CN111700859A - 一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制备方法。所述注射液包含0.01～0.2％焦亚硫酸钠、0.05～0.3％酒石酸钠、0.75～0.9％氯化钠、0.2～0.3％重酒石酸去甲肾上腺素以及余量的注射用水，该注射液pH值为3.1～5.0。本发明提供的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，呈等渗，渗透压比为0.9～1.0，pH为3.1～5.0，在加速6个月稳定性研究期间，去甲肾上腺酮杂质＜0.1％，总杂＜0.5％，去甲肾上腺素磺酸＜4％，D‑去甲肾上腺素＜4％，相比《中国药典》2020版标准要求，加强了去甲肾上腺素磺酸的控制限度，增加了异构体D‑去甲肾上腺素的控制，且能稳定控制D‑去甲肾上腺素及去甲肾上腺素磺酸杂质的增长，产品安全有效、质量可控。

Description

一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制备方法。
背景技术
去甲肾上腺素是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺。它是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质；也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少，循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。是一种肾上腺素能受体α、β-受体兴奋剂，以α受体作用为主，对β1受体作用较弱，对β2受体几乎无作用，可引起小动脉和小静脉血管收缩。与肾上腺素相比，其收缩血管与升压作用较强，并反射性地引起心率减慢，但兴奋心脏，扩张支气管作用较弱。主要用于抗休克，如因麻醉引起的休克、中毒性休克、心源性休克等。目前批准上市的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，由于国内外标准控制不一，产品的质量也参差不齐。
重酒石酸去甲肾上腺素活性组分为L构型，β-C手性碳受产品环境因素的影响，L构型会转变为D构型，致使产品药理活性降低。而针对活性组分L构型异构化而药理活性降低，国内外并无任何控制措施及限度规定，常规手段是通过生产过程过量投料，以补充产品药理活性上的降低，但过量投料后，产品含量偏高，且未区分L构型与D构型含量，用药安全隐患增加。另一方面，受β-OH高活性的影响，重酒石酸去甲肾上腺素活性组分极易降解为杂质去甲肾上腺酮、去甲肾上腺素磺酸，但由于杂质去甲肾上腺素磺酸的保留时间较短，在相对保留时间约0.3之前，色谱峰峰型差较差，控制及检测难度大，国内外未对杂质去甲肾上腺素磺酸控制，而对市售产品研究表明，杂质去甲肾上腺素磺酸高达6％以上。《中国药典》2015版，有关物质项下，需扣除相对保留时间约0.3之前的色谱峰不计，去甲肾上腺酮杂质不得超过0.5％，各杂质峰面积的和不得大于1.0％；《中国药典》2020版，对标准进行了提升，有关物质项下，去甲肾上腺素磺酸不得超过10％，去甲肾上腺酮杂质(杂质B)不得超过0.1％，杂质B除外，各杂质峰面积的和不得大于0.5％，尽管进行了标准提升，但去甲肾上腺素磺酸控制限度较高，且未对产品的异构体进行控制。英国药典BP2020，有关物质项下，仅控制肾上腺素杂质不得超过1.0％；美国药典USP43-NF38，并未控制有关物质项。
专利201210000783.4提供了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制备方法，得到的产品达到了中国药典2010年二版重酒石酸去甲肾上腺素注射液的质量标准，但是其并未针对去甲肾上腺素磺酸杂质以及异构体D-去甲肾上腺素进行控制。
发明内容
本发明旨在提供一种能有效控制甲肾上腺素磺酸杂质，及异构体D-去甲肾上腺素的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，通过控制辅料的选择，以及工艺的控制，可有效控制杂质去甲肾上腺素磺酸及异构体D-去甲肾上腺素的量，降低因杂质和异构体的增加给患者用药安全带来的隐患。
本发明的目的在于提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
本发明的再一目的是提供上述注射液的制备方法。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案实现的：
本发明提供了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包括以下质量百分比的各组分：
0.01～0.2％焦亚硫酸钠、0.05～0.3％酒石酸钠、0.75～0.9％氯化钠、0.2～0.3％重酒石酸去甲肾上腺素、注射用水余量；所述注射液pH值为3.1～5.0。
本发明的重酒石酸去甲肾上腺素注射液通过控制辅料的选择，有效的保证了注射液产品的稳定和等渗性能，降低去甲肾上腺素磺酸杂质及异构体D-去甲肾上腺素的增长，产品安全有效、质量可控。
本发明还提供了上述重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，是将焦亚硫酸钠、酒石酸钠、氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素加入经充氮气的注射用水中溶解后，再加入pH调节剂调节产品的pH，补加注射用水至处方，经过滤，灌封，灭菌即得。
本发明的上述制备方法是通过辅料的选择以及合理的工艺步骤，制备得到的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，呈无色透明澄清状，渗透压比为0.9～1.0，pH为3.1～5.0，加速6个月稳定性研究期间，去甲肾上腺酮杂质＜0.1％，总杂＜0.5％，去甲肾上腺素磺酸＜4％，D-去甲肾上腺素＜4％，相比《中国药典》2020版标准要求，加强了去甲肾上腺素磺酸的控制限度，增加了异构体D-去甲肾上腺素的控制，且能稳定控制D-去甲肾上腺素及去甲肾上腺素磺酸杂质的增长，产品安全有效、质量可控。
优选地，所述pH调节剂为酒石酸，调整产品的pH值为3.1～5.0，在调节pH的同时，不会引入其他离子。
优选地，所述充氮气为充至注射用水中溶解氧含量不超过4ppm。
优选地，所述过滤为先经过至少一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过至少两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
进一步优选地，所述过滤为先经过一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
优选地，所述灌封为充氮气灌封，有效控制产品顶空氧气的含量。
优选地，所述灭菌为过滤除菌或在121℃下灭菌12～15min。
所述过滤除菌为先经过至少一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过至少两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
按照本发明方法制备得到的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，产品呈等渗，渗透压比为0.9～1.0，pH3.1～5.0，加速6个月稳定性研究期间，去甲肾上腺酮＜0.1％，总杂＜0.5％，去甲肾上腺素磺酸＜4％，D-去甲肾上腺素＜4％，相比《中国药典》2020版标准要求，加强了去甲肾上腺素磺酸的控制限度，增加了异构体D-去甲肾上腺素的控制，且能稳定控制D-去甲肾上腺素及去甲肾上腺素磺酸杂质的增长，产品安全有效、质量可控。
附图说明
图1为国内某厂生产的市售产品重酒石酸去甲肾上腺素注射液的杂质图谱；
图2为实施例1产品的杂质图谱；
图3为国内某厂生产的市售产品重酒石酸去甲肾上腺素注射液的去甲肾上腺素磺酸杂质图谱；
图4为实施例1产品的去甲肾上腺素磺酸杂质图谱；
图5为国内某厂生产的市售产品重酒石酸去甲肾上腺素注射液的异构体D-去甲肾上腺素图谱；
图6为实施例1产品的异构体D-去甲肾上腺素图谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例中所述市售产品重酒石酸去甲肾上腺素注射液为国内某厂生产并经NMPA批准上市的产品。
检测方法
(1)有关物质
取本品作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05％庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至2.2)为流动相A；乙腈-0.05％庚烷磺酸钠溶液(1：1)(用磷酸调节pH值至2.4)为流动相B；照下表1进行梯度脱；检测波长为280nm；流速为每分钟1.5mL。取重酒石酸去甲肾上腺素10mg，加0.1mol/L盐酸溶液5mL使溶解，取1mL，加浓过氧化氢溶液0.1mL，摇匀，在紫外光灯(254nm)下照射90分钟，加流动相A 9mL，摇匀，作为系统适用性溶液，取20μL注入液相色谱仪，主成分峰的保留时间约为11分钟，主成分峰后应出现一个未知降解产物峰与去甲肾上腺酮峰，去甲肾上腺酮峰的相对保留时间约为1.3，主成分峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与去甲肾上腺酮峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以0.3后不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)；扣除相对保留时间约0.3之前的色谱峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计。
表1
Figure BDA0002546189960000041
Figure BDA0002546189960000051
(2)去甲肾上腺素磺酸
取本品作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)试验。用氨丙基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱；以磷酸盐缓冲液(取2.28g磷酸氢二钾三水合物，溶于2000mL水中，用磷酸调节pH为6.0)-乙腈(75∶25)为流动相，流速为每分钟1mL，检测波长为280nm；精密量取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，对照溶液连续进样5次，峰面积相对标准偏差应不大于5.0％，精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中去甲肾上腺素磺酸杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2.0倍(4.0％)。
(3)异构体
称取L-去甲肾上腺素对照品及D-去甲肾上腺素对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1mL中约含L-去甲肾上腺素及D-去甲肾上腺素各0.1mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)试验。采用CHIRAL CBH色谱柱；以磷酸盐缓冲液(取1.2g磷酸二氢钠，溶于1000mL水中，用氢氧化钠调节pH为6.0)-异丙醇(90：10)为流动相，流速为每分钟1mL，检测波长为280nm，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，L-去甲肾上腺素与D-去甲肾上腺素的分离度不得小于2.0，连续6针进样以D-去甲肾上腺素计算相对标准偏差不得过5.0％。
精密量取本品1.0mL，置10mL瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，仅积L-去甲肾上腺素峰和D-去甲肾上腺素峰，按面积归一化法计算，D-去甲肾上腺素的量不得过4.0％。
实施例1～4重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备
1、实施例1～4各组分的配比及制备中的相关参数如表2所示：
表2
Figure BDA0002546189960000061
2、制备方法：
将焦亚硫酸钠、酒石酸钠、氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素加入经充氮气的注射用水中溶解后，再加入酒石酸调节产品pH，先经过一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤，充氮气灌封，灭菌，即得所述重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
其中，上述充氮气的注射用水为充至注射用水中溶解氧含量为4ppm；实施例1和实施例4的过滤除菌方式为先经过一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤进行除菌。
3、样品质量分析结果
(1)将实施例1的产品与市售产品进行杂质分析
图1为市售产品杂质图谱，图2为实施例1产品的杂质图谱，对比可以看出实施例1所得产品，除了RRT0.3前出现少量的磺酸杂质外(忽略不计)，未检出其它杂质，而市售产品除了RRT0.3前出现少量的磺酸杂质外(忽略不计)，较实施例1多4个杂质。
图3为市售产品去甲肾上腺素磺酸杂质图谱，图4为实施例1产品去甲肾上腺素磺酸杂质图谱，对比可以看出市售产品去甲肾上腺素磺酸杂质峰面积(保留时间约9min)远高于实施例1，即市售产品去甲肾上腺素磺酸杂质水平明显较高。
图5为市售产品异构体D-去甲肾上腺素图谱，图6为实施例1产品异构体D-去甲肾上腺素图谱，对比可以看出市售产品D-去甲肾上腺素峰(保留时间约4.5min)远高于实施例1，即市售产品D-去甲肾上腺素峰异构体杂质水平明显较高。
(2)将实施例1～5制得的重酒石酸去甲肾上腺素注射液与市售重酒石酸去甲肾上腺素注射液进行质量比较，结果见表3所示，
表3
Figure BDA0002546189960000071
从表3中的数据可以看出，实施1～5所得产品，与市售品相比，本发明制备所得的产品呈无色透明澄清状，渗透压比为0.9～1.0，pH3.1～5.0，杂质B＜0.1％，其总杂＜0.5％，去甲肾上腺素磺酸＜4％，D-去甲肾上腺素＜4％，且均优于市场产品，本品的去甲肾上腺素磺酸杂质及异构体D-去甲肾上腺素得到了有效的控制。
实施例5产品加速6个月产品稳定性研究
1、将实施例1制备的重酒石酸去甲肾上腺素注射液在40℃下加速6个月，测试产品的稳定性能，见表4所示：
表4
Figure BDA0002546189960000072
Figure BDA0002546189960000081
从表4的结果可以看出，上述产品在加速6个月稳定性研究期间，能稳定控制D-去甲肾上腺素及去甲肾上腺素磺酸杂质的增长，产品安全有效、质量可控
对比例1～5
1、对比例1～5各组分的配比及制备中的相关参数如表5所示：
表5
Figure BDA0002546189960000082
2、制备方法
将焦亚硫酸钠、酒石酸钠、氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素加入经充氮气的注射用水中溶解后，再加入酒石酸调节产品pH，先经过一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤，充氮气灌封，灭菌，即得所述重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
其中，上述充氮气的注射用水为充至注射用水中溶解氧含量为4ppm；对比例1和对比例3的过滤除菌方式为先经过一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤进行除菌；其中，对比例5是加盐酸调节pH。
3、样品质量分析结果
(1)将对比例1～5制得的重酒石酸去甲肾上腺素注射液进行质量分析，结果见表6所示，
表6
Figure BDA0002546189960000083
Figure BDA0002546189960000091
从表6中的数据可以看出，对比例1～5所得产品，对比例1、对比例3数据和实施例无明显差异，对比例2，灭菌后D-去甲肾上腺素呈翻倍增加，且超过4％的预期目标，对比例4，灭菌条件过于苛刻，产品质量较差，0天时杂质B高达0.08％，接近标准限度0.1％，D-去甲肾上腺素也超出预期目标，对比例5，采用盐酸作为pH调节剂，盐酸为强酸，溶液促进焦亚硫酸钠降解，表现为去甲肾上腺素磺酸异常增长，潜在风险增加。
(2)将对比例1制备的重酒石酸去甲肾上腺素注射液在40℃下加速6个月，测试产品的稳定性能，见表7所示：
表7
Figure BDA0002546189960000092
(3)和实施例1对比，由于对比例1中不含稳定剂酒石酸钠，在稳定性研究过程中首次发现，不添加酒石酸钠制备的重酒石酸去甲肾上腺素注射液中异构体D-去甲肾上腺素呈较高的增长趋势，加速2个月已经接近标准限度4.0％。
(4)将对比例3制备的重酒石酸去甲肾上腺素注射液在40℃下加速6个月，测试产品的稳定性能，见表8所示：
表8
Figure BDA0002546189960000093
Figure BDA0002546189960000101
和实施例1对比，由于对比例3中不含抗氧化剂焦亚硫酸钠，在稳定性研究过程中，虽然未产生去甲肾上腺素磺酸杂质，但杂质B呈剧烈的增长趋势，加速2个月，溶液颜色由无色转变为微红色，杂质B大于1.0％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，包含以下质量百分比的各组分：
0.01～0.2％焦亚硫酸钠、0.05～0.3％酒石酸钠、0.75～0.9％氯化钠、0.2～0.3％重酒石酸去甲肾上腺素、注射用水余量；所述注射液pH值为3.1～5.0。
2.权利要求1所述注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将焦亚硫酸钠、酒石酸钠、氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素加入经充氮气的注射用水中溶解后，再加入pH调节剂调节产品的pH，补加注射用水至处方，经过滤，灌封，灭菌即得。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述pH调节剂为酒石酸。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述充氮气为充至注射用水中溶解氧含量不超过4ppm。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述过滤为先经过至少一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过至少两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述过滤为先经过一次0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述灌封为充氮气灌封。
8.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述灭菌的方式为过滤除菌。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述过滤除菌为先经过至少一次0.45μmPVDF微孔滤膜过滤，再经过至少两次0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
10.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述灭菌的方式为在121℃下灭菌12～15min。
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