JPS625961A - 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物より誘導される新規なセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は酸性基を有する新規なピリドチオン類化合物、
および該ピリドチオン類化合物より誘導される新規なセ
ファロスポリン誘導体に関するものである。

〔従来の技術およびその問題点〕

セファロスポリン系抗生物質は従来きわめて多く製造さ
れている。そしてセファロスポリン環の７位にアミノチ
アゾール基と置換オキシイミノ基を有するアセトアミド
基を７位に持ち、３′位にピリジン４級塩をイオウを介
して結合させた化合物は特開昭５５−８９２８９．５８
−９０５９０号公報あるいは本発明者らによる特願昭５
９−７１４１４号に記載され、試験管内での抗菌力を有
することも知られている。

しかし新規で、よりすぐれたセファロスポリン系抗生物
質を提供することは常に望まれているところである。

本発明はこれに応え、耐性菌を含む各種細菌に対する抗
菌活性にすぐれ、かつ血中濃度の遷延性も良好なセファ
ロスポリン系化合物を櫂供することによりこれら問題点
の解決を図ろうとするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は広範囲な抗菌スペクトルを有し、しかもヒ
トを含む哺乳類動物体内で血中濃度遷延性が良いセファ
ロスポリン化合物の探索を意図する研究を行った。その
結果セファロスポリン環の３位に、酸性基を有する１−
アルキルピリジニウム−４−イルチオメチル基を導入し
た。

一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ＋　は水素原子あるいはメチル基、Ｒ２はカ
ルボキシル、カルホキジメチル、スルホニル。

スルホメチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位
は、光学活性の（Ｒ）又は（Ｓ）体、あるいは光学不活
性の（Ｒ，Ｓ）体であり、Ｒ３はメチル、エチル、アリ
ル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カ
ルボキシ−２−プロピルのいずれかの基である）で表わ
される新規なセフプロスポリン化合物は耐性菌を含む広
範囲な細゛　　　菌に強い抗菌力を有し、又ヒトを含む
哺乳類動物体内での血中濃度遷延性が良く、従って優れ
た感染治療効果を持つ事を見出し、本発明を完成した。

一般式（ｎ）の化合物の具体例としては次の化合物があ
げられる。

１、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド）−３−（Ｉ−（Ｉ−スルホメチル）ピリジ
ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート２、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−
１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド）　−３−（Ｉ−＜１−スル
ホメチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ
ー３−エムー４−カルボキシレート３、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
Ｉ−（２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート４、
（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド）−３−（ｉ（２−スルホエチル）ピリジニウム
−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート５、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−１−（カルボキシ
メトキシイミノ）アセトアミド）−１（Ｉ−（２−スル
ホエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ
−３−エムー４−カルボキシレート ６、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−（Ｉ−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（Ｉ−（Ｉ−スルホメ
チル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート ７、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（Ｉ−（Ｉ−スルホエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エムー４
−カルボキシレート８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（Ｉ−（（ＩＲ）
−１−カルボキシエチル）ピリジニウム−４−イルチオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレート ９、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（Ｉ−１（Ｉｓ）−１−力ルボキシエ
チル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフー３
−エム−４−カルボキシレート １０、（６Ｒ，７Ｒ）−７〜（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−１−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３〜［１−（（ＩＲ）−１−カルボキシ
エチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフー
３−エム−４−カルボキシレート １１、（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（Ｉ−（２−カルホキジエチル
）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートさらに、本発明は一般式（Ｉ
Ｔ）の化合物に導入される一般式（Ｉ） （式中Ｒ，は水素原子あるいはメチル基、Ｒ１２はカル
ボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル
、保護されたカルボキシメチル、スルホニル、スルホメ
チル基のいずれかであり、※部分の立体配位は光学活性
の（Ｒ）又は（Ｓ）体、あるいは光学不活性の（Ｒ，Ｓ
）体である）で示される新規なピリドチオン類化合物に
も関する。

一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては次の化合物があ
げられる。

１２．１−スルホメチル−４−ピリドチオンナトリウム
塩 １３．１−（２−スルホエチル）−４−ピリドチオンナ
トリウム塩 １４．１−（Ｉ−スルホエチル）−４−ピリドチオンナ
トリウム塩 １５．１（（ＩＲ）−１−ジフェニルメトキシカルボニ
ルエチル）−４−ピリドチオン １６．１−　（（Ｉｓ）−１−ジフェニルメトキシカル
ボニルエチル）−４−ピリドチオン １７．１（２−ジフェニルメトキシカルボニルエチル）
−４−ピリドチオン 本発明はその範囲内に一般式（Ｔ）および一般式（ＩＩ
）の溶媒和物、塩、およびエステル類を包含する。特に
一般式（ｎ）の化合物はヒトを含む動物の化学療法剤と
して使用する際、その水和物、無毒性塩および代謝上不
安定な無毒性エステルは一般式（ＩＩ）の化合物原体と
同様に使用される。

無毒性とは医学的に許容し得る意味である。

本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は以下の方
法に従って製造される。

まず、一般式（Ｉ）の化合物を得るには類似化金物の公
知の方法、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ−（ロント′ン）　、３６１０゜（Ｉ９５Ｂ）、
又は本発明者等の方法（特願昭５９−７１４１４）によ
り製造される。一般式−）の化合物の側鎖にスルホン酸
を含む場合は、以下の簡便な方法で合成される。

（ｌａ） なお式中Ｒ６は水素原子又はメチル基を示し、ｎは０又
は１である。即ち４Ｈ−ビラン−４−チオン（ＩＩＩ）
とアミノアルキルスルホンＭ　（ＩＶ）を含水溶媒中加
熱する事により容品に１−スルホアルキル−４−ピリド
チオン（Ｉａ）を生成する。溶媒としては含水アルコー
ル、含水アセトン、含水テトラヒドロフラン等が好まし
く、反応温度は室温から１００℃で反応し、適温は５０
〜８０℃である。反応は３０分から５時間以内に終了す
る。

次に一般式（Ｉ）の化合物をセファロスポリン３′位に
１−アルキルピリジニウム−４−イルチオ基として導入
し、本発明の一般式（旧の化合物を製造する工程は次の
通りである。

（Ｈ）　　　　　　　　　　　Ｒ。

式中のＲ＋　、ＲｔおよびＲ３は既に記した通りであり
、文武（Ｖｌ）の化合物は公知の方法、すなわち特開昭
５８−９０５９０号公報、および特開昭５９−１（Ｉ５
９３号公報に準じるか、本発明者の特許出願（特願昭５
９−７１４１４）の方法に従い製造される。

化合物（Ｖｌ）に対する化合物（Ｉ）の求核置換反応は
不活性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリルあるい
はアセトン中で行われる、反応温度は一２０℃〜＋３０
℃で行われ、反応液に１〜２モル等量のヨウ化ソーダ（
Ｎａｐ）を添加する事により反応は促進され、１５分〜
３時間で終了し化合物（■）を与える。最終工程は保護
基を脱離する反応で、２−アミノチアゾール環アミノ基
のトリチル保護基、セファロスポリン環４位カルボン酸
のベンツヒドリル保護基、Ｒ２がカルボン酸を含む場合
のベンツヒドリル保護基を同時に又は別個に脱保護する
。いずれの保護基も酸性試験で処理する事により容易に
脱保護される。酸性試薬としては塩酸等の鉱酸、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アルミ等のル
イス酸が用いられる。生成した本発明の一般式（Ｈ）の
化合物はイオン交換クロマトグラフィー、多孔性樹脂ク
ロマトグラフィー、等電点沈澱等一般的なβ−ラクタム
化合物の精製法で単離される。

〔実施例〕

以下に本発明の化合物の製造法の実施例を挙げて本願を
さらに詳しく説明する。

実施例１ ジフェニルメチル３−プルモメチル−７−（２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートＳｙｎ異性体、１４０■（０，１６ｍ　ｍｏｌ
）をアセトン１−に溶解し、この溶液に室温でヨウ化ナ
トリウム４７■（０，３２ｎ＋　ｍｏｌ）を′含むアセ
トン０．５　Ｒ１溶液を加え、４０分間反応させる。反
応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル３
−ヨードメチル−７−１２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
）　−セフ−３−エム−４−カルボキシレートＳｙｎ異
性体が得られる。これに１−スルホメチル−４−ピリド
チオンナトリウム塩４ＯＮ（０，１７ｍ　ｍｏｌ）を加
え、口ＭＦ１ｍに溶解し、室温で４０分間反応させる。

反応後ＤＭＦを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール０．
４−に溶解し、トリフルオロ酢酸１．３−を水冷下で加
え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエーテルで
沈澱とする。乾燥後１００■の粉末を得た。

これに水１−を加えＮａ！１ｃＯｚでＰＩＩ７．８．と
し、肝−２０レジン（メタノール：Ｈ２０＝１　：　４
）で精製後４１■の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，０２０，δｐｐＲ１）３．５
６，３．８９（２Ｈ，八ＢＱ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．０
９（３１１，ｓ）。

４．３２，４．５６’（２Ｈ，八Ｂ’Ｑ、Ｊ−１３，５
Ｈｚ）。

５．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝５．４　Ｈｚ）、５．５９
（２８，ｓ）。

５．８９（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ　”５．４１１ｚ）、７．０
８（ＩＨ，ｓ）７．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３　Ｈ
ｚ）、８．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３１４ｚ）実施
例２ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイ
ミノ）アセトアミド）　−セフ−３−ニムー４−カルボ
キシレートＳｙｎ異性体８０■（０，０９ｍｍｏｌ）を
アセトン１−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウ
ム２７■（０，１８ＩＩｍｏｌ）を含むアセトン０．５
　Ｒ１溶液を加え、４０分間反応させる。

反応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル
３−ヨードメチル−７−（２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（ニドキシイミノ）アセトアミ
ド）−セフ−３−エム−４−カルホキシレー）　Ｓｙｎ
異性体が得られる。

これに１−スルホメチル−４−ピリドチオンナトリウム
塩２６ａｇ　（０，１２ｍ　ｍｏ＋）を加え、ＤＭＦ　
１−に溶解し室温で１時間反応させる。反応後ＤＭＦを
減圧で留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする
。この沈澱を減圧乾燥後アニソール０．３７−に溶解し
、トリフルオロ酢酸１．２２−を水冷下で加え、１時間
反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする
。乾燥後８４■の粉末を得た。これに水１−を加えＮａ
ＨＣＯ３でｐｎを７．８としＩＰ−２０レジン（メタノ
ール：ＨｚＯ＝　１　：　４）で精製後３２■の標記化
合物を得た。

’ＨＮＭＲ，（９０ＭＨｚ、　Ｄｚ　Ｏ、δｐｐｍ）１
．４２（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝７．２　Ｈｚ）、３．５５，
３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．３３，４．５６（２ｔｌ、ＡＢｑ、Ｊ＝１３．５１
１ｚ）、４．３８（２１，ｑ、Ｊ　＝７．２Ｈｚ）、５
．３２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝５．４１１ｚ）、５．５８
（２１（、ｓ）。

５．９０（Ｉ８，ｄ、Ｊ　＝５．４　Ｈｚ）、７．０７
（ＩＨ，ｓ）７．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ
）、８．６０（２１１，ｄ、Ｊ　＝６．３１１ｚ）実施
例３ 」＝ドアミド）−３−（Ｉ−（２−スノ便−ＪＬ／）ジ
フェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２＝（メトキシイミ
ノ）アセトアミド）　−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートＳｙｎ異性体９０■（０，１抛ｍｏｌ）をアセ
トン１−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウム３
１■（０，２０Ｉｌａ＋ｏｌ）を含むアセトンＱ、５ｓ
ｄｉ液を加え、４０分間反応させる。

反応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル
３−ヨードメチル−７−（２−（２−ドリチルアミノー
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートＳｙｎ異
性体が得られる。

これに１−（２−スルホエチル）−４−ピリドチオンナ
トリウム塩３２■（０、１３ｍ儀ｏ１）を加え、０肝１
−に溶解し室温で４０分間反応させる。反応後口肝を減
圧で留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする。

この沈澱を減圧乾燥後アニソール０．４２−に溶解しト
リフルオロ酢酸１．４−を水冷下で加え、１時間反応さ
せる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後１０８■の粉末を得た。これに水１−を加えＮａＨＣ
Ｏ３でｐｎを７．８とし、ＨＰ　−２０レジン（メタノ
ール：１ｈＯ＝ｌ　：　４）で精製後３７ＩＫｒの標記
化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　Ｉｈ　Ｏ、δｐｐｍ）３．
５５，３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ、、１＝１８Ｈｚ）、３
．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）４．０８（３Ｈ，
ｓ）、４．２７，４．５４（２Ｈ，八〇ｑ、Ｊ　＝　１
３．５Ｈｚ）　。

４．８５（２Ｅｌ、ｔ、Ｊ　＝６１４ｚ）、５．３０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝５．４　Ｈｚ）５．８７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　＝５．４　Ｈｚ）、７．０８（ＩＨ，ｓ）。

７．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ）、８．５９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ）実施例４ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイ
ミノ）アセトアミド）　−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートＳｙｎ異性体８０■（０，０９ｍ　ｍｏｌ）
をアセトン１−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリ
ウム２７■（０，１８ｎ＋　ｌｌ１ｏｌ）を含むアセト
ン０．５−溶液を加え、４０分間反応させる。反応後溶
媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾
別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル３−ヨー
ドメチル−７−（Ｉ−（２−）ジチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド）−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートＳｙｎ異性体が得
られる。これに１−（２−スルホエチル−４−ピリドチ
オンナトリウム塩２Ｂ＋ａｇ　（０，１２ｍ　ｍｏｌ）
を加え、ＤＭＦ　Ｉ　ＴＡ！に溶解し室温で１時間反応
させる。反応後ＤＭＦを減圧で留去し、イソプロピルエ
ーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソ
ール０．５−に溶解し、トリフルオロ酢酸１．７−を水
冷下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエ
ーテルで沈澱とする。乾燥後８０■の粉末を得た。これ
に水ＩＷｄを加えＮａＨＣＯ，でｐＨを７．８とし、Ｉ
Ｐ　−２０レジン（メタノール：ＨｚＯ＝　１　：　４
）で精製後２９■の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，０２０，δｐｐｍ）１．４３
（３１１，ｔ、Ｊ　＝７．２　Ｈｚ）３．５６，３．８
８（２Ｈ，Ａ１１ｑ、Ｊ−１８１１ｚ）、３．６５（２
Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）４．２Ｂ、　４．５４　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１３．５Ｈｚ）。

４．３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ、−７，２Ｈｚ）、４．８５（
２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）５．３０（Ｉ８’、ｄ、Ｊ
　＝５．４　Ｈｚ）、５．８９（Ｉｔ１．ｄ、Ｊ　＝５
．４　Ｈｚ）７．０７（ＩＨ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．３　Ｈｚ）８．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６
．３　Ｈｚ）実施例５ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
Ｌリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド）−
セフ−３−エム−４−カルボキシレートＳｙｎ異性体１
００　■（０，０９＋ｗ　ｍｏｌ）をアセトン１−に溶
解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウム２７ｓ＋ｇ　（
０，１８ｍ　ｍｏｌ）を含むアセトン０．５−溶液を加
え、４０分間反応させる。反応後溶媒を留去し、残留物
に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮するとジフェニルメチル３−ヨードメチル−７−（２
−（Ｉ−）ジチルアミノ−４−チアゾリル’）−２−（
ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ）アセト
アミド）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートＳｙ
ｎ異性体が得られる。これに１−（２−スルホエチル−
４−ピリドチオンナトリウム塩２４■（０，０９９ｍ　
ｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ　ｌ−に溶解し室温で４００時
間反応せる。反応後ＤＭＦを減圧で留去し、イソプロピ
ルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後ア
ニソール０．３−に溶解し、トリフルオロ酢酸１−を水
冷下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエ
ーテルで沈澱とする。乾燥後８０■の粉末を得た。これ
に水１ｙｄを加えＮａＨＣＯａでｐｔ＋を７．８とし、
ＩＰ　−２０レジン（Ｈ！　ｏ　）で精製後、３５■の
標配化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＩＩｚ、ＤｚＯ，δｐｐｍ）３．５
８，３．９０（２＋１．ＡＢｑ、Ｊ＝１８１１ｚ）、３
．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）４．３５（２Ｈ，
ｓ）、４．３７，４．６０（２Ｈ，八ＢＱ、Ｊ　＝１３
．５Ｈｚ）。

４．８６（２８，ｔ、Ｊ、−６Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　＝５．４　Ｈｚ）５．９１（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ
　＝５．４　Ｈｚ）、７．０９（ＩＨ，ｓ）８．００（
２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ）、８．６３（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ）実施例６ ジフエニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｉ−ジフェ
ニルメトキシカルボニルエトキシイミノ）アセトアミド
）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートＳｙｎ異性
体８０ｍ　（０，０７ｍ　ｓ＋ｏｌ）をアセトンｌ−に
溶解し、この溶液に室温でヨウ化ナトリウム２２■（０
，１４＋＋＋　＋ｍｏｌ）を含むアセトン０．５ＴＲ１
溶液を加え、４０分間反応させる。反応後溶媒を留去し
、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液
を減圧濃縮すると、ジフェニルメチル３−ヨードメチル
−７−＋２−　（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（Ｉ−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシ
イミノ）アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートＳｙｎ異性体が得られる。これに１スルホメ
チル−４−ピリドチオンナトリウム塩１５＋ａｇ　（０
，０６５ｍ　ｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ　１１Ｒ１に溶解
し室温で５０分間反応させる。反応後ｒ１ＭＰを減圧で
留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする。この
沈澱を減圧乾燥後アニソール０．２８ＷＲ１に溶解しト
リフルオロ酢酸０．９４−を水冷下で加え、１時間反応
させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾
燥後５０■の粉末を得た。これに水ｌｙｄを加えＮａ１
ｌＣ０３でｐｌ＋を７．８とし、ＨＰ　−２０レジン（
ｌｈＯ）で精製後３８■の標記化合物を得た。

’）ｌ　　ＮＭＲ（９０ＭＢＺ、＋１２０．　　δｐｐ
ｍ）１．６０（３Ｈ，ｄ、Ｊ　−７，２１１ｚ）３．５
９．３．９１　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１８１１ｚ
）　。

４．３６．４．６０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　−１３，５
Ｈｚ）、　４．４８〜５゜１８（ＩＢ、ｍ）５．３４（
ｌｔｌ、ｄ、Ｊ　　＝５．４　１（ｚ）、５．６０（２
Ｈ，ｓ）５．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　＝５．４　Ｈｚ）
、７．１１（ＩＨ，ｓ）８．０１（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　＝
６．３　Ｈｚ）、８．６２（２１１，ｄ、Ｊ　　＝６．
３　Ｈｚ）実施例７ ジフエニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（Ｉ−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ　）アセトアミド）　−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートＳｙｎ異性体１４０■（０，１６ｍ　ｍｏ
ｌ）をアセトン１１ｎｌに溶解し、この溶液に室温でヨ
ウ化ナトリウム４７■（０，３２ｍ　ｍｏｌ）を含むア
セトン０．５−溶液を加え、４０分間反応させる。

反応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ジフェニルメチ
ル３−ヨードメチル−７−（２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）　−セフ−３−ニムー４−カルボキシレートＳｙ
ｎ異性体が得られる。これに１−（Ｉ−スルホエチル）
−４−ピリドチオンナトリウム塩４１■（０，１７＋ｎ
　ｍｏｌ）を加えＤＭＦ　ｌ−に溶解し室温で４０分間
反応させる。反応後ＤＭＦを減圧で留去し、イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソ
ール０．４−に溶解し、トリフルオロ酢酸１．３−を水
冷下で加え１時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後９０■の粉末を得た。

これに水１−を加えＮａＨＣＯ２でｐｌ＋を７．８とし
、ＦＩＰ−２０レジン（メタノール：　　ｕｔｏ＝１：
４）で精製後３８■の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｇＯ，δ９ｐＨ）２．６０
（３Ｂ、ｄ、Ｊ　＝７　Ｈｚ）。

３．５６，３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．０８（３８，ｓ）、４．２７，４．５５（２Ｈ，八
ＢＱ＋Ｊ　＝１３．５Ｈｚ）。

５．７５〜５．９５（ＩＨ，曽）、５．３１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５．７　１１ｚ）＋５．８９（ＩＩ、ｄｊ　　＝
５．７　Ｈｚ）、７．１０（Ｉ１１，ｓ）７．９１（２
Ｈ，ｄ、Ｊ　　＝７．２　Ｈｚ）、８．５８（２ｔｌ、
ｄ、Ｊ　　＝７．２　Ｈｚ）実施例８ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２＝　（メトキシ
イミノ）アセトアミド１−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートＳｙｎ異性体１２０■（０，１軸ｍｏｌ）を
ＤＭＦｌ、２−に溶解し、１−４（ＩＲ）−１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルエチル）−４−ピリドチオン５
７■（０，１６ｍ　ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム４１■
（０，２７ｍ　ｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ
る。反応後ｒ１ＭＦを留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール０．
６６−に溶解し、トリフルオロ酢酸２．２−を水冷下で
加え、１時間反応させる０反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。乾燥後１００■の粉末を得た。これに水
１ｖｉを加え、ＮａＨＣＯ３でｐｉを７．８とし、ＩＰ
　−２０レジン（メタノール：Ｈ２０＝１：４）で精製
後６４■の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｇＯ，δｐｐＨｌ）１．９
５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７．５Ｈｚ）。

３．５５，３．８８（２Ｈ，八Ｂｑ、Ｊ　＝　１８Ｈｚ
）。

４．０８（３Ｈ，ｓ）、４．２５，４．５５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ　＝１３．５１１ｚ）。

５．１５〜５．３５（Ｉｌｌ、ｍ）、５．２７（ＩＩＩ
、ｄ、Ｊ＝５．７　Ｈｚ）。

５．８７（ＩＢ、ｄ、Ｊ　＝５．７　Ｈｚ）、７．０８
（ＩＩＩ、ｓ）７．８８（２８，ｄ、Ｊ　＝１．２１１
ｚ）、８．５２（２１１，ｄ、Ｊ　＝７．２１ｌｚ）実
施例９ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（Ｉ−
）クチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ　）アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートＳｙｎ異性体１００■（０，１１ｍ　ｍｏｌ
）をＤＭＦ　ｌ−に溶解し、１−（（Ｉｓ）−１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルエチル）−４−ピリドチオン
４７ｍｇ（０，１４ｍ　ｌｌ１ｏｌ）　　とヨウ化ナト
リウム３４ｕ（０，２３ｍ　ｍｏｌ）を加え、室温で１
時間反応させる。反応後ｒｌ？ＩＰを減圧で留去し、イ
ソプロピルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧
乾燥後アニソール０．５１−に溶解し、トリフルオロ酢
酸１．７−を水冷下で加え、１時間反応させる。

反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後７５
■の粉末を得た。これに水１−を加え、ＮａＨＣＯ３で
ｐＨを７．８とし、ＨＰ　−２０レジン（メタノール：
■２０＝１：４）で精製後５０■の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０Ｍｌｌｚ、ＤｇＯ、δｐｐｍ）１．９
８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７．５１１ｚ）。

３．６０，３．９２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝１８Ｈｚ）
。

４．１２（３Ｈ，ｓ）、４．１７〜４．６７（２１１，
ｍ）５．２０〜５．４７（２Ｈ，ｍ）、５．９１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５．７　Ｈｚ）。

７．１４（ＩＨ，ｓ）、７．９４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
２　Ｈｚ）８．５８（２１＋、ｄ、Ｊ　＝７．２　Ｈｚ
）実施例１０ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイ
ミノ）アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートＳｙｎ異性体１２０■（０，１３ｍ　ｍｏｌ）
をＤＭＦｌ、２艷に溶解し、１−（（ＩＲ）−１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルエチル）−４−ピリドチオン
！ｉ６■（０，１６ｍ　ｍａｔ）とヨウ化ナトリウム４
０ｍｇ　（０，２７ｍ　ｌｌ１ｏｌ）を加え、室温で１
時間反応させる。反応後１１ＭＦを減圧で留去し、イソ
プロピルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾
燥後アニソール０．６−に溶解し、トリフルオロ酢酸２
−を水冷下で加え、１時間反応させる。

反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後８３
■の粉末を得た。これに水１−を加え、ＮａＨＣＯ。

でｐＨを７．８とし、ＩＰ　−２０レジン（メタノ−Ｊ
Ｌ／：１１２０−１：４）で精製後５５■の標記化合物
を得た。

１■−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、口２０１　δｐｐｍ）１．
４２（３Ｆｌ、ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝７．５　Ｈｚ）。

３．５５，３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）。

４．１５〜４．６５（４Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．４０
（２１１，ｍ）５．８７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ　＝、５．７１
Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）７．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝７．２１１ｚ）、８．５２（２１Ｌｄ、Ｊ　＝７．
２　Ｈｚ）実施例１１ ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７−（２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ　）アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートＳｙｎ異性体９０■（０，１ａ＋　ｍｏｌ）
を［ＩＭＦｏ、９−に溶解し、１−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルエチル）−４−ピリトチオン４３ｗ　
（０，１２ｍ　ｍｏｌ）　　とヨウ化ナトリウム３０■
（０，２ｍ　ｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させる
。

反応後ＤＭＦを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール０．
３−に溶解し、トリフルオロ酢酸１−を水冷下で加え、
１時間反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱
とする。乾燥後６０■の粉末を得た。これに水１−を加
え、ＮａＨＣＯ，でｐｎを７．８とし、ＨＰ　−２０レ
ジン（メタノール：Ｈ，Ｏ＝　１　：　４）で精製後３
５■の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、口２０．　δｐｐＩＩ＋）２
．９７（２１＋、ｔ、Ｊ　＝６．６１（ｚ）。

３．５７，３．８９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１８１１ｚ
）。

４．１１（３Ｉｌ、ｓ）、４．２Ｂ、４．５６（２１１
，ＡＢｑ、Ｊ　　＝１３．５Ｈｚ）。

４．７４（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６．６　Ｈｚ）、５．３２
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝５．７　Ｈｚ）５．９０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　＝５．７　Ｈｚ）、７．１０（ＩＩＩ、ｓ）７
．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７．２１１ｚ）、８．５７（
２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７．２１１ｚ）実施例１２ １−スルホメチル−４−ピ１ＪＦｊす！す」」盈−」 ４■−ピラン−４−チオン１００　ｍｇ（０，９ｍ　ｍ
ｏｌ）をエタノール１．５１Ｒ１に溶解し、この溶液に
室温でアミノメタンスルホン酸７０■（０，６ｖａｍｏ
ｌ）を含む１規定水酸化ナトリウム０．６３−溶液を加
え、６０”Ｃテ２　時間反応させる。反応後溶媒を留去
し、残留物をＨＰ−２０レジン（Ｈ２Ｏ）で精製すると
１１３■の標記化合物が得られた。

■■−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｄｔ　Ｏ、δｐｐｎ＋）５
．３８（２Ｂ、ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３
　Ｈｚ）。

７．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．’３　、Ｈｚ）実施例
１３ ４８−ピラン−４−チオン１５０　ｍｇ（Ｉ，３＋＋＋
　ｍｏｌ）をエタノール２−に溶解し、この溶液に室温
で２−アミノエタンスルホン酸８０ｇ　（０，６４ｍ　
ｌｌ１ｏｌ）を含む１規定水酸化ナトリウム０．６４−
溶液を加え、６０’ｃで３時間反応させる。反応後溶媒
を留去し、残留物をＨＰ　−２０レジン（Ｈ２０）で精
製すると１３０■の標記化合物が得られた。

轟ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｚＯ，δｐＰＩＩＩ）３．
６０（２Ｌｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）、４．７０（２１１，
ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）。

７．６５（２８，ｄ、Ｊ　　−６，３Ｈｚ）、７．９８
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　＝６．３　１１２）実施例１４ ４■−ピラン−４−千オン１５０　ｗ（Ｉ，３ｍ　ｌｌ
１ｏｌ）をエタノール２−に熔解し、この溶液に室温で
１−アミノエタンスルホン酸８０ｗ　（０，６４ｍ　ｍ
ｏｌ）を含む１規定水酸化ナトリウム０．６４ｙｄ溶液
を加え、６０℃で４時間反応させる。反応後溶媒を留去
し、残留物をＩＰ　−２０レジン（Ｈｚ　Ｏ）で精製す
ると１２０■の標記化合物が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｌｌｚ、ＤｚＯ，δｐｐｍ）２．
５０（３８，ｄ、Ｊ　＝７１１ｚ）、５．６０〜５．８
０（Ｉｌｌ、＋１１）７．６０（２１（、ｄ、Ｊ　＝６
．３１ｌｚ）、７．９５（２８，ｄ、Ｊ　＝６．３　Ｈ
ｚ）実施例１５ Ａ） １−　（（ＩＲ）　−１−ジフェニノら（ト１オ友聚准
ニルエチル）−４−ピリドン ４１１−ピラン−４−オフ２００　ｍｇ（２，０６ｍ　
ｍｏｌ）　ヲヒリジン３−に溶解し、この溶液にＤ−ア
ラニンヘンツヒドリルエステル塩酸塩１．２　ｇ　（４
，１１ｍ　ｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間反応させる
。反応後溶媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー［クロロホルム−メタノール（Ｉ０：１
）］で精製すると６２０■の標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ■２１口２ｏｌ　δｐｐｍ）１．
７３（３１１，ｄ、Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）、４．５７（
ＩＨ，ｑ、Ｊ　−８，４Ｈｚ）。

６．３５（２）１．ｄ、Ｊ　＝９　Ｈｚ）、６．８５（
ＩＨ，ｓ）。

７．１０〜７．４０（Ｉ２）１．ｍ’）Ｂ） １−（（ＩＲＩ−１−ジフェニルメトキシカルボニルエ
チル）−４−ピリドｙ６００　ｍｇ（Ｉ，８ｓ＋　ｍｏ
ｌ）をピリジン６ＴＲ１に溶解し、この溶液にｈｓｓ６
００■（２，７ｍ　＋ｉｏ＋）を加え、５５℃で３時間
反応させる。反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物を
クロロホルム２０−に溶解し、水冷下で水１ｏ−を加え
、よく攪拌汲水酸化カリウム４４０■（７，８ａ＋　ｍ
ｏｌ）を含む水溶液１０−をゆっくり滴下しｐｌ＋を９
付近にする。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後１規定塩酸で
、ｐＨ２に調整する。クロロホルム層を再度水、飽和食
塩水で洗浄後ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘンゼンー酢酸エチ
ル（Ｉ：　３）　）で精製すると２００■の標記化合物
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ）１
．７６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　−８，４Ｈｚ）、４．６８（Ｉ
Ｉ、ｑ、Ｊ　−８，４Ｈｚ）。

６．８５（ＩＨ，ｓ）、７．０３（２１＋、ｄ、Ｊ＝９
　Ｈｚ）。

７．１０〜７．４０（Ｉ２Ｈ，＋ｎ） 実施例１６ Ａ） ４Ｈ−ピラン−４−オン１００　ｗ（Ｉ，０３ｍ　ｍｏ
ｌ）をピリジン１−に熔解し、この溶液にＬ−アラニン
ベンツヒドリルエステル塩酸塩６００　ｍｇ（２，０６
ｍ　ｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間反応させる。反応
後溶媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔クロロホルム−メタノール で精製すると３００■の標記化合物を得た。

’　Ｈ　−　ＮＭＲ　（９０ＭＨｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　
３，δＰｌ’ｌｌｌｌ）１、７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ　＝８
．４　Ｈｚ）、４．５５（ＩＨ，ｑ，Ｊ　−８．４　Ｈ
ｚ）。

６、４０（２Ｈ．ｄ，Ｊ　−９　Ｈｚ）、６．８５（ｌ
ｔｌ．ｓ）。

７、１０〜７．４０（Ｉ２Ｈ４） Ｂ） １−　（（Ｉｓ）−１−ジフェニルメトキシカルボニル
エチル）−４−ピリドン３００　ｗ（０．９ｍ　ｍｏｌ
）をピリジン３１Ａ１に溶解し、この溶液にｐ２ｓ，３
０（ｉ■（Ｉ．３５ｍ　ｍｏｌ）を加え、５５℃で２時
間反応させる。

反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物をクロロホルム
１０１Ｒ１に溶解し、水冷下で水５ｍＺを加え、よく攪
拌汲水酸化カリウム２２０■（３．９ｉ　ｍｏｌ）を含
む水溶液５−をゆっくり滴下しｐＨを９付近にする。

この反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を水、飽和食塩水で洗浄後１規定塩酸で、ｐＨ２に調
整する。クロロホルム層を再度水、飽和食塩水で洗浄後
ＭｇＳＯ．で乾燥し溶媒を留去後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル（Ｉ　：　
３）　）で精製すると１４０■の標記化合物を得た。

’Ｈ　　ＮＭＲ（９０ＭＩＩＺ，ＣＤ（Ｊ３　δｐｐｍ
）１、７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）、４．６
５（ＩＨ，ｑ．Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）。

６、８５（ＩＢ，ｓ）、７．０２（２１（、ｄ，Ｊ＝９
　Ｈｚ）。

７、１０〜７．４０（Ｉ２，ｍ） 実施例１７ Ａ） １−（２−カルボキシエチル）−４−ピリ１ンー４Ｈ−
ピラン−４−オン５００　■（５．２ｍ　ｍｏｌ）を酢
酸５−に溶解し、この溶液にβ−アラニン９３０■（Ｉ
０．４Ｂ１ｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間反応させ
る。

反応後節酸を減圧で留去し、イソプロピルエーテルを加
え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥すると標記化合物を
含んだ粗生成物１．２　ｇが得られた。

’Ｈ　　　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣｒｌｓＯ口，δＩ’
ｌ”ｌｌ）２、８０（２１＋，ｔ，Ｊ　　＝６　　ｆｉ
ｚ）、４．２０（２１１，ｔ，Ｊ　　＝６　　Ｈｚ）。

６、３９（２８，ｄ，Ｊ　　＝８．７　　ｊｌｚ）、７
．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ　　＝８．７　　Ｈｚ）Ｂ） Ａ）の粗生成物１．２ｇをジフェニルジアゾメタンでエ
ステル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール（Ｉ０：１））で精製すると８００■
（２．４ｍ　ｍｏｌ）の１−（２−ジフェニルメトキシ
カルボニルエチル）−４−ピリドンが得られた。これを
ピリジン８−に溶解し、この溶液にＰｇＳｓ８００■（
３．６ｍ　ｍｏｌ）を加え、５５℃で３時間反応させる
。反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物をクロロホル
ム３０−に溶解し、水冷下で水２〇−を加え、よく攪拌
汲水酸化カリウム５９０■（Ｉ０．４ＩＩｓ＋ｏｌ）を
含む水溶液１５−をゆっくり滴下しｐＨを９付近にする
。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を水、飽和食塩水で洗浄後、１規定塩酸でｐＨ２に
調整する。クロロホルム層を再度水、飽和食塩水で洗浄
後ＶＩｇｓｏ．ｏで乾燥し、溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル（
Ｉ；　３）　］で精製すると６２３■の標記化合物が得
られた。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、、　　δｐｐｍ
）２．８７（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６１１ｚ）、４．０８（
２１１，ｔ、Ｊ　＝６　Ｈｚ）。

６．８０（ＩＨ，ｓ）、６．９５（２１１，ｄ、Ｊ−８
，７１１ｚ）。

７．１０〜７．４０（Ｉ２Ｈ，ｍ） 〔発明の効果〕 本発明の化合物と類似の化合物との違いを記すことによ
って本発明の効果を以下に説明する。

先に記した特開昭５８−９０５９０．５５−８９２８９
号公報に開示されている化合物は、ピリジン環窒素に単
純アルキル（メチル、エチル等）基を持ち、本発明の一
般式（Ｈ）で表される酸性基を有する化合物とは化学的
、生化学的に全く異なる。

また、特願昭５９−７１４１４に関連する化合物につい
てさらに検討した結果、ピリジン環窒素に結合する側鎖
の酸性度を高めることにより、抗菌力および血中濃度遷
延性等の生化学的性質が大巾に改善された本発明の化合
物に到達した。

次に本発明の化合物の抗菌活性および血中濃度遷延性に
ついて記載する。

まず、試験管におけるダラム陽性およびダラム陰性菌に
対する抗菌スペクトルとして各種細菌に対する最小発育
阻止濃度（旧Ｃ）を第−表に示す。

この表から明らかな様に本発明の化合物は耐性菌を含む
各種細菌に実用−Ｌ十分な抗菌力を有している。

対照化合物には血中濃度遷延型セファロスポリンとして
公知のセホニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄｅ）　（米国特
許４，０９３，７２３および同４．１５９，３７３）、
セフトリアキソン（ｃｅｆ　ｔｒ　ｉ　ａｘｏｎｅ）　
（特開昭５４−１５７，５９６）　、セホジザイム（ｃ
ｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）　（特開昭５７−１８５．２９２
）を用いた。

これらはいずれも、本発明化合物に比べてダラム陽性菌
に対してもダラム陰性菌に対しても弱い抗菌力しか示さ
なかった。

対照に用いたこれらの化合物はいずれも酸性を有するヘ
テロ環子オメチル基をセファロスポリン環３位に有する
点で本発明の一般式（旧の化合物と類似しているかへテ
ロ環の化学的性質を全く異にする。

対照化合物のへテロ環は電荷を有していないが本発明の
化合物はピリジン４級塩 で電荷を帯びている。

血中濃度遷延性は以下の実験により検討し、その結果は
第２表に示した。

実験は一群三匹のマウス（平均体重２０ｇ）を用い、飼
料２５■／　ｋｇを皮下投与した後適時採決し、血清を
分離後血清中に含まれる飼料濃度を：［シェリヒアコリ
を検定菌とする抗菌力検定で測定した。

対照化合物としては公知の近緑化合物、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル１２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（Ｉ
−メチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−
３−エムー４−カルボキ□シレート（ヘルギー特許８３
６，８１３）を用いた。

第２表 血清中飼料濃度（γ／ＴＲ１） 第２表に示した化合物はいずれもＮ−アルキルピリジン
４級塩がイオウを介してセファロスポリン３′位に結合
した化合物である。このうちアルキル基に酸性基を導入
した本発明の化合物は、筆線アルキル基がピリジン環窒
素に結合した対照化合物にくらべて血中濃度が高く遷延
性にもすぐれている。

上記に例証されるごとく、本発明による一般式（Ｉ１）
の化合物は抗菌力および血中濃度ピークの高さ、血中濃
度の遷延性の点で優れた性質を有するために、ヒトを含
む哺乳動物の感染治療側として有用な抗生物質である。

また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は上記の
（ＩＩ）の化合物を製造するうえで重要な試薬として効
果を有する。

特許出願人　　　　　明治製菓　株式会社代理人　　新
井　力（ほか１名） 手続補正書 昭和６０年１０月１６日 印６０年特許願第１４５４８９号 ２、発明の名称 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物よ
り誘導される新規なセファロスポリン誘導体３、補正を
する者 明牛との関係　　　特許出願人 住所 氏名　（６０９）明治製菓株式会社 ４、代理人 住所　■８１２　福岡市博多区博多駅前１丁目１−１明
細書 １、　Ｌｌ　ｌｕｌ　ｊｒ （Ｉ）特許請求の範囲を下記の通り補正する。

「１１次の一般式（Ｉ） 〔式中Ｒ１は水素原子あるいはメチル基、Ｒ１２はカル
ボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル
、保護されたカルボキシメチル、スルホニルあるいはス
ルホメチル基のいずれかであり、※部分の立体配位は光
学活性の（Ｒ）又は（Ｓ）体、あるいは光学不活性の（
Ｒ，Ｓ）体である、〕で示されるピリドチオン類化合物
。

２、次の一般式（ＴＩ） 〔式中Ｒ１は水素原子あるいはメチル基、Ｒ２はカルボ
キシル、カルボキシメチル、スルホニルあるいはスルホ
メチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位は光学
活性の（Ｒ）又は（Ｓ）体であり、あるいは光学不活性
の（Ｒ，Ｓ）体であり、Ｒ１はメチル、エチル、アリル
、カルボキシメチル、１−カルボキシエチルあるいＣよ
、２−カルボキシ−２−プロピルのいずれかの基である
。〕で示されるセファロスポリン誘導体及びその無毒性
塩ならびに無毒性エステル。−１（２）明細書第１１真
の構造式（■）及び（旧を下記の通り補正する。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　ＲＩ　　Ｊ（３）同第
１２頁第１３行の「酸性試験で」を「酸性試薬で」に補
正する。

（４）同第１４頁第１１行ｒｐＨ７，８，とし」をｒｐ
Ｈ７，８とし」に補正する。

（５）　　同第２１頁第１３行の「４０時間」を「４０
分間」に補正する。

（６）同第２３頁第８行の「１スルホメチル」を「１−
スルホメチル」に補正する。

（７）　　同第３４頁第８行のｒ９０ＭＨｚ、　Ｄｚ　
ＯＪをｒ９０Ｍｏ２゜ＣＤＣｌ、Ｊに補正する。

（８）　　同第３８頁第２０行のｒＭｇｓＯ，Ｉｌで」
をｒＭｇｓＯａで」に補正する。

（９）同第４０頁第２行の「遷延性」を「遷延性」に補
正する。

ａＯ＋　　同第４３頁第４行の１適時採決し」を「適時
採血し」に補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子あるいはメチル基、Ｒ′＿２は
   カルボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキ
   シル、保護されたカルボキシメチル、スルホニルあるい
   はスルホメチル基のいずれかであり、※部分の立体配位
   は光学活性の（Ｒ）又は（Ｓ）体、あるいは光学不活性
   の（Ｒ、Ｓ）体である、〕で示されるピリドチオン類化
   合物。 ２、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は水素原子あるいはメチル基、Ｒ＿２はカ
   ルボキシル、カルボキシメチル、スルホニルあるいはス
   ルホメチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位は
   光学活性の（Ｒ）又は（Ｓ）体であり、あるいは光学不
   活性の（Ｒ、Ｓ）体であり、Ｒ＿３はメチル、エチル、
   アリル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチルある
   いは、２−カルボキシ−２−プロピルのいずれかの基で
   ある。〕で示されるセファロスポリン誘導体及びその無
   毒性塩ならびに無毒性エステル。