CN101167740A - 复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学药物的技术领域，特别是涉及一种以氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖为原料制成的复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法，本发明的复方醋酸钠电解质注射液因其pH值，渗透压及所含各种粒子的摩尔浓度与人体细胞外液接近，故称为醋酸钠平衡液；用于治疗因循环血液量减少所致的休克及手术，外伤，烫伤，大出血等因素所致的组织液减少，用以补充、调整细胞外液，纠正代谢性酸中毒等；作为一种晶体类血容量扩充剂，可代替部分输血，其优点是能有效的进行组织灌注，维持循环稳定；补充电解质，改善休克时低血钠；预防和纠正酸中毒。

Description

复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物的技术领域，特别是涉及一种以氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖为原料制成的复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法。

背景技术

目前临床上用于细胞外液补充液的有：乳酸林格液(有不加糖和加5％葡萄糖两种)，醋酸林格液(有不加糖和加5％葡萄糖两种)，其中使用最为广泛的是乳酸林格液，但此类电解输液大量使用可使血液中乳酸值上升，乳酸主要在肝脏代谢，肝脏机能低下时可导致乳酸代谢障碍，特别是在手术损伤，出血性休克的情况下，末梢循环不好，供氧不足，糖分解亢进，血液中乳酸蓄积，形成乳酸血症^[2]。

用醋酸钠代替乳酸钠作为碱化剂的醋酸林格液已出现。醋酸不仅在肝脏中代谢，醋酸自骨骼肌开始几乎在机体的所有组织中分布。临床上使用的醋酸林格的电解质组成为：氯化钠为主要成分(Na 130mmol/L)，并加入钾，钙。与血浆电解质相比为低张、低钠溶液。

当手术中出现低钠血症及细胞外液不足的情况下，需要大量快速输液，希望使用接近人体血浆电解质浓度的输液剂。另外，手术侵袭，术前、术后禁食可引起机体的分解代谢，为抑制这种情况的发生，术中补充糖分是非常有效的。而5％糖溶液在大量快速输液是容易引起高血糖。

基于上述观点，我们开发了与人体血浆电解质组成相近(Mg²⁺ 2mmol/l，Na⁺140mmol/l)的，补充糖份时不会引起高血糖(1％的葡萄糖)的醋酸林格液(GA-1165)。由于目前临床上使用的多为乳酸林格液、不含糖的林格液以及5％葡萄糖的醋酸林格液，在临床使用上都有其不完善性。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法，满足作为手术中输液，其循环动态维持、尿量维持、血糖值控制、糖分利用、血清电解质维持、碱化剂作用的需要。

为达到本发明的目的筛选合适的处方，又对处方中各组分进行了成分分析的实验和研究的基础上，提供一种复方醋酸钠电解质注射液，其特征在于制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成：

氯化钠(NaCl)0.60515kg～0.7007kg

氯化钾(KCl)0.02831kg～0.03278kg

葡萄糖酸钙(C₆H₅O₇Na₃·2H₂O)0.063935kg～0.07403kg

氯化镁(MgCl₂·6H₂O)0.019285kg～0.02233kg

醋酸钠(C₂H₃NaO₂·3H₂O)0.32319kg～0.37422kg

枸橼酸钠(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)0.05586kg～0.06468kg

葡萄糖(C₆H₁₂O₆)0.95kg～1.1kg。

注射用水  加至100L。

所述的复方醋酸钠电解质注射液，其特征在于制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成：

氯化钠(NaCl)               0.637kg

氯化钾(KCl)                0.0298kg

葡萄糖酸钙(MgCl₂·6H₂O)    0.0673kg

氯化镁(C₂H₃NaO₂·3H₂O)     0.0203kg

醋酸钠(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)   0.3402kg

枸橼酸钠(C₆H₅O₇Na₃·2H₂O)  0.0588kg

葡萄糖(C₆H₁₂O₆)            1kg

注射用水                   加至100L。

所述的复方木糖醇电解质注射液，其特征在于其制备方法是：

A、采用带搅拌桨的不锈钢配料罐配制，先加入预配量80％注射用水，水温控制在40-45℃，按处方量依次加入氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钙(预先用80-90℃注射用水溶解)、葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，使其溶解，加入注射用水使其近全量，充分搅拌10分钟；

B、测药液pH值，用3mol/L盐酸调节pH值至6.0-6.1之间，使溶液至全量，取样品测定中间体pH值、含量；

C、加入活性炭，80℃保温30分钟后，药液冷却至40℃后药液循环脱炭，再经0.45μm微孔滤膜精滤，药液经管路循环至可见异物检查合格；

D、药液灌装于250mL或500mL复合膜袋中；于水浴灭菌柜中经110℃，40分钟灭菌，即得。即得复方醋酸钠电解质注射液。

本发明效果：复方醋酸钠电解质注射液具有如下特点：复方醋酸钠电解质注射液因其pH值，渗透压及所含各种粒子的摩尔浓度与人体细胞外液接

近，故称为醋酸钠平衡液。用于治疗因循环血液量减少所致的休克及手术，外伤，烫伤，大出血等因素所致的组织液减少，用以补充、调整细胞外液，纠正代谢性酸中毒等。作为一种晶体类血容量扩充剂，可代替部分输血，其优点是能有效的进行组织灌注，维持循环稳定；补充电解质，改善休克时低血钠；预防和纠正酸中毒。

(一)本品采用了醋酸代替乳酸

1.醋酸在体内代谢较乳酸快，可被肝脏以外的包括肾脏、肌肉等全身代谢，所以在体内循环时也不会出现蓄积，且不含乳酸盐，避免了大量输液时引起的乳酸血症^[3]。

2.肾脏酮合成能力增强，弥补了肝脏受损部分，减少肝负荷，因此肝病，深度休克患者和肝功能尚未发育完全的婴儿也能使用^[5]。

3.醋酸注射以后可能具有增强免疫作用，同时也可以发挥全身麻醉状态下保持中枢体温的作用^[4]。

近年来趋向用醋酸代替乳酸。醋酸自骨骼肌开始几乎在机体所有的组织中分解，从乙酰辅酶A(CoA)进入三羧酸循环，生成等摩尔碳酸氢根离子发生缓冲作用。

(二)本品中配伍了1％的葡萄糖，现市售的糖林格注射液中糖的浓度多为5％，在手术中以7～10ml/kg/L，其中糖以0.35～0.5ml/kg/L的速度输液，血糖大约上升至250mg/dl左右，有许多关于手术中给予5％糖林格液导致血液中葡萄糖浓度过高的报告^[6]，本注射液配伍的糖的浓度为1％是由日本首次研究出来的，大量的药理实验证明：所配伍的1％的葡萄糖可以抑制机体脂肪异化亢进及低血糖、有利于血糖及脂肪代谢平衡，不易引起高血糖及尿糖排泄^[6]，这样既可以避免5％的葡萄糖的高血糖问题，又可避免无糖时的低血糖问题。

(三)本品电解质组成更接近人体

1.本品的Na⁺/Cl^-比值更接近生理比值，钠离子和氯离子浓度在血浆的正常浓度范围之内，因此可避免大量补充时发生高氯性代谢酸中毒及低钠血症。

2.本品还配伍了Mg²⁺2mmol/L，以往认为Mg²⁺存在于细胞内，具有种种激活酶反应的作用，但由于其在细胞外液中与骨骼肌兴奋—收缩有关，在神经肌肉传导中起着十分重要的作用，近年来从这一观点出发，针对人们普遍关注的麻醉手术中的Mg²⁺缺乏问题，配合给予生理浓度的Mg²⁺(2mmol/L)可以维持血浆中的镁的水平，对镁的平衡有一定的改善作用，可以防止镁的缺乏。2mmol/L的Mg²⁺还具有维持体内血糖及脂肪代谢平衡的作用^[6]。

(四)综合分析

由于目前临床上使用的多为乳酸林格液、不含糖的林格液以及5％葡萄糖的醋酸林格液，在临床使用上都有其不完善性。

我们公司研制的复方醋酸钠电解质注射液(含1％葡萄糖)，因其pH值、渗透压及所含各离子的摩尔浓度与细胞外液很接近，设计上符合人体血浆电解质组成，所配伍的1％葡萄糖可抑制机体内的脂肪的异化亢进及低血糖，有利于血糖及脂肪代谢的平衡。此类输液是术中和术后患者(尤其是肝功能损坏的患者)补充细胞外液的最佳选择，在临床上有着广泛的使用空间，研制和开发该品种具有极大的社会效益和经济效益。本品的处方工艺重现性良好，适用于工业化生产。

复方醋酸钠电解质注射液是由与人体血浆、细胞外液电解质组成相似的林格液，添加1％(w/v)的葡萄糖组合而成的糖加醋酸电解质溶液，用于治疗循环血容量减少所致的休克、外伤、烫伤及大出血等因素所致的组织间液减少，补充、调整细胞外液，纠正代谢性酸中毒。

本处方具有如下优点：第一，组方中含有钾、钠、钙、镁、氯、醋酸根、枸橼酸根等多种离子，与人体体液的离子组成接近，且离子浓度也基本一致；第二，处方中含有镁离子，更接近细胞外液，可避免大量、急速给药时可能出现的低钠血症和低镁血症；第三，加入了1％的葡萄糖作为能量补充，可以抑制机体内部脂肪的异化亢进及低血糖，有利于血糖及脂代谢平衡，不易引起高血糖及尿糖排泄。

具体实施方式

实施例1：制备复方醋酸钠电解质注射液250mL，1000袋：

制剂处方：

氯化钠(NaCl)               1.5925kg

氯化钾(KCl)                0.0745kg

葡萄糖酸钙(MgCl₂·6H₂O)    0.16825kg

氯化镁(C₂H₃NaO₂·3H₂O)     0.05075kg

醋酸钠(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)   0.8505kg

枸橼酸钠(C₆H₅O₇Na₃·2H₂O)  0.147kg

葡萄糖(C₆H₁₂O₆)            2.5kg

注射用水                   加至250L

制备方法：

1采用带搅拌桨的不锈钢配料罐配制，先加入预配量80％注射用水，水温控制在40-45℃，按处方量依次加入氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钙(预先用80-90℃注射用水溶解)、葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，使其溶解，加入注射用水使其近全量，充分搅拌约10分钟；

2测药液pH值，用3mol/L盐酸调节pH值至6.0-6.1之间，使溶液至全量，取样品测定中间体pH值、含量；

3加入活性炭，80℃保温30分钟后，药液冷却至40℃后药液循环脱炭，再经0.45μm微孔滤膜精滤，药液经管路循环至可见异物检查合格；

4药液灌装于250mL或500mL复合膜袋中；

于水浴灭菌柜中经110℃，40分钟灭菌，包装即得复方醋酸钠电解质注射液。

实施例2：药理作用功效：

1、维持循环动态的效果

造大出血家兔模型，使其迅速失去总血量的30％，1小时内通过耳静脉急速输入约3倍量失血量的本品60mL/kg(家兔血量一般在200ml，按照体重为3kg计)与林格液及5％葡萄糖加乳酸林格液对动物模型循环动态的维持效果进行比较研究。结果发现脱血结束后两组的的血压、心率、血流量都有所下降，但输入本品后都恢复，血压及心率在其后得到良好维持。

1.血清镁维持及出纳的改善效果

造手术损伤家兔模型(开腹，使小肠及盲肠暴露于腹腔外)，与不含镁的醋酸林格液及5％葡萄糖加醋酸林格液做对照，对动物模型镁浓度的维持效果进行了比较研究。结果发现对照组的血清镁有所下降，而本品实验组维持了术前的水平。

2.维持血糖、抑制肝糖原低下的效果(1％葡萄糖的配伍效果)

(1)造手术损伤家兔模型(开腹，使小肠及盲肠暴露于腹腔外)，术后输入本品，与醋酸林格液及5％葡萄糖加醋酸林格液做对照，比较研究血清葡萄糖的变化及尿中葡萄糖的变化及尿中葡萄糖排泄。结果发现，5％葡萄糖加醋酸林格液组中，血清葡萄糖显著上升，给药量约30％的葡萄糖经尿排出。与此相反，本品的实验组与醋酸林格液组一样几乎未发现尿中葡萄糖排泄。

(2)造手术损伤大鼠模型(开腹，使小肠及盲肠暴露于腹腔外)，术后输入本品，与不含糖的醋酸林格液做对照，进行比较研究。结果发现，本品实验组术前因禁食下降的葡萄糖上升，低血糖得到改善，肝糖原低下得到抑制。由于术前禁食，两组的血浆中游离脂肪酸基总酮体都有所上升，但是本品实验组的血浆中游离脂肪酸及总酮体与对照组相比，维持了显著的低值。

造大出血家兔模型，使其迅速失去总血量的30％，1小时内通过耳静脉急速输入约3倍量脱血量的本品60mL/Kg，与5％葡萄糖加乳酸林格液做对照，进行比较研究。结果发现，两组的血清葡萄糖虽然都有所上升，但是5％葡萄糖加乳酸林格液实验组见到的大量尿中葡萄糖排泄在本品实验组中几乎没有见到。

本注射液临床研究表明：复方醋酸钠电解质注射液作为手术中输液，其循环动态维持、尿量维持、血糖值控制、糖分利用、血清电解质维持、碱化剂作用等方向均收到良好的治疗效果，没有发现副作用。

Claims (3)

1.复方醋酸钠电解质注射液，其特征在于制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成：

氯化钠(NaCl)0.60515kg～0.7007kg

氯化钾(KCl)0.02831kg～0.03278kg

葡萄糖酸钙(C₆H₅O₇Na₃·2H₂O)0.063935kg～0.07403kg

氯化镁(MgCl₂·6H₂O)0.019285kg～0.02233kg

醋酸钠(C₂H₃NaO₂·3H₂O)0.32319kg～0.37422kg

枸橼酸钠(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)0.05586kg～0.06468kg

葡萄糖(C₆H₁₂O₆)0.95kg～1.1kg

注射用水  加至100L。

2.根据权利要求1所述的复方醋酸钠电解质注射液，其特征在于制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成：

氯化钠(NaCl)               0.637kg

氯化钾(KCl)                0.0298kg

葡萄糖酸钙(MgCl₂·6H₂O)    0.0673kg

氯化镁(C₂H₃NaO₂·3H₂O)     0.0203kg

醋酸钠(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)   0.3402kg

枸橼酸钠(C₆H₅O₇Na₃·2H₂O)  0.0588kg

葡萄糖(C₆H₁₂O₆)            1kg

注射用水                   加至100L。

3.根据权利要求1或2所述的复方木糖醇电解质注射液，其特征在于其制备方法是：

A、采用带搅拌桨的不锈钢配料罐配制，先加入预配量80％注射用水，水温控制在40-45℃，按处方量依次加入氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钙，预先用80-90℃注射用水溶解，葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，使其溶解，加入注射用水使其近全量，充分搅拌10分钟；

B、测药液pH值，用3mol/L盐酸调节pH值至6.0-6.1之间，使溶液至全量，取样品测定中间体pH值、含量；

C、加入活性炭，80℃保温30分钟后，药液冷却至40℃后药液循环脱炭，再经0.45μm微孔滤膜精滤，药液经管路循环至可见异物检查合格；

D、药液灌装于250mL或500mL复合膜袋中；于水浴灭菌柜中经110℃，40分钟灭菌，即得复方醋酸钠电解质注射液。