JP2020079238A

JP2020079238A - ３−アルケニルセフェム化合物の晶析率を制御した晶析方法

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Publication number: JP2020079238A
Application number: JP2019204245A
Authority: JP
Inventors: 絵梨子佐藤; Eriko Sato; 博志滝山; Hiroshi Takiyama
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 2018-11-13
Filing date: 2019-11-11
Publication date: 2020-05-28
Anticipated expiration: 2039-11-11
Also published as: JP7431015B2

Abstract

【課題】新規な結晶粒を提供する。【解決手段】等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物を準安定領域で晶析させる工程を含んで、等電点と酸解離定数を有する化合物の結晶粒を製造する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規な結晶粒などに関する。

セフェム系化合物（例えば、下記式の化合物）は、セファロスポリン系抗生物質の製造中間体として有用である。

特許文献１には、上記式の化合物のアルカリ金属塩の水溶液を、ハイポーラスポリマーや活性炭で処理することによって、Ｚ体の純度が高い当該化合物が得られることが開示されている。また、特許文献１には、このようにして得られた上記式の化合物の水溶液に酸を加えることによって、上記式の化合物を晶析させることが開示されている。

特開２００５−３４３８５４号公報

本発明の目的は、新規な結晶粒を提供することにある。

本発明の他の目的は、結晶粒の新規な製造方法を提供することにある。

本発明者は、特許文献１の実施例に記載の方法を用いてセフェム系化合物の晶析を行ったところ、理由は定かではないが、得られる粒子の凝集が激しく、濾過に時間を要し、効率良く結晶を得られない場合があることを見出した。
本発明者は、この問題を解決すべく、セフェム系化合物の晶析を準安定領域で行うことに着想したが、上手く晶析を行うことができなかった。

本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行なった結果、等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物の酸解離指数（ｐＫａ）に着目した。そして、本発明者は、当該化合物の溶液を、酸解離指数（ｐＫａ）を考慮した準安定領域外のｐＨとした後、準安定領域で晶析させることによって、効率良く晶析を行えることなどを見出した。
また、本発明者は、このような晶析方法により、新規な結晶粒が得られることなどを見出し、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の発明などに関する。
［１］
平均粒径ｄ_５０が３０μｍ以上である、式（１）で示す化合物の結晶粒。

（式中、Ｒ_１は、水素原子又は置換基を示し、Ｒ_２は、水素原子又は置換基を示し、Ｒ_３は、水素原子又はアルコキシ基を示す。）
［２］
一次粒子の平均粒径が０．５μｍ以下である［１］に記載の結晶粒。
［３］
一次粒子の個数が１×１０^６個以上である［１］又は［２］に記載の結晶粒。
［４］
等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物を準安定領域で晶析させる工程を含む、等電点と酸解離定数を有する化合物の結晶粒の製造方法。
［５］
準安定領域での晶析率が５０％以上である［４］に記載の製造方法。
［６］
準安定領域外で等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物の溶液を調製する工程を含む、［４］又は［５］に記載の製造方法。
［７］
種晶を添加して晶析を行う［４］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］
さらに、等電点±１のｐＨで晶析させる工程を含む［４］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］
等電点と酸解離定数を有する化合物が、セフェム系化合物である［４］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］
等電点と酸解離定数を有する化合物が、式（１）で示す化合物である［４］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。

本発明によれば、新規な結晶粒を提供できる。
このような結晶粒は、平均粒径が大きいため、濾過の効率が良い。
また、本発明の結晶粒は、一次粒子の平均粒径が小さく、一次粒子の個数が多い。このように、本発明の結晶粒は、一次粒子の平均粒径が小さいため、一次粒子の凝集力が大きく、一次粒子の凝集体である二次粒子が崩壊しにくい。
また、本発明の結晶粒は、嵩密度が大きいため、圧縮率が低く、紛体内部の空隙が減少するため、製品充填量を多くすることができる。
また、本発明の結晶粒は、結晶純度が高いため、品質に優れる。

また、本発明では、等電点と酸解離定数を有する化合物の結晶粒の、新規な製造方法を提供することができる。このような方法では、上記のような結晶粒を、効率良く得ることができる。

実施例において、式（２）の化合物のＨＰＬＣの分析を行い、ｐＫａを調査した結果である。式（２）の化合物の溶解度曲線及び過溶解度曲線と、実施例１及び比較例１の晶析工程における挙動を示す。実施例において、式（４）の化合物のＨＰＬＣの分析を行い、ｐＫａを調査した結果である。式（４）の化合物の溶解度曲線及び過溶解度曲線と、実施例４の晶析工程における挙動を示す。

［等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物の結晶粒］
等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物（以下、「化合物Ａ」ということがある）の結晶粒（結晶、結晶粒子）としては、例えば、式（１）の化合物の結晶が挙げられる。式（１）の化合物の結晶粒は、通常、後述する平均粒径を有する。

（式中、Ｒ_１は、水素原子又は置換基を示し、Ｒ_２は、水素原子又は置換基を示し、Ｒ_３は、水素原子又はアルコキシ基を示す。）

Ｒ_１において、置換基としては、例えば、炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、（式）―Ｒ_４―ＸＲ_５で表される基（式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ_４は、アルキレン基を示し、Ｒ_５は、アルキル基、アシル基、カルバモイル基又は複素環基を示す。）などが挙げられる。

なお、Ｒ_１〜Ｒ_５及び後述のＲ_６〜Ｒ_１０における各置換基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基など）は、置換可能な位置に、任意の数の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、特に限定はなく、例えば、ハロゲン原子（例えば、後述するハロゲン原子）、水酸基、アミノ基、アルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）、ヒドロキシアルキル基（例えば、後述するヒドロキシアルキル基）、アリール基（例えば、後述するアリール基）、複素環基（例えば、後述する複素環基）などが挙げられる。

Ｒ_１において、炭化水素基としては、例えば、脂肪族基｛飽和脂肪族基［例えば、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−１０アルキル基、好ましくはＣ_１−８アルキル基、より好ましくはＣ_１−６アルキル基、特に好ましくはＣ_１−４アルキル基）］、不飽和脂肪族基［例えば、アルケニル基（例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１，３−ブタジエニル基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ_２−１０アルケニル基、好ましくはＣ_２−８アルケニル基、より好ましくはＣ_２−６アルケニル基、特に好ましくはＣ_２−４アルケニル基）などの少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族基］など｝、脂環族基［例えば、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ_３−１２シクロアルキル基、好ましくはＣ_３−７シクロアルキル基）］、芳香族基｛例えば、アリール基（例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基などのＣ_６−２０アリール基）｝などが挙げられる。
これらの中でも、脂肪族基が好ましく、中でもＣ_２−４アルケニル基などの不飽和脂肪族基が特に好ましい。

これらの炭化水素基は、さらに置換基［例えば、上記した炭化水素基、複素環基、スルファニル基、カルバモイル基、アルコキシ基（例えば、メトキシ基などの後述するアルコキシ基）］を有していてもよい。
複素環基としては、例えば、ピリジン環含有基［例えば、ピリジル基（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル基など］、ピラジン環含有基［例えば、ピラジニル基（例えば、２−ピラジニル基）など］、ピリミジン環含有基［例えば、ピリミジル基（例えば、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ピリミジル基）など］、ピリダジン環含有基［例えば、ピリダジル基（例えば、３−ピリダジル基、４−ピリダジル基）、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル基など］、トリアジン環含有基｛例えば、トリアジニル基［例えば、４−(１，２，３−トリアジニル)基、５−(１，２，３−トリアジニル)基、２−(１，３，５−トリアジニル)基、３−(１，２，４−トリアジニル)基、５−(１，２，４−トリアジニル)基、６−(１，２，４−トリアジニル)基］など｝、キノリン環含有基［例えば、キノリル基（例えば、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基）など］、イソキノリン環含有基［例えば、イソキノリル基（例えば、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基）など］、キノキサリン環含有基［例えば、キノキサリル基（例えば、２−キノキサリル基、３−キノキサリル基、５−キノキサリル基、６−キノキサリル基、７−キノキサリル基、８−キノキサリル基）など］、シンノリン環含有基［例えば、シンノリル基（例えば、３−シンノリル基、４−シンノリル基、５−シンノリル基、６−シンノリル基、７−シンノリル基、８−シンノリル基）など］、キナゾリン環含有基［例えば、キナゾリル基（例えば、２−キナゾリル基、４−キナゾリル基、５−キナゾリル基、６−キナゾリル基、７−キナゾリル基、８−キナゾリル基）など］、フタラジン環含有基［例えば、フタラジル基（例えば、１−フタラジル基、４−フタラジル基、５−フタラジル基、６−フタラジル基、７−フタラジル基、８−フタラジル基）など］、テトラヒドロキノン環含有基［例えば、テトラヒドロキノリル基（例えば、１−テトラヒドロキノリル基、２−テトラヒドロキノリル基、３−テトラヒドロキノリル基、４−テトラヒドロキノリル基、５−テトラヒドロキノリル基、６−テトラヒドロキノリル基、７−テトラヒドロキノリル基、８−テトラヒドロキノリル基）など］、ピロリン環含有基［例えば、ピロリル基（例えば、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基）など］、フラン環含有基［例えば、フリル基（例えば、２−フリル基、３−フリル基）など］、チオフェン環含有基［例えば、チエニル基（例えば、２−チエニル基、３−チエニル基）など］、イミダゾリン環含有基［例えば、イミダゾリル基（例えば、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基）など］、ピラゾリン環含有基［例えば、ピラゾリル基（例えば、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、５−ピラゾリル基）など］、オキサゾリン環含有基［例えば、オキサゾリル基（例えば、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基）など］、チアゾール環含有基［例えば、チアゾリル基（例えば、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基）など］、イソオキサゾール環含有基［例えば、イソオキサゾリル基（例えば、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基）など］、イソチアゾール環含有基［例えば、イソチアゾリル基（例えば、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基）など］、チアジアゾール環含有基［例えば、チアジアゾリル基{例えば、４−(１，２，３−チアジアゾリル)基、５−(１，２，３−チアジアゾリル)基、３−（１，２，４−チアジアゾリル）基、３−（１，３，４−チアジアゾリル）基、３−(１，２，５−チアジアゾリル)基、２−(１，３，４−チアジアゾリル)基｝など］、オキサジアゾール環含有基［例えば、オキサジアゾリル基{例えば、４−(１，２，３−オキサジアゾリル)基、５−(１，２，３−オキサジアゾリル)基、３−(１，２，４−オキサジアゾリル)基、５−(１，２，４−オキサジアゾリル)基、３−(１，２，５−オキサジアゾリル)基、２−(１，３，４−オキサジアゾリル)基}など］、トリアゾール環含有基［例えば、トリアゾリル基{例えば、１−(１，２，３−トリアゾリル)基、４−(１，２，３−トリアゾリル)基、５−(１，２，３−トリアゾリル)基、１−(１，２，４−トリアゾリル)基、３−(１，２，４−トリアゾリル)基、５−(１，２，４−トリアゾリル)基}など］、テトラゾール環含有基［例えば、テトラゾリル基｛例えば、１−テトラゾリル基、５−テトラゾリル基｝など］、インドール環含有基［例えば、インドリル基（例えば、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基）など］、イソインドール環含有基［例えば、イソインドリル基（例えば、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、３−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、６−イソインドリル基、７−イソインドリル基）など］、ベンゾイミダゾール環含有基［例えば、ベンゾイミダゾリル基（例えば、１−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、４−ベンゾイミダゾリル基、５−ベンゾイミダゾリル基、６−ベンゾイミダゾリル基、７−ベンゾイミダゾリル基）など］、ベンゾフラン環含有基［例えば、ベンゾフラニル基（例えば、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基）など］、イソベンゾフラン環含有基［例えば、イソベンゾフラニル基（例えば、１−イソベンゾフラニル基、３−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、６−イソベンゾフラニル基、７−イソベンゾフニル基）など］、ベンゾチオフェン環含有基［例えば、ベンゾチエニル基（例えば、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基）など］、ベンゾオキサゾール環含有基［例えば、ベンゾオキサゾリル基（例えば、２−ベンゾオキサゾリル基、４−ベンゾオキサゾリル基、５−ベンゾオキサゾリル基、６−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基）など］、ベンゾチアゾール環含有基［例えば、ベンゾチアゾリル基（例えば、２−ベンゾチアゾリル基、４−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアゾリル基、６−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基）など］、ジチエタン含有基（例えば、１，３−ジチアタン−２−イル基など）、インダゾール環含有基［例えば、インダゾリル基（例えば、１−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基）など］、モルホリン環含有基［例えば、モルホリル基（例えば、２−モルホリル基、３−モルホリル基、４−モルホリル基）など］、ピペラジン環含有基［例えば、ピペラジル基（例えば、１−ピペラジル基、２−ピペラジル基）、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル基など］、ピペリジン環含有基［例えば、ピペリジル基（例えば、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−ピペリジル基）など］、テトラヒドロピラン環含有基［例えば、テトラヒドロピラニル基（例えば、２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニル基、４−テトラヒドロピラニル基）など］、テトラヒドロチオピラン環含有基［例えば、テトラヒドロチオピラニル基（例えば、２−テトラヒドロチオピラニル基、３−テトラヒドロチオピラニル基、４−テトラヒドロチオピラニル基）など］、ピロリジン環含有基［例えば、ピロリジル基（例えば、１−ピロリジル基、２−ピロリジル基、３−ピロリジル基）など］、フラン環含有基（例えば、フラニル基など）、テトラヒドロフラン環含有基［例えば、テトラヒドロフラニル基（例えば、２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基）など］、テトラヒドロチオフェン環含有基［例えば、テトラヒドロチエニル基（例えば、２−テトラヒドロチエニル基、３−テトラヒドロチエニル基）など］、及びこれらの塩などが挙げられる。これらの中でも、ピリジル基、ピロリジル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、これらの塩等を好ましく挙げることができる。

これら複素環基は置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、アルキル基、置換基を有することのあるアミノ基、カルバモイル基などが挙げられる。
複素環基は、このような置換基を一つ又は複数以上有していてもよい。
置換基を有する複素環基としては、例えば、４−カルバモイルピリジン−１−イウム−１−イル基、１−メチルピラゾリン−１−イウム−１−イル基、３−アミノ−４−（２−アミノエチルカルバモイルアミノ）−２−メチルピラゾールー１−イウム−１−イル基、などが挙げられる。

Ｒ_１において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。

Ｒ_１において、アルコキシ基としては、例えば、アルキルオキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの直鎖状、分岐鎖状又は環状のＣ_１−１０アルキルオキシ基、好ましくはＣ_１−８アルキルオキシ基、より好ましくはＣ_１−６アルキルオキシ基、特に好ましくはＣ_１−４アルキルオキシ基など）などが挙げられる。

（式）―Ｒ_４―ＸＲ_５で表される基のＲ_４において、アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔｅｒｔ−ブチレン基、１−エチルプロピレン基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−８アルキレン基、好ましくはＣ_１−４アルキレン基などが挙げられる。

（式）―Ｒ_４―ＸＲ_５で表される基のＲ_５において、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−８アルキル基、好ましくはＣ_１−４アルキル基などが挙げられる。

（式）―Ｒ_４―ＸＲ_５で表される基のＲ_５において、アシル基としては、例えば、アルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−８アルカノイル基、好ましくはＣ_１−６アルカノイル基、より好ましくはＣ_１−４アルカノイル基）、アルケニルカルボニル基（例えば、アクリロイル基、メタクロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_２−８アルケニルカルボニル基、好ましくはＣ_２−６アルケニルカルボニル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基などのＣ_６−２０アリールカルボニル基など）が挙げられる。

（式）―Ｒ_４―ＸＲ_５で表される基のＲ_５において、複素環基としては、例えば、上記炭化水素基の置換基として例示される複素環基を挙げることができ、それらの中でもチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基を好ましく挙げることができる。
これら複素環基は置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、アルキル基、スルホアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基などが挙げられる。
複素環基は、このような置換基を一つ又は複数以上有していてもよい。

置換基を有する複素環基としては、例えば、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル基、５−（カルボキシメチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１−メチルテトラゾール−５−イル基、１−（スルホメチル）テトラゾール−５−イル基、１−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イル基、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］テトラゾール−５−イル基、２−メチル−５，６−ジオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾリル基などが挙げられる。

Ｒ_２において、置換基としては、例えば、前記例示のＲ_５におけるアシル基｛例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−８アルカノイル基（例えば、Ｃ_１−４アルカノイル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_２−８アルケニルカルボニル基（例えば、Ｃ_２−６アルケニルカルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、Ｃ_６−２０アリールカルボニル基）などが挙げられる。
Ｒ_２において、アシル基は、式（ａ）で表される基、式（ｂ）で表される基又は式（ｃ）で表される基であってもよい。

（式中、Ｒ_６はアリール基又は複素環基を示し、Ｒ_７及びＲ_８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基、スルホ基、カルボキシル基又はヒドロキシアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ_６はアリール基又は複素環基を示し、Ｒ_９は、アルキル基又はカルボキシアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ_１０は、ハロアルキル基、シアノアルキル基、アミノ酸残基又は複素環基を示す。）

Ｒ_６において、アリール基としては、例えば、Ｃ_６−２０アリール基（例えば、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基など）、ジヒドロインデニル基、９Ｈ−フルオレニル基など）などが挙げられる。

Ｒ_６において、複素環基としては、例えば、上記炭化水素基の置換基として例示される複素環基を挙げることができ、それらの中でもチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、ピリジル基、ピペラジニル基、ジチアタニル基を好ましく挙げることができる。

これら複素環基は置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、アルキル基、アミノ基、置換基を有することのあるアルキリデン基などが挙げられる。

複素環基は、このような置換基を一つ又は複数以上有していてもよい。

置換基を有する複素環基としては、例えば、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル基、４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、４−（２−アミノ−１−カルボキシ−２−オキソエチリデン）−１，３−チチエタン−２−イル基などが挙げられる。

Ｒ_７及びＲ_８において、ヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシＣ_１−４アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが挙げられる。

Ｒ_９において、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−８アルキル基、好ましくはＣ_１−４アルキル基などが挙げられる。

Ｒ_９において、カルボキシアルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシ−ｎ−プロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシ−ｎ−ブチル基、カルボキシ−イソブチル基、カルボキシ−ｓ−ブチル基、カルボキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシ−１−エチルプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状カルボキシＣ_１−８アルキル基、好ましくはカルボキシＣ_１−４アルキル基などが挙げられる。

Ｒ_１０において、ハロアルキル基としては、例えば、モノ―ハロアルキル基（例えば、
フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、１−フルオロイソプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基などのモノ―ハロＣ_１−８アルキル基）、ポリハロアルキル基（例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基などのジ乃至ペンタ―ハロＣ_１−８アルキル基）などの直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基（例えば、ハロＣ_１−８アルキル基、好ましくはハロＣ_１−４アルキル基など）などが挙げられる。

Ｒ_１０において、シアノアルキル基としては、例えば、直鎖状又は分岐鎖状のシアノＣ_１−４アルキル基（例えば、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基など）などが挙げられる。

Ｒ_１０において、アミノ酸残基としては、例えば、アラニル基、２−アミノ−２−カルボキシエチル基等を挙げることができる。

Ｒ_１０において、複素環基としては、例えば、上記炭化水素基の置換基として例示される複素環基を挙げることができ、それらの中でもテトラゾリル基を好ましく挙げることができる。

Ｒ_３において、アルコキシ基としては、前記例示のＲ_１におけるアルコキシ基［例えば、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−１０アルキルオキシ基（例えば、Ｃ_１−４アルキルオキシ基）］などが挙げられる。

代表的な式（１）で表される化合物としては、例えば、式（１Ａ）で示す化合物（式（１）においてＲ_１が複素環基を有するアルケニル基である化合物）などが挙げられる。

（式中、Ｒ_１１はアルケニレン基を示し、Ｙは水素原子、アルキル基又は複素環基を示し、Ｒ_２は前記と同じ。）

Ｒ_１１において、アルケニレン基としては、前記アルケニル基に対応する基［例えば、Ｃ_２−１０アルケニレン基（例えば、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基などのＣ_２−８アルケニレン基、好ましくはＣ_２−６アルケニレン基、より好ましくはＣ_２−４アルケニレン基）など］などが挙げられる。

Ｙにおいて、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基などが挙げられる。
Ｙにおいて、複素環基としては、Ｒ_１における前記炭化水素基の置換基として例示される複素環基（例えば、置換基を有していてもよいチアゾリル基、ピロリジウム基、テトラゾリル基、イミダゾピリダジニウム基、トリアジニル基）などが挙げられ、チアゾリル基、アルキルチアゾリル基（例えば、メチルチアゾリル基などのＣ_１−４アルキルチアゾリル基など）などが好ましい。

具体的な式（１）で表される化合物としては、例えば、セファゾリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファドロキシル、セファロリジン、セフテゾール、セファトリジン、セフロキサジン、セファマンドール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セファクロル、セフプロジル、セポドキシム、ロラカルベフ、セフォチアム、セフトリアクソン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフタジヂム、セフォペラゾン、セフォサロジン、セフチブテン、セフィキシム、セフェタメト、セフジトレン、セフォジジム、セフカペン、セフポドキシム、セフェピム、セフピロム、セフォゾプラン、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、セフブペラゾン、セフミノクス、セフェピム、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフトロザンなどのセフェム系化合物などが挙げられる。
また、これらセフェム系化合物の製造中間体に相当するセフェム化合物も好適に挙げることができ、中でも、７−アミノ−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸、７−フェニルアセトアミド−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸を好ましく例示できる。

本発明の結晶粒の平均粒径は、個数換算法で積算値５０％の粒子径（平均粒径ｄ_５０）が、通常、３０μｍ以上であり、好ましくは４０μｍ以上、より好ましくは５０μｍ以上である。
本発明の結晶粒の平均粒径ｄ_５０の上限値は、特に限定されないが、例えば、２１０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１９０μｍ以下である。
本発明の結晶粒の平均粒径ｄ_５０は、例えば、３５μｍ〜２１０μｍ、４５μｍ〜２１０μｍ、５５μｍ〜２１０μｍなどであってもよい。
なお、平均粒径ｄ_５０の測定方法は、特に限定されず、例えば、後述の実施例に記載の方法などによって測定してもよい。

本発明の結晶粒の粒度分布の相関係数（ＣＶ）値は、例えば、４０％以下であり、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下である。
なお、ＣＶ値は、平均粒径ｄ_５０の標準偏差÷平均粒径ｄ_５０×１００によって算出することができる。

本発明の結晶粒において、一次粒子の平均粒径は、例えば、０．５μｍ以下（例えば、０．０１μｍ〜０．５μｍ）であり、好ましくは０．０５μｍ〜０．５μｍ（例えば、０．０５μｍ〜０．４μｍ、０．０８μｍ〜０．５μｍ）である。

本発明の結晶粒において、一次粒子の個数は、例えば、１×１０^６個以上（例えば、１×１０^６個〜１×１０^１１個、１×１０^６個〜１×１０^１０個）であり、２×１０^６個〜１×１０^１１個（例えば、２×１０^６個〜１×１０^１０個、３×１０^６個〜１×１０^１１個）が好ましい。
なお、一次粒子の平均粒径及び個数の測定方法は、特に限定されず、例えば、後述の実施例に記載の方法などによって測定してもよい。

本発明の結晶粒の嵩密度は、例えば、０．２６ｇ／ｃｍ^３以上（例えば、０．２６〜０．６ｇ／ｃｍ^３、０．２６〜０．５ｇ／ｃｍ^３、０．２６〜０．４ｇ／ｃｍ^３）であり、好ましくは０．２８ｇ／ｃｍ^３以上（例えば、０．２８〜０．６ｇ／ｃｍ^３、０．２８〜０．５ｇ／ｃｍ^３、０．２８〜０．４ｇ／ｃｍ^３）である。
なお、嵩密度の測定方法は、特に限定されず、例えば、後述の実施例に記載の方法などによって測定してもよい。

本発明の結晶粒の結晶純度は、例えば、９８．９％以上、好ましくは９８．９５％以上である。
なお、結晶純度の測定方法は、特に限定されず、例えば、後述の実施例に記載の方法などによって測定してもよい。

本発明の結晶粒の圧縮率は、例えば、２０％以下、好ましくは１８％以下である。
なお、圧縮率の測定方法は、特に限定されず、例えば、後述の実施例に記載の方法などによって測定してもよい。

本発明の結晶粒は、例えば、後述する製造方法によって得ることができる。

（製造方法）
本発明は、等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物（化合物Ａ）を準安定領域で晶析させる工程（以下、単に「晶析工程Ｉ」ということがある）を含む、等電点と酸解離定数を有する化合物の結晶粒の製造方法も含有する。

化合物Ａとしては、等電点と酸解離定数を有するものであれば特に限定されないが、例えば、１以上のアミノ基と１以上のカルボキシ基を有する化合物などであってもよい。アミノ基及びカルボキシ基の数は、１以上であればよく、特に限定されないが、例えば、１〜５個（例えば、１〜３個など）であってよい。
化合物Ａとしては、例えば、セフェム系化合物（例えば、セファロスポリン系化合物、オキサセフェム系化合物、セファマイシン系化合物、式（１）の化合物）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン）、アルカロイド化合物（例えば、リゼルグ酸、シロシビン）が好ましい。

本発明の製造方法は、準安定領域外で化合物Ａの溶液を調製する工程（以下、単に「溶液の調製工程」ということがある）を含んでいてもよい。
本発明では、少なくとも晶析工程Ｉを含んでいればよいが、溶液の調製工程も含むことが好ましい。
溶液の調製工程では、化合物Ａの溶液のｐＨを、化合物ＡのｐＫａ付近とすることが好ましい。
その際、化合物Ａの溶液のｐＨは、｜ｐＨ―ｐＫａ｜が、０．６以下が好ましく、０．５以下がより好ましく、０．３以下が特に好ましい。化合物Ａの溶液のｐＨは、ｐＨ≧ｐＫａであってもよい。
なお、溶液のｐＨは、例えば、化合物Ａの溶液に、酸又は塩基を加えることによって調整することができる。

化合物Ａは、等電点を有するため、酸解離定数（Ｋａ）を少なくとも２つ有する（すなわち、酸解離指数（ｐＫａ）を少なくとも２つ有する）が、溶液の調製工程における化合物Ａの溶液のｐＨは、いずれのｐＫａを基準として設定してもよい。なお、化合物Ａが、酸解離指数（ｐＫａ）を３つ有する場合、化合物Ａの溶液のｐＨは、等電点により近いｐＫａを基準とすることが好ましい。

溶液の調製工程における化合物Ａの溶液のｐＨは、ｐＫａ以上のｐＨ、ｐＫａ以下のｐＨのいずれであってもよいが、化合物Ａのイオン種（（＋）体、フリー体（±体）及び（−）体）のうち、少なくともフリー体が存在するｐＨであればよく、フリー体の存在率が最も高くなるｐＨ（すなわち、全イオン種におけるフリー体の存在率が５０％以上であるｐＨ）であることが好ましい。
例えば、式（２）の化合物の場合、ｐＨと各イオン種の存在率との関係（図１）から、（＋）体とフリー体の酸解離指数ｐＫ_１（１．７）を基準とする場合、溶液の調製工程において、式（２）の化合物の溶液のｐＨは、１．７〜２．３が好ましく、１．７〜２．２がより好ましく、１．７〜２．０が特に好ましい。また、（−）体とフリー体の酸解離指数ｐＫ_２（６．６）を基準とする場合、式（２）の化合物の溶液のｐＨは、６．０〜６．６が好ましく、６．１〜６．６がより好ましく、６．３〜６．６が特に好ましい。

化合物Ａの溶液において、溶媒としては、特に限定されず、化合物Ａの種類に応じて適宜選択できるが、例えば、水、有機溶媒｛例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）｝などが挙げられ、水が好ましい。
溶媒は、１種又は２種以上を組み合わせて使用してよい。

溶液中の化合物Ａの濃度は、化合物Ａの種類などに応じて適宜選択できるが、例えば、０．００５〜０．０６０ｍｏｌ／Ｌであり、０．０１０〜０．０５０ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
特に、化合物Ａがセフェム系化合物である場合、溶液中の当該化合物の濃度は、例えば、０．００５〜０．０６０ｍｏｌ／Ｌであり、０．０１０〜０．０５０ｍｏｌ／Ｌが好ましい。

本発明では、通常、晶析工程Ｉにおいて、化合物Ａの準安定領域で晶析させる。
準安定領域とは、溶解度曲線と過溶解度曲線との間の領域のことである。
なお、溶解度曲線及び過溶解度曲線の作成方法は、特に限定されず、例えば、後述の実施例に記載の方法などによって作成してよい。

溶解度曲線は、例えば、横軸をｐＨ、縦軸を化合物Ａの溶質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）として、ｐＨと化合物Ａの飽和溶解度との関係を複数点プロットし、指数関数でフィッティングすることによって作成してもよい。
飽和溶解度は、例えば、化合物Ａの水溶液に酸（例えば、塩酸など）を添加し、酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ０．９〜４．５など）となる複数点｛例えば、３〜１０点（例えば、８点）など｝において化合物Ａのみを溶け残りが生じるまで添加することによって、調査してもよい。

また、過溶解度曲線は、例えば、横軸をｐＨ、縦軸を化合物Ａの溶質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）として、ｐＨと化合物Ａの過溶解度との関係を複数点プロットし、指数関数でフィッティングすることによって作成してもよい。
ｐＨと化合物Ａの過溶解度との関係は、例えば、飽和溶解度を観測した複数点（例えば、８点）において、各ｐＨのスラリーから化合物Ａの溶け残りのみを濾別し、得られた濾液に塩基（例えば、苛性ソーダなど）を添加し、飽和溶解度において結晶が析出するｐＨを確認することによって、調査してもよい。

晶析の温度は、化合物Ａの種類に応じて適宜選択できるが、例えば、０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃であってよい。
特に化合物Ａが、セフェム系化合物である場合、晶析の温度は、例えば、１０℃以下（例えば、０〜１０℃）、好ましくは５℃以下（例えば、０〜５℃）であってよい。

晶析は、化合物Ａの種晶を添加して行うことが好ましい。
種晶は、予め別途調製したものであってよい。
また、種晶は、本発明の製造方法を用いて得られたもの、本発明以外の製造方法を用いて得られたもののいずれであってもよい。

種晶を添加するタイミングは、特に限定されず、晶析工程Ｉ及び溶液の調製工程のいずれであってもよい。

種晶の添加割合は、特に限定されないが、基質（化合物Ａ）の１０重量％以下（例えば、０．０５〜１０重量％、０．１〜８重量％、０．１〜５重量％）であることが好ましい。

晶析工程Ｉの晶析では、化合物Ａの溶液を熟成させることが好ましい。
なお、熟成は、例えば、化合物Ａの溶液に、他の成分を添加する操作を行わず、撹拌又は静置させる操作であってよい。

熟成時間は、化合物Ａの種類などに応じて適宜選択でき、特に限定されないが、例えば、０．５時間以上、好ましくは０．５〜２４時間、より好ましくは１〜２４時間である。

熟成は、１回又は複数回（例えば、２回以上、２〜１０回など）行ってよい。
なお、熟成を複数回行う場合、各熟成の終了後、溶液の調製工程を経てから行ってもよい。

準安定領域での晶析率（すなわち、晶析工程Ｉでの晶析率）は、得られる結晶粒の平均粒径が大きくなるなどの観点から、４０％以上が好ましく、５０％以上がより好ましく、５５％以上（例えば、６０％以上）が特に好ましい。

本発明では、例えば、溶液の調製工程において、化合物ＡのｐＫａ付近のｐＨとし、準安定領域外の溶液を調製した後、晶析工程Ｉにおいて、準安定領域で晶析させることによって、化合物Ａを製造することができる。
なお、晶析は、溶液の調製工程において開始されていてもよい。

さらに、本発明の製造方法は、等電点（平均電荷が±０）付近のｐＨ（例えば、等電点±１、等電点±０．８、等電点±０．５などのｐＨ）で晶析させる工程（以下、単に、「晶析工程ＩＩ」ということがある）を含んでもよい。
晶析工程ＩＩは、通常、上記した晶析工程Ｉに次いで行われることが好ましい。
等電点のｐＨへの調整は、酸又は塩基を添加することにより行ってもよい。
なお、晶析工程ＩＩでの晶析は、準安定領域内外のいずれで行われてもよい。

晶析工程ＩＩにおいて、晶析の温度は、特に限定されないが、例えば、晶析工程Ｉにおける晶析の温度と同一であってよい。

晶析工程ＩＩでは、晶析工程Ｉで得られたスラリーを熟成させることが好ましい。
熟成時間は、化合物Ａの種類などに応じて適宜選択でき、特に限定されないが、例えば、０．５時間以上、好ましくは０．５〜５時間、より好ましくは１〜５時間である。

上記した製造方法によって得られた化合物Ａは、一般的な固液分離操作（例えば、ろ過、遠心分離など）によって単離してもよい。

以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

（化合物Ａの溶液の作製）
以下の実施例及び比較例では、化合物Ａとして、式（２）で示す化合物を用いた。

式（２）で示す化合物のスラリーは、特開２００５−３４３８５４号公報の実施例１の操作１及び操作２に従って調製し、上記操作２において活性炭を添加して撹拌後、活性炭を濾過して除いた後のスラリーを使用した。

（ｐＫａ調査）
式（２）の化合物は、酸解離定数が二点存在し、イオン種として、（＋）体、フリー体（（±）体）、（―）体の三種類存在する。塩酸又は炭酸ナトリウム水を添加することによりｐＨ０．７−８．１に調整された試料溶液に、式（２）の化合物を添加し、溶けた溶質量をＨＰＬＣで測定することにより、各イオン種の存在比を調査した。結果を図１に示す。
図１から、（＋）体とフリー体の酸解離指数ｐＫ_１はｐＨ１．７であった。また、式（２）の化合物の等電点は、ｐＨ４．５であった。

ＨＰＬＣの分析条件は、以下の通りである。
装置：ＳｈｉｍａｚｕＬＣ２０ＡＴ
解析ソフト：ＬＣ−Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２５４ｎｍ)
カラム： Symmetry Shield RP8 5μm 4.6×250mm（Waters社製）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ２．０リン酸バッファー
流量：化合物の保持時間が約６分になるように調整

（平均粒径及びＣＶ値の測定方法）
真空乾燥後に得られた結晶を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ−４８００）により観察した。ＳＥＭ測定で得られた５００倍での画像を用い、解析ソフトＤｉｄｉｔｉｚｅｒを使用し、１００個の粒子の粒径から平均粒径ｄ_５０、（相関係数）ＣＶ値を算出した。

（１次粒子の個数及び平均粒径の測定方法）
式（２）の化合物の１次粒子は、真空乾燥後に得られた結晶に超音波を与え、凝集状態を分散させることによって得た。詳細には、水２００ｍＬ中に、得られた式（２）の化合物の結晶１００ｍｇを添加し、５分超音波処理後、Ｓｈｉｍａｚｕの湿式粒度分布計ＳＡＬＤ−２１００を用いて、レーザー回折法で１次粒子の個数及び平均粒径を測定した。

（嵩密度の測定方法）
５ｇの試料を圧密せずに乾いた２５ｍＬメスシリンダー（最小目盛単位：１ｍＬ）に静かに入れた。粉体層の上面を圧密せずに注意深くならし、メスシリンダーの目盛りＶ_０を最小目盛単位まで読み取った。５ｇ／Ｖ_０によって嵩密度（ｇ／ｍＬ）を計算した。

（圧縮率の測定方法）
圧縮率は嵩密度V₀とタップ密度Vを用いた式（３）によって算出した。
（式３）圧縮率（％）＝(1/V₀-1/V)/(1/V₀)×１００
なお、タップ密度は、上記の嵩密度を測定した後の試料をメスシリンダー中で手動にて５０回タップし得られた密度である。

（結晶純度の測定方法）
実験により得られた結晶２５ｍｇを１％重層水で５０ｍＬに希釈し、２５４ｎｍに波長を設定したＨＰＬＣ（ＳｈｉｍａｚｕＬＣ２０ＡＴ、解析ソフト：ＬＣ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ)で測定した。移動相に０．３％リン酸水素二アンモニウム水層液を使用し、式（２）の化合物が５分に検出されるように、流速を１分に設定した。

（溶解度曲線及び過溶解度曲線の作成方法）
特開２００５−３４３８５４号公報の実施例１の操作２において調製した式（２）の化合物の酸性水溶液５３０ｇに、塩酸を添加し、ｐＨ０．９〜４．５までの８点において式（２）の化合物のみを溶け残りが生じるまで添加した。
各ｐＨの飽和溶解度は、式（２）の化合物の溶け残りを濾別し得られた濾液０．５ｍＬを水で５０ｍＬに希釈し、２５４ｎｍに波長を設定したＨＰＬＣ（ＳｈｉｍａｚｕＬＣ２０ＡＴ、解析ソフト：ＬＣ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ)で測定することによって算出し、ｐＨ０．９〜４．５の８点の飽和溶解度データを取得した。
溶解度曲線は、縦軸に溶質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）、横軸にｐＨを取りプロットし、指数関数でフィッティングして作成した。

過溶解度曲線は、飽和溶解度を観測した上記８点において、各ｐＨのスラリーから式（２）の化合物の溶け残りのみを濾別し、得られた濾液に苛性ソーダを添加し、各ｐＨの飽和溶解度から、苛性ソーダによりｐＨを上昇させた際に結晶化するポイントを（縦軸に溶質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）、横軸にｐＨを取り）プロットし、指数関数でフィッティングすることにより作成した。

（実施例１）
上記のようにして得られた式（２）の化合物のスラリーに塩酸を加え調製した式（２）の化合物の酸性水溶液５３０ｇ（式（２）の化合物濃度：０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：０．８）を５℃以下に冷却し、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下してｐＨを１．７に調整し、式（２）の化合物の種晶を水溶液中の式（２）の化合物量に対して１．０ｗｔ％添加して準安定領域で１２時間熟成後、スラリーを得た。その後、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下して、上記のようにして見積もった準安定領域から外れないように調整しながら１．５時間熟成させる工程を、８回繰り返した。この晶析工程Ｉでは、晶析率が６８％であった。
その後、２５％苛性ソーダ水溶液を用い、速やかにｐＨ４．５に調整した後、準安定領域外で１時間熟成した。
析出した結晶を常圧で濾過し、水及びアセトンで洗浄してウェット結晶を得た。
真空乾燥後、ＳＥＭ画像解析と湿式の粒度分布測定を行った。

（実施例２）
上記のようにして得られた式（２）の化合物のスラリーに塩酸を加え調製した式（２）の化合物の酸性水溶液５３０ｇ（式（２）の化合物濃度：０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：０．８）を５℃以下に冷却し、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下してｐＨを１．７に調整し、式（２）の化合物の種晶を水溶液中の式（２）の化合物量に対して１．０ｗｔ％添加して準安定領域で４時間熟成後、スラリーを得た。その後、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下して、上記のようにして見積もった準安定領域から外れないように調整しながら１時間熟成させる工程を、４回繰り返した。この晶析工程Ｉでは、晶析率が６０％であった。
その後、２５％苛性ソーダ水溶液を用い、速やかにｐＨ４．５に調整した後、準安定領域外で１時間熟成した。
析出した結晶を常圧で濾過し、水及びアセトンで洗浄してウェット結晶を得た。
真空乾燥後、ＳＥＭ画像解析と湿式の粒度分布測定を行った。

（実施例３）
上記のようにして得られた式（２）の化合物のスラリーに塩酸を加え調製した式（２）の化合物の酸性水溶液５３０ｇ（式（２）の化合物濃度：０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：０．８）を５℃以下に冷却し、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下してｐＨを１．７に調整し、式（２）の化合物の種晶を水溶液中の式（２）の化合物量に対して１．０ｗｔ％添加して準安定領域で２０時間熟成後、スラリーを得た。その後、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下して、上記のようにして見積もった準安定領域から外れないように調整しながら２０時間熟成させる工程を、１回行った。この晶析工程Ｉでは、晶析率が６０％であった。
その後、２５％苛性ソーダ水溶液を用い、速やかにｐＨ４．５に調整した後、準安定領域外で１時間熟成した。
析出した結晶を常圧で濾過し、水及びアセトンで洗浄しウェット結晶を得た。
真空乾燥後、ＳＥＭ画像解析と湿式の粒度分布測定を行った。

（比較例１）
上記のようにして得られた式（２）の化合物のスラリーに塩酸を加え調製した式（２）の化合物の酸性水溶液５３０ｇ（式（２）の化合物濃度：０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：０．８）を５℃以下に冷却し、その後、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下すると、準安定領域外であるｐＨ２付近で一気に晶析した。
その後、ｐＨ４．５となるまで連続して２５％苛性ソーダ水溶液を滴下した後、準安定領域外で１時間熟成した。
析出した結晶を、Ｎｏ．２の定性濾紙を使用して常圧で濾過し、水及びアセトンでウェット結晶を洗浄して乾燥後、ＳＥＭ画像解析と湿式の粒度分布測定を行った。

（参考例１）
上記のようにして得られた式（２）の化合物のスラリーに塩酸を加え調製した式（２）の化合物の酸性水溶液５３０ｇ（式（２）の化合物濃度：０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：０．８）を５℃以下に冷却し、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下してｐＨ１．５に調整した後、式（２）の化合物の種晶を水溶液中の式（２）の化合物量に対して１．０ｗｔ％添加し、１２時間熟成したが、全く晶析しなかった。
その後、２５％苛性ソーダ水溶液を滴下すると、準安定領域外であるｐＨ２付近で一気に晶析した。
その後、ｐＨ４．５となるまで連続して２５％苛性ソーダ水溶液を滴下した後、準安定領域外で１時間熟成した。
析出した結晶を常圧で濾過し、水及びアセトンで洗浄しウェット結晶を得た。真空乾燥後、ＳＥＭ画像解析と湿式の粒度分布測定を行った。

以下の実施例４では、化合物Ａとして、式（４）で示す化合物を用いた。
なお、実施例４において、各種物性の測定方法は、上記した式（２）の化合物と同様に行った。

式（４）で示す化合物は、特開２０００−２６４７０号公報の実施例２１において、化合物（１ｅ）におけるＲ_２（＝ＣＨ_２Ｃｌ）をＣＨＣＨ_２に変更した以外は当該実施例２１に従って作製した。

（式（４）の化合物の溶解度曲線及び過溶解度曲線の作成方法）
式（４）の化合物の塩基性水溶液１４５ｇに、塩酸を添加し、ｐＨ１．９〜９．４までの５点において式（４）の化合物のみを溶け残りが生じるまで添加した。
各ｐＨの飽和溶解度は、式（４）の化合物の溶け残りを濾別し得られた濾液０．５ｍＬを水で５０ｍＬに希釈し、２５４ｎｍに波長を設定したＨＰＬＣ（ＳｈｉｍａｚｕＬＣ２０ＡＴ、解析ソフト：ＬＣ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ)で測定することによって算出し、ｐＨ１．９〜９．４の５点の飽和溶解度データを取得した。
溶解度曲線は、縦軸に溶質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）、横軸にｐＨを取りプロットし、指数関数でフィッティングして作成した。

過溶解度曲線は、飽和溶解度を観測した上記３点（ｐＨ７．１、８．５、９．４）において、各ｐＨのスラリーから式（４）の化合物の溶け残りのみを濾別し、得られた濾液に苛性ソーダを添加し、各ｐＨの飽和溶解度から、苛性ソーダによりｐＨを上昇させた際に結晶化するポイントを（縦軸に溶質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）、横軸にｐＨを取り）プロットし、指数関数でフィッティングすることにより作成した。

（実施例４）
式（４）の化合物に炭酸水を加え調製した式（４）の化合物の塩基性水溶液１４５ｇ（式（４）の化合物濃度：０．０１６ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：７．６）を５℃以下に冷却し、４Ｎ塩酸水溶液を滴下してｐＨを７．０に調整し、式（４）の化合物の種晶を水溶液中の式（４）の化合物量に対して１．０ｗｔ％添加して準安定領域で１時間熟成後、スラリーを得た。その後、４Ｎ苛性ソーダ水溶液を滴下して、図４のようにして見積もった準安定領域から外れないように調整しながら２時間熟成させる工程を、４回繰り返した。この晶析工程Ｉでは、晶析率が５０％であった。
その後、２５％苛性ソーダ水溶液を用い、速やかに等電点であるｐＨ４．１に調整した後、準安定領域外で３０分熟成した。
析出した結晶を、Ｎｏ．２の定性濾紙を使用して常圧で濾過し、水及びアセトンで洗浄してウェット結晶を得た。
真空乾燥後、ＳＥＭ画像解析と湿式の粒度分布測定を行った。

実施例１〜４、比較例１及び参考例１の結果を、表１に示す。

表１が示すように、実施例１〜３では、準安定領域で晶析させることによって、比較例１及び参考例１と比べて、平均粒径の大きな結晶が得られた。また、結晶の平均粒径が大きいことによって、濾過時間が短くなり、効率よく濾過を行うことができた。
また、実施例１〜３では、比較例１及び参考例１と比べて、一次粒子径が小さく、一次粒子の個数が多い結晶が得られた。
また、実施例１〜３では、比較例１及び参考例１と比べて、嵩密度が大きい結晶が得られた。
また、実施例１〜３では、比較例１及び参考例１と比べて、圧縮率が高い結晶が得られた。
さらに、実施例１〜３では、比較例１及び参考例１と比べて、結晶純度が高い結晶が得られた。

一方、比較例１及び参考例１では、従来法と同様に、晶析が準安定領域外で行われたため、得られた結晶の平均粒径が小さかった。また、結晶の平均粒径が小さいことによって、濾過時間が長くなった。

このように、本発明によって得られる結晶粒は、従来法で得られる結晶と比較して、平均粒径が大きいため濾過時間が短いことや、圧縮率が高いため製品充填量を多くできることなどから、本発明は有用である。

本発明の結晶粒は、平均粒径が大きいため、濾過の効率が良く、工業的に極めて有用である。

Claims

平均粒径ｄ_５０が３０μｍ以上である、式（１）で示す化合物の結晶粒。
（式中、Ｒ_１は、水素原子又は置換基を示し、Ｒ_２は、水素原子又は置換基を示し、Ｒ_３は、水素原子又はアルコキシ基を示す。）
一次粒子の平均粒径が０．５μｍ以下である請求項１に記載の結晶粒。
一次粒子の個数が１×１０^６個以上である請求項１又は２に記載の結晶粒。
等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物を準安定領域で晶析させる工程を含む、等電点と酸解離定数を有する化合物の結晶粒の製造方法。
準安定領域での晶析率が５０％以上である請求項４に記載の製造方法。
準安定領域外で等電点と酸解離定数（Ｋａ）を有する化合物の溶液を調製する工程を含む、請求項４又は５に記載の製造方法。
種晶を添加して晶析を行う請求項４〜６のいずれかに記載の製造方法。
さらに、等電点±１のｐＨで晶析させる工程を含む請求項４〜７のいずれかに記載の製造方法。
等電点と酸解離定数を有する化合物が、セフェム系化合物である請求項４〜８のいずれかに記載の製造方法。
等電点と酸解離定数を有する化合物が、式（１）で示す化合物である請求項４〜９のいずれかに記載の製造方法。