CN115581675A - 注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：配制克林霉素磷酸酯溶液；灌装；真空冷冻干燥；配制步骤包括：将水冷却到10摄氏度，充入氮气，称取处方量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，备用；先用20%配液量的注射用水溶解氢氧化钠，备用；于配料罐中加入60%配液量的注射用水，加入上述备用的氢氧化钠溶液；边搅拌边加入已称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌使其完全溶解；补充注射用水至全量，检测药液的pH值控制在6.1‑6.5范围内。本发明通过对配液条件的控制及真空冷冻干燥条件的控制，尤其是真空冷冻干燥条件的控制，使得最终制备的成品杂质含量低、性状稳定、制剂含水量低、复溶后溶液澄清，从而能够最大程度降低药物的副作用，降低生产成本、提高成品率。
Description
技术领域
本发明涉及克林霉素磷酸酯药物制备技术领域，具体涉及注射用克林霉素磷酸酯的制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，体外无抗菌活性，进入体内迅速水解为克林霉素而显现其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但其脂溶性及渗透性明显由于克林霉素。同时，克林霉素磷酸酯的抗菌作用也比林可霉素强许多，且不良反应低。因此，临床多采用克林霉素磷酸酯来达到治疗效果。注射用克林霉素磷酸酯适用于治疗革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病，包括扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎、肺气肿、支气管扩张合并感染、皮肤和软组织感染、泌尿系统感染、骨髓炎、败血症等。
在制备注射克林霉素磷酸酯过程中，主要产生林可霉素和克林霉素等杂质，这些杂质虽然也具有一定抗菌活性，但其药用效果明显低于克林霉素磷酸酯。同时，克林霉素磷酸酯对热极不稳定，经研究表明本品60摄氏度即可产生降解，80摄氏度下30分钟有关物质可达5-6％，100摄氏度30分钟可达8-10％；并且，克林霉素磷酸酯在酸性溶液和碱性溶液中更易水解产生杂质。
已有的诸多涉及克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂的冻干工艺，均专注于其中一至两到工序，未有涉及从配制溶液到冻干的整个工艺流程的优化分析，所制成的成品在稳定性及性状等方面所能够取得的优异效果也很有限。
发明内容
为解决已有技术存在的不足，本发明提供了注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：配制泮托拉唑钠溶液；
步骤S2：灌装；
步骤S3：真空冷冻干燥；
其中，步骤S1包括如下步骤：将水冷却到10摄氏度，充入氮气，称取处方量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，备用；先用20％配液量的注射用水溶解氢氧化钠，备用；于配料罐中加入60％配液量的注射用水，加入上述备用的氢氧化钠溶液；边搅拌边加入已称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌使其完全溶解；补充注射用水至全量，检测药液的pH值控制在6.1-6.5范围内。
其中，所述步骤S2包括如下步骤：
步骤S21：预冻；
步骤S22：升华干燥；
步骤S23：解析干燥；
其中，预冻时将温度迅速降至-20摄氏度，并保持1小时，再将温度降至-35摄氏度，并保持2小时。
其中，所述步骤S22中，升华干燥的升温条件如下：
40-60分钟匀速升温到-10摄氏度，保持2小时；
40-60分钟匀速升温到-5摄氏度，保持4小时；
40-60分钟匀速升温到0摄氏度，保持1小时。
其中，所述步骤S22中，升华干燥前向冷冻室充入氮气并抽极限真空。
其中，所述步骤S23中，解析干燥的条件为在25摄氏度下保温4小时。
本发明提供的克林霉素磷酸酯药物，通过对配液条件的控制及真空冷冻干燥条件的控制，尤其是真空冷冻干燥条件的控制，使得最终制备的成品杂质含量低、性状稳定、制剂含水量低、复溶后溶液澄清，从而能够最大程度降低药物的副作用，降低生产成本、提高成品率。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
一、粗品精制
本发明通过购买半成品克林霉素磷酸酯粗品，并精制得克林霉素磷酸酯原料药。
具体的精制方法涉及：将克林霉素磷酸酯粗品溶解于第一溶剂中，并调节pH至6左右；加第二溶剂析晶，过滤、真空干燥。
本发明的第一溶剂及第二溶剂均选自小分子易溶于水的醇溶液，较佳选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丙醇，第一溶剂及第二溶剂的极性的差异决定了析晶的效果，为了验证最佳的溶剂配合方式，本发明以表1中的第一溶剂和第二溶剂配合方式给出16组实施例；以各组中的溶剂溶解克林霉素磷酸酯粗品，溶解后的浓度为0.5g/mL；之后，加入同体积的第二溶剂，将溶液体系温度均匀降至0摄氏度，观察析晶过程，待不再有固体析出后，记录析晶时间；过滤并真空干燥后，测定得率以及精制的克林霉素磷酸酯粗品中杂质含量及原料药纯度，杂质涉及克林霉素及林可霉素总杂质的含量，结果分别见表1及表2。
表1：析晶实验设计方案
表1中，第一行的溶剂代表第一溶剂的选择，第一列的溶剂代表第二溶剂的选择；表1中的序号与表2中第一列的序号相对应。
表2：析晶实验结果
| 实验序号 | 析晶时间 | 产率 | 纯度 | 杂质含量 |
| 1 | 6.3小时 | 90.9％ | 91.3％ | 3.6％ |
| 2 | 5.0小时 | 94.3％ | 95.3％ | 2.3％ |
| 3 | 7.2小时 | 89.9％ | 94.7％ | 2.4％ |
| 4 | 5.8小时 | 88.9％ | 90.6％ | 2.9％ |
| 5 | 9.4小时 | 91.2％ | 97.6％ | 3.0％ |
| 6 | 7.0小时 | 83.5％ | 89.9％ | 3.6％ |
| 7 | 8.0小时 | 88.0％ | 88.9％ | 3.1％ |
| 8 | 9.1小时 | 92.1％ | 89.9％ | 2.9％ |
| 9 | 8.8小时 | 85.9％ | 90.3％ | 2.7％ |
| 10 | 7.0小时 | 89.1％ | 91.2％ | 2.8％ |
| 11 | 6.5小时 | 88.4％ | 91.0％ | 3.6％ |
| 12 | 6.5小时 | 92.3％ | 90.0％ | 2.5％ |
| 13 | 5.5小时 | 91.0％ | 91.0％ | 3.1％ |
| 14 | 5.0小时 | 86.4％ | 88.3％ | 3.0％ |
| 15 | 5.5小时 | 79.9％ | 92.4％ | 2.0％ |
| 16 | 6.0小时 | 80.5％ | 95.1％ | 2.9％ |
综合评估，从析晶时间、产率、纯度及杂质含量考虑，选择第一溶剂为乙醇，第二溶剂为甲醇。
二、溶液的配制
1、准备配制液
克林霉素磷酸酯溶液的制备选择水溶液作为介质，由于克林霉素磷酸酯容易发生氧化或降解，在制备过程中较佳先将水溶液冷却，同时充入氮气，以充分保护原料药中的有效成分，本发明中，较佳先将水冷却至10-15摄氏度，充入氮气。
下表1为不同水温下按照0.15g/ml的浓度溶解了原料药后放置1小时后有关物质的升高量，表1中，杂质升量取溶解原料药后水溶液放置1小时后杂质含量/刚刚溶解原料药时水溶液中杂质含量。
表1：水温对原料药杂质含量单因素影响结果分析
由表1可以看出，水温在10摄氏度之上时，随着温度升高，溶解原料药后，有关物质的含量也会升高，然而，在10摄氏度之下时，含量没有明显变化，因此，本发明在配制溶液之前，先将水的温度降至10摄氏度。
2、配制克林霉素磷酸酯溶液
活性炭吸附可将溶液中的部分杂质吸附掉，然而，活性炭同时会吸附主要成分，表2为不同浓度活性炭加入后对主药成分含量的影响：需提前说明，当活性炭的浓度在0.3％以上尤其是0.5％以上时，溶液的澄清度等受到了一定影响，在0.3％以下时，溶液的澄清度和外观无变化，因此，本发明仅验证0.3％以下活性炭的加入量对主药成分含量的影响。
由表2可看出，随着活性炭用量的增加，克林霉素磷酸酯的含量所有下降，在0.2％之后，下降的不太明显，因此，本发明中选用0.2％的活性炭。
表2：不同浓度活性炭加入前后主药成分含量变化
| 活性炭含量(g/ml) | 0 | 0.05 | 0.1 | 0.2 | 0.3 |
| 加入前药物含量 | 97.8％ | 97.7％ | 97.6％ | 97.8％ | 97.9％ |
| 加入后药物含量 | 97.7％ | 97.4％ | 97.2％ | 97.0％ | 96.9％ |
3、混合
综上，本发明溶液配制的完整的步骤如下：将水冷却到10摄氏度，充入氮气，称取处方量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，备用；先用20％配液量的注射用水溶解氢氧化钠，备用；于配料罐中加入60％配液量的注射用水，加入上述备用的氢氧化钠溶液；边搅拌边加入已称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌使其完全溶解；补充注射用水至全量，检测药液的pH值应在6.1-6.5范围内。一个较佳的配方中，克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)与氢氧化钠分别取300g及23.2g，并溶解于2000mL水中。
之后以0.2％的活性炭吸附半小时，超滤得到所需滤液。
三、冷冻干燥
1、预冻
预冻阶段，通常需要极快的降温速度，使药液尽快脱离非干燥状态，以增加溶液中的过冷度和过饱和度，减小临界结晶的粒度，提高成核速度，使最终干燥的产品呈现出尺寸小、数量多的细冰晶，确保产品复溶性、稳定性及良好的外观等。
在降温速度方面，本发明不多做限制，理论上应在机器可承受范围内越快越好。
预冻后溶液的保持时间及温度将直接影响到溶液结晶后的晶核数量和大小，进而决定到产品是否会出现萎缩；同时，预冻的保持时间，也会影响后期升华干燥的时间和产品质量：预冻时间太长，会增加升华干燥的时间；预冻时间太短，药液没有冻实，在升华干燥阶段会出现喷瓶现象。
本发明中，首先确定预冻的最佳温度为-35摄氏度，此温度为领域技术人员的经验总结，然后，将上文配制好的溶液分别在-35摄氏度下保持2小时、3小时及4小时后，将冻好样品以1摄氏度每分钟的速度升温至25摄氏度，且保持10小时后，测定水分含量，并记录产品外观，结果如下：
表4：预冻条件对产品质量影响
从表4来看，预冻超过3小时候，升华干燥需要的时间过久，升华干燥10小时时，样品水分含量仍然很高；而预冻时间小于3小时时，药液没有冻实，干燥阶段出现了喷瓶、塌陷、挂壁等现象。
因此，本发明中，选择预冻时间为3小时。
另外，总时长为3小时的基础上，本发明另外引入了分段预冻的方法，原理在于考虑到预冻过程中药液上下两部分的温度差会在冰界面自下而上移动过程中带动溶质向上迁移，从而使冻干后上下层存在溶质密度差，在此情况下持续降温会由于降温过快造成产品上表面不平整。
为了解决此问题，本发明首先将产品预冻至-20摄氏度，使其在共晶点之上保持1小时，以使药液的上下层均匀，之后快速降温，制品会在瞬间冻结，避免由于降温过快出现的制品上表面不平整的现象出现，使药品冻块的中心和边缘均匀一致，确保升华过程中水分挥发后形成的筛孔尺寸均匀。
2、升华
经-20摄氏度保持1小时，-35摄氏度保持2小时后；向真空冷冻室充氮气，并抽极限真空，进入下一个阶段：升华干燥。
升华干燥阶段为整个冷冻干燥过程最耗时的阶段，时间越长杂质含量会越高，因此，升华干燥的温度控制和时间控制尤为重要：温度超过制品的塌陷温度时，会导致制品出现塌陷，阻碍蒸汽扩散，降低水分挥发速度；而温度过低，也会使得水分含量降低的过慢，导致升华过程中杂质含量增加明显。
本发明将经过预冻后的样品分为20份，以相同的速度，分别升温至-10、-5、0、5及10摄氏度，并分别保持温度4小时、6小时、8小时及10小时；测定升华干燥前后杂质的增量，以及升华干燥完后样品中的水分含量，结果如下表。
表5：升华干燥条件对产品质量的影响
| 升华温度及保持时间 | 杂质升量 | 水分含量 |
| -10℃、4小时 | 105.3％ | 6.5％ |
| -10℃、6小时 | 107.2％ | 5.9％ |
| -10℃、8小时 | 109.1％ | 5.0％ |
| -10℃、10小时 | 111.0％ | 4.2％ |
| -5℃、4小时 | 106.8％ | 6.0％ |
| -5℃、6小时 | 108.0％ | 5.4％ |
| -5℃、8小时 | 111.1％ | 4.5％ |
| -5℃、10小时 | 113.5％ | 3.8％ |
| -0℃、4小时 | 106.9％ | 5.5％ |
| -0℃、6小时 | 108.1％ | 4.9％ |
| -0℃、8小时 | 111.3％ | 3.5％ |
| -0℃、10小时 | 113.9％ | 3.3％ |
| 5℃、4小时 | 112.7％ | 5.1％ |
| 5℃、6小时 | 115.6％ | 4.4％ |
| 5℃、8小时 | 118.3％ | 3.0％ |
| 5℃、10小时 | 122.1％ | 2.7％ |
| 10℃、4小时 | 115.0％ | 4.5％ |
| 10℃、6小时 | 118.3％ | 3.6％ |
| 10℃、8小时 | 121.8％ | 2.9％ |
| 10℃、10小时 | 129.6％ | 2.4％ |
由表5可知：随着温度升高和时间推移，杂质含量会逐步上升；在同样的时间下，0摄氏度之下杂质的变化趋势与温度的相关性较弱，而超过0摄氏度后，杂质含量增加较明显；水分含量降低的速度与温度的高低呈反比关系，然而，0摄氏度之上，水分含量变化的趋势也不是那么明显了。因此，本发明将升华干燥最终的温度定为0摄氏度，在0摄氏度下干燥8小时后，水分的变化不再明显，也因此，本发明较佳的，将升华干燥的条件确定为0摄氏度下保持8小时。
表5中，杂质含量的增量为上文中提到的克林霉素及林可霉素的总增量。
本发明表5中，升华干燥的过程为均匀升温；然而，梯度升温可进一步保证水分彻底蒸发及药物的稳定性，在确定了温度为0摄氏度，保持时间为8个小时后，发明人尝试将以梯度升温的方案替代匀速升温，其总原则为：首先以一个较快的升温速度(这个速度大于上文中匀速升温的速度)将温度升到第一梯度，并使样品在这个温度下保持一个较短的时间；之后，以一个中等速度将温度上升到第二梯度(与上文中匀速升温的速度相同，最终温度接近0摄氏度)，并使样品在这个温度下保持一个中等的时间；最后，以一个稍慢的速度(低于或等于上文中匀速升温的速度)将温度上升到第三梯度，并使样品在这个温度下保持一个较短时间；梯度升温背后的原理为逐步控制升温速度，保证水分彻底蒸发的同时保证药物的稳定性，待温度逐步增加到最终需要保持的温度时，保持一段时间待样品中的冰晶彻底消失，以改善产品萎缩问题。
在本发明的一个较佳实施例中，分别以1个小时将温度升高至-10摄氏度，并保温2小时，之后再以1个小时将温度升高至-5摄氏度，并保温4小时，最后再以1个小时将温度升高至0摄氏度，并保温1小时。总的保温时间为7个小时，最后测定样品的杂质增量与水分含量，与在0摄氏度下保温8个小时相差无几，并且，冻干后的产品疏松、颗粒均匀。
综上，本发明的升华干燥条件较佳设置如下：
40-60分钟匀速升温到-10摄氏度，保持2小时；
40-60分钟匀速升温到-5摄氏度，保持4小时；
40-60分钟匀速升温到0摄氏度，保持1小时。
3、解析干燥
经过升华干燥后，产品中不存在冻结冰，但仍有小部分水分，此时需要迅速提高产品温度，在一个较高的温度下保持一段时间，使水分迅速蒸发；解析干燥温度过高，此阶段样品中的杂质含量增速最快；而如果降低温度，则会延长干燥时间：本发明将经过上文最佳预冻干燥及最佳升华干燥后的样品分为12份，以相同的速度，分别升温至20、25及30摄氏度，并分别保持温度1小时、2小时、4小时及6小时；测定干燥前后杂质的增量，以及干燥完后样品中的水分含量，结果如下表。
表6：解析干燥条件对产品质量的影响
| 解析干燥温度及保持时间 | 总杂质升量 | 水分含量 |
| 20℃、1小时 | 112.6％ | 3.0％ |
| 20℃、2小时 | 122.6％ | 2.5％ |
| 20℃、4小时 | 128.5％ | 1.9％ |
| 20℃、6小时 | 132.0％ | 1.7％ |
| 25℃、1小时 | 115.7％ | 2.8％ |
| 25℃、2小时 | 125.1％ | 1.9％ |
| 25℃、4小时 | 130.0％ | 1.1％ |
| 25℃、6小时 | 135.9％ | 0.9％ |
| 30℃、1小时 | 128.1％ | 2.7％ |
| 30℃、2小时 | 135.0％ | 1.7％ |
| 30℃、4小时 | 146.8％ | 0.9％ |
| 30℃、6小时 | 155.9％ | 0.8％ |
由表6可知：随着温度的升高及时间的推移，杂质含量逐渐升高，而水分含量则逐渐降低；然而，无论是哪种温度，基本上将水分含量蒸发至0.8％左右已是极限，尤其是30摄氏度相比25摄氏度下，在保温4小时后水分含量相差无几，但前者的总杂质增量却较后者升高很多。在此情况下，选择25摄氏度下保温4小时，总杂量升高最小且干燥时间最短。因此，取解析干燥的条件为25摄氏度下保温4小时。
四、效果验证
将水冷却到10摄氏度，充入氮气，配制配方量的克林霉素磷酸酯溶液，加入0.3％的活性炭吸附半小时后超滤。得配方药液，将配方药液分为7组，每组3份，其中4组按照下表中实施例1-4的条件进行真空冷冻干燥。
表7：本发明的较优实施例的冷冻干燥条件
另外3组按照如下条件进行真空冷冻干燥：
对比例1：与实施例1相同，只是预冻时了预冻4小时。
对比例2：与实施例1相同，只是升华时匀速升温到10摄氏度后，保持了6个小时。
对比例3：与实施例1相同，只是预冻时预冻了2小时，升华时匀速升温到10摄氏度后，保持了10个小时，且解析干燥的时候，在40摄氏度下保持了6小时。
将上述7组样品在常温下放置，通过加速实验测定其稳定性，下表中的水分含量及总杂增量均取3份样品的平均值。
表8：本发明的加速实验结果
表8中，0天时的总杂增量为冷冻干燥结束后总杂含量相对于冷冻干燥前总杂含量的增量。
最后，取7组样品，以5％葡萄糖溶液及0.9％氯化钠溶液进行复溶，以秒表记录复溶时间，如下：
表9：本发明的配伍实验结果
| 样品 | 5％葡萄糖溶液复溶时间(秒) | 0.9％氯化钠溶液复溶时间(秒) |
| 实施例1 | 6 | 7 |
| 实施例2 | 8 | 7 |
| 实施例3 | 7 | 7 |
| 实施例4 | 6 | 8 |
| 对比例1 | 18 | 17 |
| 对比例2 | 21 | 20 |
| 对比例3 | 20 | 19 |
由此可知，本发明提供的克林霉素磷酸酯药物，通过对配液条件的控制及真空冷冻干燥条件的控制，尤其是真空冷冻干燥条件的控制，使得最终制备的成品杂质含量低、性状稳定、制剂含水量低、复溶后溶液澄清，从而能够最大程度降低药物的副作用，降低生产成本、提高成品率。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。
Claims (5)
1.注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：配制泮托拉唑钠溶液；
步骤S2：灌装；
步骤S3：真空冷冻干燥；
其中，步骤S1包括如下步骤：将水冷却到10摄氏度，充入氮气，称取处方量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，备用；先用20%配液量的注射用水溶解氢氧化钠，备用；于配料罐中加入60%配液量的注射用水，加入上述备用的氢氧化钠溶液；边搅拌边加入已称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌使其完全溶解；补充注射用水至全量，检测药液的pH值控制在6.1-6.5范围内。
2.如权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括如下步骤：
步骤S21：预冻；
步骤S22：升华干燥；
步骤S23：解析干燥；
其中，预冻时将温度迅速降至-20摄氏度，并保持1小时，再将温度降至-35摄氏度，并保持2小时。
3.如权利要求2所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中，升华干燥的升温条件如下：
40-60分钟匀速升温到-10摄氏度，保持2小时；
40-60分钟匀速升温到-5摄氏度，保持4小时；
40-60分钟匀速升温到0摄氏度，保持1小时。
4.如权利要求2所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中，升华干燥前向冷冻室充入氮气并抽极限真空。
5.如权利要求2所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S23中，解析干燥的条件为在25摄氏度下保温4小时。
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102258488A (zh) * | 2011-07-19 | 2011-11-30 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法 |
| CN105213326A (zh) * | 2014-05-30 | 2016-01-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法 |
| CN106511283A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-03-22 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 一种注射用克林霉素磷酸酯的冻干工艺 |
| CN112206212A (zh) * | 2020-10-16 | 2021-01-12 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 |
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