JPS625961A - 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物より誘導される新規なセフアロスポリン誘導体 - Google Patents
酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物より誘導される新規なセフアロスポリン誘導体Info
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- JPS625961A JPS625961A JP14548985A JP14548985A JPS625961A JP S625961 A JPS625961 A JP S625961A JP 14548985 A JP14548985 A JP 14548985A JP 14548985 A JP14548985 A JP 14548985A JP S625961 A JPS625961 A JP S625961A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は酸性基を有する新規なピリドチオン類化合物、
および該ピリドチオン類化合物より誘導される新規なセ
ファロスポリン誘導体に関するものである。
および該ピリドチオン類化合物より誘導される新規なセ
ファロスポリン誘導体に関するものである。
セファロスポリン系抗生物質は従来きわめて多く製造さ
れている。そしてセファロスポリン環の7位にアミノチ
アゾール基と置換オキシイミノ基を有するアセトアミド
基を7位に持ち、3′位にピリジン4級塩をイオウを介
して結合させた化合物は特開昭55−89289.58
−90590号公報あるいは本発明者らによる特願昭5
9−71414号に記載され、試験管内での抗菌力を有
することも知られている。
れている。そしてセファロスポリン環の7位にアミノチ
アゾール基と置換オキシイミノ基を有するアセトアミド
基を7位に持ち、3′位にピリジン4級塩をイオウを介
して結合させた化合物は特開昭55−89289.58
−90590号公報あるいは本発明者らによる特願昭5
9−71414号に記載され、試験管内での抗菌力を有
することも知られている。
しかし新規で、よりすぐれたセファロスポリン系抗生物
質を提供することは常に望まれているところである。
質を提供することは常に望まれているところである。
本発明はこれに応え、耐性菌を含む各種細菌に対する抗
菌活性にすぐれ、かつ血中濃度の遷延性も良好なセファ
ロスポリン系化合物を櫂供することによりこれら問題点
の解決を図ろうとするものである。
菌活性にすぐれ、かつ血中濃度の遷延性も良好なセファ
ロスポリン系化合物を櫂供することによりこれら問題点
の解決を図ろうとするものである。
本発明者等は広範囲な抗菌スペクトルを有し、しかもヒ
トを含む哺乳類動物体内で血中濃度遷延性が良いセファ
ロスポリン化合物の探索を意図する研究を行った。その
結果セファロスポリン環の3位に、酸性基を有する1−
アルキルピリジニウム−4−イルチオメチル基を導入し
た。
トを含む哺乳類動物体内で血中濃度遷延性が良いセファ
ロスポリン化合物の探索を意図する研究を行った。その
結果セファロスポリン環の3位に、酸性基を有する1−
アルキルピリジニウム−4−イルチオメチル基を導入し
た。
一般式(II)
(式中、R+ は水素原子あるいはメチル基、R2はカ
ルボキシル、カルホキジメチル、スルホニル。
ルボキシル、カルホキジメチル、スルホニル。
スルホメチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位
は、光学活性の(R)又は(S)体、あるいは光学不活
性の(R,S)体であり、R3はメチル、エチル、アリ
ル、カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カ
ルボキシ−2−プロピルのいずれかの基である)で表わ
される新規なセフプロスポリン化合物は耐性菌を含む広
範囲な細゛ 菌に強い抗菌力を有し、又ヒトを含む
哺乳類動物体内での血中濃度遷延性が良く、従って優れ
た感染治療効果を持つ事を見出し、本発明を完成した。
は、光学活性の(R)又は(S)体、あるいは光学不活
性の(R,S)体であり、R3はメチル、エチル、アリ
ル、カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カ
ルボキシ−2−プロピルのいずれかの基である)で表わ
される新規なセフプロスポリン化合物は耐性菌を含む広
範囲な細゛ 菌に強い抗菌力を有し、又ヒトを含む
哺乳類動物体内での血中濃度遷延性が良く、従って優れ
た感染治療効果を持つ事を見出し、本発明を完成した。
一般式(n)の化合物の具体例としては次の化合物があ
げられる。
げられる。
1、(6R,7R) −7−((Z)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)ア
セトアミド)−3−(I−(I−スルホメチル)ピリジ
ニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3−エム−4−
カルボキシレート2、(6R,7R)−7−((Z)−
1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(エト
キシイミノ)アセトアミド) −3−(I−<1−スル
ホメチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ
ー3−エムー4−カルボキシレート3、(6R,7R)
−7−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(
I−(2−スルホエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル)−セフ−3−エム−4−カルボキシレート4、
(6R,7R) −7−((Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(エトキシイミノ)アセト
アミド)−3−(i(2−スルホエチル)ピリジニウム
−4−イルチオメチル)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレート5、(6R,7R)−7−((Z)−2−(
2−7ミノチアゾールー4−イル)−1−(カルボキシ
メトキシイミノ)アセトアミド)−1(I−(2−スル
ホエチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ
−3−エムー4−カルボキシレート 6、(6R,7R)−7−((Z)−2−(2−7ミノ
チアゾールー4−イル)−2−(I−カルボキシエトキ
シイミノ)アセトアミド)−3−(I−(I−スルホメ
チル)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3
−エム−4−カルボキシレート 7、(6R,7R) −7−((Z) −2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド)−3−(I−(I−スルホエチル)ピリ
ジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3−エムー4
−カルボキシレート8.(6R,7R)−7−((Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(メ
トキシイミノ)アセトアミド)−3−(I−((IR)
−1−カルボキシエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル〕−セフー3−エム−4−カルボキシレート 9、(6R,7R)−7−((Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセ
トアミド)−3−(I−1(Is)−1−力ルボキシエ
チル)ピリジニウム−4−イルチオメチル〕−セフー3
−エム−4−カルボキシレート 10、(6R,7R)−7〜((Z)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−1−(エトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3〜[1−((IR)−1−カルボキシ
エチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル〕−セフー
3−エム−4−カルボキシレート 11、(6R,7R) −7−((Z)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ
)アセトアミド)−3−(I−(2−カルホキジエチル
)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3−エ
ム−4−カルボキシレートさらに、本発明は一般式(I
T)の化合物に導入される一般式(I) (式中R,は水素原子あるいはメチル基、R12はカル
ボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル
、保護されたカルボキシメチル、スルホニル、スルホメ
チル基のいずれかであり、※部分の立体配位は光学活性
の(R)又は(S)体、あるいは光学不活性の(R,S
)体である)で示される新規なピリドチオン類化合物に
も関する。
ノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)ア
セトアミド)−3−(I−(I−スルホメチル)ピリジ
ニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3−エム−4−
カルボキシレート2、(6R,7R)−7−((Z)−
1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(エト
キシイミノ)アセトアミド) −3−(I−<1−スル
ホメチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ
ー3−エムー4−カルボキシレート3、(6R,7R)
−7−((Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(
I−(2−スルホエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル)−セフ−3−エム−4−カルボキシレート4、
(6R,7R) −7−((Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(エトキシイミノ)アセト
アミド)−3−(i(2−スルホエチル)ピリジニウム
−4−イルチオメチル)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレート5、(6R,7R)−7−((Z)−2−(
2−7ミノチアゾールー4−イル)−1−(カルボキシ
メトキシイミノ)アセトアミド)−1(I−(2−スル
ホエチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ
−3−エムー4−カルボキシレート 6、(6R,7R)−7−((Z)−2−(2−7ミノ
チアゾールー4−イル)−2−(I−カルボキシエトキ
シイミノ)アセトアミド)−3−(I−(I−スルホメ
チル)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3
−エム−4−カルボキシレート 7、(6R,7R) −7−((Z) −2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド)−3−(I−(I−スルホエチル)ピリ
ジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3−エムー4
−カルボキシレート8.(6R,7R)−7−((Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(メ
トキシイミノ)アセトアミド)−3−(I−((IR)
−1−カルボキシエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル〕−セフー3−エム−4−カルボキシレート 9、(6R,7R)−7−((Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセ
トアミド)−3−(I−1(Is)−1−力ルボキシエ
チル)ピリジニウム−4−イルチオメチル〕−セフー3
−エム−4−カルボキシレート 10、(6R,7R)−7〜((Z)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−1−(エトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3〜[1−((IR)−1−カルボキシ
エチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル〕−セフー
3−エム−4−カルボキシレート 11、(6R,7R) −7−((Z)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ
)アセトアミド)−3−(I−(2−カルホキジエチル
)ピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−3−エ
ム−4−カルボキシレートさらに、本発明は一般式(I
T)の化合物に導入される一般式(I) (式中R,は水素原子あるいはメチル基、R12はカル
ボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル
、保護されたカルボキシメチル、スルホニル、スルホメ
チル基のいずれかであり、※部分の立体配位は光学活性
の(R)又は(S)体、あるいは光学不活性の(R,S
)体である)で示される新規なピリドチオン類化合物に
も関する。
一般式(I)の化合物の具体例としては次の化合物があ
げられる。
げられる。
12.1−スルホメチル−4−ピリドチオンナトリウム
塩 13.1−(2−スルホエチル)−4−ピリドチオンナ
トリウム塩 14.1−(I−スルホエチル)−4−ピリドチオンナ
トリウム塩 15.1((IR)−1−ジフェニルメトキシカルボニ
ルエチル)−4−ピリドチオン 16.1− ((Is)−1−ジフェニルメトキシカル
ボニルエチル)−4−ピリドチオン 17.1(2−ジフェニルメトキシカルボニルエチル)
−4−ピリドチオン 本発明はその範囲内に一般式(T)および一般式(II
)の溶媒和物、塩、およびエステル類を包含する。特に
一般式(n)の化合物はヒトを含む動物の化学療法剤と
して使用する際、その水和物、無毒性塩および代謝上不
安定な無毒性エステルは一般式(II)の化合物原体と
同様に使用される。
塩 13.1−(2−スルホエチル)−4−ピリドチオンナ
トリウム塩 14.1−(I−スルホエチル)−4−ピリドチオンナ
トリウム塩 15.1((IR)−1−ジフェニルメトキシカルボニ
ルエチル)−4−ピリドチオン 16.1− ((Is)−1−ジフェニルメトキシカル
ボニルエチル)−4−ピリドチオン 17.1(2−ジフェニルメトキシカルボニルエチル)
−4−ピリドチオン 本発明はその範囲内に一般式(T)および一般式(II
)の溶媒和物、塩、およびエステル類を包含する。特に
一般式(n)の化合物はヒトを含む動物の化学療法剤と
して使用する際、その水和物、無毒性塩および代謝上不
安定な無毒性エステルは一般式(II)の化合物原体と
同様に使用される。
無毒性とは医学的に許容し得る意味である。
本発明の一般式(I)及び(II)の化合物は以下の方
法に従って製造される。
法に従って製造される。
まず、一般式(I)の化合物を得るには類似化金物の公
知の方法、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ−(ロント′ン) 、3610゜(I95B)、
又は本発明者等の方法(特願昭59−71414)によ
り製造される。一般式−)の化合物の側鎖にスルホン酸
を含む場合は、以下の簡便な方法で合成される。
知の方法、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ−(ロント′ン) 、3610゜(I95B)、
又は本発明者等の方法(特願昭59−71414)によ
り製造される。一般式−)の化合物の側鎖にスルホン酸
を含む場合は、以下の簡便な方法で合成される。
(la)
なお式中R6は水素原子又はメチル基を示し、nは0又
は1である。即ち4H−ビラン−4−チオン(III)
とアミノアルキルスルホンM (IV)を含水溶媒中加
熱する事により容品に1−スルホアルキル−4−ピリド
チオン(Ia)を生成する。溶媒としては含水アルコー
ル、含水アセトン、含水テトラヒドロフラン等が好まし
く、反応温度は室温から100℃で反応し、適温は50
〜80℃である。反応は30分から5時間以内に終了す
る。
は1である。即ち4H−ビラン−4−チオン(III)
とアミノアルキルスルホンM (IV)を含水溶媒中加
熱する事により容品に1−スルホアルキル−4−ピリド
チオン(Ia)を生成する。溶媒としては含水アルコー
ル、含水アセトン、含水テトラヒドロフラン等が好まし
く、反応温度は室温から100℃で反応し、適温は50
〜80℃である。反応は30分から5時間以内に終了す
る。
次に一般式(I)の化合物をセファロスポリン3′位に
1−アルキルピリジニウム−4−イルチオ基として導入
し、本発明の一般式(旧の化合物を製造する工程は次の
通りである。
1−アルキルピリジニウム−4−イルチオ基として導入
し、本発明の一般式(旧の化合物を製造する工程は次の
通りである。
(H) R。
式中のR+ 、RtおよびR3は既に記した通りであり
、文武(Vl)の化合物は公知の方法、すなわち特開昭
58−90590号公報、および特開昭59−1(I5
93号公報に準じるか、本発明者の特許出願(特願昭5
9−71414)の方法に従い製造される。
、文武(Vl)の化合物は公知の方法、すなわち特開昭
58−90590号公報、および特開昭59−1(I5
93号公報に準じるか、本発明者の特許出願(特願昭5
9−71414)の方法に従い製造される。
化合物(Vl)に対する化合物(I)の求核置換反応は
不活性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリルあるい
はアセトン中で行われる、反応温度は一20℃〜+30
℃で行われ、反応液に1〜2モル等量のヨウ化ソーダ(
Nap)を添加する事により反応は促進され、15分〜
3時間で終了し化合物(■)を与える。最終工程は保護
基を脱離する反応で、2−アミノチアゾール環アミノ基
のトリチル保護基、セファロスポリン環4位カルボン酸
のベンツヒドリル保護基、R2がカルボン酸を含む場合
のベンツヒドリル保護基を同時に又は別個に脱保護する
。いずれの保護基も酸性試験で処理する事により容易に
脱保護される。酸性試薬としては塩酸等の鉱酸、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アルミ等のル
イス酸が用いられる。生成した本発明の一般式(H)の
化合物はイオン交換クロマトグラフィー、多孔性樹脂ク
ロマトグラフィー、等電点沈澱等一般的なβ−ラクタム
化合物の精製法で単離される。
不活性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリルあるい
はアセトン中で行われる、反応温度は一20℃〜+30
℃で行われ、反応液に1〜2モル等量のヨウ化ソーダ(
Nap)を添加する事により反応は促進され、15分〜
3時間で終了し化合物(■)を与える。最終工程は保護
基を脱離する反応で、2−アミノチアゾール環アミノ基
のトリチル保護基、セファロスポリン環4位カルボン酸
のベンツヒドリル保護基、R2がカルボン酸を含む場合
のベンツヒドリル保護基を同時に又は別個に脱保護する
。いずれの保護基も酸性試験で処理する事により容易に
脱保護される。酸性試薬としては塩酸等の鉱酸、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アルミ等のル
イス酸が用いられる。生成した本発明の一般式(H)の
化合物はイオン交換クロマトグラフィー、多孔性樹脂ク
ロマトグラフィー、等電点沈澱等一般的なβ−ラクタム
化合物の精製法で単離される。
以下に本発明の化合物の製造法の実施例を挙げて本願を
さらに詳しく説明する。
さらに詳しく説明する。
実施例1
ジフェニルメチル3−プルモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ)アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートSyn異性体、140■(0,16m mol
)をアセトン1−に溶解し、この溶液に室温でヨウ化ナ
トリウム47■(0,32n+ mol)を′含むアセ
トン0.5 R1溶液を加え、40分間反応させる。反
応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル3
−ヨードメチル−7−12−(2−トリチルアミノ−4
−チアゾリル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド
) −セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異
性体が得られる。これに1−スルホメチル−4−ピリド
チオンナトリウム塩4ON(0,17m mol)を加
え、口MF1mに溶解し、室温で40分間反応させる。
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ)アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートSyn異性体、140■(0,16m mol
)をアセトン1−に溶解し、この溶液に室温でヨウ化ナ
トリウム47■(0,32n+ mol)を′含むアセ
トン0.5 R1溶液を加え、40分間反応させる。反
応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル3
−ヨードメチル−7−12−(2−トリチルアミノ−4
−チアゾリル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド
) −セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異
性体が得られる。これに1−スルホメチル−4−ピリド
チオンナトリウム塩4ON(0,17m mol)を加
え、口MF1mに溶解し、室温で40分間反応させる。
反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.
4−に溶解し、トリフルオロ酢酸1.3−を水冷下で加
え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエーテルで
沈澱とする。乾燥後100■の粉末を得た。
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.
4−に溶解し、トリフルオロ酢酸1.3−を水冷下で加
え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエーテルで
沈澱とする。乾燥後100■の粉末を得た。
これに水1−を加えNa!1cOzでPII7.8.と
し、肝−20レジン(メタノール:H20=1 : 4
)で精製後41■の標記化合物を得た。
し、肝−20レジン(メタノール:H20=1 : 4
)で精製後41■の標記化合物を得た。
’HNMR(90MH2,020,δppR1)3.5
6,3.89(2H,八BQ、J=18Hz)、4.0
9(311,s)。
6,3.89(2H,八BQ、J=18Hz)、4.0
9(311,s)。
4.32,4.56’(2H,八B’Q、J−13,5
Hz)。
Hz)。
5.31(IH,d、J =5.4 Hz)、5.59
(28,s)。
(28,s)。
5.89(ltl、d、J ”5.411z)、7.0
8(IH,s)7.98(2H,d、J =6.3 H
z)、8.60(2H,d、J =6.314z)実施
例2 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(エトキシイ
ミノ)アセトアミド) −セフ−3−ニムー4−カルボ
キシレートSyn異性体80■(0,09mmol)を
アセトン1−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウ
ム27■(0,18IImol)を含むアセトン0.5
R1溶液を加え、40分間反応させる。
8(IH,s)7.98(2H,d、J =6.3 H
z)、8.60(2H,d、J =6.314z)実施
例2 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(エトキシイ
ミノ)アセトアミド) −セフ−3−ニムー4−カルボ
キシレートSyn異性体80■(0,09mmol)を
アセトン1−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウ
ム27■(0,18IImol)を含むアセトン0.5
R1溶液を加え、40分間反応させる。
反応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル
3−ヨードメチル−7−(2−(2−トリチルアミノ−
4−チアゾリル)−2−(ニドキシイミノ)アセトアミ
ド)−セフ−3−エム−4−カルホキシレー) Syn
異性体が得られる。
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル
3−ヨードメチル−7−(2−(2−トリチルアミノ−
4−チアゾリル)−2−(ニドキシイミノ)アセトアミ
ド)−セフ−3−エム−4−カルホキシレー) Syn
異性体が得られる。
これに1−スルホメチル−4−ピリドチオンナトリウム
塩26ag (0,12m mo+)を加え、DMF
1−に溶解し室温で1時間反応させる。反応後DMFを
減圧で留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする
。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.37−に溶解し
、トリフルオロ酢酸1.22−を水冷下で加え、1時間
反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする
。乾燥後84■の粉末を得た。これに水1−を加えNa
HCO3でpnを7.8としIP−20レジン(メタノ
ール:HzO= 1 : 4)で精製後32■の標記化
合物を得た。
塩26ag (0,12m mo+)を加え、DMF
1−に溶解し室温で1時間反応させる。反応後DMFを
減圧で留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする
。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.37−に溶解し
、トリフルオロ酢酸1.22−を水冷下で加え、1時間
反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする
。乾燥後84■の粉末を得た。これに水1−を加えNa
HCO3でpnを7.8としIP−20レジン(メタノ
ール:HzO= 1 : 4)で精製後32■の標記化
合物を得た。
’HNMR,(90MHz、 Dz O、δppm)1
.42(3H,t、J =7.2 Hz)、3.55,
3.88(2H,ABq、J=18Hz)。
.42(3H,t、J =7.2 Hz)、3.55,
3.88(2H,ABq、J=18Hz)。
4.33,4.56(2tl、ABq、J=13.51
1z)、4.38(21,q、J =7.2Hz)、5
.32(III、d、J =5.411z)、5.58
(21(、s)。
1z)、4.38(21,q、J =7.2Hz)、5
.32(III、d、J =5.411z)、5.58
(21(、s)。
5.90(I8,d、J =5.4 Hz)、7.07
(IH,s)7.98(2H,d、J =6.3 Hz
)、8.60(211,d、J =6.311z)実施
例3 」=ドアミド)−3−(I−(2−スノ便−JL/)ジ
フェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−ト
リチルアミノ−4−チアゾリル)−2=(メトキシイミ
ノ)アセトアミド) −セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートSyn異性体90■(0,1抛mol)をアセ
トン1−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウム3
1■(0,20Ila+ol)を含むアセトンQ、5s
di液を加え、40分間反応させる。
(IH,s)7.98(2H,d、J =6.3 Hz
)、8.60(211,d、J =6.311z)実施
例3 」=ドアミド)−3−(I−(2−スノ便−JL/)ジ
フェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−ト
リチルアミノ−4−チアゾリル)−2=(メトキシイミ
ノ)アセトアミド) −セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートSyn異性体90■(0,1抛mol)をアセ
トン1−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウム3
1■(0,20Ila+ol)を含むアセトンQ、5s
di液を加え、40分間反応させる。
反応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル
3−ヨードメチル−7−(2−(2−ドリチルアミノー
4−チアゾリル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミ
ド)−セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異
性体が得られる。
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル
3−ヨードメチル−7−(2−(2−ドリチルアミノー
4−チアゾリル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミ
ド)−セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異
性体が得られる。
これに1−(2−スルホエチル)−4−ピリドチオンナ
トリウム塩32■(0、13m儀o1)を加え、0肝1
−に溶解し室温で40分間反応させる。反応後口肝を減
圧で留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする。
トリウム塩32■(0、13m儀o1)を加え、0肝1
−に溶解し室温で40分間反応させる。反応後口肝を減
圧で留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする。
この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.42−に溶解しト
リフルオロ酢酸1.4−を水冷下で加え、1時間反応さ
せる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後108■の粉末を得た。これに水1−を加えNaHC
O3でpnを7.8とし、HP −20レジン(メタノ
ール:1hO=l : 4)で精製後37IKrの標記
化合物を得た。
リフルオロ酢酸1.4−を水冷下で加え、1時間反応さ
せる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後108■の粉末を得た。これに水1−を加えNaHC
O3でpnを7.8とし、HP −20レジン(メタノ
ール:1hO=l : 4)で精製後37IKrの標記
化合物を得た。
’HNMR(90MHz、 Ih O、δppm)3.
55,3.88(2H,ABq、、1=18Hz)、3
.64(2H,t、J =6 Hz)4.08(3H,
s)、4.27,4.54(2H,八〇q、J = 1
3.5Hz) 。
55,3.88(2H,ABq、、1=18Hz)、3
.64(2H,t、J =6 Hz)4.08(3H,
s)、4.27,4.54(2H,八〇q、J = 1
3.5Hz) 。
4.85(2El、t、J =614z)、5.30(
IH,d、J =5.4 Hz)5.87(IH,d、
J =5.4 Hz)、7.08(IH,s)。
IH,d、J =5.4 Hz)5.87(IH,d、
J =5.4 Hz)、7.08(IH,s)。
7.91(2H,d、J =6.3 Hz)、8.59
(2H,d、J =6.3 Hz)実施例4 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(エトキシイ
ミノ)アセトアミド) −セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体80■(0,09m mol)
をアセトン1−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリ
ウム27■(0,18n+ ll1ol)を含むアセト
ン0.5−溶液を加え、40分間反応させる。反応後溶
媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾
別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル3−ヨー
ドメチル−7−(I−(2−)ジチルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−(エトキシイミノ)アセトアミド)−セ
フ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異性体が得
られる。これに1−(2−スルホエチル−4−ピリドチ
オンナトリウム塩2B+ag (0,12m mol)
を加え、DMF I TA!に溶解し室温で1時間反応
させる。反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピルエ
ーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソ
ール0.5−に溶解し、トリフルオロ酢酸1.7−を水
冷下で加え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエ
ーテルで沈澱とする。乾燥後80■の粉末を得た。これ
に水IWdを加えNaHCO,でpHを7.8とし、I
P −20レジン(メタノール:HzO= 1 : 4
)で精製後29■の標記化合物を得た。
(2H,d、J =6.3 Hz)実施例4 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(エトキシイ
ミノ)アセトアミド) −セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体80■(0,09m mol)
をアセトン1−に溶解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリ
ウム27■(0,18n+ ll1ol)を含むアセト
ン0.5−溶液を加え、40分間反応させる。反応後溶
媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾
別し、濾液を減圧濃縮するとジフェニルメチル3−ヨー
ドメチル−7−(I−(2−)ジチルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−(エトキシイミノ)アセトアミド)−セ
フ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異性体が得
られる。これに1−(2−スルホエチル−4−ピリドチ
オンナトリウム塩2B+ag (0,12m mol)
を加え、DMF I TA!に溶解し室温で1時間反応
させる。反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピルエ
ーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソ
ール0.5−に溶解し、トリフルオロ酢酸1.7−を水
冷下で加え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエ
ーテルで沈澱とする。乾燥後80■の粉末を得た。これ
に水IWdを加えNaHCO,でpHを7.8とし、I
P −20レジン(メタノール:HzO= 1 : 4
)で精製後29■の標記化合物を得た。
’HNMR(90MH2,020,δppm)1.43
(311,t、J =7.2 Hz)3.56,3.8
8(2H,A11q、J−1811z)、3.65(2
H,t、J =6 Hz)4.2B、 4.54 (2
H,ABq、 J = 13.5Hz)。
(311,t、J =7.2 Hz)3.56,3.8
8(2H,A11q、J−1811z)、3.65(2
H,t、J =6 Hz)4.2B、 4.54 (2
H,ABq、 J = 13.5Hz)。
4.38(2H,q、J、−7,2Hz)、4.85(
2H,t、J =6 Hz)5.30(I8’、d、J
=5.4 Hz)、5.89(It1.d、J =5
.4 Hz)7.07(IH,s)、7.90(2H,
d、J=6.3 Hz)8.58(2H,d、J =6
.3 Hz)実施例5 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
Lリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド)−
セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異性体1
00 ■(0,09+w mol)をアセトン1−に溶
解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウム27s+g (
0,18m mol)を含むアセトン0.5−溶液を加
え、40分間反応させる。反応後溶媒を留去し、残留物
に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮するとジフェニルメチル3−ヨードメチル−7−(2
−(I−)ジチルアミノ−4−チアゾリル’)−2−(
ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ)アセト
アミド)−セフ−3−エム−4−カルボキシレートSy
n異性体が得られる。これに1−(2−スルホエチル−
4−ピリドチオンナトリウム塩24■(0,099m
mol)を加え、DMF l−に溶解し室温で400時
間反応せる。反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピ
ルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後ア
ニソール0.3−に溶解し、トリフルオロ酢酸1−を水
冷下で加え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエ
ーテルで沈澱とする。乾燥後80■の粉末を得た。これ
に水1ydを加えNaHCOaでpt+を7.8とし、
IP −20レジン(H! o )で精製後、35■の
標配化合物を得た。
2H,t、J =6 Hz)5.30(I8’、d、J
=5.4 Hz)、5.89(It1.d、J =5
.4 Hz)7.07(IH,s)、7.90(2H,
d、J=6.3 Hz)8.58(2H,d、J =6
.3 Hz)実施例5 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
Lリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド)−
セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異性体1
00 ■(0,09+w mol)をアセトン1−に溶
解しこの溶液に室温でヨウ化ナトリウム27s+g (
0,18m mol)を含むアセトン0.5−溶液を加
え、40分間反応させる。反応後溶媒を留去し、残留物
に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮するとジフェニルメチル3−ヨードメチル−7−(2
−(I−)ジチルアミノ−4−チアゾリル’)−2−(
ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ)アセト
アミド)−セフ−3−エム−4−カルボキシレートSy
n異性体が得られる。これに1−(2−スルホエチル−
4−ピリドチオンナトリウム塩24■(0,099m
mol)を加え、DMF l−に溶解し室温で400時
間反応せる。反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピ
ルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後ア
ニソール0.3−に溶解し、トリフルオロ酢酸1−を水
冷下で加え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエ
ーテルで沈澱とする。乾燥後80■の粉末を得た。これ
に水1ydを加えNaHCOaでpt+を7.8とし、
IP −20レジン(H! o )で精製後、35■の
標配化合物を得た。
’HNMR(90MIIz、DzO,δppm)3.5
8,3.90(2+1.ABq、J=1811z)、3
.65(2H,t、J =6 Hz)4.35(2H,
s)、4.37,4.60(2H,八BQ、J =13
.5Hz)。
8,3.90(2+1.ABq、J=1811z)、3
.65(2H,t、J =6 Hz)4.35(2H,
s)、4.37,4.60(2H,八BQ、J =13
.5Hz)。
4.86(28,t、J、−6Hz)、5.33(IH
,d、J =5.4 Hz)5.91(Ill、d、J
=5.4 Hz)、7.09(IH,s)8.00(
2H,d、J =6.3 Hz)、8.63(2H,d
、J =6.3 Hz)実施例6 ジフエニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(I−ジフェ
ニルメトキシカルボニルエトキシイミノ)アセトアミド
)−セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異性
体80m (0,07m s+ol)をアセトンl−に
溶解し、この溶液に室温でヨウ化ナトリウム22■(0
,14+++ +mol)を含むアセトン0.5TR1
溶液を加え、40分間反応させる。反応後溶媒を留去し
、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液
を減圧濃縮すると、ジフェニルメチル3−ヨードメチル
−7−+2− (2−トリチルアミノ−4−チアゾリル
)−2−(I−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシ
イミノ)アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体が得られる。これに1スルホメ
チル−4−ピリドチオンナトリウム塩15+ag (0
,065m mol)を加え、DMF 11R1に溶解
し室温で50分間反応させる。反応後r1MPを減圧で
留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする。この
沈澱を減圧乾燥後アニソール0.28WR1に溶解しト
リフルオロ酢酸0.94−を水冷下で加え、1時間反応
させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾
燥後50■の粉末を得た。これに水lydを加えNa1
lC03でpl+を7.8とし、HP −20レジン(
lhO)で精製後38■の標記化合物を得た。
,d、J =5.4 Hz)5.91(Ill、d、J
=5.4 Hz)、7.09(IH,s)8.00(
2H,d、J =6.3 Hz)、8.63(2H,d
、J =6.3 Hz)実施例6 ジフエニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(I−ジフェ
ニルメトキシカルボニルエトキシイミノ)アセトアミド
)−セフ−3−エム−4−カルボキシレートSyn異性
体80m (0,07m s+ol)をアセトンl−に
溶解し、この溶液に室温でヨウ化ナトリウム22■(0
,14+++ +mol)を含むアセトン0.5TR1
溶液を加え、40分間反応させる。反応後溶媒を留去し
、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液
を減圧濃縮すると、ジフェニルメチル3−ヨードメチル
−7−+2− (2−トリチルアミノ−4−チアゾリル
)−2−(I−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシ
イミノ)アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体が得られる。これに1スルホメ
チル−4−ピリドチオンナトリウム塩15+ag (0
,065m mol)を加え、DMF 11R1に溶解
し室温で50分間反応させる。反応後r1MPを減圧で
留去し、イソプロピルエーテルを加え沈澱とする。この
沈澱を減圧乾燥後アニソール0.28WR1に溶解しト
リフルオロ酢酸0.94−を水冷下で加え、1時間反応
させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾
燥後50■の粉末を得た。これに水lydを加えNa1
lC03でpl+を7.8とし、HP −20レジン(
lhO)で精製後38■の標記化合物を得た。
’)l NMR(90MBZ、+120. δpp
m)1.60(3H,d、J −7,211z)3.5
9.3.91 (2H,ABq、 J = 1811z
) 。
m)1.60(3H,d、J −7,211z)3.5
9.3.91 (2H,ABq、 J = 1811z
) 。
4.36.4.60(2H,ABq、 J −13,5
Hz)、 4.48〜5゜18(IB、m)5.34(
ltl、d、J =5.4 1(z)、5.60(2
H,s)5.92(IH,d、J =5.4 Hz)
、7.11(IH,s)8.01(2H,d、J =
6.3 Hz)、8.62(211,d、J =6.
3 Hz)実施例7 ジフエニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(I−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ )アセトアミド) −セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートSyn異性体140■(0,16m mo
l)をアセトン11nlに溶解し、この溶液に室温でヨ
ウ化ナトリウム47■(0,32m mol)を含むア
セトン0.5−溶液を加え、40分間反応させる。
Hz)、 4.48〜5゜18(IB、m)5.34(
ltl、d、J =5.4 1(z)、5.60(2
H,s)5.92(IH,d、J =5.4 Hz)
、7.11(IH,s)8.01(2H,d、J =
6.3 Hz)、8.62(211,d、J =6.
3 Hz)実施例7 ジフエニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(I−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ )アセトアミド) −セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートSyn異性体140■(0,16m mo
l)をアセトン11nlに溶解し、この溶液に室温でヨ
ウ化ナトリウム47■(0,32m mol)を含むア
セトン0.5−溶液を加え、40分間反応させる。
反応後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ジフェニルメチ
ル3−ヨードメチル−7−(2−(2−トリチルアミノ
−4−チアゾリル)−2−(メトキシイミノ)アセトア
ミド) −セフ−3−ニムー4−カルボキシレートSy
n異性体が得られる。これに1−(I−スルホエチル)
−4−ピリドチオンナトリウム塩41■(0,17+n
mol)を加えDMF l−に溶解し室温で40分間
反応させる。反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソ
ール0.4−に溶解し、トリフルオロ酢酸1.3−を水
冷下で加え1時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後90■の粉末を得た。
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ジフェニルメチ
ル3−ヨードメチル−7−(2−(2−トリチルアミノ
−4−チアゾリル)−2−(メトキシイミノ)アセトア
ミド) −セフ−3−ニムー4−カルボキシレートSy
n異性体が得られる。これに1−(I−スルホエチル)
−4−ピリドチオンナトリウム塩41■(0,17+n
mol)を加えDMF l−に溶解し室温で40分間
反応させる。反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソ
ール0.4−に溶解し、トリフルオロ酢酸1.3−を水
冷下で加え1時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後90■の粉末を得た。
これに水1−を加えNaHCO2でpl+を7.8とし
、FIP−20レジン(メタノール: uto=1:
4)で精製後38■の標記化合物を得た。
、FIP−20レジン(メタノール: uto=1:
4)で精製後38■の標記化合物を得た。
’HNMR(90MHz、DgO,δ9pH)2.60
(3B、d、J =7 Hz)。
(3B、d、J =7 Hz)。
3.56,3.88(2H,ABq、J=18Hz)。
4.08(38,s)、4.27,4.55(2H,八
BQ+J =13.5Hz)。
BQ+J =13.5Hz)。
5.75〜5.95(IH,曽)、5.31(IH,d
、J=5.7 11z)+5.89(II、dj =
5.7 Hz)、7.10(I11,s)7.91(2
H,d、J =7.2 Hz)、8.58(2tl、
d、J =7.2 Hz)実施例8 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2= (メトキシ
イミノ)アセトアミド1−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体120■(0,1軸mol)を
DMFl、2−に溶解し、1−4(IR)−1−ジフェ
ニルメトキシカルボニルエチル)−4−ピリドチオン5
7■(0,16m mol)とヨウ化ナトリウム41■
(0,27m mol)を加え、室温で1時間反応させ
る。反応後r1MFを留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.
66−に溶解し、トリフルオロ酢酸2.2−を水冷下で
加え、1時間反応させる0反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。乾燥後100■の粉末を得た。これに水
1viを加え、NaHCO3でpiを7.8とし、IP
−20レジン(メタノール:H20=1:4)で精製
後64■の標記化合物を得た。
、J=5.7 11z)+5.89(II、dj =
5.7 Hz)、7.10(I11,s)7.91(2
H,d、J =7.2 Hz)、8.58(2tl、
d、J =7.2 Hz)実施例8 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2= (メトキシ
イミノ)アセトアミド1−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体120■(0,1軸mol)を
DMFl、2−に溶解し、1−4(IR)−1−ジフェ
ニルメトキシカルボニルエチル)−4−ピリドチオン5
7■(0,16m mol)とヨウ化ナトリウム41■
(0,27m mol)を加え、室温で1時間反応させ
る。反応後r1MFを留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.
66−に溶解し、トリフルオロ酢酸2.2−を水冷下で
加え、1時間反応させる0反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。乾燥後100■の粉末を得た。これに水
1viを加え、NaHCO3でpiを7.8とし、IP
−20レジン(メタノール:H20=1:4)で精製
後64■の標記化合物を得た。
’HNMR(90MHz、DgO,δppHl)1.9
5(3H,d、J =7.5Hz)。
5(3H,d、J =7.5Hz)。
3.55,3.88(2H,八Bq、J = 18Hz
)。
)。
4.08(3H,s)、4.25,4.55(2H,A
Bq、J =13.511z)。
Bq、J =13.511z)。
5.15〜5.35(Ill、m)、5.27(III
、d、J=5.7 Hz)。
、d、J=5.7 Hz)。
5.87(IB、d、J =5.7 Hz)、7.08
(III、s)7.88(28,d、J =1.211
z)、8.52(211,d、J =7.21lz)実
施例9 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(I−
)クチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ )アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体100■(0,11m mol
)をDMF l−に溶解し、1−((Is)−1−ジフ
ェニルメトキシカルボニルエチル)−4−ピリドチオン
47mg(0,14m ll1ol) とヨウ化ナト
リウム34u(0,23m mol)を加え、室温で1
時間反応させる。反応後rl?IPを減圧で留去し、イ
ソプロピルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧
乾燥後アニソール0.51−に溶解し、トリフルオロ酢
酸1.7−を水冷下で加え、1時間反応させる。
(III、s)7.88(28,d、J =1.211
z)、8.52(211,d、J =7.21lz)実
施例9 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(I−
)クチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ )アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体100■(0,11m mol
)をDMF l−に溶解し、1−((Is)−1−ジフ
ェニルメトキシカルボニルエチル)−4−ピリドチオン
47mg(0,14m ll1ol) とヨウ化ナト
リウム34u(0,23m mol)を加え、室温で1
時間反応させる。反応後rl?IPを減圧で留去し、イ
ソプロピルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧
乾燥後アニソール0.51−に溶解し、トリフルオロ酢
酸1.7−を水冷下で加え、1時間反応させる。
反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後75
■の粉末を得た。これに水1−を加え、NaHCO3で
pHを7.8とし、HP −20レジン(メタノール:
■20=1:4)で精製後50■の標記化合物を得た。
■の粉末を得た。これに水1−を加え、NaHCO3で
pHを7.8とし、HP −20レジン(メタノール:
■20=1:4)で精製後50■の標記化合物を得た。
’HNMR(90Mllz、DgO、δppm)1.9
8(3H,d、J =7.511z)。
8(3H,d、J =7.511z)。
3.60,3.92(2H,ABq、J =18Hz)
。
。
4.12(3H,s)、4.17〜4.67(211,
m)5.20〜5.47(2H,m)、5.91(IH
,d、J=5.7 Hz)。
m)5.20〜5.47(2H,m)、5.91(IH
,d、J=5.7 Hz)。
7.14(IH,s)、7.94(2H,d、J=7.
2 Hz)8.58(21+、d、J =7.2 Hz
)実施例10 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(エトキシイ
ミノ)アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートSyn異性体120■(0,13m mol)
をDMFl、2艷に溶解し、1−((IR)−1−ジフ
ェニルメトキシカルボニルエチル)−4−ピリドチオン
!i6■(0,16m mat)とヨウ化ナトリウム4
0mg (0,27m ll1ol)を加え、室温で1
時間反応させる。反応後11MFを減圧で留去し、イソ
プロピルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾
燥後アニソール0.6−に溶解し、トリフルオロ酢酸2
−を水冷下で加え、1時間反応させる。
2 Hz)8.58(21+、d、J =7.2 Hz
)実施例10 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(エトキシイ
ミノ)アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートSyn異性体120■(0,13m mol)
をDMFl、2艷に溶解し、1−((IR)−1−ジフ
ェニルメトキシカルボニルエチル)−4−ピリドチオン
!i6■(0,16m mat)とヨウ化ナトリウム4
0mg (0,27m ll1ol)を加え、室温で1
時間反応させる。反応後11MFを減圧で留去し、イソ
プロピルエーテルを加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾
燥後アニソール0.6−に溶解し、トリフルオロ酢酸2
−を水冷下で加え、1時間反応させる。
反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後83
■の粉末を得た。これに水1−を加え、NaHCO。
■の粉末を得た。これに水1−を加え、NaHCO。
でpHを7.8とし、IP −20レジン(メタノ−J
L/:1120−1:4)で精製後55■の標記化合物
を得た。
L/:1120−1:4)で精製後55■の標記化合物
を得た。
1■−NMR(90MHz、口201 δppm)1.
42(3Fl、t、J =6 Hz)、1.96(3H
,d、J =7.5 Hz)。
42(3Fl、t、J =6 Hz)、1.96(3H
,d、J =7.5 Hz)。
3.55,3.88(2H,ABq、J−18Hz)。
4.15〜4.65(4H,m)、5.20〜5.40
(211,m)5.87(In、d、J =、5.71
Hz)、7.05(IH,s)7.88(2H,d、J
=7.211z)、8.52(21Ld、J =7.
2 Hz)実施例11 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ )アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体90■(0,1a+ mol)
を[IMFo、9−に溶解し、1−(2−ジフェニルメ
トキシカルボニルエチル)−4−ピリトチオン43w
(0,12m mol) とヨウ化ナトリウム30■
(0,2m mol)を加え、室温で1時間反応させる
。
(211,m)5.87(In、d、J =、5.71
Hz)、7.05(IH,s)7.88(2H,d、J
=7.211z)、8.52(21Ld、J =7.
2 Hz)実施例11 ジフェニルメチル3−ブロモメチル−7−(2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−(メトキシイ
ミノ )アセトアミド)−セフ−3−エム−4−カルボ
キシレートSyn異性体90■(0,1a+ mol)
を[IMFo、9−に溶解し、1−(2−ジフェニルメ
トキシカルボニルエチル)−4−ピリトチオン43w
(0,12m mol) とヨウ化ナトリウム30■
(0,2m mol)を加え、室温で1時間反応させる
。
反応後DMFを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.
3−に溶解し、トリフルオロ酢酸1−を水冷下で加え、
1時間反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱
とする。乾燥後60■の粉末を得た。これに水1−を加
え、NaHCO,でpnを7.8とし、HP −20レ
ジン(メタノール:H,O= 1 : 4)で精製後3
5■の標記化合物を得た。
加え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥後アニソール0.
3−に溶解し、トリフルオロ酢酸1−を水冷下で加え、
1時間反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱
とする。乾燥後60■の粉末を得た。これに水1−を加
え、NaHCO,でpnを7.8とし、HP −20レ
ジン(メタノール:H,O= 1 : 4)で精製後3
5■の標記化合物を得た。
’HNMR(90MHz、口20. δppII+)2
.97(21+、t、J =6.61(z)。
.97(21+、t、J =6.61(z)。
3.57,3.89(2H,ABq、J= 1811z
)。
)。
4.11(3Il、s)、4.2B、4.56(211
,ABq、J =13.5Hz)。
,ABq、J =13.5Hz)。
4.74(2H,t、J =6.6 Hz)、5.32
(III、d、J =5.7 Hz)5.90(IH,
d、J =5.7 Hz)、7.10(III、s)7
.90(2H,d、J =7.211z)、8.57(
2H,d、J =7.211z)実施例12 1−スルホメチル−4−ピ1JFjす!す」」盈−」 4■−ピラン−4−チオン100 mg(0,9m m
ol)をエタノール1.51R1に溶解し、この溶液に
室温でアミノメタンスルホン酸70■(0,6vamo
l)を含む1規定水酸化ナトリウム0.63−溶液を加
え、60”Cテ2 時間反応させる。反応後溶媒を留去
し、残留物をHP−20レジン(H2O)で精製すると
113■の標記化合物が得られた。
(III、d、J =5.7 Hz)5.90(IH,
d、J =5.7 Hz)、7.10(III、s)7
.90(2H,d、J =7.211z)、8.57(
2H,d、J =7.211z)実施例12 1−スルホメチル−4−ピ1JFjす!す」」盈−」 4■−ピラン−4−チオン100 mg(0,9m m
ol)をエタノール1.51R1に溶解し、この溶液に
室温でアミノメタンスルホン酸70■(0,6vamo
l)を含む1規定水酸化ナトリウム0.63−溶液を加
え、60”Cテ2 時間反応させる。反応後溶媒を留去
し、残留物をHP−20レジン(H2O)で精製すると
113■の標記化合物が得られた。
■■−NMR(90MHz、Dt O、δppn+)5
.38(2B、s)、7.71(2H,d、J=6.3
Hz)。
.38(2B、s)、7.71(2H,d、J=6.3
Hz)。
7.98(2H,d、J =6.’3 、Hz)実施例
13 48−ピラン−4−チオン150 mg(I,3+++
mol)をエタノール2−に溶解し、この溶液に室温
で2−アミノエタンスルホン酸80g (0,64m
ll1ol)を含む1規定水酸化ナトリウム0.64−
溶液を加え、60’cで3時間反応させる。反応後溶媒
を留去し、残留物をHP −20レジン(H20)で精
製すると130■の標記化合物が得られた。
13 48−ピラン−4−チオン150 mg(I,3+++
mol)をエタノール2−に溶解し、この溶液に室温
で2−アミノエタンスルホン酸80g (0,64m
ll1ol)を含む1規定水酸化ナトリウム0.64−
溶液を加え、60’cで3時間反応させる。反応後溶媒
を留去し、残留物をHP −20レジン(H20)で精
製すると130■の標記化合物が得られた。
轟HNMR(90MHz、DzO,δpPIII)3.
60(2Lt、J =6 Hz)、4.70(211,
t、J =6 Hz)。
60(2Lt、J =6 Hz)、4.70(211,
t、J =6 Hz)。
7.65(28,d、J −6,3Hz)、7.98
(2H,d、J =6.3 112)実施例14 4■−ピラン−4−千オン150 w(I,3m ll
1ol)をエタノール2−に熔解し、この溶液に室温で
1−アミノエタンスルホン酸80w (0,64m m
ol)を含む1規定水酸化ナトリウム0.64yd溶液
を加え、60℃で4時間反応させる。反応後溶媒を留去
し、残留物をIP −20レジン(Hz O)で精製す
ると120■の標記化合物が得られた。
(2H,d、J =6.3 112)実施例14 4■−ピラン−4−千オン150 w(I,3m ll
1ol)をエタノール2−に熔解し、この溶液に室温で
1−アミノエタンスルホン酸80w (0,64m m
ol)を含む1規定水酸化ナトリウム0.64yd溶液
を加え、60℃で4時間反応させる。反応後溶媒を留去
し、残留物をIP −20レジン(Hz O)で精製す
ると120■の標記化合物が得られた。
’H−NMR(90Mllz、DzO,δppm)2.
50(38,d、J =711z)、5.60〜5.8
0(Ill、+11)7.60(21(、d、J =6
.31lz)、7.95(28,d、J =6.3 H
z)実施例15 A) 1− ((IR) −1−ジフェニノら(ト1オ友聚准
ニルエチル)−4−ピリドン 411−ピラン−4−オフ200 mg(2,06m
mol) ヲヒリジン3−に溶解し、この溶液にD−ア
ラニンヘンツヒドリルエステル塩酸塩1.2 g (4
,11m mol)を加え、70℃で5時間反応させる
。反応後溶媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー[クロロホルム−メタノール(I0:1
)]で精製すると620■の標記化合物を得た。
50(38,d、J =711z)、5.60〜5.8
0(Ill、+11)7.60(21(、d、J =6
.31lz)、7.95(28,d、J =6.3 H
z)実施例15 A) 1− ((IR) −1−ジフェニノら(ト1オ友聚准
ニルエチル)−4−ピリドン 411−ピラン−4−オフ200 mg(2,06m
mol) ヲヒリジン3−に溶解し、この溶液にD−ア
ラニンヘンツヒドリルエステル塩酸塩1.2 g (4
,11m mol)を加え、70℃で5時間反応させる
。反応後溶媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー[クロロホルム−メタノール(I0:1
)]で精製すると620■の標記化合物を得た。
’H−NMR(90M■21口2ol δppm)1.
73(311,d、J =8.4 Hz)、4.57(
IH,q、J −8,4Hz)。
73(311,d、J =8.4 Hz)、4.57(
IH,q、J −8,4Hz)。
6.35(2)1.d、J =9 Hz)、6.85(
IH,s)。
IH,s)。
7.10〜7.40(I2)1.m’)B)
1−((IRI−1−ジフェニルメトキシカルボニルエ
チル)−4−ピリドy600 mg(I,8s+ mo
l)をピリジン6TR1に溶解し、この溶液にhss6
00■(2,7m +io+)を加え、55℃で3時間
反応させる。反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物を
クロロホルム20−に溶解し、水冷下で水1o−を加え
、よく攪拌汲水酸化カリウム440■(7,8a+ m
ol)を含む水溶液10−をゆっくり滴下しpl+を9
付近にする。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後1規定塩酸で
、pH2に調整する。クロロホルム層を再度水、飽和食
塩水で洗浄後MgSO4で乾燥し溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘンゼンー酢酸エチ
ル(I: 3) )で精製すると200■の標記化合物
を得た。
チル)−4−ピリドy600 mg(I,8s+ mo
l)をピリジン6TR1に溶解し、この溶液にhss6
00■(2,7m +io+)を加え、55℃で3時間
反応させる。反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物を
クロロホルム20−に溶解し、水冷下で水1o−を加え
、よく攪拌汲水酸化カリウム440■(7,8a+ m
ol)を含む水溶液10−をゆっくり滴下しpl+を9
付近にする。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後1規定塩酸で
、pH2に調整する。クロロホルム層を再度水、飽和食
塩水で洗浄後MgSO4で乾燥し溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘンゼンー酢酸エチ
ル(I: 3) )で精製すると200■の標記化合物
を得た。
’H−NMR(90MHz、CDCl3.δppm)1
.76(3H,d、J −8,4Hz)、4.68(I
I、q、J −8,4Hz)。
.76(3H,d、J −8,4Hz)、4.68(I
I、q、J −8,4Hz)。
6.85(IH,s)、7.03(21+、d、J=9
Hz)。
Hz)。
7.10〜7.40(I2H,+n)
実施例16
A)
4H−ピラン−4−オン100 w(I,03m mo
l)をピリジン1−に熔解し、この溶液にL−アラニン
ベンツヒドリルエステル塩酸塩600 mg(2,06
m mol)を加え、70℃で5時間反応させる。反応
後溶媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔クロロホルム−メタノール で精製すると300■の標記化合物を得た。
l)をピリジン1−に熔解し、この溶液にL−アラニン
ベンツヒドリルエステル塩酸塩600 mg(2,06
m mol)を加え、70℃で5時間反応させる。反応
後溶媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔クロロホルム−メタノール で精製すると300■の標記化合物を得た。
’ H − NMR (90MHz 、 CD CI
3,δPl’llll)1、72(3H,d,J =8
.4 Hz)、4.55(IH,q,J −8.4 H
z)。
3,δPl’llll)1、72(3H,d,J =8
.4 Hz)、4.55(IH,q,J −8.4 H
z)。
6、40(2H.d,J −9 Hz)、6.85(l
tl.s)。
tl.s)。
7、10〜7.40(I2H4)
B)
1− ((Is)−1−ジフェニルメトキシカルボニル
エチル)−4−ピリドン300 w(0.9m mol
)をピリジン31A1に溶解し、この溶液にp2s,3
0(i■(I.35m mol)を加え、55℃で2時
間反応させる。
エチル)−4−ピリドン300 w(0.9m mol
)をピリジン31A1に溶解し、この溶液にp2s,3
0(i■(I.35m mol)を加え、55℃で2時
間反応させる。
反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物をクロロホルム
101R1に溶解し、水冷下で水5mZを加え、よく攪
拌汲水酸化カリウム220■(3.9i mol)を含
む水溶液5−をゆっくり滴下しpHを9付近にする。
101R1に溶解し、水冷下で水5mZを加え、よく攪
拌汲水酸化カリウム220■(3.9i mol)を含
む水溶液5−をゆっくり滴下しpHを9付近にする。
この反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を水、飽和食塩水で洗浄後1規定塩酸で、pH2に調
整する。クロロホルム層を再度水、飽和食塩水で洗浄後
MgSO.で乾燥し溶媒を留去後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル(I :
3) )で精製すると140■の標記化合物を得た。
層を水、飽和食塩水で洗浄後1規定塩酸で、pH2に調
整する。クロロホルム層を再度水、飽和食塩水で洗浄後
MgSO.で乾燥し溶媒を留去後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル(I :
3) )で精製すると140■の標記化合物を得た。
’H NMR(90MIIZ,CD(J3 δppm
)1、74(3H,d,J =8.4 Hz)、4.6
5(IH,q.J =8.4 Hz)。
)1、74(3H,d,J =8.4 Hz)、4.6
5(IH,q.J =8.4 Hz)。
6、85(IB,s)、7.02(21(、d,J=9
Hz)。
Hz)。
7、10〜7.40(I2,m)
実施例17
A)
1−(2−カルボキシエチル)−4−ピリ1ンー4H−
ピラン−4−オン500 ■(5.2m mol)を酢
酸5−に溶解し、この溶液にβ−アラニン930■(I
0.4B1mol)を加え、110℃で6時間反応させ
る。
ピラン−4−オン500 ■(5.2m mol)を酢
酸5−に溶解し、この溶液にβ−アラニン930■(I
0.4B1mol)を加え、110℃で6時間反応させ
る。
反応後節酸を減圧で留去し、イソプロピルエーテルを加
え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥すると標記化合物を
含んだ粗生成物1.2 gが得られた。
え沈澱とする。この沈澱を減圧乾燥すると標記化合物を
含んだ粗生成物1.2 gが得られた。
’H NMR(90MHz,CrlsO口,δI’
l”ll)2、80(21+,t,J =6 fi
z)、4.20(211,t,J =6 Hz)。
l”ll)2、80(21+,t,J =6 fi
z)、4.20(211,t,J =6 Hz)。
6、39(28,d,J =8.7 jlz)、7
.79(2H,d,J =8.7 Hz)B) A)の粗生成物1.2gをジフェニルジアゾメタンでエ
ステル化し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホ
ルム−メタノール(I0:1))で精製すると800■
(2.4m mol)の1−(2−ジフェニルメトキシ
カルボニルエチル)−4−ピリドンが得られた。これを
ピリジン8−に溶解し、この溶液にPgSs800■(
3.6m mol)を加え、55℃で3時間反応させる
。反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物をクロロホル
ム30−に溶解し、水冷下で水2〇−を加え、よく攪拌
汲水酸化カリウム590■(I0.4IIs+ol)を
含む水溶液15−をゆっくり滴下しpHを9付近にする
。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を水、飽和食塩水で洗浄後、1規定塩酸でpH2に
調整する。クロロホルム層を再度水、飽和食塩水で洗浄
後VIgso.oで乾燥し、溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル(
I; 3) ]で精製すると623■の標記化合物が得
られた。
.79(2H,d,J =8.7 Hz)B) A)の粗生成物1.2gをジフェニルジアゾメタンでエ
ステル化し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホ
ルム−メタノール(I0:1))で精製すると800■
(2.4m mol)の1−(2−ジフェニルメトキシ
カルボニルエチル)−4−ピリドンが得られた。これを
ピリジン8−に溶解し、この溶液にPgSs800■(
3.6m mol)を加え、55℃で3時間反応させる
。反応後ピリジンを減圧で留去し、残留物をクロロホル
ム30−に溶解し、水冷下で水2〇−を加え、よく攪拌
汲水酸化カリウム590■(I0.4IIs+ol)を
含む水溶液15−をゆっくり滴下しpHを9付近にする
。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を水、飽和食塩水で洗浄後、1規定塩酸でpH2に
調整する。クロロホルム層を再度水、飽和食塩水で洗浄
後VIgso.oで乾燥し、溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル(
I; 3) ]で精製すると623■の標記化合物が得
られた。
’HNMR(90MHz、CDCl 、、 δppm
)2.87(2H,t、J =611z)、4.08(
211,t、J =6 Hz)。
)2.87(2H,t、J =611z)、4.08(
211,t、J =6 Hz)。
6.80(IH,s)、6.95(211,d、J−8
,711z)。
,711z)。
7.10〜7.40(I2H,m)
〔発明の効果〕
本発明の化合物と類似の化合物との違いを記すことによ
って本発明の効果を以下に説明する。
って本発明の効果を以下に説明する。
先に記した特開昭58−90590.55−89289
号公報に開示されている化合物は、ピリジン環窒素に単
純アルキル(メチル、エチル等)基を持ち、本発明の一
般式(H)で表される酸性基を有する化合物とは化学的
、生化学的に全く異なる。
号公報に開示されている化合物は、ピリジン環窒素に単
純アルキル(メチル、エチル等)基を持ち、本発明の一
般式(H)で表される酸性基を有する化合物とは化学的
、生化学的に全く異なる。
また、特願昭59−71414に関連する化合物につい
てさらに検討した結果、ピリジン環窒素に結合する側鎖
の酸性度を高めることにより、抗菌力および血中濃度遷
延性等の生化学的性質が大巾に改善された本発明の化合
物に到達した。
てさらに検討した結果、ピリジン環窒素に結合する側鎖
の酸性度を高めることにより、抗菌力および血中濃度遷
延性等の生化学的性質が大巾に改善された本発明の化合
物に到達した。
次に本発明の化合物の抗菌活性および血中濃度遷延性に
ついて記載する。
ついて記載する。
まず、試験管におけるダラム陽性およびダラム陰性菌に
対する抗菌スペクトルとして各種細菌に対する最小発育
阻止濃度(旧C)を第−表に示す。
対する抗菌スペクトルとして各種細菌に対する最小発育
阻止濃度(旧C)を第−表に示す。
この表から明らかな様に本発明の化合物は耐性菌を含む
各種細菌に実用−L十分な抗菌力を有している。
各種細菌に実用−L十分な抗菌力を有している。
対照化合物には血中濃度遷延型セファロスポリンとして
公知のセホニシド(cefonicide) (米国特
許4,093,723および同4.159,373)、
セフトリアキソン(cef tr i axone)
(特開昭54−157,596) 、セホジザイム(c
efodizime) (特開昭57−185.292
)を用いた。
公知のセホニシド(cefonicide) (米国特
許4,093,723および同4.159,373)、
セフトリアキソン(cef tr i axone)
(特開昭54−157,596) 、セホジザイム(c
efodizime) (特開昭57−185.292
)を用いた。
これらはいずれも、本発明化合物に比べてダラム陽性菌
に対してもダラム陰性菌に対しても弱い抗菌力しか示さ
なかった。
に対してもダラム陰性菌に対しても弱い抗菌力しか示さ
なかった。
対照に用いたこれらの化合物はいずれも酸性を有するヘ
テロ環子オメチル基をセファロスポリン環3位に有する
点で本発明の一般式(旧の化合物と類似しているかへテ
ロ環の化学的性質を全く異にする。
テロ環子オメチル基をセファロスポリン環3位に有する
点で本発明の一般式(旧の化合物と類似しているかへテ
ロ環の化学的性質を全く異にする。
対照化合物のへテロ環は電荷を有していないが本発明の
化合物はピリジン4級塩 で電荷を帯びている。
化合物はピリジン4級塩 で電荷を帯びている。
血中濃度遷延性は以下の実験により検討し、その結果は
第2表に示した。
第2表に示した。
実験は一群三匹のマウス(平均体重20g)を用い、飼
料25■/ kgを皮下投与した後適時採決し、血清を
分離後血清中に含まれる飼料濃度を:[シェリヒアコリ
を検定菌とする抗菌力検定で測定した。
料25■/ kgを皮下投与した後適時採決し、血清を
分離後血清中に含まれる飼料濃度を:[シェリヒアコリ
を検定菌とする抗菌力検定で測定した。
対照化合物としては公知の近緑化合物、(6R,7R)
−7−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル12−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(I
−メチルピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−
3−エムー4−カルボキ□シレート(ヘルギー特許83
6,813)を用いた。
−7−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル12−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(I
−メチルピリジニウム−4−イルチオメチル)−セフ−
3−エムー4−カルボキ□シレート(ヘルギー特許83
6,813)を用いた。
第2表
血清中飼料濃度(γ/TR1)
第2表に示した化合物はいずれもN−アルキルピリジン
4級塩がイオウを介してセファロスポリン3′位に結合
した化合物である。このうちアルキル基に酸性基を導入
した本発明の化合物は、筆線アルキル基がピリジン環窒
素に結合した対照化合物にくらべて血中濃度が高く遷延
性にもすぐれている。
4級塩がイオウを介してセファロスポリン3′位に結合
した化合物である。このうちアルキル基に酸性基を導入
した本発明の化合物は、筆線アルキル基がピリジン環窒
素に結合した対照化合物にくらべて血中濃度が高く遷延
性にもすぐれている。
上記に例証されるごとく、本発明による一般式(I1)
の化合物は抗菌力および血中濃度ピークの高さ、血中濃
度の遷延性の点で優れた性質を有するために、ヒトを含
む哺乳動物の感染治療側として有用な抗生物質である。
の化合物は抗菌力および血中濃度ピークの高さ、血中濃
度の遷延性の点で優れた性質を有するために、ヒトを含
む哺乳動物の感染治療側として有用な抗生物質である。
また、本発明の一般式(I)で示される化合物は上記の
(II)の化合物を製造するうえで重要な試薬として効
果を有する。
(II)の化合物を製造するうえで重要な試薬として効
果を有する。
特許出願人 明治製菓 株式会社代理人 新
井 力(ほか1名) 手続補正書 昭和60年10月16日 印60年特許願第145489号 2、発明の名称 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物よ
り誘導される新規なセファロスポリン誘導体3、補正を
する者 明牛との関係 特許出願人 住所 氏名 (609)明治製菓株式会社 4、代理人 住所 ■812 福岡市博多区博多駅前1丁目1−1明
細書 1、 Ll lul jr (I)特許請求の範囲を下記の通り補正する。
井 力(ほか1名) 手続補正書 昭和60年10月16日 印60年特許願第145489号 2、発明の名称 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物よ
り誘導される新規なセファロスポリン誘導体3、補正を
する者 明牛との関係 特許出願人 住所 氏名 (609)明治製菓株式会社 4、代理人 住所 ■812 福岡市博多区博多駅前1丁目1−1明
細書 1、 Ll lul jr (I)特許請求の範囲を下記の通り補正する。
「11次の一般式(I)
〔式中R1は水素原子あるいはメチル基、R12はカル
ボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル
、保護されたカルボキシメチル、スルホニルあるいはス
ルホメチル基のいずれかであり、※部分の立体配位は光
学活性の(R)又は(S)体、あるいは光学不活性の(
R,S)体である、〕で示されるピリドチオン類化合物
。
ボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル
、保護されたカルボキシメチル、スルホニルあるいはス
ルホメチル基のいずれかであり、※部分の立体配位は光
学活性の(R)又は(S)体、あるいは光学不活性の(
R,S)体である、〕で示されるピリドチオン類化合物
。
2、次の一般式(TI)
〔式中R1は水素原子あるいはメチル基、R2はカルボ
キシル、カルボキシメチル、スルホニルあるいはスルホ
メチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位は光学
活性の(R)又は(S)体であり、あるいは光学不活性
の(R,S)体であり、R1はメチル、エチル、アリル
、カルボキシメチル、1−カルボキシエチルあるいCよ
、2−カルボキシ−2−プロピルのいずれかの基である
。〕で示されるセファロスポリン誘導体及びその無毒性
塩ならびに無毒性エステル。−1(2)明細書第11真
の構造式(■)及び(旧を下記の通り補正する。
キシル、カルボキシメチル、スルホニルあるいはスルホ
メチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位は光学
活性の(R)又は(S)体であり、あるいは光学不活性
の(R,S)体であり、R1はメチル、エチル、アリル
、カルボキシメチル、1−カルボキシエチルあるいCよ
、2−カルボキシ−2−プロピルのいずれかの基である
。〕で示されるセファロスポリン誘導体及びその無毒性
塩ならびに無毒性エステル。−1(2)明細書第11真
の構造式(■)及び(旧を下記の通り補正する。
(II) RI J(3)同第
12頁第13行の「酸性試験で」を「酸性試薬で」に補
正する。
12頁第13行の「酸性試験で」を「酸性試薬で」に補
正する。
(4)同第14頁第11行rpH7,8,とし」をrp
H7,8とし」に補正する。
H7,8とし」に補正する。
(5) 同第21頁第13行の「40時間」を「40
分間」に補正する。
分間」に補正する。
(6)同第23頁第8行の「1スルホメチル」を「1−
スルホメチル」に補正する。
スルホメチル」に補正する。
(7) 同第34頁第8行のr90MHz、 Dz
OJをr90Mo2゜CDCl、Jに補正する。
OJをr90Mo2゜CDCl、Jに補正する。
(8) 同第38頁第20行のrMgsO,Ilで」
をrMgsOaで」に補正する。
をrMgsOaで」に補正する。
(9)同第40頁第2行の「遷延性」を「遷延性」に補
正する。
正する。
aO+ 同第43頁第4行の1適時採決し」を「適時
採血し」に補正する。
採血し」に補正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は水素原子あるいはメチル基、R′_2は
カルボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキ
シル、保護されたカルボキシメチル、スルホニルあるい
はスルホメチル基のいずれかであり、※部分の立体配位
は光学活性の(R)又は(S)体、あるいは光学不活性
の(R、S)体である、〕で示されるピリドチオン類化
合物。 2、次の一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中R_1は水素原子あるいはメチル基、R_2はカ
ルボキシル、カルボキシメチル、スルホニルあるいはス
ルホメチルのいずれかの基であり、※部分の立体配位は
光学活性の(R)又は(S)体であり、あるいは光学不
活性の(R、S)体であり、R_3はメチル、エチル、
アリル、カルボキシメチル、1−カルボキシエチルある
いは、2−カルボキシ−2−プロピルのいずれかの基で
ある。〕で示されるセファロスポリン誘導体及びその無
毒性塩ならびに無毒性エステル。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14548985A JPS625961A (ja) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物より誘導される新規なセフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14548985A JPS625961A (ja) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物より誘導される新規なセフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS625961A true JPS625961A (ja) | 1987-01-12 |
Family
ID=15386442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14548985A Pending JPS625961A (ja) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | 酸性基を有するピリドチオン類化合物および該化合物より誘導される新規なセフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS625961A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
-
1985
- 1985-07-01 JP JP14548985A patent/JPS625961A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
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