CN113274373B - 一种纳豆激酶外用透皮吸收剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种纳豆激酶外用透皮吸收剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明所述的纳豆激酶外用透皮吸收剂是将纳豆激酶分子微囊以等量递加法加至空白基质内，使其均匀分散，然后加入保湿剂、乳化剂、促渗剂，搅拌均匀，加入pH调节剂，调节pH值至6‑7后获得。由本发明提供的纳豆激酶外用透皮吸收剂，能够避免口服带来的生物利用度低以及肝脏首过效应，具有吸收性好、稳定性强的特点，同时克服了纳豆激酶因分子量大不易透皮吸收的缺点，实现了纳豆激酶外用治疗心脑血管疾病的目标。

Description

一种纳豆激酶外用透皮吸收剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种纳豆激酶外用透皮吸收剂及其制备方法。
背景技术
数据显示，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4％，目前临床上常用降脂药包括他汀类、维生素B3类、贝特类、胆酸螯合剂、多烯脂肪酸类等，其中以他汀类使用最为普遍，其降脂效果良好，但长期大剂量服用会导致剂量依赖性，还会引发头痛、消化道症状以及肌肉不良反应(肌炎、横纹肌溶解)等副作用，且这些降脂药物的给药途径多为口服或静脉给药方式，应用方式尚未查到有外用降脂的制剂形式存在。
纳豆激酶(Nattokinase，简称NK)是一种具有纤溶活性的丝氨酸蛋白酶。研究表明，纳豆激酶具有能够使高脂血症患者血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)的含量降低，同时使高密度脂蛋白(HDL-C)升高的作用，且没有他汀类等降脂药所带来的副作用。
纳豆激酶对于人体心脑血管疾病防治的有效血药浓度范围为0.48-1.42FU/mL，因其具有酶类易被氧化降解的特点，口服给药易受胃酸以及胃蛋白酶的破坏，首过效应明显。同时，纳豆激酶属于生物大分子蛋白，分子量高达27780D，直接外用时透皮吸收率低，其有效浓度进入血液循环则成为纳豆激酶(NK)作为外用吸收剂型制备的瓶颈。
发明内容
本发明提供一种纳豆激酶外用透皮吸收剂，其吸收性好、稳定性强，解决了纳豆激酶透皮性差的问题，同时克服了纳豆激酶作为口服制剂时生物利用度低、稳定性差的问题。
本发明技术方案如下：
一种纳豆激酶外用透皮吸收剂的制备方法，步骤如下：
将纳豆激酶分子微囊以等量递加法加至空白基质内，使其均匀分散，然后加入保湿剂、乳化剂、促渗剂，搅拌均匀，加入pH调节剂，调节pH值至6-7，即得纳豆激酶外用透皮吸收剂。
上述纳豆激酶分子微囊是一种以纳豆激酶为药效成分，以磷脂类囊材为载体的分子状态分散的纳豆激酶微囊粉体，其中，所述磷酯类囊材为大豆卵磷脂和脱氧胆酸钠。
在上述方案的基础上，所述纳豆激酶分子微囊的制备方法，步骤如下：
将纳豆激酶干粉溶于水，形成水相；将磷脂类囊材溶于有机溶剂，形成有机相；将有机相旋蒸，形成均匀薄膜后，加入水相，继续水化一段时间，形成微囊混悬液，冰浴条件下超声分散，4℃冷冻离心，弃上清，收集沉淀，冷冻干燥即得纳豆激酶分子微囊。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊中纳豆激酶、大豆卵磷脂以及脱氧胆酸钠的质量比为1:5～15:0.5～2。
在上述方案的基础上，所述纳豆激酶分子微囊的制备方法中：水为生理盐水，有机溶剂为无水乙醇，水化时间为60min，超声分散的功率为200W，离心速率为15000rpm，离心时间为20min。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊的粒径为200-600nm。
在上述方案的基础上，所述空白基质由卡波姆和羟丙基纤维素在去离子水中浸泡24h至全部溶胀混匀制备而成，其中，卡波姆和羟丙基纤维素的质量比为100:5～20。
在上述方案的基础上，保湿剂为甘油。
在上述方案的基础上，乳化剂为吐温80。
在上述方案的基础上，促渗剂为丝氨酸和谷氨酸，丝氨酸和谷氨酸的质量比为1:0.5～2。
在上述方案的基础上，pH调节剂为三乙醇胺。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊与空白基质的质量体积比(w/v)为1:10～30。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊与保湿剂的质量体积比(w/v)为1:2～4。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊与乳化剂的质量体积比(w/v)为1:0.05～0.3。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊与促渗剂的质量比(w/w)为1:0.01～0.04。
在上述方案的基础上，纳豆激酶分子微囊与pH调节剂的质量比(w/w)为1:0.5～2。
本发明提供了一种由上述方法制备的纳豆激酶外用透皮吸收剂。
本发明所述纳豆激酶外用透皮吸收剂用于降脂，除此之外，还可以用于治疗由血脂指标异常引起的疾病。
血脂指标包括但不限于总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)以及高密度脂蛋白(HDL-C)。
本发明还公开一种纳豆激酶外用贴剂，其制备方法为，将纳豆激酶外用透皮吸收剂以0.5-1mm厚度均匀涂抹在背衬层上，然后将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在纳豆激酶外用透皮吸收剂上，灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。
本发明还提供一种纳豆激酶外用贴剂的使用方法，如下：
在离血管近、皮肤薄的人体腹股沟部位(皮肤下血管有股动静脉、髂外动静脉、大隐静脉等)进行药物的透皮吸收，使用方式为每晚20:00-22:00将纳豆激酶外用贴剂敷于腹股沟处，可外加固，清晨起床后拿掉即可，连续用4-8周，每周用血脂检测仪自测一次。
传递体作为分子微囊，是一种具有高度变形性的柔性脂质体，能够通过比自身小5倍的孔径，且结构不会发生破裂，具有高度稳定性，能够使得蛋白质、多肽等大分子药物经皮转运。本发明的技术方案旨在将纳豆激酶制成传递体形式，在保证酶活性和稳定性的同时，将大分子酶类转运至皮肤深层进入血液循环，发挥治疗作用。此外，为加速纳豆激酶分子微囊的吸收有效性，根据相似相溶原理，将丝氨酸、谷氨酸作为促渗剂，利用其所具备的氨基酸的极性特点，使得皮肤角质层排列顺序发生变化，从而让大分子纳豆激酶穿过角质层到达血液循环部位成为可能；同时，氨基酸类作为促渗剂，可避免化学促渗剂(如氮酮、二甲基亚砜等)对皮肤的毒性、刺激性缺点，也避免超声、微针等物理手段可能带来的皮肤损伤。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的纳豆激酶外用透皮吸收剂，能够避免口服带来的生物利用度低以及肝脏首过效应，具有吸收性好、稳定性强的特点，同时还解决了纳豆激酶透皮性差的问题。
(2)丝氨酸与谷氨酸的结构与纳豆激酶相近，其能够作为促渗剂，并有效地避免了化学物质如二甲亚砜等作促渗剂时的刺激性，具有温和的特点。
(3)治疗部位选取人体腹股沟处，皮肤薄，药物可快速入血达到有效浓度，使用方便，且利用家用血脂自测仪即可检测效果。
附图说明
图1为纳豆激酶分子微囊透射电镜图；
图2为纳豆激酶分子微囊粒径分布图；
图3为纳豆激酶外用透皮吸收剂的纳豆激酶释放曲线；
图4为三批次纳豆激酶外用透皮吸收剂中试产品的纳豆激酶释放曲线。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。在未有特殊声明的情况下，本发明所述原料、试剂以及设备均可从商业渠道获得，其中：
纳豆激酶(广东双骏生物科技有限公司，40000FU/g，)；
大豆卵磷脂(国药集团化学试剂有限公司，沃凯)；
脱氧胆酸钠(Solarbio公司)；
卡波姆941(上海昌为医药辅料技术有限公司)；
中试旋转蒸发器(上海申胜生物技术有限公司，R5002B)。
下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1纳豆激酶外用透皮吸收剂的制备及药物释放测试
1、纳豆激酶外用透皮吸收剂的制备
(1)纳豆激酶分子微囊的制备
处方：纳豆激酶:大豆卵磷脂:脱氧胆酸钠(w/w/w)＝1:5:0.5；
制备步骤：将0.26g纳豆激酶干粉溶于20mL生理盐水，作为水相；将1.3g大豆卵磷脂和0.13g脱氧胆酸钠溶于30mL无水乙醇，溶解均匀，作为有机相；将有机相于旋转蒸发仪内旋蒸，形成均匀薄膜后，加入水相，继续水化60min，形成微囊混悬液，冰浴条件下超声(超声功率为200W)分散5min，4℃冷冻离心(离心转速为15000rpm)20min，弃上清，收集沉淀，冷冻干燥即得纳豆激酶分子微囊，纳豆激酶分子微囊平均包封率为72.3％。
纳豆激酶分子微囊的透射电镜图如图1所示。图2展示了纳豆激酶分子微囊的粒径分布范围，均集中在200-600nm之间。
(2)空白基质的制备(室温)
处方：卡波姆941:羟丙基纤维素4000(w/w)＝10:1；
制备步骤：将1.364g卡波姆941与0.136g羟丙基纤维素4000用15mL常温去离子水浸泡24小时至全部溶胀混匀形成空白基质。
(3)纳豆激酶外用透皮吸收剂的制备(w:g，v:mL，室温)
处方：纳豆激酶分子微囊:空白基质(w/v)＝1:10；纳豆激酶分子微囊:甘油:吐温80:丝氨酸和谷氨酸:三乙醇胺(w/v/v/w/w)＝1:3.6:0.17:0.02:1.22；丝氨酸:谷氨酸(w/w)＝1:1；
制备步骤：将1.50g纳豆激酶分子微囊以等量递加法加至空白基质内，使其均匀分散，加入5.40mL甘油、0.255mL吐温80、0.015g丝氨酸、0.015g谷氨酸，搅拌均匀，加1.83g三乙醇胺，调节pH值至6.5±0.1，即得纳豆激酶外用透皮吸收剂。
2、纳豆激酶外用透皮吸收剂的药物释放检测
针对于人体心脑血管疾病的防治，结合人体血液量、纳豆激酶口服给药及平均吸收用量比例可知，纳豆激酶有效体内剂量为2000-6000FU，换算成体内血药浓度范围为0.48-1.42FU/mL。上述浓度范围为本发明利用再生纤维素透析袋模拟分子微囊透过皮肤吸收的有效浓度。
以累积释放量判断纳豆激酶外用透皮吸收剂在体外模拟体内药物释放吸收行为规律，透析法实验步骤如下：
将3g纳豆激酶外用透皮吸收剂置于透析袋(截留量100Kda，再生纤维素膜)内，浸入含30mL生理盐水的溶出介质中，保持恒温为33±0.5℃，分别于0.5h、1h、2h、4h、5h、6h、8h、10h、12h取透析液2mL，同时补充等量生理盐水，维持介质体积，通过BCA试剂盒法，测定透析液中的纳豆激酶含量，绘制累积药物释放曲线，如图3所示，该透皮吸收剂在模拟体液中的释放规律为一级动力学方程，Q＝61.4337(1-e-0.1746t)，其中Q代表药物累计释放率(％)，t代表时间(h)，e为自然常数，拟合系数R2＝0.9912>0.9。
累计透过量数据见表1：
表1
时间(h) 1 2 4 6 8 10 12
累积透过量(％) 13.42 19.41 29.62 37.96 45.38 51.38 54.88
实施例2纳豆激酶外用透皮吸收剂中试产品的制备(三批)
按照实施例1的方法将表2中的处方制备成三批纳豆激酶外用透皮吸收剂中试产品，100份/批，保证纳豆激酶剂量范围为0.250g～0.283g/每份。
表2
Figure BDA0003160144820000051
中试产品(三批)纳豆激酶透皮吸收剂释放测定方式同实施实例1，检测结果如表3所示，图4展示了纳豆激酶释放曲线。
表3
Figure BDA0003160144820000052
Figure BDA0003160144820000061
由图4和表3可知，上述纳豆激酶外用透皮吸收剂中试产品均与实施例1中所述纳豆激酶释放规律一致。纳豆激酶在释放2小时即达到进入体内有效浓度，并持续至10小时，有效浓度维持在2000～6000FU范围内，符合在睡眠时间内安全吸收纳豆激酶有效剂量模式，工艺方法稳定可靠，可进行工业化生产。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种纳豆激酶外用透皮吸收剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将纳豆激酶分子微囊以等量递加法加至空白基质内，使其均匀分散，然后加入保湿剂、乳化剂、促渗剂，搅拌均匀，加入pH调节剂，调节pH值至6-7，即得纳豆激酶外用透皮吸收剂；
所述纳豆激酶分子微囊是一种以纳豆激酶为药效成分，以磷脂类囊材为载体的分子状态分散的纳豆激酶微囊粉体，其中，所述磷酯类囊材为大豆卵磷脂和脱氧胆酸钠；
所述空白基质由卡波姆和羟丙基纤维素在去离子水中浸泡24h至全部溶胀混匀制备而成，其中，卡波姆和羟丙基纤维素的质量比为100:5～20；所述保湿剂为甘油；所述乳化剂为吐温80；所述促渗剂为丝氨酸和谷氨酸，丝氨酸和谷氨酸的质量比为1:0.5～2；所述pH调节剂为三乙醇胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纳豆激酶分子微囊的制备方法，步骤如下：
将纳豆激酶干粉溶于水，形成水相；将磷脂类囊材溶于有机溶剂，形成有机相；将有机相旋蒸，形成均匀薄膜后，加入水相，继续水化一段时间，形成微囊混悬液，冰浴条件下超声分散，4℃冷冻离心，弃上清，收集沉淀，冷冻干燥即得纳豆激酶分子微囊。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，纳豆激酶、大豆卵磷脂以及脱氧胆酸钠的质量比为1:5～15:0.5～2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述纳豆激酶分子微囊的制备方法中，水为生理盐水，有机溶剂为无水乙醇，水化时间为60min，超声分散的功率为200W，离心速率为15000rpm，离心时间为20min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纳豆激酶分子微囊与空白基质的质量体积比为1:10～30；所述纳豆激酶分子微囊与保湿剂的质量体积比为1:2～4；纳豆激酶分子微囊与乳化剂的质量体积比为1:0.05～0.3；纳豆激酶分子微囊与促渗剂的质量比为1:0.01～0.04；纳豆激酶分子微囊与pH调节剂的质量比为1:0.5～2。
6.权利要求1-5任一项所述制备方法制备的纳豆激酶外用透皮吸收剂。
7.权利要求6所述纳豆激酶外用透皮吸收剂在制备治疗由血脂指标异常引起的疾病的药物中的应用。
8.一种纳豆激酶外用贴剂，其特征在于，制备方法如下：将权利要求6所述的纳豆激酶外用透皮吸收剂以0.5-1mm厚度均匀涂抹在背衬层上，然后将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在纳豆激酶外用透皮吸收剂上，灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。
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