン３．６２ｍｌ（
ｇ当量）と塩化アセチル２．８４ｍｌ（ｇ当量）を加え
、水冷下１時間かきまぜる０反応液を水洗、乾燥後減圧
濃縮し、残渣をエーテルで抽出する。抽出液を減圧濃縮
すれば１−（３，４−ジアセトキシベンゾイルメチル）
−４−メチルピペラジン７３９ｍｇを得る。収率：４４
％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　Ｅ　ｐｐｍ：　２．３１７（ｓ
、　３Ｈ）、２．３２３（ｓ。

３Ｈ）、　２．４〜２．７（ｍ、　８Ｈ）、　３．７７
（ｓ、　３Ｈ）、　７．２９（ｄ、　Ｊ＝１０．２）１
ｚ、　ＩＨ）、　７．８７（ｄ、　Ｊ＝２．１Ｈｚ、　
ＩＨ）、　７．９５（ｄｄ。

Ｊ：２Ｈｚ、　　Ｊ＝１０．２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

製１藁艷五二り互 ３．４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルクロ
リド２．５８ｇ（６，４７ミリモル）、Ｎ−メチルピペ
ラジン７７７ｍｇ（１，２当量）と炭酸力ノウム８９３
ｍｇ（１当量）をジメチルホルムアミド７ｍｌ中で混合
し、室温で３時間かきまぜる０反応液を口過して固体を
除き、減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンで洗えば１−
（３，４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンジル
）−４−メチルピペラジンを得る。収率：定量的。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　ｌ；　１）ｐｍ：　２．２９（
ｓ、　３８）、　２．４２（ｂｒｓ。

８Ｈ）、　３．４０（ｓ、　２Ｈ）、　３．８１（ｓ、
　６Ｈ）、　５．０８（ｓ、　２Ｈ）。

５．０５（ｓ、　２Ｈ）、　６．７４〜７．４０（ｍ、
　ＩＩＨ）。

原料製造例Ｂ　　骨格部分 製造例Ｂ−１ ７β−アミノ−７α−メトキシ−３−クロロメチル−１
−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１ｇをジクロロメタン５〜１
０ｍ１にとかし、ピリジン２当量とジフルオロメチルチ
オ酢酸塩化物１．１当量を加え、１．５時間−３０℃で
かきまぜる０反応液を炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥後減圧濃縮する。残渣を酢酸エテル−エーテルで
固化すれば７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−
７α−メトキシ−３−クロロメチル−１−テチアー１−
オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル１ｇを得ル。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）Ｓｐｐｍ：　３．５８（ｓ、　５
Ｈ）；　４．５０（ｓ。

２Ｈ）、　４．５５（ｓ、　２Ｈ）、　５．１２（ｓ、
　ＬＨ）、　６．９２（ｔ、　、Ｃ５４Ｈｚ、　ＩＨ）
、　６．９４（ｓ、ＬＨ）、　７．２！ｒ７．５５（ｍ
、　ＩＩＨ）−製造例Ｂ−２ ７β−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル３．０ｇ（６，１６ミリモル）をジクロロメタン５０
ｍ１にとかし、ｍ−クロロ過安息香酸１゜３２ｇ（１当
量）を冷却下に加え、水冷却下に１時間かきまぜる１反
応液に５％チオ硫酸ナトリウム水を加えた後、ジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水で洗
い、乾燥後、減圧潰線すれば７β−フェニルアセトアミ
ド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル・１−才キシト１．６６
　ｇを得る。収率：５３．５％。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＳＯＣＤｓ）６ｐｐｍ：　３．５３．３
．６７（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．３Ｈｚ、　２Ｈ）、　３
．７４（ｓ、　３Ｈ）、　３．６８．３．９１（ＡＢｑ
、　Ｊ＝１８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．５０．４．６
６（ＡＢｑ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、　２Ｈ）。

４．９１（ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ、　ＬＨ＞、　５．２
０．５．２７（ＡＢｑ、　ＪＪ２Ｈｚ、　２Ｈ）、　５
．８４（ｄｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ、　Ｊ：８．２Ｈｚ、
　ＬＨ）。

６．９３（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．３
７（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ）。

７．１６〜７．４３（ｍ、　５Ｈ）、　８．４６（ｄ、
　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ＬＨ）。

１遣」Ｕヒュ ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのｐ−トルエ
ンスルホン酸塩４．３３　ｇ　（８ミリモル）をジクロ
ロメタン４０ｍ１に懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリ
ン０．８８ｇ（１当量〉、ピリジンＱ、８ｍ１（１，２
当量）と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸塩化物１２当
量を加える。０℃で３０分放置後、反応液を水と酢酸エ
チルでうすめ、酢酸エチル層を分取する。有機層を水洗
、乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィーにより精製すればトルエン：酢酸エチル画分よ
り７β−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル４．８９ｇを得る。収率：
９４％。

ＮＭＲＳ　（ＣＤＣＩｓ＞　ｐｐｍ：　１．５４（ｓ、
　９Ｈ）、　３．５１．３．６８（ＡＢｑ、　Ｊ＝１８
Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８２（ｓ、　３１）、　４．０
８（ｓ、　３Ｈ）。

４．４３．４．５８（ＡＢｑ、　Ｊ：１２Ｈｚ、　２Ｈ
）、　４．５１（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．２０．５．２６（ＡＢｑ、　Ｊ＝１２Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、　６．０２（ｑ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　に９
Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．９１（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２
）り、　７．２１（ｓ。

ＬＨ）、　７．３５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｍ＞、　
７．４１（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）。

８．５０（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

ＩＲｌ／　（ＣＨＣｌｉ）　ｃｍ−’　：　３４９０．
１７８０．１７１６．１６８０゜４澁１目ヒエ ７β−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾール）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル６．５２ｇ（１０ミリモル）
をジクロロメタン６５ｍ１にとかし、−７０℃とし、８
０％ｍ−クロ口過安息香＃２．３７ｇ（１，１当量）を
加え一７０〜０℃で１時間かきまぜる０反応液を酢酸エ
チルでうすめ、亜硫酸水責ナトリウム水、炭酸水素ナト
リウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をエ
ーテルで希釈すれば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１β−
オキシトロ、２５ｇを得る。収率：９４％。

ＮＭＲｌ；　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．５２（ｓ
、　９Ｈ）、　３．４０．３．７８（ＡＢｑ、　　Ｊ＝
１８．６Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　　３．７９（ｓ、　　
　３Ｈ）、　　　３．９７（ｓ。

３Ｈ）、　４．３１．４．８９（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．
６Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．６２（ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１８．５．３０（Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ、　２Ｈ）。

６．１３（ｄｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ
、　ＬＨ）、　６．８９（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２
Ｈ）、　７．２２（ｓ、　ＩＨ）、　７．３３（ｄ、　
Ｊ＝８．６Ｈｚ。

２Ｈ）、　７．９９（ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　ＬＨ）
、　９．２１（ｓ、　ＬＨ）。

４虞」じヒ互 ７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ド
］−３−クロロメゾルー３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル６５２ｍｇ（１ミリモル
）をアセトン７ｍｌにとかし、ヨウ化ナトノウム４５０
ｍｇ（３当量）を加え、室温で１時間かきまぜる．反応
液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮すれ
ば７β−［　２−（　２−を−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−チアゾール）−２−メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル７３０ｍｇを得る．
収率：９８％。

ＩＲ　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　：　３４８０，
　１７８４．　１７１８．　１６８２。

毀盪」巳ヒ亙 Ａ．ジフェニルメチルエステル １）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル−トルエ
ンスルホン酸塩２．７　０　５　ｇ　（　５ミリモル）
をジクロロメタン５０ｍｌに懸濁し、０℃でＮ−メチル
モルホリン０．５５ｍ１（１当量）と２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ酢酸３．５１　ｇ　（１，３当量）を加え、−４
０℃でジクロロ燐酸フェニル０．９７ｍ１（１，３当量
）とＮ−メチルモルホリン１．６５ｍ１（３当量）を加
え、−４０〜−１０’Ｃで１゜５時間かきまぜる０反応
液を酢酸エチルで薄め、水、希塩酸と水で洗い、乾燥後
、減圧濃縮する。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すればト
ルエン：酢酸エチルで流出する両分より７β−［２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾリル）−２
−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミ）’］ー３ークロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル３．７０ｇを得る．収率：８３％。

ＮＭＲ　８　（ＣＤＣＩ，）　ｐｐｍ：　１．５５（ｓ
，　　９Ｈ）、　　１．６９（ｓ。

６Ｈ）”、　　３．３２．　　３．５６（ＡＢｑ，　Ｊ
＝１８Ｈｚ．　　２１）、　　３．８７（ｓ．　　３Ｈ
）、　　４．４３．　　４．５５（ＡＢｑ．　Ｊ＝ｔ２
Ｈｚ．　　２Ｂ）、　　４．９８（ｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．
　　　ＩＨ）、　　　５．２５（ｄ．　　Ｊ＝５Ｈｚ．
　　　２Ｈ）、　　　５．９９（ｄｄ．　　Ｊ＝５Ｈｚ
。

Ｊ−９Ｈｚ．　　ＩＨ）、　　６．８４〜７．４５（ｍ
．　　１６Ｈ）。

ＩＲ　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　：　３４９０．
　１７８３．　１７１５．　１６８０。

２）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの塩酸塩
７２．１ｇ（１７１ミリモル）をジクロロメタン１２０
０ｏ１１に懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリン１８．
８ｍｌ（１当量）と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ− ジフェニルメトキシカルボニル− シイミノ）酢＃９　５．５　ｇ　＜　１．３当量）ヲ加
よる．−４０℃とし、ジクロロ燐酸フェニル３３２ｍｌ
（１．３当量）とＮ−メチルモルホリン５６。

４ｍｌ（３当量）を加えて−４０〜−２５°Ｃで５０分
間かきまぜる．反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層
を分取する．これを塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と
水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば７β−［　２−（　
２−ｔ−ブトキシカルボ二ルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ）アセルボン酸ｐーメトキシベン
ジルエステル１６５ｇを得る．収率：９４％。

３）７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（　１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１メチルエトキシ）イミノアセトアミ
トコ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル６、４３ｇ（　７．２
　２ミリモル）をジクロロメタン６４ｍｌにとかし、−
７８℃とし、ｍ−クロロ過安息香酸１。

７１ｇ（１．１当量）を加えた後、Ｏ　”Ｃまで徐々に
温める．反応液を酢酸エチルでうすめ、亜硫酸ナトリウ
ム水、炭酸水素ナトリウム水および水で洗い、乾燥後、
減圧濃縮する．残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル）で精製すれば７β−［　２−
（　ｚ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（　１−ジフェニルメトキシカルボニル− アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキンベンジルエステル・１β−オ
キシトロ、０７ｇを得る．収率：９３％。

ＮＭＲ　８　（ＣＤＣ１＊）　ｐｐｍ：　１．５３（ｓ
．　９Ｈ）、　１．６５（ｓ。

３Ｈ）、　１．６７（ｓ．　３Ｈ）、　３．３４．　３
．７４（ＡＢｑ．　Ｊ：１８．２）１ｚ。

２Ｈ）、　３．８２（ｓ．　３Ｍ）、　４．２３．　５
．０１（ＡＢｑ，　Ｊ：１４．４Ｈｚ。

２Ｈ）、　４．４８（ｄ．　Ｊ＝４．８Ｈｚ．　１８）
、　５．２７（ｓ，　２Ｈ）、　６．２０（ｄｄ．　　
Ｊ＝４．８Ｈｚ．　　Ｊ＝ｌＯＨｚ．　　　ＬＨ）、　
　ｃａ．６．９〜７．４（ｍ．　　　１６Ｈ）、　７．
８２（ｄ，　Ｊ：１０Ｈｚ，　１Ｈ）、　８．３０（ｂ
ｒｓ．　ＬＨ）。

ＩＲ　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　：　３４００．
　１８０２．　１７２３，１６８５。

Ｂ．ｔ−ブチルエステル １〉ジクロロメタン１．１１、２−（２−アミノ−４ー
チアゾリル）−２−（　１−ｔ−ブトキシカッしボニル
−１−メチルエトキシイミノ）酢酸１４２ｇ（４３１ミ
リモル）、とトリエチルアミン８９．７　ｍｌ（１．５
当量）を混合して溶解し、ピロ炭酸ジ第３級ブチルエス
テル１２２ｇ（１．３当量）と４−ＤＭＡＰｌ　０．５
　ｇ　（　０．２当量）を加え、２３時間室温に放置す
る．反応液を減圧濃縮後、エーテルで希釈する．有機層
を水と５％炭酸水素ナトリウム水で抽出する．抽出液を
まとめ、エーテルで洗い、濃塩酸でｐＨ２とし、ジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。

残留物をインプロパツールで固化すれば２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−デアゾリル）−２−（
ｉｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキンイミノ
）酢酸７６．９３　ｇを得る。収率：４２％。

ＮＭＲｆ；　（ＣＤＣ１，）　ｐｐｍ：　１．４３（ｓ
、　９Ｈ）、　１．５３（ｓ。

９Ｈ）、　１．５８（ｓ、　６）り、　７．３７（ｓ、
　ＬＨ）。

２）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩にジクロロメタン中、トノエチルア
ミンと２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ酢酸およびＮ−メチルモルホリ
ンとジクロロ燐酸フェニルを作用させれば７β−［２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（Ｉｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミドツー３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ルを得る。

ＮＭＲｆ；　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　！、５３（ｓ
、　　９Ｈ）、　　１．６１（ｓ。

３Ｈ）、　　１６４（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．４９．
　３．６４（ＡＢＱ、　Ｊ＝１７．６Ｈｚ。

２Ｈ）、　　３．８２（ｓ、　３Ｈ）、　４．４６．　
４．５４（ＡＢＱ、　Ｊ＝１１．８Ｈｚ。

２Ｈ）、　５．０５（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＬＨ）、　
５．２１．５．２７（ＡＢｑ、　Ｊ−１１，２Ｈｚ、　
　２Ｈ）、　　６．２０（ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝ｌ
ＯＨｚ、　　ＬＨ）。

６．９１（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　７．１
９（ｓ、　　ＬＨ）、　　７．３５（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ
、　　２Ｈ）、　　８．２０（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　
　２Ｈ）。

３）７β−［２−（２−ｔ−’；／トキシカルボニルア
ミノー４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１メチルエトキシ）イミノアセトアミドゴー３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルをジクロロメタン中、−７８°
Ｃ〜０°Ｃでｍ−クロロ過安息香酸で酸化すれば、７β
−ｒ　２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（ｌｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノアセトアミドコー３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル・１β−オキシトを得る。

ＮＭＲＳ　（ＣＤＣ１ｍ）　Ｉ’ｐｍ：　１．４２（ｓ
、　　９Ｈ）、　　１．５３（ｓ。

９Ｈ）、　　１．５８（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．６０
（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．４２．　３．８２（ＡＢｑ
、　　Ｊ−１８，９Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　３．８２（
ｓ、　　３Ｈ）、　　４．２３．　５．０５（ＡＢｑ、
　　ＪＪ２．６Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　４．５８（ｄ、
　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

５．２５．　５．２９（ＡＢｑ、　　Ｊ：１１Ｈｚ、　
　２８）、　　６．２１（ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝１０Ｈｚ、　　ＬＭ＞、　　６．９２（ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ、　　２８）、　　７．２９（ｓ、　　１）１
）、　　　７．３６（ｄ、　　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　　２
Ｈ）、　　　７．９０（ｄ、　　　Ｊ＝１０Ｈｚ、　　
　ＬＨ）。

製造例Ｂ−７ １〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・塩酸塩
５．０６ｇ（１２ミリモル）をジクロロメタン１００ｍ
１に加え、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ビニルオキシイミノ）酢酸ｓ、１ｔｇ（１，ｏ
３当量）を加え、−３５°Ｃとする。これに４−メチル
モルホリン７．９ｍ１（６当ｇｋ）とジクロロ燐酸７　
エニル２．２４ｍ１（１，３１当量）を加えて−２０〜
−３５℃で８０分間かきまぜる０反応液に１０％クエン
酸水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％炭酸
水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製
すればトルエン−酢酸エチル３：１で流出する画分から
７β−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノデア
ゾール− シカルボニル）ビニルオキシイミノ）アセトアミ１’）
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル５．６　７　ｇを得る．収
率：５７％。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）Ｓｐｐｎ＋　：　１。４ｇ（ｓ
，　９Ｈ）、　１．５３（ｓ，　９Ｈ）、　３．４ｇ，
　３．６３（ＡＢｑ．　Ｊ＝１８．５Ｈｚ．　２Ｈ）、
　３．８２（ｓ。

３Ｈ）、　４．４６。４．５１（ＡＢｑ．　に１３Ｈｚ
．　２Ｈ）、　５．０６（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ．　ＩＨ）
、　５．２１．　５．２５（ＡＢｑ，　Ｊ：１１５Ｈｚ
，　２Ｈ）。

５、６０（ｄ．　ＪＪ．６Ｈｚ．　ＩＨ）、　５．７６
（ｄ，　Ｊ：１．６Ｈｚ．　ＩＨ）。

５、９４（ｄｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．　Ｊ＝８．６Ｈｚ．　
ＩＨ）、　６．９０（ｄ．　Ｊ＝８．８Ｈｚ，　２１）
、　７．３６（ｄ．　Ｊ＝８．８）！ｚ．　２Ｂ）、　
７．４６（ｓ，　ＬＨ）。

７、９９（ｄ．　Ｊ：８．６Ｈｚ．　ＩＨ）、　８．４
４（ｂｒｓ．　ＬＨ）。

２）７β−（　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノデアゾール− カルボニル）ビニルオキシイミノ）アセトアミ）’）−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル３．３８ｇ（４゜４２ミリモ
ル）をジクロロメタン３５ｍ１にとかし、ｍ−クロロ過
安息香酸（純度８０％）９５５ｍｇ（１当量）を冷却下
に加え、−４０℃で４０分間かきまぜる０反応液を５％
チオ硫酸ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水と飽和食塩水で洗い、減圧濃縮すれば７
β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビニルオキシイミノ）アセトアミトコ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・１−才キシト３．２３ｇを得る。収率
：９４％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆　ｐｐＩｎ　：　１．５０（ｓ
、　９Ｈ）、　１．５３（ｓ、　９）１）、　３．４０
．３．７７（ＡＢｑ、　Ｊ＝１８）１ｚ、　２Ｈ）、　
３．８２（ｓ。

３８）、　４．２６．５．００（ＡＢｑ、　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、　４．６５（ｄ、　に５Ｈｚ、　１Ｈ）
、　５．２４．５．３０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　
２８）、　５．４７（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　ＩＨ）
、　５．５９（ｄ、　Ｊ＝１．８）１ｚ、　ＩＨ）、　
６．２０（ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝１０）１ｚ、　
ＩＨ）、　６．９２（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ。

２Ｈ）、　７．３６（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）
、　７．３９（ｓ、　１Ｈ）、　７．７９（ｄ。

Ｊ＝ｔＯＨｚ。

１Ｈ〉。

８、８８（ｂｒｓ。

１Ｈ〉。

（以下余白）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（ I ）で表わされるヒドロキシアリール化
   ピペラジニオセフアロスポリン化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１はアミノ基またはアシルアミノ基、 Ｒ＾２は水素原子またはメトキシ基、 Ｒ＾３はアルキル基、 Ｒ＾４は−（Ｐ−Ｃ−Ｑ）＿ｎ−基（ここに、Ｐ、Ｑは
   各々独立に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシである
   か、もしくはＰ＋Ｑが結合してオキソを示し、ｎは整数
   ０〜４を示す）、 Ｒ＾５は置換基を有していてもよいヒドロキシアリール
   基または置換基を有していてもよいヒドロキシ複素環基
   、 Ｒ＾６は陰電荷を持ち、ＣＯＯ＾−であるか、アニオン
   と保護カルボキシ基、 ＸはＯ、ＳまたはＳ→Ｏ、 をそれぞれ示す）
2. （２）請求項（１）の化合物を有効成分とする抗菌剤。
3. （３）請求項（１）の化合物を感受性細菌に接触させて
   殺菌する方法。
4. （４）請求項（１）の化合物を投与して細菌感染症を予
   防または治療する方法。
5. （５）請求項（１）の化合物を脱保護化、ピペリジニオ
   化、アミド化、スルホキシド化、スルホキシド還元、造
   塩などにより製造する方法。