CN101940586A - 一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法，每支包含多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，增溶剂，冻干保护剂，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.4～0.6∶1。优选为0.5∶1。减少增溶剂的用量，降低了安全性隐患，同时，通过优化处方工艺，克服了复溶的问题，在增溶剂用量减少的情况下，仍保持良好的复溶性。

Description

一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法

技术领域

本发明涉及一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法。

背景技术

多烯磷脂酰胆碱(Polyene Phosphatidyl choline)是人体内不能合成的必须磷脂，含有大量的不饱和脂肪酸(主要为亚油酸，亚麻酸和油酸等)其对肝脏有很好的保护作用以及对受损的肝细胞有修复再生作用，是一种肝细胞膜保护剂。当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱注射液可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，而且在功能上优于后者。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，这些磷脂分子尚可分泌入胆汁。因此多烯磷脂酰胆碱注射液具有下列生理功能：(1)通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常。(2)调节肝脏的能量平衡。(3)促进肝组织再生。(4)将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。(5)稳定胆汁。临床上应用于各种类型的肝病，如：肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷(包括前驱肝昏迷)。脂肪肝(也见于糖尿病人)。胆汁阻塞。中毒。预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。妊娠中毒，包括呕吐。银屑病，神经性皮炎，放射综合征。目前多烯磷脂酰胆碱有胶囊和注射液剂型，商品名易善复。其注射液中加入了防腐剂苯甲醇，使得此产品禁用于新生儿和早产儿，且易使患者发生过敏反应。另一方面多烯磷脂酰胆碱注射液稳定性差，贮藏温度必须低于8摄氏度，给药品贮藏、运输等带来不便，也带来了用药安全的隐患。

在维生素中，和肝脏有较密切关系的是B族维生素。它包括维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、泛酸、叶酸等。这些B族维生素是推动体内代谢，把糖、脂肪、蛋白质等转化成热量时不可缺少的物质。如果缺少维生素B，则细胞功能马上降低，引起代谢障碍，这时人体会出现怠滞和食欲不振。酒精性肝炎和脂肪肝等的治疗，可以采用补给大量维生素B的方法。修复肝功能紊乱时，维生素B是非常必要的。

多烯磷脂酰胆碱和维生素的复方制剂为肝得健，胶囊规格为：磷脂酰胆碱(必需磷脂)300mg，维生素B₁6mg，维生素B₂6mg，维生素B₆6mg，维生素B₁₂6μg，维生素E醋酸酯6mg，烟酰胺30mg。注射剂规格为磷脂酰胆碱250mg，维生素B₆2.5mg，维生素B₁₂10μg，烟酰胺25mg，泛酸钠1.5mg。

专利申请CN100366238C公开了一种多烯磷脂酰胆碱粉针，其中多烯磷脂酰胆碱和去氧胆酸钠的重量比为1∶0.6～0.86。优选的比例为1∶0.7～0.86。多烯磷脂酰胆碱与冻干赋型剂的重量比为1∶0.1～4，优选为1∶0.3～2。

多烯磷脂酰胆碱在水总不能溶解，仅能分散，故需要加入去氧胆酸(或胆酸)等一类表面活性剂来增加溶解，制备成溶液型注射剂。增溶剂用量太少，会影响冻干产品的复溶，但是去氧胆酸(或胆酸)盐类物质具有溶血性，增溶剂用量太多会产生刺激性等不良反应，且随着增溶剂用量增加，给冻干工艺带来困难。根据说明书中公开的去氧胆酸钠的安全性试验结果，其用量越大，不良反应发生率越高，因此需要最大限度的降低去氧胆酸钠等增溶剂的用量。该发明最终选择的增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.7～1.2∶1。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法，减少增溶剂的用量，降低了安全性隐患，同时，通过优化处方工艺，克服了复溶的问题，在增溶剂用量减少的情况下，仍保持良好的复溶性。

本发明的技术方案如下：

一种注射用多烯磷脂酰胆碱，每支包含多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，增溶剂，冻干保护剂，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.4～0.6∶1。优选为0.5∶1。

所述的注射用多烯磷脂酰胆碱，其特征在于，冻干保护剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.5～1∶1。

所述的增溶剂为去氧胆酸，去氧胆酸盐，胆酸，胆酸盐中的一种或以上。

所述的冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、麦芽糖、甘氨酸中的一种或以上。

本发明提供一种注射用磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，乳糖，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

本发明取得了良好的技术效果，与多烯磷脂酰胆碱注射液相比，本发明去除了防腐剂苯甲醇，消除了安全性隐患，解决了多烯磷脂酰胆碱在常规条件下(包括贮藏和运输)稳定性的难题，降低了运输成本和运输难度。同时，本发明与已有的多烯磷脂酰胆碱相比，减少了增溶剂的用量，提高了安全性；并且，在较少量增溶剂的前提下，保证了产品的复溶性。

具体实施例

实施例1：

处方：

多烯磷脂酰胆碱      250g

维生素B₆            2.5g

维生素B₁₂           0.01g

烟酰胺              25g

泛酸钠              1.5g

去氧胆酸            100g

甘露醇              150g

pH调节剂            适量

注射用水            适量

                                  

制成                1000支

工艺过程：

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，甘露醇，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

实施例2：

处方：

多烯磷脂酰胆碱          250g

维生素B₆                2.5g

维生素B₁₂               0.01g

烟酰胺                  25g

泛酸钠                  1.5g

去氧胆酸                150g

蔗糖                    250g

pH调节剂                适量

注射用水                适量

                                           

制成                    1000支

工艺过程：

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，蔗糖，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

实施例3：

处方：

多烯磷脂酰胆碱          250g

维生素B₆                2.5g

维生素B₁₂               0.01g

烟酰胺                  25g

泛酸钠                  1.5g

去氧胆酸                125g

乳糖            125g

pH调节剂        适量

注射用水        适量

                                

制成            1000支

工艺过程：

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，乳糖，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

实施例4：

处方：

多烯磷脂酰胆碱            250g

维生素B₆                  2.5g

维生素B₁₂                 0.01g

烟酰胺                    25g

泛酸钠                    1.5g

胆酸钠                    125g

麦芽糖                    100g

pH调节剂                  适量

注射用水                  适量

                                            

制成                      1000支

工艺过程：

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B6，维生素B12，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，麦芽糖，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

实施例5

处方：

多烯磷脂酰胆碱              250g

维生素B₆                    2.5g

维生素B₁₂                   0.01g

烟酰胺                      25g

泛酸钠                      1.5g

胆酸钠                      125g

右旋糖酐                    65g

甘氨酸                      65g

pH调节剂                    适量

注射用水                    适量

                                              

制成                        1000支

工艺过程：

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，右旋糖酐，甘氨酸，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

实施例6复溶性试验

考察去氧胆酸用量对冻干粉针复溶性的影响

处方：

组分

处方1

处方2

处方3

处方4

处方5

处方6

多烯磷脂酰胆碱

250g

250g

250g

250g

250g

250g

维生素B6

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

维生素B12

0.01g

0.01g

0.01g

0.01g

0.01g

0.01g

烟酰胺

25g

25g

25g

25g

25g

25g

泛酸钠

1.5g

1.5g

1.5g

1.5g

1.5g

1.5g

甘露醇

200g

200g

200g

200g

200g

200g

去氧胆酸

75

100

125

150

175

200

pH调节剂

适量

适量

适量

适量

适量

适量

注射用水

适量

适量

适量

适量

适量

适量

工艺过程：

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，甘露醇，充分搅拌，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。

实施例7溶血性实验

取粉针1支，加注射用水5ml溶解。

2％红血球混悬液的制备取兔或羊血数毫升，放入成有玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，或用玻璃珠搅动血液，除去纤维蛋白质，使成脱纤维血液，加约10倍量的生理盐水，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红血球再用生理盐水如法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止，将所得红血球用生理盐水配成2％混悬液，供试验用。

试验方法：取试管6支，按下表配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后分别加入不同的供试品溶液(第6管为对照管)摇匀后，置恒温箱37℃中，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，一般观察4小时，如溶液呈透明红色，表示溶血。如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。

试管编号             1      2      3      4      5      6

2％红血球混悬液(ml)  2.5    2.5    2.5    2.5    2.5    2.5

生理盐水(ml)         2.0    2.1    2.2    2.3    2.4    2.5

供试品溶液(ml)       0.5    0.4    0.3    0.2    0.1

结果判断：①一般以0.3ml供试品液(第3管)在2小时内不发生溶血作用判为符合规定。②如有红细胞凝聚现象，可按下法进一步判断。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加两滴生理盐水，在显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，判为符合规定；若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚，判为不符合规定。

处方1

处方2

处方3

处方4

处方5

处方6

溶血性

阴性

阴性

阴性

阴性

阳性

阳性

Claims (6)

1.一种注射用多烯磷脂酰胆碱，每支包含多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，增溶剂，冻干保护剂，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.4～0.6∶1。

2.根据权利要求1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱，其特征在于，增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.5∶1。

3.根据权利要求1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱，其特征在于，冻干保护剂与多烯磷脂酰胆碱的重量比为0.5～1∶1。

4.根据权利要求1或2所述的注射用磷脂酰胆碱，其特征在于，所述的增溶剂为去氧胆酸，去氧胆酸盐，胆酸，胆酸盐中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的注射用磷脂酰胆碱，其特征在于，所述的冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、麦芽糖、甘氨酸中的一种或多种。

6.一种权利要求1至5任一所述的注射用磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤

(1)溶液配制：取适量注射用水，加入处方量多烯磷脂酰胆碱，维生素B₆，维生素B₁₂，烟酰胺，泛酸钠，去氧胆酸，乳糖，充分搅拌使其完全溶解，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5～9.5；

(2)除菌除热原：加入上述体积0.05～0.3％的活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除碳，补加注射用水至足量，经0.22微米微孔滤膜过滤，中间体送检；

(3)无菌分装：中间体检验合格后，分装于西林瓶中，半压塞；

(4)冷冻干燥：将步骤(3)所得样品真空冷冻干燥，冷冻至温度-40℃以下，预冻2小时，以约3℃/小时的速度升温至0℃，以5℃/小时的速度升温至40℃，保温干燥约2小时，压盖，即得注射用多烯磷脂酰胆碱；

(5)步骤(1)至(4)均充氮气保护。