FI57109B - Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering Download PDFInfo
- Publication number
- FI57109B FI57109B FI2096/73A FI209673A FI57109B FI 57109 B FI57109 B FI 57109B FI 2096/73 A FI2096/73 A FI 2096/73A FI 209673 A FI209673 A FI 209673A FI 57109 B FI57109 B FI 57109B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- arginine
- lysine
- salt
- cephalosporin
- pain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
@ SUOMI —FINLAND patenttijulkaisu—patentskrift 5710 9 p p @ ® Kv.lkV/Int.Cr C 07 D 501/20 H @ Patenttihakemus — Patentansökning 2096/73 »tkigy y © Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 29.06.73 @ Alkupäivä —Giltlghetsdag 29.06.73 J @ Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 31.12.73 @ Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.—
Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 29.02.80
Patentti- ja rekisterihallitus @ Patentti myönnetty-Patent meddelat 22.06.8l
Patent- och registerstyrelsen
Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 30.06.72 30.01.73 Japani-JapaniJP) 66076/72, 12631/73 (73) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshoaachi 2-chome, Higashi-ku,
Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Hiroshi Fujisawa, Suita, Hiroaki Okada, Suita, Yasumoto Miura, Ikeda,
Masahiko Fujita, Suita, Tsugio Shimanoto, Takarazuka, Japani-JapaniJP) (74) Qy Borenius & Co. Ab (54) Menetelmä kefalosporiinien uusien arginiini- ja lysiinisuolojen valmistamiseksi, jotka suolat aiheuttavat vähäistä kipua ruiskutettuina -Förfarande för framställning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner, vilka salter förorsakar liten smärta vid injicering Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, ruiskutettuina vähäistä kipua aiheuttavien happamien kefalosporiinien arginiini- tai lysiinisuolojen valmistamiseksi, joiden kefalosporiinien yleinen kaava, on
H
R1-CH-C0NH--^ (I) 2 oJ-m
K "Y CH9X
COOH i jossa kaavassa R tarkoittaa fenyyli-, 2-tienyyli-, tetratsolyyli- 2 tai syanoryhmää, R tarkoittaa vetyä, sulfo- tai aminoryhmää ja X tarkoittaa vetyä, asetoksi-, pyridyyli-, (4-karbamoyyli)pyridyyli-, 6-(3-metyylipyridatsinyyli-2-oksido)tio- tai 5-(2-metyyli-tiadiatso-lyyli)tioryhmää.
On tunnettua, että lihakseen tai ihon alle pistettäessä happamat kefalosporiinit yleensä aiheuttavat paikallisia reaktioita (esim. kipua, punertumista, kovettumista, turvotusta jne. ruiskutettavassa kohdassa) sekä ruiskeen aikana että sen jälkeeh. Kivun pienentämiseksi 2 57109 ruiskeliuokseen lisätään joskus paikallisesti puuduttavia aineita, esim. prokaiinihydrokloridia, lidokaiinihydrokloridia, bentsyyli-alkoholia jne. Paikallisesti puuduttavat aineet kuitenkin tuskin pystyvät vähentämään ruiskeen jälkeen jäävää kipua, vaikka ne voivatkin vähentää heti syntyvän kivun lähes tyydyttävästi.
Nyt on todettu, että näiden kefalosporiinien arginiini- ja lysiini-suolat, paitsi että ne ovat vapaita mainituista haitoista, omaavat myös muita toivottuja ominaisuuksia menettämättä antibakteerista vaikutustaan. Yksi toivottu ominaisuus on suurempi pysyvyys ja toinen parempi liukoisuus ja suurempi vesiliukoisuus huoneen lämpötilassa vastaaviin natriumsuoloihin verrattuna.
Keksinnön mukaan näitä kefalosporiinien arginiini- ja lysiinisuoloja valmistetaan siten, että kaavan I mukainen hapan kefalosporiini, . 12.
jossa kaavassa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla halutun arginiini- tai lysiinisuolan saamiseksi.
Erikoisesimerkkejä kaavan I mukaisista kefalosporiineista ovat 7-syanoasetamidokefalosporaanihappo, N-/~7-(ot -sulfofenyyliasetamido)- kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-pyridiini-l4-karboksylaatti, N-/~7-(a - sulfofenyyliasetamido)kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(4-karbamoyyli)-pyridiini-U-karboksylaatti, 7-(21-tienyyliasetamido)-3-/”6"-(3»- metyylipyridatsinyyli)tiometyyli_7kef-3-eemi-U-karboksyylihapon 2”-oksidi, 7-tetrasolyyliasetamido-3-/ 5 *-(2'-metyylitiadiatsolyyli)-tiometyyli_7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo ja 7-(01 -aminofenyyliaseta-mido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo.
Arginiini tai lysiini, suolan toinen aineosa, voi olla d-, 1- tai dl-muodossa, mutta 1-muoto on edullisin. Nämä yhdisteet ovat oleellisesti myrkyttömiä. Siten keksinnön mukaisia uusia suoloja voidaan antaa suurina annoksina ja suhteellisen pitkiä aikoja.
Keksinnön mukaisen menetelmän reaktio-olosuhteita voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Suolojen hapan kefalosporiiniosa tai arginiini-tai lysiiniosa voi olla vapaassa muodossa tai sopivina suoloina.
Reaktio suoritetaan liuottimessa tai homogeenisessa tai heterogeeni- 57109 3 sessa liuotinseoksessa, johon reagoivat aineet ovat liukoisia.
Reaktio suoritetaan edullisesti, kun läsnä on vettä, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta tai tällaisten seoksia, milloin näin halutaan. Molemmat reagoivat aineet saatetaan edullisesti reagoimaan suunnilleen ekvivalentti-suhteissa. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilan alapuolella.
^ Reaktio voidaan käytännössä suorittaa esimerkiksi saattamalla hapan kefalosporiini reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa, saattamalla happaman kefalosporiinin emäksinen suola (esim. barium-, magnesium-, tai muu suola) reagoimaan arginiinin tai lysiinin happaman suolan kanssa (esim. sulfaatin tai fosfaatin); saattamalla arginiinin tai lysiinin suola kulkemaan emäksisen ioninvaihtohartsin kautta (esim. Amberlite IRA-411, Rohm and Haas Co., USA) ja saattamalla saatu vapaa emäs reagoimaan happaman kefalosporiinin kanssa; tekemällä happaman kefalosporiinin suola happamaksi suolahapolla, uuttamalla hapan kefalosporiini orgaanisella liuottimena (esim. etyyliasetaatilla) ja saattamalla se reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa; tai adsorboimalla arginiini tai lysiini tai näiden suola vahvasti happamalle ioninvaihtohartsille (esim. Amberlite IR-120, Rohm and Haas Co., USA) ja saattamalla hapan kefalosporiini kulkemaan hartsin läpi ioninvaihtoreaktion aikaansaamiseksi.
' Näin saatu reaktiotuote voidaan tarvittaessa puhdistaa ja väkevöidä ja haluttu tuote voidaan sitten eristää sellaisilla menetelmillä kuin lyofiloimalla, suihkukuivauksella tai lisäämällä tipoittain _ veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta (esim. dioksaania tai aseto nia) . Suolat voidaan eristää joko itsestään syntyvinä saostumina tai lisäämällä sopivaa kemiallista ainetta. Toinen suolan eristystäpä, silloin kun se on valmistettu suunnilleen ekvivalentista määrästä vapaata arginiinia tai lysiiniä ja vapaata hapanta kefalosporiinia, on poistaa liuotin, esim. vesi, tai liuotinseos joko reaktioseoksen jähmettymispisteen ylä- tai alapuolella olevassa lämpötilassa.
Saatu hapan kefalosporiinin arginiini- tai lysiinisuola voidaan saattaa ruiskeen muotoon tavalliseen tapaan. Ruiskeet voidaan valmistaa eristetystä suolasta tai joissakin tapauksissa itse reaktio-seoksesta, joka sisältää suolan vesiliuoksessa, edellyttäen että 571 09
H
reaktioseos ei sisällä suuria määriä sivutuotteita. Ruiskeet voivat suolan lisäksi sisältää pienempiä määriä lisäaineita, esim. halutun pH-arvon tai varastoimiskestävyyden jne. antamiseksi.
Keksinnön mukaisia suoloja käytetään ruiskeina, tavallisesti päivittäinen annos aikuisille on 0,1...7 g: esim. 7-tetratsolyyliasetamido-3-/ 5 ' — ( 2 * -metyylitiadiatsolyyli) tiometyyli_7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon 1-arginiinisuolaa: vesiliuos, joka sisältää 0,5...6 g; N-/ 7-(a- sulfofenyyliasetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7pyridiini-4-karboksy-laatin 1-arginiinisuolaa: vesiliuos, joka sisältää 1...6 g; ja 7 — (2 *-tienyyliasetamido)-3-/ 6"-(3"-metyylipyridatsinyyli)-tiometyyli_7-kef-S-eemi-^-karboksyylihapon 2"-oksidin 1-arginiinisuolaa: vesiliuos, joka sisältää 0,1...5 grammaa.
Taulukko 1 osoittaa tuloksia, jotka saatiin, kun 7-(2'-tienyyli-asetamido)-kefalosporaanihapon (seuraavassa nimitetään lyhyesti "CET"-natriumsuolaa, CET-arginiinisuolaa ja CET-lysiinisuolaa annetaan kutakin annoksena 2 ml väkevyydessä 200 mg (vaikutusteho)/ml. Taulukosta 1 voidaan nähdä selvänä vastakohtana CET-natriumsuolalle, että CET-arginiinin ja -lysiinin suolat eivät lihakseen annettuina aiheuta oleellisesti lainkaan kipua ihmisessä.
Taulukko 1 CET-suola Tapausten _määrä_Havainnot____ CET-natrium 2 Ankara kipu ruiskeen aikana; kipu kasvaa ajan mukana ja kestää _10...30 minuuttia_ CET-lysiini 4· ei kipua ruiskeen aikana; kipua ei _oleellisesti tunnu jälkeenpäin__ CET-arginiini 4 ei kipua ruiskeen aikana; jälkeen- _päin tuntuu lievä kipu__
Taulukossa 2 selostettu kipukoe suoritettiin seuraavasti: Erilaisia 7-(2’-tienyyliasetamido)-3-/ 6"-(3"-metyylipyridatsinyyli)tiometyyli_7- 3-kefeemi-4-karboksyylihapon 2M-oksideja (seuraavassa käytetään lyhennystä "TPO") liuotettiin tislattuun veteen ruisketta varten 5 571 09 250 mg (tehokkuutta ml), ja kahta eri suolaliuosta ruiskutettiin ihmisen hartialihakseen annoksena 1 ml kumpaakin kaksinkertaisen sokean kokeen ohella.
Yleensä ruiskeen aiheuttama kipu johtuu huomattavasti lääkkeen väkevyydestä, pH:sta (vetyioniväkevyyden vastaavuuden logarismi) sekä ruiskeen osmoottisesta paineesta. Tässä kipukokeessa, huolimatta siitä, että edellä sanotut olosuhteet olivat oleellisesti samat, ruiskeen aiheuttama kipu tienyylikefeemiyhdisteen l-arginiinisuolan ja I-lysiinisuolan ollessa kysymyksessä oli huomattavasti pienempi kuin vastaavaa natriumsuolaa annettaessa seuraava kipu.
Taulukko 2 TPO-suola Tapausten Kipu ruiskeen _määrä_aikana x_Huomautuksia_ TPO-natrium ^ +++ ankara kipu ruiskeen _aikana ja sen jälkeen TPO lysiini 4 lievä kipu ruiskeen _aikana ja sen jälkeen TPO-arginiini 8 _+ lievä kipu ruiskeen _aikana ja sen jälkeen χ) φ , ( : ei oleellisesti lainkaan kipua _+ : hiven kipua + : lievä kipu ++ : melkoinen kipu +++ : ankara kipu
Kipukoe N-/~7(a -sulfofenyyliasetamido)kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(U-karbamoyyli)pyridiini-4-karboksylaattisuolalla suoritetaan samalla tavalla kuin selostettu kipukoe TPO:11a. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
6 57109
Taulukko 3
Tapausten Kipu ruiskeen
Suola_määrä_aikana x_Huomautuksia_
Natriumsuola *4 +++ ankara kipu ruiskeen aikana _ja sen jälkeen_ χ-lysiinisuola 4 +_ lievä kipu ruiskeen aikan- _na ja sen jälkeen_ 1-arginiinisuola 4 +_ lievä kipu ruiskeen aika- _na ja sen jälkeen_ X )
Symbolit tarkoittavat samaa kuin taulukossa 2
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Tässä selityksessä lyhennykset "g", "mg", "mcg", "ml", "cm", "haj.", "lask.", "vs", "s", "m" ja "w" tarkoittavat mainitussa järjestyksessä: "gramma", "milligramma", "mikrogramma", "millilitra", "senttimetri", "hajoaa", "laskettuna", "hyvin voimakas", "voimakas", "kohtalainen", ja "heikko". Lämpötilat ovat kaikki korjaamattomia ja prosentit ovat painoprosentteja. Kysymyksessä olevien yhdisteiden tehokkuusarvot seuraavissa esimerkeissä on laskettu käyttäen vertailukohteina vastaavia vapaita yhdisteitä.
Esimerkki 1 10 ml:aan vettä suspendoidaan 1,00 g CET:a ja lisätään samalla sekoittaen 0,44 g 1-arginiinia vähitellen. Reaktion avulla saadaan vaalean-kellertävää kirkasta vesiliuosta. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää tuotetta, joka on CET-l-arginiinisuolaa. Saantoarvo 98%; sulamispiste 143...146 °C (haj.).
UV-absorboituvuussuhde ^265/^237 = 0,60 typpipitoisuus 14,73% (lask.) 14,10% (saatu) antibioottinen tehokkuus 685 mcgCtehokkuus)/mg KBr .
IR-spektri: v (cm’1): 3350(w), 3140(w), 1750(s), 1720(s), 1680(s), max 1650(vs), 1610(vs), 1510(m).
571 O 9 7
Esimerkki 2 10 ml:aan vettä suspendoidaan 1,00 g CET:a. Toisaalta liuotetaan 1-lysiinihydrokloridi veteen ja liuoksen annetaan kulkea emäksisen ioninvaihtohartsin läpi (Amberlite IRA-411, Rohm and Haas Co., USA).
Näin saatu vapaan 1-lysiinin vesiliuos (sisältää 0,37 g l-lysiiniä) lisätään edellä selostettuun suspensioon. Saatu vaaleankellertävä liuos lyofikloidaan, jolloin saadaan huokoista kiinteää tuotetta.
Tämä tuote kiteytetään veden ja etanolin seoksesta, jolloin saadaan " kiteinen CET-1-lysiinisuola. Saalis 70%. sulamispiste 150...153 °C (haj.) typpipitoisuus 10,32% (lask.) " 10,55% (saatu) antibioottinen tehokkuus 738 mcg (tehokkuus)/mg UV-absorboituvuussuhde ^265/^237 = 0,60.
Esimerkki 3 15 ml:aan vettä suspendoidaan 3,824 g TP0:a ja siihen lisätään tipoittain, samalla sekoittaen liuos, joka sisältää 1,393 g 1-arginiinia 5 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan, jolloin TPO täysin liukenee ja saadaan kirkas liuos. Liuos suodatetaan kerralla ja suodokseen lisätään 300 ml etanolia. Saatu saostuma otetaan talteen ja liuotetaan 10 ml:aan vettä, minkä jälkeen lyofiloidaan. Menetelmällä saadaan 2,710 g TPO-arginiinisuolaa..
Sulamispiste 163...173 °C (haj.)
Analyysi kaavalle C22H32°7N8^3 . 2 H 0 lask. C 43,59 H 5,26 N 16,26 saatu C 43,84 H 4,89 N 16,06 TT? H- · KBr 1 speKtn: v (cm“ ): 3400(vs), 1760(b), 1 690(s), 1 630 (vs), 1610(vs), 1 530(b).
Esimerkki 4 15 ml:aan vettä suspendoidaan 3,824 g TP0:a ja jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 1,168 g l-lysiiniä 5 ml:ssa vettä. Sen jälkeen reaktioseosta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 3, jolloin saadaan 2,22 g TPO-lysiinisuolaa.
57109 8
Sulamispiste 167...171 °C (haj.)
Analyysi kaavalle ^25^32^7^6^3 ’ ^ lask. C 45,44 H 5,49 N 12,71 saatu C 45,26 H 5,00 N 12,59 TR . KBr iK-speKtri: v (cm"1) 3430(vs), 1 76 5 C s), 1 690(vs), 1 540(s)
JuclX
Esimerkki 5 10 ml:aan tislattua vettä suspendoidaan 1 ,0 g vapaata 7-syaanoasetamido-kefalosporaanihappoa ja liuos jäähdytetään noin 5 °C:een voimakkaasti sekoittaen. Vesiliuos, joka sisältää 0,431 gl-lysiiniä, lisätään tipoittain mainittuun liuokseen, jolloin vapaa 7-syanoasetamidokefalo-sporaanihappo liukenee. Liuos imusuodatetaan ja suodos lyofiloidaan. Lyofilaatti liuotetaan pieneen vesimäärään, johon lisätään etanolia tipoittain 7-syanoasetamidokefalosporaanihapon 1-lysiinin (kefasetriili-1-lysiinisuolan) saostamiseksi. Saalis 80%.
Sulamispiste 133...135 °C (haj.)
Typpipitoisuus 14,42% (lask.) 14,53% (saatu) antibioottinen tehokkuus 695 mcg (tehokkuus)/mg IR-spektn: v (cm"1): 3400(m), 2240(w), 1750(vs), 1670(s), 1610(vs), 1 540(s), 1 230(s) .
Esimerkki 6 10 ml:aan tislattua vettä liuotetaan 1,0 g N-/~7-(a -sulfofenyyli-asetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7pyridiini-4-karboksylaatin natriumsuolaa ja liuos saatetaan kulkemaan ioninvaihtohartsin yli (Amberlite IR-120, Rohm and Haas Co., USA), jolloin saadaan vapaan happaman N-/-7-(a -sulfofenyyliasetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-pyridiini-4-karboksylaatin vesiliuos.
Liuoksen jäähtyessä lisätään 0,341 g 1-arginiinia ja kun pH on säädetty arvoon 5, liuos suodatetaan aseptisesti ja lyofiloidaan. Saalis 98%.
Typpipitoisuus 14,77% (las.) 14,89% (saatu)
Antibioottinen tehokkuus 721 mcg (tehokkuus)/mg.
9 571 09
Esimerkki 7 10 ml:aan vettä suspendoidaan 1.000 g 7-tetratsolyyliasetamido-3-/ 5 * — (2'-metyylitiadiatsolyyliJtiometyyli^Z-S-kefeemi-^-karboksyyli-happoa sekä jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 1 ml vesi-liuosta, joka sisältää 0,509 g 1-arginiinia, jolloin 7-tetratsolyyli-asetamido-3-/ 5 ’ -( 2 ’ -metyylitiadiatsolyyli)-tiometyyli_7-3-kefeemi-14-karboksyylihappo täysin liukenee. Liuos suodatetaan aseptisesti ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää valkeaa 7-tetratso-" lyyliasetamido-3-/"5 * — (2'-metyylitiadiatsolyyli)tiometyyli_7-3-kefeemi-4-karboksyylihapon arginiinisuolaa(kefatsoliini-l-arginiinisuola). Saalis 95¾. Typpipitoisuus 32,53% (lask.) 31 ,98% (saatu)
Antibioottinen tehokkuus 658 mcg (tehokkuus)/mg.
Esimerkki 8 5 ml:aan tislattua vettä liuotetaan 1,0 g N-/ 7-(a -sulfofenyyli-asetamido)-kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(4-karbamoyyli)pyridiini-4-karboksylaatin natriumsuolaa, ja jäähdytettynä noin 5 °C:een liuos saatetaan kulkemaan ioninvaihtohartsin (Amberlite IR-120, Rohm and Haas Co., USA) läpi, jolloin saadaan vapaan hapon vesiliuos. Tähän liuokseen lisätään liuos, joka sisältää 0,315 g vapaata 1-lysiini-emästä, joka on valmistettu emäksisen ioninvaihtohartsin (Amberlite *" IRA-*+11, Rohm and Haas Co., USA) avulla. Reaktioseos suodatetaan aseptisesti ja lyof iloidaan. Saalis 9 *+ % .
- Typpipitoisuus 12,38% (lask.) 12,53% (saatu)
Antibioottinen tehokkuus 768 mcg (tehokkuus)/mg.
KBr* IR-spektn: v (cm"1): 3330(s), 1760(e), 1610(vs), 1390(s), max 1200(m), 1180(m)
Esimerkki 9
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 valmistetaan N-/ 7(a -sulfofenyyli-asetamido)kef-3-eemi-3-yylimetyyli_7-(4-karbamoyyli)pyridiini-9-karboksylaatin l-arginiinisuola. Saalis 93%.
57109 10
Typpipitoisuus 15,85% (lask.) 15,98% (Saatu)
Antibioottinen tehokkuus 735 mcg (tehokkuus)/mg.
KBr 1 IR-spektri: (cm ): 3330(s), 1760(s), 1610(vs), 1390(s), max 1200(m), 1180(m).
Esimerkki 10 7-( a-aminofenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappol-lysiinisuola (Kefaleksiini-l-lysiinisuola) 15 mlraan vettä suspendoidaan 3,65 g kefaleksiinimonohydraattia ja lisätään samalla jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 10 °C:ssa 1,45 g 1-lysiiniä vähitellen. Reaktion avulla saadaan vaaleankellertävää kirkasta vesiliuosta. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti membraani-suodattimen läpi (huokosluku 0,22/u) ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää tuotetta, joka on kefaleksiini-l-lysiinisuolaa. Saanto 98,0%.
Antibioottinen tehokkuus 704 mcg (tehokkuus)/mg.
Analyysi laskettu C 53,54 H 6,33 N 1,42 saatu C 53,21 H 6,55 N 1 ,37
Esimerkki 11 7-( ot-aminofenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo-l-arginiinisuola (Kefaleksiini-l-arginiinisuola) 15 ml:aan vettä suspendoidaan 3,65 g kefaleksiinimonohydraattia ja lisätään samalla jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 10 °C:ssa 1,74 g 1-arginiiniä vähitellen. Reaktion avulla saadaan vaaleankellertävää kirkasta vesiliuosta. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti membraani-suodattimen läpi (huokosluku 0,22/u) ja lyofiloidaan, jolloin saadaan vaaleankellertävää tuotetta, joka on kefaleksiini-1-arginiinisuolaa. Saanto 98,3%.
Antibioottinen tehokkuus 650 mcg (tehokkuus)/mg.
Analyysi NySOg laskettu C 50,66 H 5,99 N 18,80 saatu C 50,27 H 6,10 N 18,21 57109 11
Kipukoe
Esimerkeissä 5, 7, 10 ja 11 valmistettua kefalosporiinisuolaa annettiin ihonalaisesti ruiskeena viidelle kaniinille annoksena ?0 mg (vai-kutusteho)/0,1 ml vettä/kaniini ja kaniinien käyttäytymisreaktiot huomioitiin ruiskeen aiheuttaman kivun toteamiseksi. Kivuntunteen voimakkuus on esitetty merkinnöillä +, +, ++ ja +++.
Taulukko *4
Kefalosporiinisuolat Kipu ruiskeen aikana _ Natriumkefaleksiini ++
Kefaleksiini-l-lysiini +
Kefaleksiini-l-arginiini +
Natriumkefatsoliini +++
Kefatsoliini-l-arginiini +
Natriumkefasetriili +++
Kefasetriili-l-lysiini
Claims (1)
12 57109 Patenttivaatimus Menetelmä ruiskutettuna vähäistä kipua aiheuttavan happaman kefalo-sporiinin arginiini- tai lysiinisuolan valmistamiseksi, jonka kefalo-sporiinin yleinen kaava on 1. o . R -CH-CONH —-/ > (I) r2 N vx^kCH2X COOH jossa kaavassa R tarkoittaa fenyyli-, 2-tienyyli-, tetratsolyyli- 2 tai syanoryhmää, R tarkoittaa vetyä, sulfo- tai aminoryhmää ja X tarkoittaa vetyä, asetoksi-, pyridyyli-, (4-karbamoyyli)-pyridyyli-, 6-(3-metyylipyridatsinyyli-2-oksido)tio- tai 5-(2-metyyli-tiadiatso-lyyli)tioryhmää, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen hapan kefalosporiim, jossa kaavassa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan arginiinin tai lysiinin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla halutun arginiini- tai lysiinisuolan saamiseksi. FÖrfarande för framställning av ett vid injicering liten smärta förorsakande arginin- eller lycinsalt av en sur aefalosporin, vilken cefalosporin har den allmänna formeln 1 2 H / S\ R -CH-CONH - (I) r2 Qd-NV^CHX COOH där R betecknar en fenyl-, 2-tienyl-, tetrazolyl- eller cyanogrupp, 2 R betecknar väte, en sulfo- eller ammogrupp och X betecknar väte, en acetoxi-, pyridyl-, (4-karbamoyD-pyridyl-, 6-(3-metylpyridazinylr 2-oxido)tio- eller 5-(2-metyl-tiadiazolyl)tio-grupp, känneteck- 1 2 n a t därav, att en sur c.efalosponn enligt formel I, där R , R och X betecknar samma som ovan, bringas att reagera med arginin eller lyein pä i och för sig känt sätt för ästadtasmiande av önskade arginin- eller lycinsaltet.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP47066076A JPS4925118A (fi) | 1972-06-30 | 1972-06-30 | |
| JP6607672 | 1972-06-30 | ||
| JP1263173 | 1973-01-30 | ||
| JP1263173A JPS557434B2 (fi) | 1973-01-30 | 1973-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57109B true FI57109B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57109C FI57109C (fi) | 1981-06-22 |
Family
ID=26348263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2096/73A FI57109C (fi) | 1972-06-30 | 1973-06-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3984403A (fi) |
| AT (1) | AT325205B (fi) |
| AU (1) | AU472943B2 (fi) |
| CA (1) | CA1021321A (fi) |
| CH (1) | CH592676A5 (fi) |
| CS (1) | CS181244B2 (fi) |
| DE (1) | DE2332878C2 (fi) |
| FI (1) | FI57109C (fi) |
| FR (1) | FR2190422B1 (fi) |
| GB (1) | GB1418149A (fi) |
| HU (1) | HU166161B (fi) |
| NL (1) | NL7309126A (fi) |
| PL (1) | PL91583B1 (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES412429A1 (es) * | 1973-03-08 | 1976-01-01 | Gallardo Antonio Sa | Un procedimiento para la obtencion de sales de antibioticoscon aminoacidos de naturaleza basica. |
| FR2308368A1 (fr) * | 1975-04-21 | 1976-11-19 | Gallardo Antonio Sa | Sel soluble de la cephalexine comme antibiotique injectable |
| CA1093997A (en) * | 1975-12-25 | 1981-01-20 | Shunichi Watanabe | Process of producing 7-methoxy cephalosporins |
| GB1575905A (en) * | 1976-04-28 | 1980-10-01 | Glaxo Lab Ltd | Salt of cefuroxime |
| US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
| FR2371923A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1978-06-23 | Viridis Ets | Sels de lysine et d'arginine de l'acide 7-((cyanomethylthio)-acetamido)-3-(2-(5-methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl)-thiomethyl)-d3-cepheme-4-carboxylique et procede pour leur preparation |
| GB1579533A (en) * | 1977-03-26 | 1980-11-19 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and their preparation |
| US4235900A (en) * | 1978-11-15 | 1980-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cephradine compositions |
| SE458505B (sv) * | 1979-07-10 | 1989-04-10 | Lepetit Spa | Anvaendningen av rifamycin sv och salter daerav foer framstaellning av en beredning foer behandling av reumatoid artrit samt vissa av salterna och deras framstaellning |
| ES8101078A1 (es) * | 1980-02-05 | 1980-12-16 | Liofilizaciones Esterilizacion | Procedimiento para la obtencion de una sal soluble en agua de cefadroxilo |
| US4354023A (en) * | 1980-04-01 | 1982-10-12 | Dobfar S.P.A. | Cefadroxil acetylcysteinate salt |
| US4448958A (en) * | 1982-10-20 | 1984-05-15 | Bristol-Myers Company | Purification of ceforanide |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2000068229A2 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US7138419B2 (en) † | 2000-12-27 | 2006-11-21 | Corus Pharma, Inc. | Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US20030171424A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Lin Ai J. | Intravenous formulation of artelinic acid for treatment of severe and complicated malaria |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| JP5255183B2 (ja) | 2003-09-04 | 2013-08-07 | ウォックハート リミテッド | ベンゾキノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩四水和物 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| CN101830914B (zh) * | 2010-06-04 | 2012-03-21 | 深圳九福药业科技有限公司 | 头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR116F (fi) * | 1963-11-04 | |||
| US3488730A (en) * | 1966-09-08 | 1970-01-06 | Lilly Co Eli | Salts of cephalosporin antibiotics |
| CH469021A (fr) * | 1967-05-05 | 1969-02-28 | Alpharm S A | Procédé de préparation de sels organiques de pénicillines sémisynthétiques |
| CA939265A (en) * | 1967-11-18 | 1974-01-01 | Yoshitaka Ikezuki | Injectable compositions for alleviating the pain incurred from administrations of injections |
| GB1316964A (en) * | 1969-07-24 | 1973-05-16 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
| US3676434A (en) * | 1970-07-29 | 1972-07-11 | Lilly Co Eli | Cephalosporin salts |
-
1973
- 1973-06-19 US US05/371,531 patent/US3984403A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-27 CS CS7300004631A patent/CS181244B2/cs unknown
- 1973-06-28 DE DE2332878A patent/DE2332878C2/de not_active Expired
- 1973-06-28 CA CA175,139A patent/CA1021321A/en not_active Expired
- 1973-06-28 FR FR7323738A patent/FR2190422B1/fr not_active Expired
- 1973-06-28 HU HUTA1262A patent/HU166161B/hu unknown
- 1973-06-29 CH CH955773A patent/CH592676A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-29 AT AT576373A patent/AT325205B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-29 NL NL7309126A patent/NL7309126A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 FI FI2096/73A patent/FI57109C/fi active
- 1973-06-29 GB GB3096973A patent/GB1418149A/en not_active Expired
- 1973-06-30 PL PL1973163733A patent/PL91583B1/pl unknown
- 1973-07-02 AU AU57599/73A patent/AU472943B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7309126A (fi) | 1974-01-02 |
| FR2190422B1 (fi) | 1977-02-25 |
| GB1418149A (en) | 1975-12-17 |
| CH592676A5 (fi) | 1977-10-31 |
| CA1021321A (en) | 1977-11-22 |
| CS181244B2 (en) | 1978-03-31 |
| PL91583B1 (en) | 1977-03-31 |
| DE2332878A1 (de) | 1974-01-17 |
| DE2332878C2 (de) | 1983-07-28 |
| AU5759973A (en) | 1975-01-09 |
| AU472943B2 (en) | 1976-06-10 |
| AT325205B (de) | 1975-10-10 |
| FI57109C (fi) | 1981-06-22 |
| US3984403A (en) | 1976-10-05 |
| FR2190422A1 (fi) | 1974-02-01 |
| HU166161B (fi) | 1975-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya arginin- och lycinsalter av cefalosporiner vilka salter foerorsakar liten smaerta vid injicering | |
| US3489752A (en) | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives | |
| US3925357A (en) | ' -sulfobenzylpenicillin salt | |
| NO323815B1 (no) | Karbapenemantibiotikum,farmasoytisk preparat omfattende dette og fremgangsmate for stabilisering av karbapenemantibiotikum. | |
| US6624143B1 (en) | Calcium salts of lipopeptide antibiotics, method for producing same and their use | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| KR100449191B1 (ko) | 결정성세펨산부가염,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| US3843787A (en) | Water soluble derivative of erythromycin | |
| MURAKAMI et al. | Studies on absorption promoters for rectal delivery preparations. I. Promoting efficacy of enamine derivatives of amino acids for the rectal absorption of β-lactam antibiotics in rabbits | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| PT87564B (pt) | Processo para a preparacao de vinilcefalosporinas substituidas uteis como medicamentos | |
| IE44445B1 (en) | Pseudomonic acid amides | |
| GB2046091A (en) | Pharmaceutical compositions containing beta-diketones for promoting the enteric absorption of pharmacologically active substances | |
| US3764595A (en) | Erythromycin aspartate salt | |
| US3492297A (en) | Guanidino cephalosporins | |
| US4576937A (en) | 7-D-Mandelamido-3(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt | |
| US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
| US4482545A (en) | Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same | |
| USRE29164E (en) | 7-Amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives | |
| US3980793A (en) | Carbonate esters of penicillins and compositions and methods for treatment of bacterial infections | |
| FI60868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner | |
| US3608081A (en) | Method of treating pseudomonas infections | |
| US3914379A (en) | Substituted (nitrofuryl-acrylidene) hydrazines with antibacterial properties | |
| KR830002533B1 (ko) | 수용성 3-포르밀리파미이신 sv 하이드라존의 제조방법 | |
| US3340257A (en) | 7-(alpha- or beta-azido acylamino) cephalosporanic acid and derivatives thereof |