FI57109B - Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering Download PDF

Info

Publication number
FI57109B
FI57109B FI2096/73A FI209673A FI57109B FI 57109 B FI57109 B FI 57109B FI 2096/73 A FI2096/73 A FI 2096/73A FI 209673 A FI209673 A FI 209673A FI 57109 B FI57109 B FI 57109B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
arginine
lysine
salt
cephalosporin
pain
Prior art date
Application number
FI2096/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57109C (fi
Inventor
Hiroshi Fujisawa
Hiroaki Okada
Yasumoto Miura
Masahiko Fujita
Tsugio Shimamoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP47066076A external-priority patent/JPS4925118A/ja
Priority claimed from JP1263173A external-priority patent/JPS557434B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of FI57109B publication Critical patent/FI57109B/fi
Publication of FI57109C publication Critical patent/FI57109C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

@ SUOMI —FINLAND patenttijulkaisu—patentskrift 5710 9 p p @ ® Kv.lkV/Int.Cr C 07 D 501/20 H @ Patenttihakemus — Patentansökning 2096/73 »tkigy y © Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 29.06.73 @ Alkupäivä —Giltlghetsdag 29.06.73 J @ Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 31.12.73 @ Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.—
Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 29.02.80
Patentti- ja rekisterihallitus @ Patentti myönnetty-Patent meddelat 22.06.8l
Patent- och registerstyrelsen
Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 30.06.72 30.01.73 Japani-JapaniJP) 66076/72, 12631/73 (73) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshoaachi 2-chome, Higashi-ku,
Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Hiroshi Fujisawa, Suita, Hiroaki Okada, Suita, Yasumoto Miura, Ikeda,
Masahiko Fujita, Suita, Tsugio Shimanoto, Takarazuka, Japani-JapaniJP) (74) Qy Borenius & Co. Ab (54) Menetelmä kefalosporiinien uusien arginiini- ja lysiinisuolojen valmistamiseksi, jotka suolat aiheuttavat vähäistä kipua ruiskutettuina -Förfarande för framställning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner, vilka salter förorsakar liten smärta vid injicering Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, ruiskutettuina vähäistä kipua aiheuttavien happamien kefalosporiinien arginiini- tai lysiinisuolojen valmistamiseksi, joiden kefalosporiinien yleinen kaava, on
H
R1-CH-C0NH--^ (I) 2 oJ-m
K "Y CH9X
COOH i jossa kaavassa R tarkoittaa fenyyli-, 2-tienyyli-, tetratsolyyli- 2 tai syanoryhmää, R tarkoittaa vetyä, sulfo- tai aminoryhmää ja X tarkoittaa vetyä, asetoksi-, pyridyyli-, (4-karbamoyyli)pyridyyli-, 6-(3-metyylipyridatsinyyli-2-oksido)tio- tai 5-(2-metyyli-tiadiatso-lyyli)tioryhmää.
On tunnettua, että lihakseen tai ihon alle pistettäessä happamat kefalosporiinit yleensä aiheuttavat paikallisia reaktioita (esim. kipua, punertumista, kovettumista, turvotusta jne. ruiskutettavassa kohdassa) sekä ruiskeen aikana että sen jälkeeh. Kivun pienentämiseksi 2 57109 ruiskeliuokseen lisätään joskus paikallisesti puuduttavia aineita, esim. prokaiinihydrokloridia, lidokaiinihydrokloridia, bentsyyli-alkoholia jne. Paikallisesti puuduttavat aineet kuitenkin tuskin pystyvät vähentämään ruiskeen jälkeen jäävää kipua, vaikka ne voivatkin vähentää heti syntyvän kivun lähes tyydyttävästi.
Nyt on todettu, että näiden kefalosporiinien arginiini- ja lysiini-suolat, paitsi että ne ovat vapaita mainituista haitoista, omaavat myös muita toivottuja ominaisuuksia menettämättä antibakteerista vaikutustaan. Yksi toivottu ominaisuus on suurempi pysyvyys ja toinen parempi liukoisuus ja suurempi vesiliukoisuus huoneen lämpötilassa vastaaviin natriumsuoloihin verrattuna.
Keksinnön mukaan näitä kefalosporiinien arginiini- ja lysiinisuoloja valmistetaan siten, että kaavan I mukainen hapan kefalosporiini, . 12.
jossa kaavassa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla halutun arginiini- tai lysiinisuolan saamiseksi.
Erikoisesimerkkejä kaavan I mukaisista kefalosporiineista ovat 7-syanoasetamidokefalosporaanihappo, N-/~7-(ot -sulfofenyyliasetamido)- kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-pyridiini-l4-karboksylaatti, N-/~7-(a - sulfofenyyliasetamido)kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(4-karbamoyyli)-pyridiini-U-karboksylaatti, 7-(21-tienyyliasetamido)-3-/”6"-(3»- metyylipyridatsinyyli)tiometyyli_7kef-3-eemi-U-karboksyylihapon 2”-oksidi, 7-tetrasolyyliasetamido-3-/ 5 *-(2'-metyylitiadiatsolyyli)-tiometyyli_7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo ja 7-(01 -aminofenyyliaseta-mido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo.
Arginiini tai lysiini, suolan toinen aineosa, voi olla d-, 1- tai dl-muodossa, mutta 1-muoto on edullisin. Nämä yhdisteet ovat oleellisesti myrkyttömiä. Siten keksinnön mukaisia uusia suoloja voidaan antaa suurina annoksina ja suhteellisen pitkiä aikoja.
Keksinnön mukaisen menetelmän reaktio-olosuhteita voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Suolojen hapan kefalosporiiniosa tai arginiini-tai lysiiniosa voi olla vapaassa muodossa tai sopivina suoloina.
Reaktio suoritetaan liuottimessa tai homogeenisessa tai heterogeeni- 57109 3 sessa liuotinseoksessa, johon reagoivat aineet ovat liukoisia.
Reaktio suoritetaan edullisesti, kun läsnä on vettä, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta tai tällaisten seoksia, milloin näin halutaan. Molemmat reagoivat aineet saatetaan edullisesti reagoimaan suunnilleen ekvivalentti-suhteissa. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilan alapuolella.
^ Reaktio voidaan käytännössä suorittaa esimerkiksi saattamalla hapan kefalosporiini reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa, saattamalla happaman kefalosporiinin emäksinen suola (esim. barium-, magnesium-, tai muu suola) reagoimaan arginiinin tai lysiinin happaman suolan kanssa (esim. sulfaatin tai fosfaatin); saattamalla arginiinin tai lysiinin suola kulkemaan emäksisen ioninvaihtohartsin kautta (esim. Amberlite IRA-411, Rohm and Haas Co., USA) ja saattamalla saatu vapaa emäs reagoimaan happaman kefalosporiinin kanssa; tekemällä happaman kefalosporiinin suola happamaksi suolahapolla, uuttamalla hapan kefalosporiini orgaanisella liuottimena (esim. etyyliasetaatilla) ja saattamalla se reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa; tai adsorboimalla arginiini tai lysiini tai näiden suola vahvasti happamalle ioninvaihtohartsille (esim. Amberlite IR-120, Rohm and Haas Co., USA) ja saattamalla hapan kefalosporiini kulkemaan hartsin läpi ioninvaihtoreaktion aikaansaamiseksi.
' Näin saatu reaktiotuote voidaan tarvittaessa puhdistaa ja väkevöidä ja haluttu tuote voidaan sitten eristää sellaisilla menetelmillä kuin lyofiloimalla, suihkukuivauksella tai lisäämällä tipoittain _ veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta (esim. dioksaania tai aseto nia) . Suolat voidaan eristää joko itsestään syntyvinä saostumina tai lisäämällä sopivaa kemiallista ainetta. Toinen suolan eristystäpä, silloin kun se on valmistettu suunnilleen ekvivalentista määrästä vapaata arginiinia tai lysiiniä ja vapaata hapanta kefalosporiinia, on poistaa liuotin, esim. vesi, tai liuotinseos joko reaktioseoksen jähmettymispisteen ylä- tai alapuolella olevassa lämpötilassa.
Saatu hapan kefalosporiinin arginiini- tai lysiinisuola voidaan saattaa ruiskeen muotoon tavalliseen tapaan. Ruiskeet voidaan valmistaa eristetystä suolasta tai joissakin tapauksissa itse reaktio-seoksesta, joka sisältää suolan vesiliuoksessa, edellyttäen että 571 09
H
reaktioseos ei sisällä suuria määriä sivutuotteita. Ruiskeet voivat suolan lisäksi sisältää pienempiä määriä lisäaineita, esim. halutun pH-arvon tai varastoimiskestävyyden jne. antamiseksi.
Keksinnön mukaisia suoloja käytetään ruiskeina, tavallisesti päivittäinen annos aikuisille on 0,1...7 g: esim. 7-tetratsolyyliasetamido-3-/ 5 ' — ( 2 * -metyylitiadiatsolyyli) tiometyyli_7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon 1-arginiinisuolaa: vesiliuos, joka sisältää 0,5...6 g; N-/ 7-(a- sulfofenyyliasetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7pyridiini-4-karboksy-laatin 1-arginiinisuolaa: vesiliuos, joka sisältää 1...6 g; ja 7 — (2 *-tienyyliasetamido)-3-/ 6"-(3"-metyylipyridatsinyyli)-tiometyyli_7-kef-S-eemi-^-karboksyylihapon 2"-oksidin 1-arginiinisuolaa: vesiliuos, joka sisältää 0,1...5 grammaa.
Taulukko 1 osoittaa tuloksia, jotka saatiin, kun 7-(2'-tienyyli-asetamido)-kefalosporaanihapon (seuraavassa nimitetään lyhyesti "CET"-natriumsuolaa, CET-arginiinisuolaa ja CET-lysiinisuolaa annetaan kutakin annoksena 2 ml väkevyydessä 200 mg (vaikutusteho)/ml. Taulukosta 1 voidaan nähdä selvänä vastakohtana CET-natriumsuolalle, että CET-arginiinin ja -lysiinin suolat eivät lihakseen annettuina aiheuta oleellisesti lainkaan kipua ihmisessä.
Taulukko 1 CET-suola Tapausten _määrä_Havainnot____ CET-natrium 2 Ankara kipu ruiskeen aikana; kipu kasvaa ajan mukana ja kestää _10...30 minuuttia_ CET-lysiini 4· ei kipua ruiskeen aikana; kipua ei _oleellisesti tunnu jälkeenpäin__ CET-arginiini 4 ei kipua ruiskeen aikana; jälkeen- _päin tuntuu lievä kipu__
Taulukossa 2 selostettu kipukoe suoritettiin seuraavasti: Erilaisia 7-(2’-tienyyliasetamido)-3-/ 6"-(3"-metyylipyridatsinyyli)tiometyyli_7- 3-kefeemi-4-karboksyylihapon 2M-oksideja (seuraavassa käytetään lyhennystä "TPO") liuotettiin tislattuun veteen ruisketta varten 5 571 09 250 mg (tehokkuutta ml), ja kahta eri suolaliuosta ruiskutettiin ihmisen hartialihakseen annoksena 1 ml kumpaakin kaksinkertaisen sokean kokeen ohella.
Yleensä ruiskeen aiheuttama kipu johtuu huomattavasti lääkkeen väkevyydestä, pH:sta (vetyioniväkevyyden vastaavuuden logarismi) sekä ruiskeen osmoottisesta paineesta. Tässä kipukokeessa, huolimatta siitä, että edellä sanotut olosuhteet olivat oleellisesti samat, ruiskeen aiheuttama kipu tienyylikefeemiyhdisteen l-arginiinisuolan ja I-lysiinisuolan ollessa kysymyksessä oli huomattavasti pienempi kuin vastaavaa natriumsuolaa annettaessa seuraava kipu.
Taulukko 2 TPO-suola Tapausten Kipu ruiskeen _määrä_aikana x_Huomautuksia_ TPO-natrium ^ +++ ankara kipu ruiskeen _aikana ja sen jälkeen TPO lysiini 4 lievä kipu ruiskeen _aikana ja sen jälkeen TPO-arginiini 8 _+ lievä kipu ruiskeen _aikana ja sen jälkeen χ) φ , ( : ei oleellisesti lainkaan kipua _+ : hiven kipua + : lievä kipu ++ : melkoinen kipu +++ : ankara kipu
Kipukoe N-/~7(a -sulfofenyyliasetamido)kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(U-karbamoyyli)pyridiini-4-karboksylaattisuolalla suoritetaan samalla tavalla kuin selostettu kipukoe TPO:11a. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
6 57109
Taulukko 3
Tapausten Kipu ruiskeen
Suola_määrä_aikana x_Huomautuksia_
Natriumsuola *4 +++ ankara kipu ruiskeen aikana _ja sen jälkeen_ χ-lysiinisuola 4 +_ lievä kipu ruiskeen aikan- _na ja sen jälkeen_ 1-arginiinisuola 4 +_ lievä kipu ruiskeen aika- _na ja sen jälkeen_ X )
Symbolit tarkoittavat samaa kuin taulukossa 2
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Tässä selityksessä lyhennykset "g", "mg", "mcg", "ml", "cm", "haj.", "lask.", "vs", "s", "m" ja "w" tarkoittavat mainitussa järjestyksessä: "gramma", "milligramma", "mikrogramma", "millilitra", "senttimetri", "hajoaa", "laskettuna", "hyvin voimakas", "voimakas", "kohtalainen", ja "heikko". Lämpötilat ovat kaikki korjaamattomia ja prosentit ovat painoprosentteja. Kysymyksessä olevien yhdisteiden tehokkuusarvot seuraavissa esimerkeissä on laskettu käyttäen vertailukohteina vastaavia vapaita yhdisteitä.
Esimerkki 1 10 ml:aan vettä suspendoidaan 1,00 g CET:a ja lisätään samalla sekoittaen 0,44 g 1-arginiinia vähitellen. Reaktion avulla saadaan vaalean-kellertävää kirkasta vesiliuosta. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää tuotetta, joka on CET-l-arginiinisuolaa. Saantoarvo 98%; sulamispiste 143...146 °C (haj.).
UV-absorboituvuussuhde ^265/^237 = 0,60 typpipitoisuus 14,73% (lask.) 14,10% (saatu) antibioottinen tehokkuus 685 mcgCtehokkuus)/mg KBr .
IR-spektri: v (cm’1): 3350(w), 3140(w), 1750(s), 1720(s), 1680(s), max 1650(vs), 1610(vs), 1510(m).
571 O 9 7
Esimerkki 2 10 ml:aan vettä suspendoidaan 1,00 g CET:a. Toisaalta liuotetaan 1-lysiinihydrokloridi veteen ja liuoksen annetaan kulkea emäksisen ioninvaihtohartsin läpi (Amberlite IRA-411, Rohm and Haas Co., USA).
Näin saatu vapaan 1-lysiinin vesiliuos (sisältää 0,37 g l-lysiiniä) lisätään edellä selostettuun suspensioon. Saatu vaaleankellertävä liuos lyofikloidaan, jolloin saadaan huokoista kiinteää tuotetta.
Tämä tuote kiteytetään veden ja etanolin seoksesta, jolloin saadaan " kiteinen CET-1-lysiinisuola. Saalis 70%. sulamispiste 150...153 °C (haj.) typpipitoisuus 10,32% (lask.) " 10,55% (saatu) antibioottinen tehokkuus 738 mcg (tehokkuus)/mg UV-absorboituvuussuhde ^265/^237 = 0,60.
Esimerkki 3 15 ml:aan vettä suspendoidaan 3,824 g TP0:a ja siihen lisätään tipoittain, samalla sekoittaen liuos, joka sisältää 1,393 g 1-arginiinia 5 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan, jolloin TPO täysin liukenee ja saadaan kirkas liuos. Liuos suodatetaan kerralla ja suodokseen lisätään 300 ml etanolia. Saatu saostuma otetaan talteen ja liuotetaan 10 ml:aan vettä, minkä jälkeen lyofiloidaan. Menetelmällä saadaan 2,710 g TPO-arginiinisuolaa..
Sulamispiste 163...173 °C (haj.)
Analyysi kaavalle C22H32°7N8^3 . 2 H 0 lask. C 43,59 H 5,26 N 16,26 saatu C 43,84 H 4,89 N 16,06 TT? H- · KBr 1 speKtn: v (cm“ ): 3400(vs), 1760(b), 1 690(s), 1 630 (vs), 1610(vs), 1 530(b).
Esimerkki 4 15 ml:aan vettä suspendoidaan 3,824 g TP0:a ja jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 1,168 g l-lysiiniä 5 ml:ssa vettä. Sen jälkeen reaktioseosta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 3, jolloin saadaan 2,22 g TPO-lysiinisuolaa.
57109 8
Sulamispiste 167...171 °C (haj.)
Analyysi kaavalle ^25^32^7^6^3 ’ ^ lask. C 45,44 H 5,49 N 12,71 saatu C 45,26 H 5,00 N 12,59 TR . KBr iK-speKtri: v (cm"1) 3430(vs), 1 76 5 C s), 1 690(vs), 1 540(s)
JuclX
Esimerkki 5 10 ml:aan tislattua vettä suspendoidaan 1 ,0 g vapaata 7-syaanoasetamido-kefalosporaanihappoa ja liuos jäähdytetään noin 5 °C:een voimakkaasti sekoittaen. Vesiliuos, joka sisältää 0,431 gl-lysiiniä, lisätään tipoittain mainittuun liuokseen, jolloin vapaa 7-syanoasetamidokefalo-sporaanihappo liukenee. Liuos imusuodatetaan ja suodos lyofiloidaan. Lyofilaatti liuotetaan pieneen vesimäärään, johon lisätään etanolia tipoittain 7-syanoasetamidokefalosporaanihapon 1-lysiinin (kefasetriili-1-lysiinisuolan) saostamiseksi. Saalis 80%.
Sulamispiste 133...135 °C (haj.)
Typpipitoisuus 14,42% (lask.) 14,53% (saatu) antibioottinen tehokkuus 695 mcg (tehokkuus)/mg IR-spektn: v (cm"1): 3400(m), 2240(w), 1750(vs), 1670(s), 1610(vs), 1 540(s), 1 230(s) .
Esimerkki 6 10 ml:aan tislattua vettä liuotetaan 1,0 g N-/~7-(a -sulfofenyyli-asetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7pyridiini-4-karboksylaatin natriumsuolaa ja liuos saatetaan kulkemaan ioninvaihtohartsin yli (Amberlite IR-120, Rohm and Haas Co., USA), jolloin saadaan vapaan happaman N-/-7-(a -sulfofenyyliasetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-pyridiini-4-karboksylaatin vesiliuos.
Liuoksen jäähtyessä lisätään 0,341 g 1-arginiinia ja kun pH on säädetty arvoon 5, liuos suodatetaan aseptisesti ja lyofiloidaan. Saalis 98%.
Typpipitoisuus 14,77% (las.) 14,89% (saatu)
Antibioottinen tehokkuus 721 mcg (tehokkuus)/mg.
9 571 09
Esimerkki 7 10 ml:aan vettä suspendoidaan 1.000 g 7-tetratsolyyliasetamido-3-/ 5 * — (2'-metyylitiadiatsolyyliJtiometyyli^Z-S-kefeemi-^-karboksyyli-happoa sekä jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 1 ml vesi-liuosta, joka sisältää 0,509 g 1-arginiinia, jolloin 7-tetratsolyyli-asetamido-3-/ 5 ’ -( 2 ’ -metyylitiadiatsolyyli)-tiometyyli_7-3-kefeemi-14-karboksyylihappo täysin liukenee. Liuos suodatetaan aseptisesti ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää valkeaa 7-tetratso-" lyyliasetamido-3-/"5 * — (2'-metyylitiadiatsolyyli)tiometyyli_7-3-kefeemi-4-karboksyylihapon arginiinisuolaa(kefatsoliini-l-arginiinisuola). Saalis 95¾. Typpipitoisuus 32,53% (lask.) 31 ,98% (saatu)
Antibioottinen tehokkuus 658 mcg (tehokkuus)/mg.
Esimerkki 8 5 ml:aan tislattua vettä liuotetaan 1,0 g N-/ 7-(a -sulfofenyyli-asetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(4-karbamoyyli)pyridiini-4-karboksylaatin natriumsuolaa, ja jäähdytettynä noin 5 °C:een liuos saatetaan kulkemaan ioninvaihtohartsin (Amberlite IR-120, Rohm and Haas Co., USA) läpi, jolloin saadaan vapaan hapon vesiliuos. Tähän liuokseen lisätään liuos, joka sisältää 0,315 g vapaata 1-lysiini-emästä, joka on valmistettu emäksisen ioninvaihtohartsin (Amberlite *" IRA-*+11, Rohm and Haas Co., USA) avulla. Reaktioseos suodatetaan aseptisesti ja lyof iloidaan. Saalis 9 *+ % .
- Typpipitoisuus 12,38% (lask.) 12,53% (saatu)
Antibioottinen tehokkuus 768 mcg (tehokkuus)/mg.
KBr* IR-spektn: v (cm"1): 3330(s), 1760(e), 1610(vs), 1390(s), max 1200(m), 1180(m)
Esimerkki 9
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 valmistetaan N-/ 7(a -sulfofenyyli-asetamido)kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(4-karbamoyyli)pyridiini-9-karboksylaatin l-arginiinisuola. Saalis 93%.
57109 10
Typpipitoisuus 15,85% (lask.) 15,98% (Saatu)
Antibioottinen tehokkuus 735 mcg (tehokkuus)/mg.
KBr 1 IR-spektri: (cm ): 3330(s), 1760(s), 1610(vs), 1390(s), max 1200(m), 1180(m).
Esimerkki 10 7-( a-aminofenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappol-lysiinisuola (Kefaleksiini-l-lysiinisuola) 15 mlraan vettä suspendoidaan 3,65 g kefaleksiinimonohydraattia ja lisätään samalla jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 10 °C:ssa 1,45 g 1-lysiiniä vähitellen. Reaktion avulla saadaan vaaleankellertävää kirkasta vesiliuosta. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti membraani-suodattimen läpi (huokosluku 0,22/u) ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää tuotetta, joka on kefaleksiini-l-lysiinisuolaa. Saanto 98,0%.
Antibioottinen tehokkuus 704 mcg (tehokkuus)/mg.
Analyysi laskettu C 53,54 H 6,33 N 1,42 saatu C 53,21 H 6,55 N 1 ,37
Esimerkki 11 7-( ot-aminofenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo-l-arginiinisuola (Kefaleksiini-l-arginiinisuola) 15 ml:aan vettä suspendoidaan 3,65 g kefaleksiinimonohydraattia ja lisätään samalla jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 10 °C:ssa 1,74 g 1-arginiiniä vähitellen. Reaktion avulla saadaan vaaleankellertävää kirkasta vesiliuosta. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti membraani-suodattimen läpi (huokosluku 0,22/u) ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää tuotetta, joka on kefaleksiini-1-arginiinisuolaa. Saanto 98,3%.
Antibioottinen tehokkuus 650 mcg (tehokkuus)/mg.
Analyysi NySOg laskettu C 50,66 H 5,99 N 18,80 saatu C 50,27 H 6,10 N 18,21 57109 11
Kipukoe
Esimerkeissä 5, 7, 10 ja 11 valmistettua kefalosporiinisuolaa annettiin ihonalaisesti ruiskeena viidelle kaniinille annoksena ?0 mg (vai-kutusteho)/0,1 ml vettä/kaniini ja kaniinien käyttäytymisreaktiot huomioitiin ruiskeen aiheuttaman kivun toteamiseksi. Kivuntunteen voimakkuus on esitetty merkinnöillä +, +, ++ ja +++.
Taulukko *4
Kefalosporiinisuolat Kipu ruiskeen aikana _ Natriumkefaleksiini ++
Kefaleksiini-l-lysiini +
Kefaleksiini-l-arginiini +
Natriumkefatsoliini +++
Kefatsoliini-l-arginiini +
Natriumkefasetriili +++
Kefasetriili-l-lysiini

Claims (1)

12 57109 Patenttivaatimus Menetelmä ruiskutettuna vähäistä kipua aiheuttavan happaman kefalo-sporiinin arginiini- tai lysiinisuolan valmistamiseksi, jonka kefalo-sporiinin yleinen kaava on 1. o . R -CH-CONH —-/ > (I) r2 N vx^kCH2X COOH jossa kaavassa R tarkoittaa fenyyli-, 2-tienyyli-, tetratsolyyli- 2 tai syanoryhmää, R tarkoittaa vetyä, sulfo- tai aminoryhmää ja X tarkoittaa vetyä, asetoksi-, pyridyyli-, (4-karbamoyyli)-pyridyyli-, 6-(3-metyylipyridatsinyyli-2-oksido)tio- tai 5-(2-metyyli-tiadiatso-lyyli)tioryhmää, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen hapan kefalosporiim, jossa kaavassa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla halutun arginiini- tai lysiinisuolan saamiseksi. FÖrfarande för framställning av ett vid injicering liten smärta förorsakande arginin- eller lycinsalt av en sur aefalosporin, vilken cefalosporin har den allmänna formeln 1 2 H / S\ R -CH-CONH - (I) r2 Qd-NV^CHX COOH där R betecknar en fenyl-, 2-tienyl-, tetrazolyl- eller cyanogrupp, 2 R betecknar väte, en sulfo- eller ammogrupp och X betecknar väte, en acetoxi-, pyridyl-, (4-karbamoyD-pyridyl-, 6-(3-metylpyridazinylr 2-oxido)tio- eller 5-(2-metyl-tiadiazolyl)tio-grupp, känneteck- 1 2 n a t därav, att en sur c.efalosponn enligt formel I, där R , R och X betecknar samma som ovan, bringas att reagera med arginin eller lyein pä i och för sig känt sätt för ästadtasmiande av önskade arginin- eller lycinsaltet.
FI2096/73A 1972-06-30 1973-06-29 Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering FI57109C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP47066076A JPS4925118A (fi) 1972-06-30 1972-06-30
JP6607672 1972-06-30
JP1263173 1973-01-30
JP1263173A JPS557434B2 (fi) 1973-01-30 1973-01-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57109B true FI57109B (fi) 1980-02-29
FI57109C FI57109C (fi) 1981-06-22

Family

ID=26348263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2096/73A FI57109C (fi) 1972-06-30 1973-06-29 Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3984403A (fi)
AT (1) AT325205B (fi)
AU (1) AU472943B2 (fi)
CA (1) CA1021321A (fi)
CH (1) CH592676A5 (fi)
CS (1) CS181244B2 (fi)
DE (1) DE2332878C2 (fi)
FI (1) FI57109C (fi)
FR (1) FR2190422B1 (fi)
GB (1) GB1418149A (fi)
HU (1) HU166161B (fi)
NL (1) NL7309126A (fi)
PL (1) PL91583B1 (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES412429A1 (es) * 1973-03-08 1976-01-01 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de sales de antibioticoscon aminoacidos de naturaleza basica.
FR2308368A1 (fr) * 1975-04-21 1976-11-19 Gallardo Antonio Sa Sel soluble de la cephalexine comme antibiotique injectable
CA1093997A (en) * 1975-12-25 1981-01-20 Shunichi Watanabe Process of producing 7-methoxy cephalosporins
GB1575905A (en) * 1976-04-28 1980-10-01 Glaxo Lab Ltd Salt of cefuroxime
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
FR2371923A1 (fr) * 1976-11-30 1978-06-23 Viridis Ets Sels de lysine et d'arginine de l'acide 7-((cyanomethylthio)-acetamido)-3-(2-(5-methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl)-thiomethyl)-d3-cepheme-4-carboxylique et procede pour leur preparation
GB1579533A (en) * 1977-03-26 1980-11-19 Farmaceutici Italia Cephalosporins and their preparation
US4235900A (en) * 1978-11-15 1980-11-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cephradine compositions
SE458505B (sv) * 1979-07-10 1989-04-10 Lepetit Spa Anvaendningen av rifamycin sv och salter daerav foer framstaellning av en beredning foer behandling av reumatoid artrit samt vissa av salterna och deras framstaellning
ES8101078A1 (es) * 1980-02-05 1980-12-16 Liofilizaciones Esterilizacion Procedimiento para la obtencion de una sal soluble en agua de cefadroxilo
US4354023A (en) * 1980-04-01 1982-10-12 Dobfar S.P.A. Cefadroxil acetylcysteinate salt
US4448958A (en) * 1982-10-20 1984-05-15 Bristol-Myers Company Purification of ceforanide
US4994451A (en) * 1988-01-19 1991-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin salts and injectable compositions
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
JPH0840907A (ja) 1994-08-03 1996-02-13 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン注射剤
WO2000068229A2 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US7138419B2 (en) 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US20030171424A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Lin Ai J. Intravenous formulation of artelinic acid for treatment of severe and complicated malaria
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
JP5255183B2 (ja) 2003-09-04 2013-08-07 ウォックハート リミテッド ベンゾキノリジン−2−カルボン酸アルギニン塩四水和物
WO2005094800A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Lupin Ltd. A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof
CN101830914B (zh) * 2010-06-04 2012-03-21 深圳九福药业科技有限公司 头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR116F (fi) * 1963-11-04
US3488730A (en) * 1966-09-08 1970-01-06 Lilly Co Eli Salts of cephalosporin antibiotics
CH469021A (fr) * 1967-05-05 1969-02-28 Alpharm S A Procédé de préparation de sels organiques de pénicillines sémisynthétiques
CA939265A (en) * 1967-11-18 1974-01-01 Yoshitaka Ikezuki Injectable compositions for alleviating the pain incurred from administrations of injections
GB1316964A (en) * 1969-07-24 1973-05-16 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
US3676434A (en) * 1970-07-29 1972-07-11 Lilly Co Eli Cephalosporin salts

Also Published As

Publication number Publication date
NL7309126A (fi) 1974-01-02
FR2190422B1 (fi) 1977-02-25
GB1418149A (en) 1975-12-17
CH592676A5 (fi) 1977-10-31
CA1021321A (en) 1977-11-22
CS181244B2 (en) 1978-03-31
PL91583B1 (en) 1977-03-31
DE2332878A1 (de) 1974-01-17
DE2332878C2 (de) 1983-07-28
AU5759973A (en) 1975-01-09
AU472943B2 (en) 1976-06-10
AT325205B (de) 1975-10-10
FI57109C (fi) 1981-06-22
US3984403A (en) 1976-10-05
FR2190422A1 (fi) 1974-02-01
HU166161B (fi) 1975-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI57109B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering
US3489752A (en) 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives
US3925357A (en) ' -sulfobenzylpenicillin salt
NO323815B1 (no) Karbapenemantibiotikum,farmasoytisk preparat omfattende dette og fremgangsmate for stabilisering av karbapenemantibiotikum.
US6624143B1 (en) Calcium salts of lipopeptide antibiotics, method for producing same and their use
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
KR100449191B1 (ko) 결정성세펨산부가염,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US3843787A (en) Water soluble derivative of erythromycin
MURAKAMI et al. Studies on absorption promoters for rectal delivery preparations. I. Promoting efficacy of enamine derivatives of amino acids for the rectal absorption of β-lactam antibiotics in rabbits
CA1043261A (en) Cephalosporin-type antibiotic composition
PT87564B (pt) Processo para a preparacao de vinilcefalosporinas substituidas uteis como medicamentos
IE44445B1 (en) Pseudomonic acid amides
GB2046091A (en) Pharmaceutical compositions containing beta-diketones for promoting the enteric absorption of pharmacologically active substances
US3764595A (en) Erythromycin aspartate salt
US3492297A (en) Guanidino cephalosporins
US4576937A (en) 7-D-Mandelamido-3(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt
US4046904A (en) Novel penicillin, and its preparation and use
US4482545A (en) Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same
USRE29164E (en) 7-Amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives
US3980793A (en) Carbonate esters of penicillins and compositions and methods for treatment of bacterial infections
FI60868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner
US3608081A (en) Method of treating pseudomonas infections
US3914379A (en) Substituted (nitrofuryl-acrylidene) hydrazines with antibacterial properties
KR830002533B1 (ko) 수용성 3-포르밀리파미이신 sv 하이드라존의 제조방법
US3340257A (en) 7-(alpha- or beta-azido acylamino) cephalosporanic acid and derivatives thereof