CN112245387B - 一种重酒石酸间羟胺注射液的组成及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的组成及制备方法，处方由重酒石酸间羟胺、氯化钠、L‑肌肽和注射用水组成，其中L‑肌肽用量为2‑8 mg/ml。本发明公开的重酒石酸间羟胺注射液组成简单，质量稳定，制备工艺简便高效，无需特殊设备和惰性气体的填充，经终端灭菌（F0≥12）后制得成品杂质水平低，安全性良好。

Description

一种重酒石酸间羟胺注射液的组成及制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺注射液及其制备方法。

背景技术

重酒石酸间羟胺（Metaraminol Bitartrate）化学名称为(-)-α(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐，是一种肾上腺素能药和多巴胺类药。

化学结构式：

分子式：C₉H₁₃NO₂·C₄H₆O₆

分子量：317.29

重酒石酸间羟胺注射液最早于日本上市，临床上主要用于防治血管内阻滞麻醉时发生的急性低血压；用作因出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压的辅助性对症治疗；也可用于治疗心源性休克或败血症所致的低血压。其主要作用于α受体，直接兴奋α受体，对心血管的作用与去甲肾上腺素相似，较去甲肾上腺素作用为弱但较持久，能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加，临床上作为去甲肾上腺素的代用品，用于各种休克早期。

原料重酒石酸间羟胺对氧极不稳定，在制备过程中极易受到氧化破坏，操作中灌充惰性气体可轻微地降低氧化破坏的程度，但实际上在操作过程中不可能完全去除，必然有一小部份氧气剩留在安瓿内，称为残氧量。残氧量决定了产品的质量，对灌装设备人员和技术要求高，如残氧量高，产品极易氧化，其活性成分部分或者全部丧失，影响患者治疗。

中国专利CN107157925A公开了一种重酒石酸间羟胺注射液及其制备方法，其中，处方组成为重酒石酸间羟胺、氯化钠、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、硫辛酸和水，该处方组成复杂，含有亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、硫辛酸三种成分作为抗氧作用，各物料间的相互作用及降解产物的毒性，在注射剂给药途径下安全风险极高。

中国专利CN106389312A公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的药物组合物，由重酒石酸间羟胺、氯化钠、焦亚硫酸钠、依地酸盐和水组成，该处方同样由多种抗氧剂组成，降解杂质的安全风险较高。此外，处方的灭菌工艺为100-105℃30min，或110-115℃15min，此类工艺的无菌保障水平极低，临床给药的无菌安全风险较高。

中国专利CN103371969A公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的配方成分及其制剂工艺，所述重酒石酸间羟胺注射液的成分为：每10000mL注射液内含，重酒石酸间羟胺189g，焦亚硫酸钠16g～24g，氯化钠68g～102g注射用水加至10000ml，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌10～20分钟。虽然该处方中焦亚硫酸钠能起到抗氧化作用，但抗氧化作用较弱，且不稳定，易降解，在降解过程中产生的降解杂质的安全性方面存在一定的隐患。此外，试制过程中需要在配液和灌封工序中持续通入惰性气体，对试制设备和操作人员均有较高要求。

因此，需要寻找一种抗氧剂辅料，与重酒石酸间羟胺相容性良好，在制剂生产和贮藏环境中能保护重酒石酸间羟胺的稳定性，并且安全性优于其他同类抗氧剂。

发明内容

本发明的主要目的在于克服重酒石酸间羟胺注射液现有技术方案的不足，提供一种抗氧化效果良好，且安全性良好的抗氧剂。本发明还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种重酒石酸间羟胺注射液，其特征为处方组成中含有L-肌肽。

重酒石酸间羟胺注射液的处方组成为：重酒石酸间羟胺（18.9 mg/ml）、氯化钠（8.5 mg/ml）、L-肌肽和注射用水。

L-肌肽的用量优选2-8 mg/ml，更优选4-6 mg/ml，进一步优选5 mg/ml。

本发明重酒石酸间羟胺注射液的制备方法包括如下步骤：

将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入处方量约90%的注射用水中，搅拌至溶解澄清，过滤，安瓿灌装并熔封，热压灭菌，F0值≥12。

本发明所述的重酒石酸间羟胺、氯化钠和L-肌肽均市售可得。

抗氧剂L-肌肽应用于本发明产品中，可有效的防止重酒石酸间羟胺被氧化，提高了产品的稳定性，并且L-肌肽为天然抗氧剂，应用更安全，同时产品可以耐受F0＞12的终端灭菌，无菌保证水平高。值得一提的是，本发明涉及的制备工艺所需设备均为业内注射液生产常用设备，实用性高。

下面就本发明的思路简要进行描述：

鉴于重酒石酸间羟胺注射液易于氧化的问题，本品中的原研制剂处方中使用焦亚硫酸钠作为抗氧剂。焦亚硫酸钠虽然有一定的抗氧化作用，但其不稳定，制备样品储存30天后，焦亚硫酸钠的残存量仅为原来的30%，且焦亚硫酸钠作为一种抗氧剂，氧化后的杂质不详，无明确规定，对产品安全存在隐患。

介于此，发明人考虑L-肌肽、棕榈酸维生素C酯、亚硫酸氢钠和丁羟甲苯四种抗氧剂，与原研处方中的焦亚硫酸钠，比较所制得注射液的质量指标。

试验结果表明，抗氧剂的加入能起到减缓重酒石酸间羟胺的氧化。但是其中，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C在灭菌后自身降解约40%-70%，降解杂质安全性未知，并且亚硫酸氢钠和维生素C的加入易导致总杂水平高；丁羟甲苯与水不互溶，加水后析出不适用于作为重酒石酸间羟胺注射液的组分。故优选出L-肌肽作为本方案的抗氧剂，对重酒石酸间羟胺产品的杂质水平和安全性有较好的提升。

L-肌肽(CAS:305-84-0，L-Carnosine)早在1900年就在脊柱动物的受神经支配的组织里被发现。主要存在于脊椎动物的骨骼肌中，例如猪肉、牛肉、鸡肉等，其中尤其在鸡胸脯肉中的含量特别高，对于人类，则在有氧代谢最活跃的部门肌肉和脑组织中以较高的浓度存在。L-肌肽是一种水溶性物质，其化学本质是由β-丙氨酸和L-组氨酸构成的内源性二肽，其结构式如所示:

肌肽具有很强的抗氧化能力，是一种天然抗氧剂，它可以有效的清除活性氧和自由基，并且清除能力随浓度的增大而增大。且对人体有益，能参与和调节人体的多种生理活动，具有极好的天然抗氧化、抗自由基、抗衰老、保护神经、舒张血管、消除疲劳等作用，在英国、韩国、俄国及其他国家均有研究，已应用于医药、保健、食品、化妆品等行业。

L-肌肽为最佳的抗氧剂，其不但有抗氧化作用，而且更安全，常被用到食品行业，用作是食品添加剂，以及化妆品行业，有防止肌肤的衰老及肌肤增白的作用，且对人体有益，是一种天然抗氧剂。为了得到L-肌肽最适合的用量，进一步试制多个方案进行筛选。

试验结果表明，L-肌肽采用2-8 mg/ml用于重酒石酸间羟胺注射液中，配液的溶解时间短，能有效地增加重酒石酸间羟胺注射液的抗氧化能力，总杂含量低。优选处方为：重酒石酸间羟胺18.9 mg/ml，氯化钠8.5 mg/ml，L-肌肽2-8 mg/ml；更优选重酒石酸间羟胺18.9 mg/ml，氯化钠8.5 mg/ml，L-肌肽4-6 mg/ml；最优选重酒石酸间羟胺18.9 mg/ml，氯化钠8.5 mg/ml，L-肌肽5 mg/ml。

具体实施方式

通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。

实施例1

每10000mL重酒石酸间羟胺注射液：

重酒石酸间羟胺	189g
		氯化钠	85g
L-肌肽	20g
		注射用水加至	10000mL

将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入注射用水，搅拌溶解后，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。

实施例2

每10000mL重酒石酸间羟胺注射液：

重酒石酸间羟胺	189g
		氯化钠	85g
L-肌肽	40g
		注射用水加至	10000mL

将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入注射用水，搅拌溶解后，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌15分钟。

实施例3

每10000mL重酒石酸间羟胺注射液：

重酒石酸间羟胺	189g
		氯化钠	85g
L-肌肽	50g
		注射用水加至	10000mL

将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入注射用水，搅拌溶解后，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。

实施例4

每10000mL重酒石酸间羟胺注射液：

重酒石酸间羟胺	189g
		氯化钠	85g
L-肌肽	60g
		注射用水加至	10000mL

将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入注射用水，搅拌溶解后，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。

实施例5

每10000mL重酒石酸间羟胺注射液：

重酒石酸间羟胺	189g
		氯化钠	85g
L-肌肽	80g
		注射用水加至	10000mL

将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入注射用水，搅拌溶解后，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌15分钟。

实施例6

采用本发明的技术方案实施例1-5的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定。

实施例7

根据《中国药典》2015年版四部附录9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，对最优组合的实施例3制得样品进行稳定性试验考察：

加速试验：将样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。

长期试验：将样品，置于温度30℃、相对湿度60％的中间条件下放置，分别于第6、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。

稳定性试验结果表明，重酒石酸间羟胺注射液加速试验6月与长期试验12月后，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的重酒石酸间羟胺注射液质量稳定可控。

Claims (4)

1.一种重酒石酸间羟胺注射液，其特征在于所述注射液由重酒石酸间羟胺、氯化钠和L-肌肽制成，其成分含量分别为重酒石酸间羟胺18.9mg/ml，氯化钠8.5mg/ml，L-肌肽2-8mg/ml。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于L-肌肽的用量为4-6mg/ml。

3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于L-肌肽的用量为5mg/ml。

4.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺注射液，其制备过程包括以下步骤：将处方量的氯化钠、L-肌肽、重酒石酸间羟胺依次加入注射用水中，搅拌至溶解澄清，过滤，安瓿灌装并熔封，热压灭菌，F0值≥12。