CN115671060A - 一种谷胱甘肽眼用冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种谷胱甘肽眼用冻干制剂，按重量份计，由以下成分组成：活性成分谷胱甘肽50‑200，赋形剂3‑50，稳定剂5‑10，β‑环糊精类似物；β－环糊精类似物与谷胱甘肽的重量比为1：1－1：6。本发明还提供了一种谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，方法简单，活性成分的稳定性得到增强。通过调整升华干燥过程和解析干燥过程中的工艺参数，采用阶段升温、分段干燥的方式；能进行充分均匀的干燥，得到疏松的药物快活粉末，有效保证了冻干制剂的饱满性和疏松状，增加制剂的稳定性。本发明采用冷冻干燥工艺，在冻干制剂中可以少使用，甚至不使用防腐剂，降低了防腐剂带来的副作用。

Description

一种谷胱甘肽眼用冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体涉及一种谷胱甘肽眼用冻干制剂及其制备方法。

背景技术

谷胱甘肽(glutathioneGSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合，含有巯基的的三肽，具有抗氧化作用和整合解毒作用。半胱氨酸上的巯基为谷胱甘肽活性基团(故谷胱甘肽常简写为G-SH)，易与某些药物(如扑热息痛)、毒素(如自由基、碘乙酸、芥子气，铅、汞、砷等重金属)等结合，而具有整合解毒作用。故谷胱甘肽(尤其是肝细胞内的谷胱甘肽)能参与生物转化作用，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。谷胱甘肽还能帮助保持正常的免疫系统的功能。

谷胱甘肽有还原型(G-SH)和氧化型(G-S-S-G)两种形式，在生理条件下以还原型谷胱甘肽占绝大多数。谷胱甘肽还原酶催化两型间的互变。该酶的辅酶为磷酸糖旁路代谢提供的NADPH。

谷胱甘肽在人体内的生化防御体系起重要作用，具有多方面的生理功能。谷胱甘肽眼用药物制剂是谷胱甘肽的一类应用，适用于初期老年性白内障、角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎的治疗。经验证为有效的抗白内障药，并能保护角膜上皮细胞，对角膜炎治疗有疗效。

目前所用的谷胱甘肽眼用制剂，由于谷胱甘肽在水中易分解，稳定性不高，所以一般制成溶液片，该片剂在使用过程中需要将片剂从内包装中取出，放入专用的溶剂中，在这一操作过程中容易使片剂样品受污染，且操作不方便，给药时容易发生泄露。另外，片剂中含有大量的防腐剂；采用普通的生产方法，在生产过程中，无法保证产品无菌。

因此，亟需一种新型的谷胱甘肽眼用制剂，克服上述问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种谷胱甘肽眼用冻干制剂及其制备方法，制备方法简单，活性成分的稳定性得到增强。

一方面，本发明公开了一种谷胱甘肽眼用冻干制剂，其按重量份计，由以下成分组成：活性成分谷胱甘肽50-200，赋形剂3-50，稳定剂5-10，β-环糊精类似物；所述β－环糊精类似物与谷胱甘肽的重量比为1：1－1：6。

另一方面，本发明还公开了上述谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

a.称取适量的注射用水和无水乙醇于配液罐中，控制温度30℃±5℃，加入β-环糊精类似物，充氮搅拌，再加入谷胱甘肽，搅拌2-4h后，静置2-4h，后加入赋形剂，稳定剂，再以喷淋方式加入注射用水至处方量，定容后搅拌20-30min，过滤得药液；

b.将步骤a制得的药液灌装于清洗、干燥灭菌后的中硼硅玻璃管制注射剂瓶，用清洗、灭菌、干燥后的氯化丁基橡胶塞半加塞；

c.将步骤b制得的样品预冻后，经升华、解析干燥，得冻干制剂；在升华的最后10小时内，保证样品实际温度一直低于5℃，冻干完成后向样品内充氮，干燥，后压紧胶塞，外轧铝盖。

在一些实施方式中，步骤c中的升华包括依次进行的以下步骤：

在100-240min内升温至-10至-25℃，真空度为0.15-0.2mbar，第一次升华300-600min；

在50-120min内升温至-25至5℃，真空度为0.2-0.3mbar，第二次升华300-600min。

在一些实施方式中，步骤c中的解析干燥包括依次进行的以下步骤：

在100-200min内升温至-5至10℃，真空度为0.2-0.3mbar，第一次解析干燥300-600min；

在100-200min内升温至10至25℃，真空度为0.01-0.2mbar，第二次解析干燥300-600min。

在一些实施方式中，步骤c中的预冻包括依次进行的以下步骤：

在5-60min内升温至-5至-10℃，第一次预冻120-240min；

在60-120min内升温至-25至-50℃，第二次预冻100-240min。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提供了一种谷胱甘肽眼用冻干制剂及其制备方法，制备方法简单，活性成分的稳定性得到增强。通过调整升华干燥过程和解析干燥过程中的工艺参数，采用阶段升温、分段干燥的方式；能进行充分均匀的干燥，得到疏松的药物快活粉末，有效保证了冻干制剂的饱满性和疏松状，增加制剂的稳定性。

本发明采用冷冻干燥工艺，在冻干制剂中可以少使用，甚至不使用防腐剂，降低了防腐剂带来的副作用。

本发明提供的冻干制剂在使用时只需要将无菌水溶液加入到制剂中摇匀即可，操作简单便捷，不易发生药物泄露的情况。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1

本实施例公开的谷胱甘肽眼用冻干制剂，按重量份计，由以下成分组成：

上述谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法包括如下步骤：

a.称取适量的注射用水和无水乙醇于配液罐中，控制温度30℃±5℃，加入羟丙基β－环糊精，充氮搅拌，再加入谷胱甘肽，搅拌2-4h后，静置2-4h，后加入赋形剂氯化钠，稳定剂维生素C钠、硼酸、焦亚硫酸钠，再以喷淋方式加入注射用水至处方量，定容后搅拌20-30min，过滤得药液；

b.将步骤a制得的药液灌装于清洗、干燥灭菌后的中硼硅玻璃管制注射剂瓶，用清洗、灭菌、干燥后的氯化丁基橡胶塞半加塞；

c.将步骤b制得的样品预冻后，经升华、解析干燥，得冻干制剂；在升华的最后10小时内，保证样品实际温度一直低于5℃，冻干完成后向样品内充氮，干燥，后压紧胶塞，外轧铝盖。还包括质量检测。

步骤c中的冷冻干燥参数如下：

实施例2

本实施例公开的谷胱甘肽眼用冻干制剂，按重量份计，由以下成分组成：

上述谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法与实施例1的制备方法相比，β-环糊精类似物为磺丁基β－环糊精，赋形剂为氯化钠，稳定剂为维生素C、硼酸、L－半胱氨酸、焦亚硫酸钠、壳聚糖；另外步骤c中的冷冻干燥参数，如下表所示，其余的方法在此不再赘述。

步骤c中的冷冻干燥参数如下：

实施例3

本实施例公开的谷胱甘肽眼用冻干制剂，按重量份计，由以下成分组成：

上述谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法与实施例1的制备方法相比，β-环糊精类似物为羟丙基β－环糊精、磺丁基β－环糊精，赋形剂为氯化钠，稳定剂为维生素C、硼酸、亚硫酸氢钠、壳聚糖；另外步骤c中的冷冻干燥参数，如下表所示，其余的方法在此不再赘述。

步骤c中的冷冻干燥参数如下：

实施例4

本实施例公开的谷胱甘肽眼用冻干制剂，按重量份计，由以下成分组成：

上述谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法与实施例1的制备方法相比，β-环糊精类似物为羟丙基β－环糊精，赋形剂为氯化钠，稳定剂为维生素C钠、硼酸、焦亚硫酸钠、聚乙二醇6000；另外步骤c中的冷冻干燥参数，如下表所示，其余的方法在此不再赘述。

步骤c中的冷冻干燥参数如下：

实施例5

本实施例公开的谷胱甘肽眼用冻干制剂，按重量份计，由以下成分组成：

上述谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法与实施例1的制备方法相比，β-环糊精类似物为磺丁基β－环糊精，赋形剂为氯化钠，稳定剂为维生素C钠、硼酸、焦亚硫酸钠、壳聚糖；另外步骤c中的冷冻干燥参数，如下表所示，其余的方法在此不再赘述。

步骤c中的冷冻干燥参数如下：

实施例6

利用实施例1－5制得的谷胱甘肽眼用冻干制剂样品做稳定性试验。样品的试验条件为：温度30℃±2℃、RH65％±5％，并检测样品在放置不同时间后的总杂质。具体数据见下表，表中时间指样品放置时间，含量指谷胱甘肽含量，有关物质指各样品中的总杂质。

结果表明，本发明实施例1-5制备的谷胱甘肽眼用冻干制剂稳定性好。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种谷胱甘肽眼用冻干制剂，其特征在于，按重量份计，由以下成分组成：活性成分谷胱甘肽50-200，赋形剂3-50，稳定剂5-10，β-环糊精类似物；所述β－环糊精类似物与谷胱甘肽的重量比为1：1－1：6。

2.根据权利要求1所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂，其特征在于，所述β-环糊精类似物为磺丁基β-环糊精、羟丙基β-环糊精中的一种或两种混合物；所述β－环糊精类似物与谷胱甘肽的重量比为1：3－1：5。

3.根据权利要求2所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、葡聚糖、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或多种混合物。

4.根据权利要求3所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂，其特征在于，所述稳定剂为维生素C、维生素C钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L－半胱氨酸、硼酸中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.称取适量的注射用水和无水乙醇于配液罐中，控制温度30℃±5℃，加入β-环糊精类似物，充氮搅拌，再加入谷胱甘肽，搅拌2-4h后，静置2-4h，后加入赋形剂，稳定剂，再以喷淋方式加入注射用水至处方量，定容后搅拌20-30min，过滤得药液；

b.将步骤a制得的药液灌装于清洗、干燥灭菌后的中硼硅玻璃管制注射剂瓶，用清洗、灭菌、干燥后的氯化丁基橡胶塞半加塞；

c.将步骤b制得的样品预冻后，经升华、解析干燥，得冻干制剂；在升华的最后10小时内，保证样品实际温度一直低于5℃，冻干完成后向样品内充氮，干燥，后压紧胶塞，外轧铝盖。

6.根据权利要求5所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的过滤是依次经0.45μm，0.22μm聚醚砜滤芯过滤。

7.根据权利要求6所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的升华包括依次进行的以下步骤：

在100-240min内升温至-10至-25℃，真空度为0.15-0.2mbar，第一次升华300-600min；

在50-120min内升温至-25至5℃，真空度为0.2-0.3mbar，第二次升华300-600min。

8.根据权利要求7所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的解析干燥包括依次进行的以下步骤：

在100-200min内升温至-5至10℃，真空度为0.2-0.3mbar，第一次解析干燥300-600min；

在100-200min内升温至10至25℃，真空度为0.01-0.2mbar，第二次解析干燥300-600min。

9.根据权利要求8所述的一种谷胱甘肽眼用冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的预冻包括依次进行的以下步骤：

在5-60min内升温至-5至-10℃，第一次预冻120-240min；

在60-120min内升温至-25至-50℃，第二次预冻100-240min。