CN113520996B - 一种盐酸苯海索溶液剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种盐酸苯海索溶液剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法与应用。所述盐酸苯海索溶液剂含有盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂、抑菌剂和缓冲对；所述盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂和抑菌剂的质量比为0.4：50～450：0.5～1.5：0.5～1.5；所述盐酸苯海索溶液剂的pH值为4.0～5.0。所述盐酸苯海索口服溶液剂通过将盐酸苯海索和辅料以科学的比例进行配比，同时利用缓冲对将pH值控制在特定的范围内，所得的盐酸苯海索口服溶液剂稳定性好，口感良好，生物利用度高。

Description

一种盐酸苯海索溶液剂及其制备方法与应用
技术领域
本申请涉及一种盐酸苯海索溶液剂及其制备方法与应用。本发明属于药物制剂技术领域。
背景技术
帕金森病(PD)是慢性进行性的神经系统变性疾病，患者多表现为运动障碍、神经异常、认知功能障碍、自主神经异常、静止性震颤等，患者多在中老年发病，且病因尚未完全明确。
帕金森综合征通常是由于脑炎、药物中毒、脑血管疾病、肝豆状核变性、外伤等各种因素引起的一组以运动迟缓为主要表现的症候群，多表现为运动迟缓、震颤、肌肉僵直等，除具有和帕金森病相同的临床表现外，往往还伴有原发疾病遗留下的临床表现。帕金森综合征可以发生在任何年龄组，而且病情进展快，症状严重，儿童时期就有可能出现平衡障碍，吐字不清等症状。
盐酸苯海索化学名称为2-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐，分子式为C20H31NO·Hcl，分子量为337.93，化学结构式为：
Figure BDA0003122101870000011
盐酸苯海索为中枢抗胆碱药，选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，对外周作用较弱，有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者帕金森症状。目前上市销售的仅有盐酸苯海索片，临床用于帕金森病、帕金森综合征，也可用于药物引起的锥体外系疾患。
盐酸苯海索为白色粉末，无臭，味微苦，后有刺痛麻痹感，在水中微溶。其片剂起效慢，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人服用不方便，且不同年龄段的儿童体重差异较大，服用量不能统一，依从性差，影响盐酸苯海索治疗作用的发挥。
国家卫生部门为深化医改，进一步做好保障儿童用药工作，促进儿童适宜品种、剂型、规格的研发创制和申报审评，满足儿科临床用药需求，国家卫生计生委、工业和信息化部、食品药品监管总局组织专家制定了《首批鼓励研发申报儿童药品清单》(国卫办药政函〔2016〕573号文)。盐酸苯海索口服溶液剂属于儿科临床急需品种，规格0.4mg/ml。
因此，有必要开发一种起效快、易分剂量、服用方便、口感良好、儿童患者顺应性好的盐酸苯海索口服溶液。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种盐酸苯海索溶液剂，所述盐酸苯海索溶液剂通过选用合适的稳定剂，与其他辅料以科学的比例进行配比，同时利用缓冲对将pH值控制在特定的范围内，所得的盐酸苯海索溶液剂稳定性好，口感良好，生物利用度高。
一种盐酸苯海索溶液剂，所述盐酸苯海索溶液剂含有盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂、抑菌剂和缓冲对；
所述盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂和抑菌剂的质量比为0.1～1：50～450：0.5～1.5：0.5～1.5；
所述盐酸苯海索溶液剂的pH值为4.0～5.0。
可选地，所述稳定剂包括甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇中的至少一种。
可选地，所述稳定剂为山梨醇；或
所述稳定剂包括山梨醇、丙二醇和甘油，所述山梨醇、丙二醇和甘油的质量比为200～600：50～150：20～80；或
所述稳定剂包括山梨醇和聚乙二醇，所述山梨醇和聚乙二醇的质量比为200～600：70～200；或
所述稳定剂包括甘露醇、甘油和丙二醇，所述甘露醇、甘油和丙二醇的质量比为150～300：20～100：50～150。
可选地，所述矫味剂包括阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精中的至少一种；
所述抑菌剂包括山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的至少一种；
所述缓冲对包括抗碱成分和抗酸成分；
所述盐酸苯海索和抗碱成分的质量比为0.1～1：1.0～2.0；
可选地，所述抗碱成分包括磷酸二氢钠、枸橼酸中的至少一种；
所述抗酸成分包括磷酸氢二钠、枸橼酸钠中的至少一种。
可选地，盐酸苯海索溶液剂还包括溶剂，所述溶剂包括水、乙醇中的至少一种。
可选地，所述盐酸苯海索溶液剂含有：
盐酸苯海索 0.4～1.0重量份；
稳定剂 50～450重量份；
矫味剂 0.5～1.5重量份；
抑菌剂 0.5～1.5重量份；
抗碱成分 1.0～2.0重量份。
可选地，所述盐酸苯海索溶液剂含有：
盐酸苯海索 0.4～1.0重量份；
稳定剂200～450重量份；
矫味剂 0.5～1.5重量份；
抑菌剂 0.5～1.5重量份；
抗碱成分 1.0～2.0重量份。
可选地，所述盐酸苯海索溶液剂含有：
盐酸苯海索 0.4～1.0重量份；
稳定剂 250～450重量份；
矫味剂 0.5～1.5重量份；
抑菌剂 0.5～1.5重量份；
抗碱成分 1.0～2.0重量份。
可选地，所述盐酸苯海索溶液剂含有：
盐酸苯海索 0.4～1.0重量份；
稳定剂 250～400重量份；
矫味剂 0.5～1.5重量份；
抑菌剂 0.5～1.5重量份；
抗碱成分 1.0～2.0重量份。
可选地，所述盐酸苯海索溶液剂含有：
盐酸苯海索 0.4～1.0重量份；
稳定剂 250～350重量份；
矫味剂 0.5～1.5重量份；
抑菌剂 0.5～1.5重量份；
抗碱成分 1.0～2.0重量份。
可选地，1000ml盐酸苯海索溶液剂中，含有：
盐酸苯海索 0.4～1.0g；
稳定剂 50～450g；
矫味剂 0.5～1.5g；
抑菌剂 0.5～1.5g；
抗碱成分 1.0～2.0g；
抗酸成分和溶剂补足1000ml。
根据本申请的另一个方面，提供上述任一项所述的盐酸苯海索溶液剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将含有盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂、抑菌剂、抗碱成分的原料混合，加入抗酸成分调节pH值为4.0～5.0，得到所述盐酸苯海索溶液剂。
可选地，所述制备方法包括以下步骤：
(S1)取部分溶剂，加入稳定剂，得到溶液I；
(S2)将溶液I、抑菌剂混合，加入盐酸苯海索，得到溶液II；
(S3)将溶液II、矫味剂、抗碱成分混合，加入抗酸成分调节pH值至4.0～5.0；
(S4)加入剩余溶剂，得到所述盐酸苯海索溶液剂。
可选地，(S1)中的部分溶剂和(S4)中的剩余溶剂的体积比为400～600：200～400。
可选地，(S1)中，所述稳定剂中的山梨醇以水溶液的形式加入，山梨醇水溶液的浓度为50～90wt％；
(S3)中，所述抗酸成分以水溶液的形式加入，抗酸成分水溶液的浓度为0.01～0.5mol/L。
可选地，(S4)中，加入剩余溶剂后，还包括过滤步骤：用孔径为0.20～0.45μm的滤芯进行过滤。
根据本申请的另一个方面，提供上述任一项所述的盐酸苯海索溶液剂、根据上述任一项所述的制备方法制备得到的盐酸苯海索溶液剂在制备帕金森综合征药物中的应用。
本申请的盐酸苯海索口服溶液剂，通过使用山梨醇溶液有效掩盖了活性成分盐酸苯海索的苦涩味道，使得所得的盐酸苯海索口服溶液服用方便、口感良好、儿童患者顺应性好。
本申请的盐酸苯海索口服溶液剂，通过使用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠缓冲对体系，使口服液pH值更稳定，减少了使用风险，提高了用药的安全性。
本申请的盐酸苯海索口服溶液剂，通过调节含有抗碱成分和抗酸成分的缓冲对体系的量，使所得的口服溶液剂的pH值达到4.0～5.0范围内的量，研究发现，当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时，才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
本申请的盐酸苯海索口服溶液剂，使用山梨酸钾作为抑菌剂，能够抑制微生物生长，显著降低化学降解。
本发明的口服溶液制备工艺简单，质量可控，适合大生产。
作为一种实施方案，本申请的第一个目的是提供一种盐酸苯海索口服溶液剂，包括如下组分：
盐酸苯海索0.4～1.0g；
稳定剂50g～450g；
矫味剂0.5g～1.5g；
抑菌剂0.5g～1.5g；
磷酸二氢钠和/或枸橼酸1.0g～2.0g；
0.2mol/L磷酸氢二钠溶液和/或0.02mol/L枸橼酸钠溶液适量；
溶剂补足1000ml。
可选地，所述稳定剂包括甘油、聚乙二醇400、丙二醇、山梨醇、70wt％山梨醇水溶液、甘露醇中的至少一种；
所述矫味剂包括阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精中的至少一种；
所述抑菌剂包括山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的至少一种；
所述溶剂选自纯化水或乙醇水溶液中的任一种。
可选地，所述盐酸苯海索口服溶液剂包括如下组分：
盐酸苯海索 0.4g；
稳定剂 400g；
矫味剂1g；
抑菌剂1g；
磷酸二氢钠和/或枸橼酸1.5g；
0.2mol/L磷酸氢二钠溶液和/或0.02mol/L枸橼酸钠溶液适量；
溶剂补足1000ml。
优选地，所述稳定剂选自甘油、聚乙二醇400、丙二醇、甘露醇、山梨醇、70wt％山梨醇水溶液中的一种或几种，更优选的选自70wt％山梨醇水溶液；
优选的，所述抑菌剂选自山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，更优选的选自山梨酸钾；
优选地，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、枸橼酸/枸橼酸钠缓冲对中的一种或几种，更优选的选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠；
优选地，所述矫味剂选自阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精中的一种或几种，更优选的选自甜橙香精；
优选地，所述溶剂选自纯化水、乙醇水溶液中的一种或几种，更优选的选自纯化水。
作为一种实施方案，本发明的第二个目的，是提供一种盐酸苯海索口服溶液剂的制备方法，包括如下步骤：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
2)加入山梨酸钾，甜橙香精搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.0～5.0；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，即得。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的盐酸苯海索口服溶液剂，通过选用合适的稳定剂，与其他辅料以科学的比例进行配比，同时利用缓冲对将pH值控制在特定的范围内，所得的盐酸苯海索口服溶液剂稳定性好，口感良好，生物利用度高。
2)本申请所提供的盐酸苯海索口服溶液剂，通过使用选用适当的稳定剂有效掩盖了活性成分盐酸苯海索的苦涩味道，使得所得的盐酸苯海索口服溶液服用方便、口感良好、儿童患者顺应性好。
3)本申请所提供的盐酸苯海索口服溶液剂，通过加入含有抗碱成分和抗酸成分的缓冲对体系，使口服液pH值更稳定，减少了使用风险，提高了用药的安全性。
4)本申请所提供的盐酸苯海索口服溶液剂，通过调节pH值达到4.0～5.0范围内的量，研究发现，当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时，才能获得优良的化学稳定性。
5)本申请所提供的盐酸苯海索口服溶液剂，通过加入适当含量的抑菌剂，能够抑制微生物生长，显著降低化学降解。
6)本申请所提供的盐酸苯海索口服溶液剂的制备方法，制备工艺简单，质量可控，适合大生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
实施例1一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表1所示：
表1配方
Figure BDA0003122101870000081
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
2)加入山梨酸钾搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入甜橙香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.5；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，即得。
实施例2一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表2所示：
表2配方
Figure BDA0003122101870000082
Figure BDA0003122101870000091
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
2)加入山梨酸钾、甘油、丙二醇搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入甜橙香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至5.0；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm尼龙滤芯过滤，即得。
实施例3一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表3所示：
表3配方
Figure BDA0003122101870000092
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
2)加入尼泊金甲酯、聚乙二醇400搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入草莓香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.0；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，即得。
实施例4一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表4所示：
表4配方
Figure BDA0003122101870000101
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入甘露醇，混合均匀；
2)加入山梨酸、甘油、丙二醇搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入草莓香精和枸橼酸，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.02mol/L枸橼酸钠溶液调节pH值至5.0；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm尼龙滤芯过滤，即得。
实施例5一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表5所示：
表5配方
Figure BDA0003122101870000102
Figure BDA0003122101870000111
制备方法：
1)配制10wt％乙醇水溶液，备用；
2)向600ml 10wt％乙醇水溶液中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
3)加入山梨酸钾搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
4)加入甜橙香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.5；
5)加乙醇水溶液至1000ml，经0.22μm尼龙滤芯过滤，即得。
实施例6一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表6所示：
表6配方
Figure BDA0003122101870000112
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇，混合均匀；
2)加入山梨酸钾搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入甜橙香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.5；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，即得。
对比例1一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表7所示：
表7配方
Figure BDA0003122101870000121
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入木糖醇，混合均匀；
2)加入山梨酸钾搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入甜橙香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.5；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，即得。
对比例2一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表8所示：
表8配方
Figure BDA0003122101870000122
Figure BDA0003122101870000131
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
2)加入山梨酸钾、甘油、丙二醇搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入甜橙香精，搅拌溶解后，测定pH值，再用5wt％盐酸溶液调节pH值至5.0；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm尼龙滤芯过滤，即得。
对比例3一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表9所示：
表9配方
Figure BDA0003122101870000132
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入山梨醇水溶液，混合均匀；
2)加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入甜橙香精和磷酸二氢钠，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.5；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，即得。
对比例4一种盐酸苯海索口服溶液剂及其制备方法
配方如表10所示：
表10配方
Figure BDA0003122101870000141
制备方法：
1)向600ml纯化水中加入甘露醇，混合均匀；
2)加入山梨酸、甘油、丙二醇搅拌溶解后加入盐酸苯海索，继续搅拌至完全溶解；
3)加入草莓香精和枸橼酸，搅拌溶解后，测定pH值，再用0.02mol/L枸橼酸钠溶液调节pH值至6.0；
4)加纯化水至1000ml，经0.22μm尼龙滤芯过滤，即得。
效果试验
试验例1稳定性试验
将实施例1-5、对比例1-4制备的盐酸苯海索口服溶液进行稳定性试验，将上述口服溶液置于温度40±2℃，相对湿度为75±5％的条件下，加速试验6个月，考察口服溶液的口感、澄清度、含量、有关物质，检测方法如下：
1)澄清度
参照中国药典2020年版四部0902澄清度检查法，依法检查。
2)pH值
参照中国药典2020年版四部0631pH值测定法，依法检查。
3)含量
参照中国药典2020年版四部0512高效液相色谱法测定。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1wt％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-乙腈(70:30)为流动相，检测波长为210nm；进样体积10μl。
取本品适量(约相当于盐酸苯海索4mg)，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使盐酸苯海索溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。取盐酸苯海索对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
4)有关物质
取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
检测结果如表11所示。
表11盐酸苯海索口服溶液稳定性试验检测结果
Figure BDA0003122101870000151
Figure BDA0003122101870000161
稳定性实验检测结果表明：
1)实施例1-5的各检验项目均符合要求，加速试验6个月后溶液澄清度合格，没有产生不溶物；甜度口感适宜；pH值保持恒定；含量稳定；有关物质(总杂)增长较为缓慢，证明该处方可以得到质量稳定的盐酸苯海索口服液；
2)对比例1制备的口服溶液的各项检测指标与实施例1-5相比，口感较差，对比例2-4制备的口服溶液的各项检测指标与实施例1-5相比pH值也有明显的变化，主药含量降低明显，有关物质增长显著，总杂超过1％，远远高于本发明实施例1-5总杂含量。
3)因此，本发明可以得到稳定的盐酸苯海索口服液，其口感良好，质量可控，有良好的稳定性，并且本发明的口服溶液的制备工艺简单可行，符合大生产的需要，适宜推广。
试验例2抑菌效力试验
参照中国药典2020年版四部通则“1121抑菌效力检查法”指导原则，进行实验。
将实施例1-4样品和对比例3-4样品分别进行抑菌效力试验，通过对培养基适用性检查及存活菌数计数方法回收率验证，建立了铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉5株试验菌株的计数方法。按照指导原则制备供试品，在规定时间点取样测定存活菌数，结果表12所述：
表12盐酸苯海索口服溶液抑菌效力试验检测结果
Figure BDA0003122101870000171
Figure BDA0003122101870000181
注：NI：未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
实施例1-4样品存活菌数复合判断标准，抑菌效力符合规定，但对比例3-4样品部分菌存活菌数超过规定限度，抑菌效力不符合标准规定，进一步说明了添加抑菌剂的必要性，及pH值为6.0时抑菌剂活性降低。
试验例3生物利用度试验
参考龚志成的文献[龚志成，人血浆中盐酸苯海索浓度的LC-MS法测定，中国医药工业杂志，2007，38(10)：717-719]的分析方法，考察本发明盐酸苯海索口服溶液的在大鼠中的生物利用度。
试样：实施例1口服液、实施例2口服液、实施例3口服液、盐酸苯海索片(市售品，2mg，批号：1326036M)。
方法：取SD雄性大鼠20只，随机分为四组，每组5只，分别给予上述四种药物。全部动物实验前禁食12h，灌胃给予各试样以盐酸苯海索计剂量为2mg/kg·d(片剂用水混悬至以盐酸苯海索计，与实施例1～3口服液相同浓度给药)，每只大鼠完成一条药-时曲线。于给药前及给药后15、30、45min及1、2、4、6、8、10、12和24h，眼眶静脉取血约150μl，置含有肝素的离心管中，3000r/min离心5min，分离血浆，置-20℃冰箱保存备用。应用上述文献的分析方法，测定了大鼠灌胃给药前、后苯海索的血浆药物浓度。使用winNonlin8.0软件处理血药浓度数据并计算药代动力学参数，同时对参数进行统计分析。将达峰浓度(Cmax)、时间从零点到最后一个时间点的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)和时间从零点到无穷大时的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)经对数转换后进行方差分析。结果如表13所示。
表13盐酸苯海索口服溶液生物利用度试验检测结果
Figure BDA0003122101870000191
注：Tmax/h表示达峰时间；Cmax/(ng/ml)表示达峰浓度；AUC0-t/(h·ng/ml)表示时间从零点到最后一个时间点的血药浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞/(h·ng/ml)表示时间从零点到无穷大时的血药浓度-时间曲线下面积；t1/2/h表示清除半衰期。
结果显示，相对于盐酸苯海索片剂，实施例1口服液、实施例2口服液、实施例3口服液三者的AUC值(AUC0-t和AUC0-∞)和Cmax值均高于片剂，可见本发明口服液具有较高的生物利用度。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (9)

1.一种盐酸苯海索溶液剂，其特征在于，所述盐酸苯海索溶液剂含有盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂、抑菌剂和缓冲对；
所述盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂和抑菌剂的质量比为0.1~1：50~450：0.5~1.5：0.5~1.5；
所述盐酸苯海索溶液剂的pH值为4.0~5.0；
所述稳定剂为山梨醇；或
所述稳定剂包括山梨醇、丙二醇和甘油，所述山梨醇、丙二醇和甘油的质量比为200~600：50~150：20~80；或
所述稳定剂包括山梨醇和聚乙二醇，所述山梨醇和聚乙二醇的质量比为200~600：70~200；或
所述稳定剂包括甘露醇、甘油和丙二醇，所述甘露醇、甘油和丙二醇的质量比为150~300：20~100：50~150；
所述缓冲对包括抗碱成分和抗酸成分；
所述盐酸苯海索和所述抗碱成分的质量比为0.1~1：1.0~2.0；
所述抗碱成分包括磷酸二氢钠、枸橼酸中的至少一种；
所述抗酸成分包括磷酸氢二钠、枸橼酸钠中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的盐酸苯海索溶液剂，其特征在于，所述矫味剂包括阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精中的至少一种；
所述抑菌剂包括山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸苯海索溶液剂，其特征在于，盐酸苯海索溶液剂还包括溶剂，所述溶剂包括水、乙醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸苯海索溶液剂，其特征在于，1000ml盐酸苯海索溶液剂中，含有：
盐酸苯海索 0.1~1g；
稳定剂 50~450g；
矫味剂 0.5~1.5g；
抑菌剂 0.5~1.5g；
抗碱成分 1.0~2.0g；
抗酸成分和溶剂补足1000ml。
5.权利要求1~4任一项所述的盐酸苯海索溶液剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将含有盐酸苯海索、稳定剂、矫味剂、抑菌剂、抗碱成分的原料混合，加入抗酸成分调节pH值为4.0~5.0，得到所述盐酸苯海索溶液剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（S1）取部分溶剂，加入稳定剂，得到溶液I；
（S2）将溶液I、抑菌剂混合，加入盐酸苯海索，得到溶液II；
（S3）将溶液II、矫味剂、抗碱成分混合，加入抗酸成分调节pH值至4.0~5.0；
（S4）加入剩余溶剂，得到所述盐酸苯海索溶液剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，（S1）中的部分溶剂和（S4）中的剩余溶剂的体积比为400~600：200~400。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，（S1）中，所述稳定剂中的山梨醇以水溶液的形式加入，山梨醇水溶液的浓度50~90wt%；
（S3）中，所述抗酸成分以水溶液的形式加入，抗酸成分水溶液的浓度为0.01~0.5mol/L。
9.权利要求1~4任一项所述的盐酸苯海索溶液剂或根据权利要求5~8任一项所述的制备方法制备得到的盐酸苯海索溶液剂在制备帕金森综合征药物中的应用。
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