DE69124715T2 - Zyklodextrinkomplex - Google Patents
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- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Cyclodextrinkomplex eines Fumagillolderivates oder eines Salzes desselben. Der Komplex der vorliegenden Erfindung kann die Wasserlöslichkeit eines Fumagillolderivates oder eines Salzes desselben, welches eine die Gefäßneubildung hemmende Aktivität besitzt und zur Behandlung oder Verhinderung verschiedener Entzündungskrankheiten, diabetischer Retinopathie oder Tumor brauchbar ist, unter Fördern seiner Absorption und weiter Verstärken seiner pharmakologischen Aktivitäten erhöhen.
- Beim Hemmen der Gefäßneubildung, die mit der Krise oder dem Fortschreiten verschiedener Entzündungskrankheiten eng verwandt ist, wird angenommen, daß die diabetische Retinopathie oder ein Tumor einen Zusammenhang mit der Behandlung und Verhinderung der vorgenannten Erkrankungen besitzt und Materialien, die eine ausgezeichnete, die Gefäßneubildung verhindernde Aktivität besitzen, sind untersucht worden. Zum Beispiel offenbaren die EP-A-359 036, EF-A-357 061, EP-A-354 787, EP-A-386 667 und EP-A- 415 294, daß Fumagillolderivate eine ausgezeichnete, die Gefäßneubildung verhindernde Aktivität besitzen, und sie offenbaren ferner Verfahren zu deren Herstellung. Einige dieser Fumagillolderivate haben eine niedrige Wasserlöslichkeit Dementsprechend wird gefordert, geeignete Mittel zum Erhöhen der Wasserlöslichkeit zu finden, um die Verabreichung zu erleichtern und eine wirksamere pharmakologische Aktivität zu erhalten.
- Der Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Erhöhen der Wasserlöslichkeit von Fumagillolderivaten, die eine die Gefäßneubildung hemmende Aktivität besitzen, und dadurch zeigt sich ihre pharmakologische Aktivität wirkungsvoller.
- Unter diesen Umständen haben die Erfinder das Erhöhen der Wasserlöslichkeit von Fumagillolderivaten eingehend untersucht. In der Folge haben sie überraschenderweise gefunden, daß die Wasserlöslichkeit eines Fumagillolderivates durch Bilden eines neuen Komplexes aus einem Fumagillolderivat mit einem gegebenenfalls veretherten cyclodextrin, das auf dem Gebiet der Fumagillolderivate niemals verwendet worden ist, erhöht werden kann.
- Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt einen Komplex eines durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Fumagillinderivats bereit
- worin R¹ Wasserstoff ist; R² Halogen, N(O)mR&sup5;R&sup6;, N&spplus;R&sup5;R&sup6;R&sup7; X&supmin;, S(O)nR&sup5; oder S&spplus;R&sup5;R&sup6; X ist (worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe sind; X ein Gegenanion ist; m eine ganze Zahl 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- oder Schwefelatom eine stickstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bilden können, die substituiert sein und einen kondensierten Ring bilden kann) oder R¹ und R² zusammen eine Bindung darstellen; R³ eine 2-Methyl-1-propenylgruppe oder Isobutylgruppe ist; A O oder NR&sup8; ist (worin R&sup8; Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Arylgruppe ist); R&sup4; Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn R¹ und R² zusammen eine Bindung bedeuten und R³ -CH=C(CH&sub3;)&sub2; ist, A-R&sup4; dann nicht -OOC(CH=CH)&sub4;COOH ist, oder ein Salz desselben, mit einem durch die Formel (II) dargestellten, gegebenenfalls veretherten Cyclodextrin:
- worin x eine ganze Zahl 6 bis 12 ist und R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Monohydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Dihydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder ein Zuckerrest sind und R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ in entsprechenden Wiederholungseinheiten gleich oder verschieden sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein antineoplastisches Mittel, das den Komplex enthält, und die Verwendung des Komplexes zum Herstellen eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Neoplasmen bereit.
- In der vorstehenden allgemeinen Formel (I) schließt durch R² dargestelltes Halogen Fluor, Chlor, Brom und bd ein. Wenn R¹ und R² zusammen eine Bindung darstellen, wird ein Epoxyring gebildet.
- Die Kohlenwasserstoffgruppe der durch R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe schließt gerades oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (z.B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, Methylallyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl), C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl (z.B. Ethinyl, Propargyl, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-2-yl, 1- Pentin-3-yl, 3-Pentin-1-yl, 4-Pentin-2-yl, 3-Hexin-1-yl), C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl (z.B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl), C&sub7;&sub1;&sub3;-Aralkyl (z.B. Benzyl, 1- Phenethyl, 2-Phenethyl) und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl (z.B. Phenyl, Naphthyl) ein.
- Die heterocyclische Gruppe der durch R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; dargestellten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe schließt eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ein, die 1 bis 4 Heteroatome (z.B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthält, zum Beispiel 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Thiazolyl, 4-Imidazolyl, 4- Pyridyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl und 1-Methyl-5-tetrazolyl.
- Weiter kann die heterocyclische Gruppe mit einem 5- oder 6- gliedrigen Ring (Z.B. Benzol, Pyridin, Cyclohexan) unter Bilden einer bicyclischen Gruppe (Z.B. 8-Chinolyl, 8-Purinyl) kondensiert sein.
- Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die durch R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet sein kann, schließt eine 4- bis 7-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe (Z.B. Pyrrolidin-1-yl, Piperazino, Morpholino, 4- Methylpiperazin-1-yl) ein.
- Die schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die durch R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet sein kann, schließt eine 4- bis 7-gliedrige schwefelhaltige heterocyclische Gruppe (Z.B. Tetrahydrothiophen-1-yl, 1,4-Thioxan-1-yl) ein.
- Die stickstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die durch R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- oder Schwefelatom gebildet sein kann, kann mit einer 5- oder 6-gliedrigen Gruppe (Z.B. Benzol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Cyclohexan) unter Bilden einer bicyclischen Gruppe (z.B. Isoindolin-2- yl, 2-Isochinolyl, 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophen-2-yl, 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen-1-yl, 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyran-2-yl, 3,4- Dihydro-2H-1-benzopyran-1-yl, 1,2,4,5-Tetrahydro-3-benzothiepin-3-yl, 1,3-Dihydrothieno[3,4-c]pyridin-2-yl, 5,7-Dihydrothieno[3,4-b]pyrazin-6-yl, 5,7-Dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-6-yl) kondensiert sein.
- Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe der gegebenenfalls substituierten, durch R&sup8; dargestellten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe schlieflt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl ein.
- Die Arylgruppe der durch R&sup8; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Arylgruppe schließt eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe (z.B. Phenyl, Naphthyl) ein.
- Die Kohlenwasserstoffgruppe der gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe R&sup4; schließt die vorstehend bezüglich des durch R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffs beschriebenen ein.
- Wenn der durch R&sup4; dargestellte Kohlenwasserstoff eine Alkenylgruppe ist, hat sie vorzugsweise keine Substituenten.
- Die gegebenenfalls substituierte, durch R&sup4; dargestellte Acylgruppe schließt Reste gegebenenfalls substituierter Säuren wie etwa Carbonsäureacyl, Sulfonsäureacyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl und Sulfamoyl ein, die Substituenten besitzen können (eine von der entsprechenden Sgure abgeleitete Acylgruppe). Beispiele sind Alkanoyl, Aroyl, Heterocyclocarbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl und Aryloxycarbonyl, die Substituenten besitzen können.
- Die Alkanoylgruppe der vorstehenden, gegebenenfalls substituierten Alkanoylgruppe schließt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe ein (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl).
- Die Aroylgruppe der gegebenenfalls substituierten Aroylgruppe schließt eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppe (z.B. Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2- Naphthoyl) ein.
- Die Heterocyclocarbonylgruppe der gegebenenfalls substituierten Heterocyclocarbonylgruppe schließt eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclocarbonylgruppe ein, die 1 bis 4 Heteroatome (z.B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthält, zum Beispiel 2-Furoyl, 2-Thenoyl, Nicotinyl und Isonicotinyl.
- Die Arylsulfonylgruppe der gegebenenfalls substituierten Arylsulfonylgruppe schließt eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppe ein (z.B. Benzolsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl).
- Die Alkylsulfonylgruppe der gegebenenfalls substituierten Alkylsulfonylgruppe schließt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe ein (Z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl).
- Die Alkoxycarbonylgruppe der gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonylgruppe schließt eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe ein (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl).
- Die Aryloxycarbonylgruppe der gegebenenfalls substituierten Aryloxycarbonylgruppe schließt eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylgruppe ein (z.B. Phenoxycarbonyl, 1-Naphthyloxycarbonyl, 2-Naphthyloxycarbonyl).
- Sowohl die durch R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; dargestellte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe, die durch R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffoder Schwefelatom gebildete, gegebenenfalls substituierte, stickstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die mit einem weiteren Ring kondensiert sein kann, die durch R&sup8; dargestellte, gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Arylgruppe als auch die durch R&sup4; dargestellte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe und die gegebenenfalls substituierte Acylgruppe (Alkanoyl, Aroyl, Heterocyclocarbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl) können an den möglichen Positionen 1 bis 3 Substituenten enthalten.
- Derartige Substituenten schließen zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl), eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe (z.B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, Methylallyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl), eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe (z.B. Ethinyl, Propargyl, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-2-yl, 1-Pentin-3-yl, 3- Pentin-1-yl, 4-Pentin-2-yl, 3-Hexin-1-yl), eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl), eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenylgruppe (z.B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe (z.B. Phenyl, Naphthyl), Amino, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe (z.B. Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino), Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (z.B. Dimethylamino, Diethylamino), Azido, Nitro, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Ethoxy), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe (z.B. Phenoxy, Naphthyloxy), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthiogruppe (Z.B. Phenylthio, Naphthylthio), Cyano, Carbamoyl, Carboxyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylgruppe (z.B. Phenoxycarbonyl, 1-Naphthyloxycarbonyl, 2- Naphthyloxycarbonyl), eine Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe (z.B. Carbomethoxy, 2-Carboxyethoxy), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl), eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- Aroylgruppe (z.B. Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylsulfonylgruppe (z.B. Benzolsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2- Naphthylsulfonyl), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe (z.B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinylgruppe (z.B. Benzolsulfinyl, 1-Naphthylsulfinyl, 2-Naphthylsulfinyl), eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonylgruppe (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl), eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Heteroatome (z.B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel usw.) enthält (z.B. Furyl, 2-Thienyl, 4-Thiazolyl, 4-Imidazolyl, 4-Pyridyl, 1,3,4- Thiadiazol-2-yl, 1-Methyl-5-tetrazolyl), eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclocarbonylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome (z.B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthält (Z.B. Furoyl, 2-Thenoyl, Nicotinyl, Isonicotinyl), und eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclothiogruppe, die 1 bis 4 Heteroatome (Z.B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) enthält (z.B. 4-Pyridylthio, 2-Pyrimidylthio, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, l-Methyl-5-tetrazolylthio), ein. Weiter kann die Heterocyclothiogruppe mit einem Benzolring unter Bilden einer bicyclischen Thiogruppe (Z.B. 2-Benzothiazolylthio, 8-Chinolylthio) kondensiert sein. Wenn R&sup4; eine disubstituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Sulfamoylgruppe darstellt, können die Substituenten wahlweise mit dem Stickstoffatom der Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Sulfamoylgruppe eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden (z.B. Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Phenylpiperazin-1-yl).
- Sowohl der Substituent in der durch R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Gruppe, der Substituent in der stickstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Gruppe, die durch R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- oder Schwefelatom gebildet und mit einem weiteren Ring kondensiert sein kann, der Substituent in der durch R&sup8; dargestellten, gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder Arylgruppe als auch der Substituent in der durch R&sup8; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe und gegebenenfalls substituierten Alkanoyl-, Aroyl-, Heterocyclocarbonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe kann in den möglichen Positionen weiter 1 bis 3 Substituenten enthalten.
- Beispiele derartiger Substituenten schließen die vorgenannte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminogruppe, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, Azido, Nitro, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthiogruppe, Cyano, Carbamoyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxylcarbonylgruppe, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylgruppe, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, 5- oder 6-gliedrige Ueterocyclocarbonylgruppe und 5- oder 6- gliedrige Heterocyclothiogruppe ein.
- Das durch X&supmin; dargestellte Gegenanion schließt zum Beispiel das Halogenion (z.B. lodidion, Bromidion, Chloridion), Sulfation, Phosphation, Nitration, Perchloration, Tetrafluorboration, Methansulfation, p-Tolylsulfation, Benzolsulfation, Hydroxylion, organische Carboxylation (z.B. Oxalation, Maleation, Fumaration, Succination, Citration, Lactation, Trifluoracetation, Lactobionation, Acetation, Propionation, Tartration, Ethylsuccination) ein.
- Die Verbindung (I) besitzt ein Asymmetriezentrum im Molekül und ist optisch aktiv. Ihre absolute Konfiguration leitet sich von dem Ausgangsmaterial Fumagillol ab. Wenn die Konfiguration dargestellt wird, ist die absolute Konfiguration dieselbe wie die von Fumagillol. Die Bindungsweise der Substituenten am Cyclohexanring ist wie folgt: , und stellen eine α-Bindung, β-Bindung beziehungsweise entweder eine α-Bindung oder eine β-Bindung dar.
- Wenn die Verbindung (I) einen sauren Substituenten (z.B. Carboxyl) oder einen basischen Substituenten (z.B. eine Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-, stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe) besitzt, kann sie als ihr physiologisch annehmbares Salz verwendet werden. Beispiele des physiologisch annehmbaren Salzes schließen diejenigen mit anorganischen Basen, anorganischen Säuren, organischen Basen, organischen Säuren und basischen oder sauren Aminosäuren ein. Eine anorganische Base, welche diese Salze erzeugen kann, ist zum Beispiel ein Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium) und Erdalkalimetall (z.B. Calcium, Magnesium); eine organische Base ist zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Dicyclohexylamin; eine anorganische Säure ist zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; eine organische Säure ist zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und eine basische oder saure Aminosäure ist zum Beispiel Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure.
- Unter diesen Salzen bezeichnen diejenigen mit Basen (d.h. Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit basischen Aminosäuren) die mit der Carboxylgruppe im Substituenten der Verbindung (I) gebildeten oder Salze mit Säuren (d.h. Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren, Salze mit sauren Aminosäuren) bezeichnen die diejenigen, welche mit einer Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe im Substituenten der Verbindung (I) gebildet werden können.
- Wenn die Verbindung (I) eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe besitzt, kann das Stickstoffatom in diesen Substituenten unter Bilden einer quaternären Ammoniumgruppe (z .B. Trimethylammonium, N-Methylpyridinium, N-Methylpyrrolidin-1-ylium) weiter alkyliert sein, und deren Gegenanion schließt die bezüglich des vorgenannten, durch X&supmin; dargestellten Gegenanionen ein.
- In der Verbindung (I) stellen R¹ und R² vorzugsweise zusammen eine Bindung dar oder R¹ ist Wasserstoff und R² ist N(O)mR&sup5;R&sup6;, N&spplus;R&sup5;R&sup6;R&sup7; X&supmin;, S(O)nR&sup5; und S&spplus;(O)mR&sup5;R&sup6; X&supmin;. Insbesondere ist R² S&spplus;R&sup5;R&sup6; X&supmin;, worin R&sup5; und R&sup6; eine Kohlenwasserstoffgruppe sind und X&supmin; Halogen ist, bevorzugt.
- A ist vorzugsweise O oder NH. R³ ist vorzugsweise 2-Methyl-1- propenyl und R&sup4; ist vorzugsweise substituiertes Carbamyl.
- Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben kann unter Verwenden von Fumagillol [Tarbell, D. S. et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 3096 (1961)], ein durch einen Mikroorganismus produziertes Fumagillinhydrolysat, als Ausgangsmaterial hergestellt werden und sowohl deren Herstellungsverfahren als auch die physikalischen und biologischen Eigenschaften werden in den vorgenannten Patentveröffentlichungen genau beschrieben.
- Das gegebenenfalls veretherte Cyclodextrin (nachstehend CyD abgekürzt) ist ein cyclisches Oligosaccharid, das sich aus 6 bis 12 Glucoseeinheiten zusammensetzt, in welchem die Hydroxylgruppen in 2-, 3- und 6-Stellung teilweise oder vollständig durch andere funktionelle Gruppen substituiert sein können.
- Insbesondere ist CyD eine durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung:
- worin x eine ganze Zahl 6 bis 12 ist und R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Monohydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Dihydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder ein Zuckerrest sind und R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ in entsprechenden Wiederholungseinheiten gleich oder verschieden sind. Beispiele davon schließen α-CyD (x = 6), β-CyD (x = 7), γ-CyD (x = 8), δ-CyD (x = 9) und ihre Derivate mit einer veretherten Hydroxylgruppe ein.
- Die durch R&sup9; bis R¹¹ dargestellte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl ein, Monohydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl schließt zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl ein, Dihydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl schließt zum Beispiel Dihydroxymethyl, 2,2- Dihydroxyethyl ein, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl schließt zum Beispiel Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl ein und der Zuckerrest schließt zum Beispiel Glucosyl, Maltosyl und Panosyl ein.
- Diese CyD können allein oder als deren Kombination verwendet werden. Die zu verwendende CyD-Menge hängt von der besonderen Kombination der Verbindung (I) oder einem Salz derselben und der Verbindung (II) ab und normalerweise wird deren Menge so gewählt, daß die CyD-Menge das 1/10- bis 50-fache (in Gewicht), insbesondere 1/5- bis 20-fache (in Gewicht), bevorzugter 1- bis 10-fache (in Gewicht) der Verbindung (I) oder eines Salzes derselben ist.
- Normalerweise wird der Komplex der vorliegenden Erfindung zum Beispiel durch Lösen des Cyclodextrins (II) in Wasser, Zufügen der Verbindung (I) oder eines Salzes derselben unter Rühren bei einer Temperatur von Raumtemperatur (-10ºC bis 35ºC) bis 80ºC hergestellt. Gegebenenfalls können zusätzliche Schritte, wie etwa Filtration, Lyophilisierung und Zusatz eines organischen Lösungsmittels zum Erhalten eines Pulverprodukts ausgeführt werden.
- Von dem auf diese Weise erhaltenen Produkt wird angenommen, daß es ein Komplex ist, welcher eine Clathratverbindung ist, oder ein durch elektrostatische oder hydrophobe Wechselwirkung gebildeter Komplex ist oder es kann eine Wasserstoffbindung vorliegen. In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Komplex" sowohl einen derartigen Komplex selbst als auch ein Gemisch des Komplexes, ein freies Fumagillolderivat oder ein Salz desselben und/oder ein freies CyD.
- Der Komplex der vorliegenden Erfindung kann direkt als herkömmliche Zubereitung zur Injektion intramuskulär, subkutan, intravaskulär oder in das Organ oder den Herd wie etwa einen Tumor verabreicht werden. Er kann die Form verschiedener Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und zielgerichteter Zubereitungen gemäß herkömmlicher Verfahren haben und er kann als Rohstoff zum Herstellen derartiger Zubereitungen verwendet werden.
- Die herkömmlichen Zusatzstoffe wie etwa Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Isotonie herstellende Mittel können dem Komplex der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden.
- Weiter kann der vorliegende Komplex der vorliegenden Erfindung gemäß herkömmlicher Verfahren in Form anderer Zubereitungen als Zubereitungen zur Injektion ausgebildet sein, zum Beispiel Zubereitungen, die an die Schleimhäute verabfolgt werden, wie etwa perkutane Zubereitungen für die Nasen-, Mund-, Rektum-, Vagina- und Uterusschleimhäute oder Zubereitungen zur Implantation, welche direkt auf den Tumor oder den Teil angewandt werden können, nachdem der Tumor herausgeschnitten wurde.
- Der Komplex der vorliegenden Erfindung ist weniger toxisch und zeigt eine starke antineoplastische Aktivität und ist als antineoplastisches Mittel für Säuger (z.B. Affe, Rind, Hund, Mensch) brauchbar.
- Zum Beispiel werden zur Behandlung erwachsener, an Krebs leidender Patienten 1,0 mg bis 1,0 g, vorzugsweise 50 mg bis 1,0 g des Komplexes der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral 1 bis 3 Mal täglich verabreicht.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter im einzelnen.
- Fünf Milligramm 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol wurden 5, 10 oder 20 mg in destilliertem Wasser (1 ml) gelöstem α- oder β-Cyclodextrin (α-CyD oder β-CyD) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) futriert und die in dem Filtrat erhaltene Fumagillolverbindung wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) quantitativ bestimmt.
- Die Löslichkeit nach der CyD-Zugabe wird in Tabelle 1 dargestellt, wobei die Löslichkeit ohne CyD-Zugabe als 1 angenommen wird. Tabelle 1
- Fünf Milligramm 6α-(N'-Chloracetylureido)-6-desoxyfumagillol wurden 20 mg in destilliertem Wasser (1 ml) gelöstem β-CyD zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) filtriert und die in dem Filtrat erhaltene Fumagillolverbindung wurde durch HPLC quantitativ bestimmt.
- Die Löslichkeit nach der β-CyD-Zugabe wird in Tabelle 2 dargestellt, wobei die Löslichkeit ohne β-CyD-zugabe als 1 angenommen wird. Tabelle 2
- Fünf Milligramm 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol wurden 20 mg in destilliertem Wasser (1 ml) gelöstem β-CyD, Dimethyl-β- CyD, 2-Hydroxyethyl-β-CyD oder 2,3-Dihydroxypropyl-β-CyD zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) filtriert und die in dem Filtrat erhaltene Fumagillolverbindung wurde durch HPLC quantitativ bestimmt.
- Die Löslichkeit nach der CyD-Zugabe wird in Tabelle 3 dargestellt, wobei die Löslichkeit ohne CyD-Zugabe als 1 angenommen wird. Tabelle 3
- Zehn Milligramm 1-Benzylmethylsulfonylmethyl-4-O-(N-chloracetylcarbamoyl)-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-5-methoxy-1,4- cyclohexandiolbromid wurden 20 mg in destilliertem Wasser (1 ml) gelöstem β-CyD zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) filtriert und die in dem Filtrat erhaltene Bromidverbindung wurde durch HPLC quantitativ bestimmt.
- Die Löslichkeit nach der β-CyD-Zugabe wird in Tabelle 4 dargestellt, wobei die Löslichkeit ohne β-CyD-Zugabe als 1 angenommen wird. Tabelle 4
- Einhundert Milligramm 4-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)-2-(1,2- epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-1-[(1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-2- ylio)-methyl]-3-methoxycyclohexanolchlorid wurden 300 mg in destilliertem Wasser (1 ml) gelöstem 2-Hydroxyethyl-β-CyD zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) filtriert und die in dem Filtrat erhaltene Chloridverbindung wurde durch HPLC quantitativ bestimmt.
- Die Löslichkeit nach der 2-Hydroxyethyl-β-CyD-Zugabe wird in Tabelle 5 dargestellt, wobei die Löslichkeit ohne 2-Hydroxyethyl-β-CyD-Zugabe als 1 angenommen wird. Tabelle 5
- Eine Zellsuspension des Maus-Retikulumzellensarkoms M5076 (2 x 10&sup6; Zellen) wurde weiblichen C57BL/6-Mäusen subkutan implantiert. Eine Lösung des Komplexes von 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)fumagillol (nachstehend als Verbindung a abgekürzt) und β-CyD (Verbindung a/β-CyD = 1/3, in Gewicht) in physiologischer Kochsalzlösung wurde 10 mal subkutan während 12 Tagen nach dem Tag der Implantation an eine von der Stelle des implantierten Tumors getrennte Stelle verabreicht. Nach 13 Tagen wurde das Tumorvolumen [Länge x (Breite/2)²] gemessen und als das Verhältnis zum Volumen der Kontrollgruppe (T/C) ausgedrückt. Eine Suspension der Verbindung a in 5% Gummiarabikum - physiologische Kochsalzlösung (1% Ethanol enthaltend) wurde als Kontrolle verabreicht.
- Weiter wurden die Suspension der vorstehenden Verbindung a und einer wäßrigen Lösung des Komplexes β-CyD der Ratte oral verabreicht, die an gemäß derselben Weise implantiertem Krebs litt, und die cancerostatische Wirkung wurde ermittelt.
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6
- Die wäßrige Lösung des Komplexes der Verbindung a und β-CyD zeigt eine größere cancerostatische Wirkung sowohl bei der subkutanen als auch der oralen Verabreichung im Vergleich mit der Suspension der Verbindung a in Gummiarabikum. Dieses Ergebnis legt nahe, daß die Verbindung a und β-CyD unter Verbessern der Löslichkeit einen Komplex bilden, was zur Förderung der Absorption und zum Aufweisen einer höheren pharmakologischen Aktivität führt.
- Andererseits kann gemäß der vorliegenden Erfindung das vorstehende Fumagillol (I) oder ein Salz desselben als dessen wäßrige Lösung formuliert werden, was die intravaskuläre Verabreichung in einer höheren Dosis erlaubt.
- Fünf Milligramm 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol wurden 10 oder 20 mg in destilliertem Wasser (1 ml) gelöstem 6-O-α- Maltosyl-β-CyD (G&sub2;-β-CyD) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) filtriert und die in dem Filtrat erhaltene Fumagillolverbindung wurde durch HPLC quantitativ bestimmt.
- Die Löslichkeit nach der G&sub2;-β-CyD-Zugabe wird in Tabelle 7 dargestellt, wobei die Löslichkeit ohne G&sub2;-β-CyD-Zugabe als 1 angenommen wird. Tabelle 7
- Fünf Milligramm 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol und die äquimolare Menge α- oder β-CyD wurden destilliertem Wasser (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter (0,22 µm Porendurchmesser) filtriert und lyophilisiert. Das sich daraus ergebende lyophilisierte Produkt wurde in schwerem Wasser gelöst und durch ¹H-NMR analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
- Als α-CyD zugesetzt wurde, wurden die Signale der 3'-, 4'- und 6'a-Protonen verschoben und es wurde eine Wechselwirkung zwischen derartigen Struktureinheiten und α-CyD beobachtet.
- Als β-CyD zugesetzt wurde, wurden die Signale der 1'-Me-, 2'-, 3'- und 4'-Protonen verschoben. Die Signale der 2'- und 3'- Protonen stimmten eng mit denen in Chloroform-d überein. So wurde ein Einschluß dieser Protonen durch β-CyD und eine Wechselwirkung zwischen den 1'-Me und 4'-Protonen und β-CyD beobachtet.
- Das in Beispiel 4 erhaltene Filtrat wurde lyophilisiert. Das sich daraus ergebende lyophilisierte Produkt wurde in schwerem Wasser gelöst und durch ¹H-NMR analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9
- Die Signale der 1'-Me- und 3'-Protonen waren verschoben und zwischen derartigen Bereichen und β-CyD wurde eine Wechselwirkung beobachtet.
- Wie hierin vorstehend beschrieben, ist der Komplex der vorliegenden Erfindung in Wasser leicht löslich und zeigt eine starke antineoplastische Aktivität.
Claims (31)
1. Komplex eines durch die allgemeine Formel (I) dargestellten
Fumagillinderivats:
worin R¹ Wasserstoff ist; R² Halogen, N(O)mR&sup5;R&sup6;, N&spplus;R&sup5;R&sup6;R&sup7; X&supmin;,
S(O)nR&sup5; oder S&spplus;R&sup5;R&sup6; X&supmin; ist (worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine
gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- oder
heterocyclische Gruppe sind; X&supmin; ein Gegenanion ist; m eine ganze Zahl
0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist oder R&sup5; und R&sup6;
zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- oder Schwefelatom eine
stickstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bilden
können, die substituiert sein und einen kondensierten Ring
bilden kann) oder R¹ und R² zusammen eine Bindung darstellen; R³
eine 2-Methyl-1-propenylgruppe oder Isobutylgruppe ist; A O oder
NR&sup8; ist (worin R&sup8; Wasserstoff oder eine gegebenenfalls
substituierte C&sub1;&sub6;-Alkyl- oder Arylgruppe ist); R&sup4; Wasserstoff, eine
gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine
gegebenenfalls substituierte Acylgruppe ist, mit der Maßgabe,
daß wenn R¹ und R² zusammen eine Bindung bedeuten und R³ -CH=C(C-
H&sub3;)&sub2; ist, A-R&sup4; dann nicht -OOC(CH=CH)&sub4;COOH ist,
oder ein Salz desselben, mit einem durch die Formel (II)
dargestellten, gegebenenfalls veretherten Cyclodextrin:
worin x eine ganze Zahl 6 bis 12 ist und R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹
unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Monohydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Dihydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-
alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder ein Zuckerrest sind und R&sup9;, R¹&sup0; und
R¹¹ in entsprechenden Wiederholungseinheiten gleich oder
verschieden sind.
2. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 6-O-
(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol ist.
3. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 6-α-
(N'-Chloracetylureido)-6-desoxyfumagillol ist.
4. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 1-
Benzylmethylsulfonylmethyl-4-O-(N-chloracetylcarbamoyl)-2-(1,2-
epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1,4-cyclohexandiolbromid
ist.
5. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 4-(N-
Chloracetylcarbamoyloxy)-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-1-
[(1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-2-ylio)methyl]-3-methoxygyclohexanolchlorid ist.
6. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe
eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-
Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl- oder
C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist.
7. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die heterocyclische Gruppe
eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis
4 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome besitzt.
8. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe eine 4- bis 7-gliedrige stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe ist.
9. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die schwefelhaltige
heterocyclische Gruppe eine 4- bis 7-gliedrige schwefelhaltige
heterocyclische Gruppe ist.
10. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die Arylgruppe eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-
Arylgruppe ist.
11. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die Acylgruppe
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclocarbonyl, das
1 bis 4 aus N, 0 und 5 ausgewählte Heteroatome enthält,
Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl,
Sulfamoyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl ist.
12. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die Kohlenwasserstoff-,
heterocyclische, stickstoff- oder schwefelhaltige
heterocyclische, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe mit 1 bis 3
Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-,
Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-, Azido-, Nitro-, Halogen, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio-, Cyano-,
Carbamoyl-, Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-,
C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl-, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aroyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-
sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1
bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, 5- oder 6-
gliedrigem Heterocyclocarbonyl, das 1 bis 4 aus N, O und S
ausgewählte Heteroatome enthält, und 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclothio besteht, das 1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte
Heteroatome enthält, welches mit einem Benzolring kondensiert sein
kann, wobei der Substituent gegebenenfalls weiter 1 bis 3
Substituenten besitzt, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;&submin;&sub6;-
Cycloalkenylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe,
Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, Azido, Nitro, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxygruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-
Arylthiogruppe, Cyano, Carbamoyl, Carboxyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylgruppe, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppe,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinylgruppe,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe,
die 1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält,
einer 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclocarbonylgruppe, die 1 bis
4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und einer 5-
oder 6-gliedrigen Heterocyclothiogruppe, die 1 bis 4 aus N, O
und S ausgewählte Heteroatome enthält, welche mit einem
Benzolring kondensiert sein kann, ausgewählt sind.
13. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die substituierte
Acylgruppe eine disubstituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder
Sulfamoylgruppe ist und die Substituenten zusammen mit dem
Stickstoffatom eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe
bilden.
14. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff ist; R² eine
4- bis 7-gliedrige schwefelhaltige heterocyclische Gruppe ist,
die mit Benzol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin oder Cyclohexan
kondensiert sein kann, oder R¹ und R² zusammen eine Bindung
darstellen; R³ 2-Methyl-1-propenyl ist; A O oder NH ist und R&sup4;
eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe ist.
15. Komplex gemäß Anspruch 14, wobei die 4- bis 7-gliedrige
.7 schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die kondensiert sein
kann, eine 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophen-2-ylgruppe ist.
16. Komplex gemäß Anspruch 14, wobei ein Substituent in der
gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkanoylgruppe ist.
17. Komplex gemäß Anspruch 14, wobei die gegebenenfalls
substituierte Carbamoylgruppe eine N-Chloracetylcarbamoylgruppe
ist.
18. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des
gegebenenfalls veretherten Cyclodextrins das 1/10- bis 50-fache des
Gewichts des Fumagillinderivats oder eines Salzes desselben
beträgt.
19. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das gegebenenfalls
veretherte Cyclodextrin 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin ist.
20. Komplex gemäß Anspruch 1, der ein freies Fumagillolderivat,
ein Salz desselben und/oder ein freies, gegebenenfalls
verethertes Cyclodextrin enthält.
21. Antineoplastische Zusammensetzung, die einen in Anspruch 1
definierten Komplex eines Fumagillinderivats mit einem
gegebenenfalls veretherten Cyclodextrin umfaßt.
22. Antineoplastische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, wobei
das Fumagillinderivat 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol
ist.
23. Antineoplastische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, wobei
das Fumagillinderivat
6-O-(N'-Chloracetylureido)-6-desoxyfumagillol ist.
24. Antineoplastische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, wobei
das Fumagillinderivat
1-Benzylmethylsulfonylmethyl-4-O-(N-chloracetylcarbamoyl)-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-
1,4-cyclohexandiolbromid ist.
25. Antineoplastische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, wobei
das Fumagillinderivat
4-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)-2-(1,2-
epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-1-[(1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-2-
ylio)methyl]-3-methoxycyclohexanolchlorid ist.
26. Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Komplexes eines
Fumagillinderivats mit einem gegebenenfalls veretherten
Cyclodextrin zum Herstellen eines Arzneimittels zur Verhinderung oder
Behandlung von Neoplasmen.
27. Verwendung von Anspruch 26, wobei das Fumagillinderivat 6-
O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol ist.
28. Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei das Fumagillinderivat
6α-(N'-Chloracetylureido)-6-desoxyfumagillol ist.
29. Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei das Fumagillinderivat
1-Benzylmethylsulfonylmethyl-4-O-(N-chloracetylcarbamoyl)-2-
(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1,4-cyclohexandiolbromid ist.
30. Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei das Fumagillinderivat
4-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-1-[(1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-2-ylio)methyl]-3-methoxycyclohexanolchlorid ist.
31. Verfahren zum Herstellen einer antineoplastischen
Zusammensetzung, die einen in Anspruch 1 definierten Komplex eines
Fumagillinderivats mit einem gegebenenfalls veretherten Cyclodextrin
umfaßt, wobei das Verfahren das Hinzufügen geeigneter Additive
zu dem Komplex umfaßt.
Patentansprüche für den Vertragsstaat: ES
1. Verfahren zum Herstellen eines Komplexes eines durch die
allgemeine Formel (I) dargestellten Fumagillinderivats:
worin R¹ Wasserstoff ist; R² Halogen, N(O)mR&sup5;R&sup6;, N&spplus;R&sup5;R&sup6;R&sup7; X&supmin;, S(O)nR&sup5;
oder S&spplus;R&sup5;R&sup6; X&supmin; ist (worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine
gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische
Gruppe sind; X&supmin; ein Gegenanion ist; m eine ganze Zahl 0 oder 1
ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist oder R&sup5; und R&sup6; zusammen
mit dem benachbarten Stickstoff- oder Schwefelatom eine
stickstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bilden
können, die substituiert sein und einen kondensierten Ring bilden
- kann) oder R¹ und R² zusammen eine Bindung darstellen; R³ eine 2-
Methyl-1-propenylgruppe oder Isobutylgruppe ist; A 0 oder NR&sup8; ist
(worin R&sup8; Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl- oder Arylgruppe ist); R&sup4; Wasserstoff, eine gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Acylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn R¹ und R²
zusammen eine Bindung bedeuten und R³ -CH=C(CH&sub3;)&sub2; ist, A-R&sup4; dann
nicht -OOC(CH=CH)&sub4;COOH ist,
oder ein Salz desselben, mit einem durch die Formel (II)
dargestellten, gegebenenfalls veretherten Cyclodextrin:
worin x eine ganze Zahl 6 bis 12 ist und R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹
unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Monohydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Dihydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-
alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder ein Zuckerrest sind und R&sup9;, R¹&sup0; und
R¹¹ in entsprechenden Wiederholungseinheiten gleich oder
verschieden sind, wobei das Verfahren das Lösen des Cyclodextrins
(II) in Wasser und Hinzufügen der Verbindung (I) oder eines
Salzes derselben unter Rühren umfaßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 6-
O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 6α-
(N'-Chloracetylureido)-6-desoxyfumagillol ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 1-
Benzylmethylsulfonylmethyl-4-O-(N-chloracetylcarbamoyl)-2-(1,2-
epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1,4-cyclohexandiolbromid
ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Fumagillinderivat 4-
(N-Chloracetylcarbamoyloxy)-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-1-[(1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-2-ylio)methyl]-3-methoxycyclohexanolchlorid ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die
Kohlenwasserstoffgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-,
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-
Aralkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die heterocyclische
Gruppe eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die
1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome besitzt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe eine 4- bis 7-gliedrige stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die schwefelhaltige
heterocyclische Gruppe eine 4- bis 7-gliedrige schwefelhaltige
heterocyclische Gruppe ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 11 wobei die Arylgruppe eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-
Arylgruppe ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Acylgruppe
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclocarbonyl, das
1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält,
Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl,
Sulfamoyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Kohlenwasserstoff-,
heterocyclische, stickstoff- oder schwefelhaltige
heterocyclische, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe mit 1 bis 3
Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-,
Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-, Azido-, Nitro-, Halogen, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio-, Cyano-,
Carbamoyl-, Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-,
C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl-, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aroyl-,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1
bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, 5- oder 6-
gliedrigem Heterocyclocarbonyl, das 1 bis 4 aus N, O und S
ausgewählte Heteroatome enthält, und 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclothio besteht, das 1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte
Heteroatome enthält, welches mit einem Benzolring kondensiert sein
kann, wobei der Substituent gegebenenfalls weiter 1 bis 3
Substituenten besitzt, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, Di-
C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, Azido, Nitro, Halogen, Hydroxyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthiogruppe, Cyano, Carbamoyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe,
C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylgruppe, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe,
C1-6-Alkanoylgruppe, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppe,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe,
einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4
aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, einer 5- oder 6-
gliedrigen Heterocyclocarbonylgruppe, die 1 bis 4 aus N, O und
S ausgewählte Heteroatome enthält, und einer 5- oder
6-gliedrigen Heterocyclothiogruppe, die 1 bis 4 aus N, O und S
ausgewählte Heteroatome enthält, welche mit einem Benzolring
kondensiert sein kann, ausgewählt sind.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die substituierte
Acylgruppe eine disubstituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder
Sulfamoylgruppe ist und die Substituenten zusammen mit dem
Stickstoffatom eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe
bilden.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff ist; R²
eine 4- bis 7-gliedrige schwefelhaltige heterocyclische Gruppe
ist, die mit Benzol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin oder Cyclohexan
kondensiert sein kann, oder R¹ und R² zusammen eine Bindung
darstellen; R³ 2-Methyl-1-propenyl ist; A O oder NH ist und R&sup4;
eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die 4- bis 7-gliedrige
schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die kondensiert sein
kann, eine 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophen-2-ylgruppe ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei ein Substituent in der
gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkanoylgruppe ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die gegebenenfalls
substituierte Carbamoylgruppe eine N-Chloracetylcarbamoylgruppe
ist.
18. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des
gegebenenfalls veretherten Cyclodextrins das 1/10- bis 50-fache des
Gewichts des Fumagillinderivats oder eines Salzes desselben
beträgt.
19. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das gegebenenfalls
veretherte Cyclodextrin 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin ist.
20. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der hergestellte Komplex
ein freies Fumagillolderivat, ein Salz desselben und/oder ein
freies, gegebenenfalls verethertes Cyclodextrin enthält.
21. Verfahren zur Herstellung einer antineoplastischen
Zusammensetzung, die einen in Anspruch 1 definierten Komplex eines
Fumagillinderivats mit einem gegebenenfalls veretherten
Cyclodextrin umfaßt, wobei das Verfahren das Hinzufügen geeigneter
Additive zu dem Komplex umfaßt.
22. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das Fumagillinderivat 6-
O-(N-Chloracetylcarbamoyl)-fumagillol ist.
23. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das Fumagillinderivat
6α-(N'-Chloracetylureido)-6-desoxyfumagillol ist.
24.Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das Fumagillinderivat 1-
Benzylmethylsulfonylmethyl-4-O-(N-chloracetylcarbamoyl)-2-(1,2-
epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxyl-1,4-cyclohexandiolbromid
ist.
25. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das Fumagillinderivat 4-
(N-Chloracetylcarbamoyloxy)-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-1-[(1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-2-ylio)methyl]-3-methoxycyclohexanolchlorid ist,
26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21-25, wobei die
hergestellte Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandllung von
Neoplasmen brauchbar ist.
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