CN113750068A - 一种托拉塞米片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种托拉塞米片处方原料组分包括：托拉塞米1～20份，甘露醇50～250份，乳糖5～100份，胶态二氧化硅0.25～4份，硬脂酸镁0.25～2.5份；本发明的托拉塞米片经过混料和压片的制备方法而得，生产步骤简洁、耗能少，成本低；通过选择较小粒径的片状晶体形状的硬脂酸镁作为润滑剂，纳米硅溶胶式胶态二氧化硅作为助流剂，得到的托拉塞米片药品稳定性好；避免出现常规制剂峰谷现象，实现零级释放、平稳溶出、降压平稳，避免尿急尴尬，降低毒副作用，患者口服后能充分吸收。
Description
技术领域
本发明涉及托拉塞米药品制备技术领域，特别涉及一种托拉塞米片组分以及该托拉塞米片的制备方法。
背景技术
利尿药根据药物作用机制特点主要分为：渗透性利尿药、碳酸酐酶抑制药、袢利尿药、噻嗪类利尿药、保钾利尿药。托拉塞米属于吡啶酰胺脲类高效髓袢利尿剂，托拉塞米适应证广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，为现今临床上常用的一类高效利尿剂。广泛用于充血性心力衰竭、肾衰竭和肾病综合征、肝硬化腹水等疾病所致水肿、高血压等疾病的治疗。其作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na+-K+-2Cl-同向转动体系，抑制Cl-和Na+的重吸收，使管液NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，发挥利尿作用；同时抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E(PGE2)和前列环素(PGI2)浓度，竞争拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的缩血管作用；此外，托拉塞米还可抑制醛固酮分泌、抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性，具有保钠排钾的作用。
托拉塞米口服生物利用度高，口服和非肠道给药疗效几乎相同。药理和临床研究表明，本品既具有氢氯噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用，所以既可用于治疗严重水肿类病症，又适合于原发性高血压的长期治疗。在低剂量口服托拉塞米时无副作用，大剂量口服时未出现重要的不良反应，患者机体耐受性好。通过肝肾双通道代谢，80％经肝脏代谢，20％以原形经肾脏排泄，有效减轻了肾脏负担和药物蓄积。其独特的醛固酮拮抗作用由于本品仅有少量治疗量经过肾清除，故对肾衰患者用药同样安全，无积累作用，临床应用较为广泛；但是现有工艺显示，该产品为湿法制粒工艺，工艺步骤包括制粒、干燥、过筛、混合、压片，所需生产设备为湿法制粒机、烘箱或流化床、混合机、压片机，生产步骤较多、能耗大，生产成本高；且在高温高湿热条件下易降解产生杂质，影响产品稳定性。为此，本发明提供一种托拉塞米片组分及该托拉塞米片的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种托拉塞米片的制备方法，通过选取合适的处方原料混合后直接压片，不仅减少生产步骤，去掉湿法制粒、烘干、整粒而降低能耗，还避免药品在高温等严苛条件下发生的降解风险，提高产品稳定性。
为了实现上述目的，本发明提供的一种托拉塞米片，处方原料组分包括：托拉塞米1～20份，甘露醇50～250份，乳糖5～100份，胶态二氧化硅0.25～4份，硬脂酸镁0.25～2.5份；该托拉塞米片主药为托拉塞米粉末，甘露醇、乳糖为填充剂，胶态二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。
为了实现上述目的，本发明还提供制备一种托拉塞米片的制备方法，具体包括以下步骤：
S1处方原料处理，将托拉塞米粗品过经过粉碎和筛选处理，保证所述托拉塞米的粉末平均粒径D90≦150μm；
S2填充剂混合，将甘露醇和乳糖分别经过30～40目筛子后，与托拉塞米粉末在混料机中混合20min～30min，搅拌速度150～250rpm；
S3助留处理，将胶态二氧化硅加入混料机中混合10min～20min，搅拌速度100～200rpm；
S4润滑处理，将平均粒径为3.5～7μm的片状晶体形状的硬脂酸镁加入混料机中混合10min～20min，搅拌速度80～120rpm，控制处方原料温度30～32℃；
S5制片，将混合后的处方原料转入压片模具进行制片得到托拉塞米片；控制压片温度28～30℃，压片时间30～60s。
优选的，所述胶态二氧化硅为纳米硅溶胶，平均粒径为50～150nm。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明提供的托拉塞米片经过混料和压片的制备方法而得，生产步骤简洁、耗能少，成本低，能按发明制备的样品，含量、溶出均与某市售制剂一致，不同条件下的稳定性优于该制剂。该托拉塞米片，避免出现常规制剂峰谷现象，实现零级释放、平稳溶出、降压平稳，避免尿急尴尬，降低毒副作用，患者口服后能充分吸收；本发明提供的片剂稳定性及用药顺应性良好，生产工艺简单，成本较低，易于工业化生产。
2、由于处方原料托拉塞米易形成颗粒较大的结晶、以及结晶困难造成的技术缺陷，本发明通过选择性控制托拉塞米粉末的粒径为D90≦150μm，从而在制备过程中分散均匀，在药物服用时易于溶解，且持续平稳溶出，提高药品的有效性和持续作用时间。
3、采用纳米硅溶胶式胶态二氧化硅作为助流剂，起吸附分散剂作用，以增加黏性，以免成型过程中沉淀，降低释放速率；其比表面积大，分散粉料时候比较均匀，并且具有一定的载体作用，增加药物稳定性，避免出现常规制剂峰谷现象，实现零级释放、平稳溶出、降压平稳。
4、选择较小粒径的片状晶体形状的硬脂酸镁作为润滑剂，并且在相对较低的温度下进行混合处理，使其片状晶体结构层叠在混合的过程中被分开，均匀覆盖于托拉塞米单个颗粒或表面，有效改善托拉塞米平稳溶出，避免制剂溶出峰谷现象，实现零级释放平稳降压。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明提供制备一种托拉塞米片的制备方法，具体包括以下步骤：
1、处方原料处理，将托拉塞米1～20份粗品过经过粉碎和筛选处理，保证托拉塞米粉末的粒径D90≦150μm；
2填充剂混合，将甘露醇50～250份和乳糖5～100份分别经过30～40目筛子后，与托拉塞米粉末在混料机中混合20min～30min，搅拌速度150～250rpm；
3助留处理，将平均粒径为50～150nm纳米硅溶胶的胶态二氧化硅0.25～4份加入混料机中混合10min～20min，搅拌速度100～200rpm；
4润滑处理，将平均粒径为3.5～7μm的片状晶体形状的硬脂酸镁0.25～2.5份加入混料机中混合10min～20min，搅拌速度80～120rpm，控制处方原料温度30～32℃；
5制片，将混合后的处方原料转入压片模具，控制压片温度28～30℃，压片时间30～60s进行制片得到托拉塞米片。得到的托拉塞米片，避免出现常规制剂峰谷现象，实现零级释放、平稳溶出、降压平稳，避免尿急尴尬，降低毒副作用，患者口服后能充分吸收；本发明提供的片剂稳定性及用药顺应性良好，生产工艺简单，成本较低，易于工业化生产。
实施例1：
该托拉塞米片的制备方法，主药为托拉塞米，甘露醇、玉米淀粉为填充剂，胶态二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。
处方原料(规格：5mg)：
托拉塞米5g；
甘露醇56g；
乳糖17.8g；
胶态二氧化硅0.8g；
硬脂酸镁0.4g；
制备1000片。
1、将托拉塞米粉碎处理，粒径D90≦90μm；
2、按将甘露醇、乳糖过40目筛，与托拉塞米在混料机中混合20min，速度150rpm；
3、将平均粒径120nm的胶态二氧化硅加入混料机，混合10min，速度150rpm；
4、将平均粒径6.5μm的片状晶体硬脂酸镁加入混料机，混合10min，速度100rpm，温度32℃；
5、混合后的物料压片温度30℃，压片时间50s压片即得。
实施例2：
处方原料(规格：5mg)：
托拉塞米5g；
甘露醇88g；
乳糖45g；
胶态二氧化硅1.2g；
硬脂酸镁0.8g；
制备1000片。
1、将托拉塞米过经过粉碎和筛选处理，保证托拉塞米粉末的粒径D90≦120μm；
2、将甘露醇和乳糖分别经过30目筛子后，与托拉塞米粉末在混料机中混合25min，搅拌速度220rpm；
3、将平均粒径为100nm纳米硅溶胶的胶态二氧化硅加入混料机中混合15min，搅拌速度180rpm；
4、将平均粒径为5.5μm的片状晶体形状的硬脂酸镁加入混料机中混合15min，搅拌速度90rpm，控制温度30℃；
5、将混合后的处方原料转入压片模具，控制压片温度30℃，压片时间30s进行制片得到托拉塞米片。
实施例3：
处方原料(规格：10mg)：
托拉塞米10g；
甘露醇112g；
乳糖35.6g；
胶态二氧化硅1.6g；
硬脂酸镁0.8g；
制备1000片。
1、将托拉塞米粉碎处理，粒径D90≦70μm；
2、按将甘露醇、乳糖过35目筛，与托拉塞米在混料机中混合25min，速度180rpm；
3、将平均粒径80nm的胶态二氧化硅加入混料机，混合18min，速度130rpm；
4、将平均粒径5.5μm的片状晶体硬脂酸镁加入混料机混合18min，速度80rpm，温度31℃；
5、混合后的物料压片温度29℃，压片时间55s压片即得。
实施例4：
处方原料(规格：10mg)：
托拉塞米10g；
甘露醇172g；
乳糖74g；
胶态二氧化硅2.4g；
硬脂酸镁1.6g；
制备1000片。
1、将托拉塞米过经过粉碎和筛选处理，保证托拉塞米粉末的粒径D90≦140μm；
2、将甘露醇和乳糖分别经过35目筛子后，与托拉塞米粉末在混料机中混合30min，搅拌速度200rpm；
3、将平均粒径为140nm纳米硅溶胶的胶态二氧化硅加入混料机中混合18min，搅拌速度160rpm；
4、将平均粒径为4.5μm的片状晶体形状的硬脂酸镁加入混料机中混合18min，搅拌速度110rpm，控制温度31.5℃；
5、将混合后的处方原料转入压片模具，控制压片温度29.℃，压片时间40s进行制片得到托拉塞米片。
实施例5：
处方原料(规格：20mg)：
托拉塞米20g；
甘露醇224g；
乳糖71.2g；
胶态二氧化硅3.2g；
硬脂酸镁1.6g；
制备1000片。
1、将托拉塞米粉碎处理，粒径D90≦100μm；
2、按将甘露醇、乳糖过40目筛，与托拉塞米在混料机中混合20min，速度150rpm；
3、将平均粒径110nm的胶态二氧化硅加入混料机，混合10min，速度150rpm；
4、将平均粒径5.5μm的片状晶体硬脂酸镁加入混料机，混合10min，速度100rpm，温度32℃；
5、混合后的物料压片温度30℃，压片时间50s压片即得。
实施例6：
处方原料(规格：20mg)：
托拉塞米20g；
甘露醇239g；
乳糖95g；
胶态二氧化硅3.6g；
硬脂酸镁2.4g；
制备1000片。
1、将托拉塞米过经过粉碎和筛选处理，保证托拉塞米粉末的粒径D90≦80μm；
2、将甘露醇和乳糖分别经过30目筛子后，与托拉塞米粉末在混料机中混合30min，搅拌速度220rpm；
3、将平均粒径为60nm纳米硅溶胶的胶态二氧化硅加入混料机中混合18min，搅拌速度160rpm；
4、将平均粒径为5.5μm的片状晶体形状的硬脂酸镁加入混料机中混合15min，搅拌速度120rpm，控制温度30.5℃；
5、将混合后的处方原料转入压片模具，控制压片温度28.5℃，压片时间45s进行制片得到托拉塞米片。
经过上述制备方法得到的托拉塞米片，与某市售制剂片的含量、溶出度、稳定性进行对比检测，性能参见表格1和表格2。
表格1托拉塞米片含量和溶出度对比检测结果
| 药品 | 含量 | 溶出度(0.1M盐酸介质，30min) |
| 实施例1 | 99.7％ | 99.3％ |
| 实施例2 | 99.6％ | 99.4％ |
| 实施例3 | 100.7％ | 99.9％ |
| 实施例4 | 100.8％ | 99.8％ |
| 实施例5 | 99.9％ | 99.7％ |
| 实施例6 | 99.8％ | 99.7％ |
| 某市售制剂-5mg片 | 100.3％ | 100.5％ |
表格2托拉塞米片稳定性对比检测结果
从表格1和表格2中可以看出，选择较小粒径的片状晶体形状的硬脂酸镁作为润滑剂，纳米硅溶胶式胶态二氧化硅作为助流剂，得到的托拉塞米片药品稳定性好；通过选择性控制托拉塞米粉末的粒径为D90≦150μm，在药物服用时易于溶解，且持续平稳溶出，提高药品的有效性和持续作用时间；实现零级释放、平稳溶出、降压平稳，患患者口服后能充分吸收。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种托拉塞米片，其特征在于，处方原料组分包括：托拉塞米1～20份，甘露醇50～250份，乳糖5～100份，胶态二氧化硅0.25～4份，硬脂酸镁0.25～2.5份。
2.根据权利要求1所述托拉塞米片，其特征在于：所述托拉塞米的粉末平均粒径D90≦150μm。
3.根据权利要求1所述托拉塞米片，其特征在于：所述硬脂酸镁为平均粒径为3.5～7μm的片状晶体。
4.根据权利要求1所述托拉塞米片，其特征在于：所述胶态二氧化硅为纳米硅溶胶，平均粒径为50～150nm。
5.根据权利要求1所述托拉塞米片，其特征在于：所述甘露醇和乳糖分别经过30～40目筛子过筛而得。
6.根据权利要求1～5任一项所述一种托拉塞米片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1处方原料处理，将托拉塞米粗品过经过粉碎和筛选处理；
S2填充剂混合，将甘露醇和乳糖与托拉塞米粉末在混料机中混合20min～30min，搅拌速度150～250rpm；
S3助留处理，将胶态二氧化硅加入混料机中混合10min～20min，搅拌速度100～200rpm；
S4润滑处理，将硬脂酸镁加入混料机中混合10min～20min，搅拌速度80～120rpm，控制处方原料温度30～32℃；
S5制片，将混合后的处方原料转入压片模具进行制片得到托拉塞米片。
7.根据权利要求6所述托拉塞米片的制备方法，其特征在于：步骤S5所述制片的压片温度28～30℃，压片时间30～60s。
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| CN202111264676.8A CN113750068A (zh) | 2021-10-28 | 2021-10-28 | 一种托拉塞米片及其制备方法 |
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