DE2620308A1 - 7-amino- (oder 7-acylamido)-3-disubstituierte-amino-3-cephem-4-carbonsaeureester - Google Patents
7-amino- (oder 7-acylamido)-3-disubstituierte-amino-3-cephem-4-carbonsaeureesterInfo
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Description
7-Amino- (oder 7-Acylamido)-S-disubstituierte-amino-S-cephem-
4-carbonsäureester
Die Erfindung bezieht sich auf neue 7-Amino-(oder 7-Acylamido)-3- (disubstituierte-aiaino) -3-cephem-4-carbonsäureester. Die
3-aminosubstituierten Cephemester sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich unter Verwendung von Diboran zu den entsprechenden
3H-3-Cephemestern oder wahlweise durch umsetzen mit Grignard-Reagenzien,
wie Phenylmagnesiumbromid, beispielsweise zu 3-Phenyl-3-cephemester umsetzen lassen.
Cephalosporine mit einer Reihe von Substituenten in Stellung sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Verbindungen, die
in Stellung 3 durch Acyloxymethyl, Halogenmethyl, Halogen,
Hydroxy oder Sulfonyloxy substituiert sind. Verbindungen mit einer in Stellung 3 des Dihydrothiaζinrings direkt befindlichen
disubstituierten Aminogruppe sind bisher nicht bekannt..
Erfindungsgemäß werden nun neue 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierte-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I
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geschaffen,
worin
worin
Il
Wasserstoff oder Acyl der Formel R'-C- bedeutet,
wobei der Substituent R1 für C1-Cg-Alkyl, C1-C3-Cyanoalkyl,
Phenyl, Halogenphenyl, Methylphenyl,
Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder Methoxyphenyl steht, oder
wobei der Substituent R1 ein Rest der Formel
ist, worin a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff,
C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, Halogen, Nitro, Amino oder
Carboxy bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für O oder 1 steht, oder
wobei der Substituent R1 ein Rest der Formel
P-CH-
ist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel
steht, worin a und a1 die oben angegebenen Bedeutungen
haben; und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SO3H ist, oder
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wobei der Substituent R1 einen Rest der Formel
R"-CH2-
darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl,
2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet,
R1 . für Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl,
tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht und
die Substituen-
ten R2
ten R2
sowie R3 getrennt unabhängig voneinander C.-C.-Alkyl, Benzyl
oder Phenyiäthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino, Thiomorpholine oder ein in Stellung 4 substituiertes Piperazino der Formel
bedeuten, worin Rg für C^-C.-Alkyl steht.
Erfindungsgemäß wird ferner ein neues Verfahren zur Herstellung
neuer 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierter~amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der oben angegebenen Formel I, worin die Substituenten R, R-, R2 und R_ die oben angegebenen Bedeutungen
haben, geschaffen, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II
OOR1
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die Sub-
stituenten
R und R1 die oben genannten Bedeutungen besitzen und
Y Chlor, Brom oder Sulfonyloxy der Formel
-0-SO2-R4
darstellt, worin R4 für C.-Cg-Alkyl, Phenyl,
Halogenphenyl oder Methylphenyl steht,
mit wenigstens 2 Moläquivalent eines sekundären Amins der Formel
Xr3
worin die Substituenten R0 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
bei Temperaturen zwischen -5 und 35 C in einem polaren organischen
Lösungsmittel umsetzt.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung
eines 3-Cephemesters der Formel III
H JS
0R1
gerichtet, worin die Substituenten R und R1 die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
das darin besteht, daß man einen 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der oben genannten Formel I, worin die Substituenten R, R1, R2 und R3
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
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mit Diboran bei einer Temperatur von 5 bis 35 C unter wasser freien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und
das dabei erhaltene Reaktxonsgemisch dann ansäuert.
Schließlich bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Cephemesters der Formel IV
0 H
Il 1
R'-C-N-
Il 1
R'-C-N-
ORi
worin
worin
die Sub-
stituenten
R1 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
der Substituent R5 für C^C.-Alkyl oder Phenyl steht,
das darin besteht, daß man einen 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstitituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der oben genannten Formel I, worin die Substituenten R1, R1, R2
und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Grignard-Reagens der Formel
BrMgR5 ,
worin der Substituent R5 die oben genannte Bedeutung besitzt,
worin der Substituent R5 die oben genannte Bedeutung besitzt,
bei Temperaturen zwischen -80 und 5 0C in einem inerten Äther
als Lösunsmittel umsetzt und das dabei erhaltene Reaktxonsgemisch anschließend ansäuert.
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Bei der obigen Definition der Verbindungen der Formel I bezieht sich die Angabe Cj-Cg-Alkyl auf geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, sec.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Unter
Cj-C-j-Cyanoalkyl werden beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyano-
äthyl, 3-Cyanopropyl oder 2-Cyanopropyl verstanden. Die Angabe
Cj-C.-Alkyl bezieht sich auf geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert.-Butyl. Unter C1-C4-AIkOXy werden
beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy verstanden.
Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Beispiele für Reste der Formel
falls m für O steht, sind Phenylacetyl, 4-Methylphenylacetyl,
3-Äthylphenylacetyl, 4-Isopropylphenylacetyl, 2-Methylphenylacetyl,
4-Chlorphenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl,
2,4-Dichlorphenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, 4-Jodphenylacetyl,
2-Fluorphenylacetyl, 3,4-Dihydroxyphenylacetyl,
4-Hydroxyphenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, 2,6-Dimethoxyphenylacetyl,
3-Carboxyphenylacetyl, 4-Aminophenylacetyl,
3-Äthoxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 3,4-Dimethoxyphenylacetyl,
4-tert.-Butoxyphenylacetyl, 2-Carboxyphenylacetyl,
3-Chlor-4-methylphenylacetyl oder 3-Nitrophenylacetyl. Steht in
obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet das Symbol Z darin Sauerstoff, dann sind Beispiele solcher Reste Phenoxyacetyl,
4-Hydroxyphenoxyacetyl, 3-Hydroxyphenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl,
3-Bromphenoxyacetyl, 3-Äthylphenoxyacetyl, 4-MethyI-phenoxyacetyl,
3-Hydroxy-4-methylphenoxyacetyl, 4-Aminophenoxyacetyl,
3-Nitrophenoxyacetyl, 2-Carboxyphenoxyacetyl, 2-Chlorphenoxyacetyl,
4-tert.-Butylphenoxyacetyl, 4-Methoxyphenoxyacetyl,
3 ,4-Diraethoxyphenoxyacety 1, 2-Aminophenoxyacetyl,
4-Isopropoxyphenoxyacetyl oder 4-Nitrophenoxyacetyl. Steht in
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obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet das Symbol Z Schwefel, dann sind Beispiele hierfür folgende Reste: Phenylmercaptoacetyl,
4-Chlorphenylmercaptoacetyl, 3-Hydroxyphenylmercaptoacetyl,
3,4-Dimethylphenylmercaptoacetyl,
4-Aminophenylmercaptoacetyl, 3,4-Dichlorphenylmercaptoacetyl,
3-Bromphenylmercaptoacetyl, 4-Fluorphenylmercaptoacetyl,
2,6-Difluorphenylmercaptoacetyl, 4-Nitrophenylmercaptoacetyl
oder 3-Fluorphenylmercaptoacetyl«
Bedeutet in der oben genannten Formel I der Substituent R1
einen Rest der Formel
P-CH- ,
ι
ι
dann sind Beispiele für Acylreste der Formel R1C=O der Madeloylrest
der Formel
OH
die alpha-Carboxyphenylacetylgruppe der Formel
die alpha-Sulfophenylacetylgruppe der Formel
"*·=· io H
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die Phenylglycylgruppe der Formel
■C— ι H
sowie diejenigen 2-Thienyl- und 3-Thienylacylreste, bei denen
der Phenylrest aus den obigen Formeln durch einen 2-Thienyl- oder einen 3-Thienylring ersetzt ist,
Beispiele für die oben genannten Acylreste sind 4-Methylmandeloyl,
4-Hydroxymandeloyl/ 3-Hydroxymandeloyl, 4-Aminomandeloyl, 3-Brommandeloyl,
4-Chlormandeloyl, 3-Methyl-4-fluormandeloyl, 2-Fluormandeloyl,
4-Fluormandeloyl, 4-Methoxymandeloyl, alpha-Carboxy-4-methylphenylacetyl,
alpha-Carboxy-3,4-dichlorphenylacetyl,
alpha-Carboxy-4-hydroxyphenylacetyl, alpha-Carboxy-3-hydroxyphenylacetyl/
alpha-Carboxy-4-aminophenylacetyl, alpha-Sulfo-4-methylphenylacetyl,
alpha-Sulfo-3,4-dichlorphenylacetyl,
alpha-Formyloxy-2-thienylacetyl, alpha-Sulfo-2-thienylacetyl,
Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlorphenylglycyl#
3-Hydroxyphenylglycyl, 4-Methoxyphenylglycyl, alpha-Amino-2-thienylacetyl
oder alpha-Amino-2-furylacetyl.
Bedeutet bei der oben genannten Formel I der Substituent R1
einen Rest der Formel R11CH3, dann sind Beispiele für solche
Acylgruppen 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl/
Oxazolyl-2-acetyl/ Thiazolyl-2-acetyl oder Tetrazolyl-1-acetyl.
Die 7-Amino- (oder T-AcylamidoJ-S-disubstituierten-amino-S-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I werden hergestellt, indem man einen 7-Amino- oder einen 7-Acylamino-3-cephemester, der in Stellung
3 direkt durch Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe substituiert ist, mit dem cyclischen oder acyclischen
sekundären Amin der Formel HN(R2)(R ) umsetzt. Diese Umsetzung
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läßt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen:
R~
II
Die Substituenten R, R1 , R0 und R-. haben hierin die oben
angegebenen Bedeutungen, und das Symbol Y steht für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe der Formel
angegebenen Bedeutungen, und das Symbol Y steht für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe der Formel
-0-SO2-R4
worin der Substituent R. für C--Cg-Alkyl, Phenyl,- Halogenphenyl
oder Methylphenyl steht.
Die umsetzung wird in einem polaren organischen Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen etwa -5 und 35 0C, vorzugsweise
zwischen etwa O und 15 0C, durchgeführt. Man arbeitet mit
2 Mol sekundärem Amin pro Mol 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-3-cephemester,
wobei das Amin im allgemeinen in einer etwas höheren Menge als 2 Mol zugesetzt wird. Nach .Zugabe
des sekundären Amins wird das Reaktionsgemisch gerührt, und
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man läßt es auf Raumtemperatur kommen. Die Umsetzung ist im
allgemeinen innerhalb einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden beendet.
Das nach erfolgter Reaktion erhaltene Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Hierzu verdünnt man das Reaktionsgemisch
beispielsweise mit einem Gemisch aus Salzlösung und Äthylacetat, wobei das gewünschte Produkt in die Äthylacetatschicht
extrahiert wird. Der dabei erhaltene Extrakt wird mit Salzlösung sowie Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und
eingedampft, wodurch man den 7-Ämino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I erhält.
Beispiele geeigneter polarer organischer Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Pyrrolidon-2,
die Ätherlösungsmittel mit einer gewissen Polarität, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie die Diäther von Glycolen,
wie die Dimethylather von Äthylenglycol oder Propylenglycol.
Dimethylformamid wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Umsetzung wird am besten unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Spurenmengen Wasser haben jedoch keine nachteilige
Wirkung. Lösungsmittel und sekundäres Amin werden daher vor ihrer Verwendung vorzugsweise getrocknet.
Die für die obige Reaktion verwendeten sekundären Amine sind bekannt und im Handel erhältlich. Beispiele geeigneter sekundärer
Amine der Formel HN(R3)(R3) sind die acyclischen
Amine, wie Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-nbutylamin,
Dibenzylamin, Di-ß-phenäthylamin, N-Methylbenzylamin,
N-Äthylbutylamin, N-Methyläthylamin, N-Methylisopropylamin,
N-Äthy1-ß-phenäthylamin oder N-n-Propylbutylamin,
sowie die cyclischen sekundären Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, 4-Methylpiperazin, 4-Äthylpiperazin
oder 4-n-Butylpiperazin.
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Die 3-Alkyl- oder S-Arylsulfonyloxy-S-cephemester der oben
angegebenen Formel II werden hergestellt, indem man einen 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester mit einem
C.-C-.-Alkylsulfonylhalogenid, einem Phenylsulfony!halogenid
oder einem substituierten Phenylsulfonylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa -5 und 35 0C in einem aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines HalogenwasserStoffakzeptors umsetzt.
Diejenigen 3-Halogen-3-cephemester der oben genannten Formel II, bei denen der Substituent Y für Chlor oder Brom
steht, werden ebenfalls aus den 3-Hydroxy-3-cephemestern hergestellt. Hierzu setzt man beispielsweise p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)acetamid£/-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat
mit Thionylchlorid in trockenem Dimethylformamid um, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-/2- (2-thienyl) acetamido_/-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat
erhält.
Beispiele für 3-Alkyl- und S-Arylsulfonyloxy-S-cephemester,
die sich zur Herstellung der 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I verwenden lassen, sind p-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,
Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,
Diphenylmethyl^-phenylacetamido-S-äthylsulfonyloxy-S-cephem^-
carboxylat, Diphenylmethyl-7-/2- (2-thienyl) acetamido_/-3- (ptoluolsulfonyloxy)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-7-/2-(2-furyl)acetamido/-3-n-butylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,
Diphenylmethyl-7-(D-mandelamido)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)
3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat oder Phenacyl-7-benzamido-3-benzolsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat.
Beispiele für die als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Halogen-3-cephemester
sind p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-. 3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-7-(D-mandelamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7- (D-phenylglycylamido)-S-chlor-S-cephem^-carboxylat,
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Diphenylmethyl^-acetamido-S-chlor-S-cephem^-carboxylat,
tert.-Butyl-7-^2-(phenyl)-2-(tert.-butyloxycarbonyl)acetamido/-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat,
Phenacyl-V-benzamido-S-brom-S-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat
oder p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat.
Die bevorzugten Ausgangsmaterialien zur Herstellung der 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-S-disubstituierten-amino-S-cephem-4-carbonsäureester
sind die 3-Sulfonyloxy-3-cephemester, und insbesondere die Methylsulfonyloxy-3-cepheraester.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I wird beispielsweise wie folgt durchgeführt. Man löst Diphenylmethyl-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat
in trockenem Dimethylformamid und kühlt die Lösung auf etwa -5 0C. Sodann werden 2 Moläquivalent trockenes Morpholin
zugegeben, worauf man die Lösung etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das hierbei erhaltene Produkt, nämlich Diphenylmethyl-7-/2-(2-thienyl)acetamidoy-S-morpholino-S-cephem^-
carboxylat, wird aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und aus dem Extrakt isoliert.
Ein anderes Beispiel für die Herstellung einer Verbindung der Formel I besteht darin, daß man p-SJitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat
in Dimethylformamid bei einer temperatur von O 0G aait 2 Moläquivalent
Piperidin umsetzt, t«?odurch man nach entsprechender Isolierung
bczivlai erhält.
7alls die 7-Acy!gruppe des 3-Halcgen- oder 3-Sulfonyloxy-3-cepiiemesrers
eine saure 7 unkt lon enthält, z-ile dies beispielsweise
bei solchen Verbindungen der Formel I der Fall istj
isi ienen Q für Carboxy oder SuIfο steht, dann wird eine
solche saure Funktion vor der Umsetzung durch Bildung eines Esterderivats blockiert oder in Form des Salzes neutralisiert.
Wahlweise kann man auch ein weiteres Moläquivalent des als Reaktanten verwendeten sekundären Amins bei der Umsetzung verwenden.
Als Esterblockiergruppen eignen sich diejenigen Gruppen, wie sie auch beim Ausgangsmaterial zur Blockierung der Carbonsäurefunktion
am Kohlenstoffatom 4 eingesetzt werden und in Formel I durch den Substituenten R1 angegeben sind.
Beispiele für 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierte-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I sind p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-dimethylamino-3-cephem-4-carboxylat,
Diphenylmethyl-7-/2-(2-thienyl)-acetamido/-3-pyrrolidino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-7-amiiio-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-amino-3-thiomorpholino-3-cephem-4-carboxylat,
Diphenylmethy1-7-/2-(2-furyl)acetamidoZ-S-diäthylamino-S-cephem-4-carboxylat,
Phenacyl^-acetamido-S-morpholino-S-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-(4-methylpiperazino)-3-cephem-4-carboxylat,
Benzyl-7-(D-mandelamido)-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat,
Diphenylmethyl-7-propionamido-3-diäthylamino-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-(N-methylbenzylamino)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-(di-ß-phenäthylamino)-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat,
2,2,2-Trichloräthyl-7-(4-hydroxyphenylacetamido)-3-(N-methyl-nbutylamino)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat,
2,2,2-Trichloräthyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-pyrrolidino-3-cephem-4-carboxylat,
Diphenylmethyl-7-_/2- (1 -tetrazolyl) acetamido/-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat,
Benzy1-7-/2-(2-thiazolyl)-acetamido/-3-thiomorpholino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-7-/2-(2-oxazolyl)acetamido/-3-(4-äthylpiperazino)-3-cephem-4-carboxylat
oder p-Nitrobenzyl-7-amino-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat.
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Eine bevorzugte Gruppe von 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-S-disubstituierten-amino-S-cephem^-carbonsäureestern
der Formel I sind die in Stellung 3 durch ein cyclisches sekundäres Amin substituierten Ester, b*ei denen die
Substituenten R- und R3 zusammen Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino oder 4-Methylpiperazino bilden.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Rest
R'-C-
für Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, 2-Thienylacetyl, Mandeloyl,
Phenylglycyl oder Acetyl steht und der Rest -N(R-)(Ro) Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet. Bevorzugte
Estergruppen für den Substituenten R.. in Formel I sind Diphenylmethyl,
p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl.
Die Herstellung eines bevorzugten Aminocephenesters erfolgt beispielsweise durch Umsetzen von p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat
in Methanol mit Ozon bei einer Temperatur von etwa -78 0C und anschließendes
Reduzieren des dabei als Zwischenprodukt erhaltenen Ozonids in situ mit Natriumbisulfit, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-'l-carboxylat
erhält. Dieser 3-Hydroxyester wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert
und in Dimethylformamid, das Propylenoxid enthält, gelöst. Die dabei erhaltene Lösung versetzt man unter Rühren mit
einem geringen molaren Überschuß an Methansulfonylchlorid, wodurch die 3-Hydroxygruppe sulfonyliert wird und p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat
entsteht. Dieser Diester wird in Dimethylformamid gelöst, worauf man die Lösung auf -5 0C abkühlt und unter Rühren mit
2 Moläquivalent Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man den
als Produkt erhaltenen 3-Aminoester, nämlich das p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat,
aus dem. Reaktionsgemisch gewinnt.
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Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße 3-Aminoester sind
Diphenylmethyl-?-/^-(2-thienyl)acetamido/-3-pyrrolidino-3-.cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-V-phenylacetamido-S-piperidino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-morpholino-3-cephem-4-carboxylat,.
Diphenylmethyl-7-(D-mandelamido)-S-morpholino-S-cephem^-carboxylat
oder p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-S-morpholino-S
carboxylat.
Die 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituiertenamino-3-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der anti
biotisch wirksamen 3H-3-Cepheme der Formel III
R-N-I
III
Hierzu setzt man einen 7-Amino- oder einen 7*Acylamido-3-(disubstituierten-amino)-3-cephemester
der Formel I in einem inerten Lösungsmittel mit Diboran um, wodurch es zu einer reduktiven
Umlagerung des in Stellung 3 befindlichen Aminosubstituenten unter Bildung des 3H-3-Cephemesters kommt. Die Reaktion wird
vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, sie läuft jedoch allgemein bei Temperaturen zwischen etwa 5 und 35 0C
ab. Die Reduktion verläuft rasch und ist gewöhnlich innerhalb
von eicwa "1 bis 2 Stunden beendet.
Die Reduktion wird unter wasserfreien Bedingungen in inerten Lösungsmitteln g beispielsweise Ätherlösungsmitteln, wie
Tetrahydrofuran t Dioxan oder dem Dimethylather von Äthylenglycolj,
vorgenommen. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.
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Wie auch bei der Herstellung der 3-Aminoester der Formel I,
so blockiert man auch bei obiger Umsetzung vor der Reduktion eine an der Seitenkette in Stellung 7 befindliche saure
Funktion (die 7-Acylamidogruppe) durch Bildung eines Esterderivats.
Ist als solche Funktion beispielsweise die Carboxylgruppe vorhanden (Formel I, worin Q für COOH steht), dann
wird diese Carboxylgruppe verestert.
Geeignete Blockiergruppen sind Diphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl-
oder tert.-Butylesterderivate.
Das bei obigem Verfahren verwendete Diboran ist im Handel in Form einer 1-molaren Lösung in Tetrahydrofuran erhältlich. Die
zur Reduktion erforderliche Menge Diboran erhält man durch Verwendung einer geeigneten Teilmenge der 1-molaren Teilmenge
der Tetrahydrofuranlösung. Zur Umsetzung arbeitet man mit einem Überschuß an Diboran.
Nach Zugabe des Diborans wird das Reduktionsgemisch 30 Minuten bis zu 2 Stunden gerührt und dann durch Zugabe einer geeigneten
Säure, wie Eisessig, abgeschreckt. Der Verlauf der Reduktion läßt sich chromatographisch verfolgen, indem man ein kleines
Volumen Reaktionsgemisch entnimmt und nach entsprechendem Abschrecken dünnschichtchromatographisch untersucht.
Eine Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man Diphenylmethyl-T-phe'noxyacetamido-S-morpholino-S-cephem-'icarboxylat
in trockenem Tetrahydrofuran löst und diese Lösung unter Rühren mit einer Lösung von Diboran *in Tetrahydrofuran
versetzt, die mehr als 1 Moläquivalent Diboran pro Mol Aminoester enthält. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit
Eisessig versetzt. Anschließend erwärmt man das angesäuerte Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad, und dampft
es dann zur Entfernung von Tetrahydrofuran und Essigsäure ein. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch mit Benzol versetzen
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und die Essigsäure als Azeotrop mit Benzol entfernen. Der hierbei erhaltene Rückstand v/ird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
wie Äthylacetat/ gelöst, worauf man die Lösung mit Salzlösung wäscht und trocknet. Durch Eindampfen der getrockneten
Lösung erhält man als Reaktionsprodukt Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3H-3-cephem-4-carboxylat.
Das obengenannte Reduktionsverfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
H
R-N-, , ,
R-N-, , ,
J-KH
. COOR
Diboran
IH*
H
I
I
R-N-'
π ι
-γ
COOR
/y --ν „ ■■
III
Die Substituenten R, R1, R2 und R3 haben hierin die oben
angegebenen Bedeutungen.
Nach erfolgter Reduktion des 3-disubstituierten Aminocephemesters spaltet man die am Kohlenstoffatom 4 des 3H-3-Cephemesters
(III) vorhandene Estergruppe in bekannter Weise ab,
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wodurch man die antibiotisch wirksame freie Carbonsäure erhält. Eine eventuell vorhandene p-Nitrobenzy!estergruppe wird
beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse über Palladiumauf-Kohle entfernt. Eine eventuell.vorhandene Diphenylmethylgruppe
(Benzhydrylgruppe) entfernt man beispielsweise mit
Trifluoressigsäure in Anisol bei einer Temperatur von etwa 10 C. Eine eventuell vorhandene p-Methoxybenzylgruppe wird
beispielsweise mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa 10 0C abgespalten. Eine eventuell vorhandene 2,2,2-Trichloräthylgruppe
läßt sich beispielsweise mit Zink und Säure entfernen. Die Entfernung der Benzylestergruppe läßt
sich beispielsweise durch katalytische Hydrierung über einen Palladiumkatalysator erreichen.
Typische antibiotisch wirksame 3H-3-Cepheme, die sich durch
dieses Verfahren herstellen lassen, sind 7—Acetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2-(2-Thienyl)acetamidoy-SH-S-cephem-4-carbonsäure,
7~Phenylacetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-Mandelamido)-SH-S-cephem^-carbonsäure, 7-Phenylmercaptoacetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Propionamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-/2-(Phenyl)-2-(carboxy)acetamido/-3H-3-cephem-4-carbonsäure.
Die 7-Araino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituiertenamino-3-cephem-4-carbonsäureester
der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibiotisch wirksamen 3-Aryl- und 3-Alkyl-3-cepheme. Hierzu setzt man
einen Aminoester der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und 5 0C mit einem
Aryl- oder Alkyl-Grignard-Reagens um. Die Reaktion verläuft
über eine Addition des Grignard-Reagens an die Delta -Doppelbindung
unter Bildung eines 3-Aryl- oder 3-Alkyl-3-(disubstituierten-amino)cepham-4-carbonsäureesters.
Der dabei erhaltene 3,3-disubstituierte Cephamester kann isoliert oder wahlweise
auch mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, behandelt werden, wodurch man nach entsprechender
Isolierung einen 3-Alkyl- oder 3-Aryl-3-cephemester erhält.
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Die meisten Grignard-Reagenzien reagieren mit Verbindungen der Formel I unter Bildung der entsprechenden 3-Aryl- oder 3-Alkyl-3-cephemester.
Bestimmte Grignard-Reagenzien werden jedoch bevorzugt. Diese Reagenzien haben die Formel
BrMgR5 ,
worin der Substituent R5 für Cj-C^-Alkyl oder Phenyl steht.
worin der Substituent R5 für Cj-C^-Alkyl oder Phenyl steht.
Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert,
worin der Substituent R5 Äthyl bedeutet und die Substituenten
R1, R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben:
0 H Il I R'-C-N-f
πΛΛΠ
3 1
BrMgC H
2 5
0H
Il I
R--C-N-. f >
r H
Essigsäure
0 H
Il I
R'-C-N-
j-\ /"Ve *
:oor
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Als Lösungsmittel für obiges Verfahren lassen sich Ätherlösungsmittel
verwenden, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglycoldimethylather.
Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Grignard-Reagenzien der Formel BrMgR5 sind bekannte und
durch übliche Verfahren herstellbare Verbindungen. Beispiele solcher Verbindungen sind Methy!magnesiumbromide Äthylmagnesiumbromid,
n-Propylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromid,
n-Butylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid.
Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man p-Nitrobenzyl-T-phenylacetamido-S-morpholino-B-cephem-^-carboxylat
in Tetrahydrofuran löst, die erhaltene Lösung auf etwa -78 °C kühlt und die gekühlte Lösung dann unter Rühren mit
einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diäthyläther versetzt. Nach etwa 1-stündiger Umsetzungszeit wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig angesäuert, worauf man es auf Raumtemperatur
kommen läßt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.
Das dabei erhaltene Produkt, nämlich p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-phenyl-3-cephem-4-carboxylat,
wird aus dem Rückstand mit Äthylacetat extrahiert.
Typische 3-Alkyl- und 3-Phenyl-3-cephemester und -säuren,
die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind p-Nitrobenzyl-T-acetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat,
V-Benzamido-S-äthyl-S-cephem-'l-carbonsäure,
7-/2-(2-Furyl)acetamido/-3-phenyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-Mandelamido)-S-phenyl-S-cephem^-carbonsäure,
Diphenylmethyl^-phenylmercaptoacetamido-S-äthyl-S-cephem^-carboxylat
oder 7-/2-(Phenyl)-2-(carboxy)acetamidoZ-S-phenyl-S-cephem-4-carbonsäure.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
.
p-Nitrobenzyl-7-^2-(2-thienyl)acetamido/-3-methylsulfonyloxy-
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 4,75 g (10 mMol) p-Nitrobenzyl-7-/2- (2-thienyl) acetamido/-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat
in 50 ml trockenem Dimethylacetamid wird mit 2 ml Propylenoxid versetzt. Anschliessend
versetzt man die so erhaltene Lösung unter Rühren mit einem Äquivalent Methansulfonylchlorid und rührt das Reaktionsgemisch
weitere 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann in Äthylacetat aufgenommen, worauf man die erhaltene Lösung mit gesättigter
Natriumchloridlösung wäscht. Die gewaschene organische Phase wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man das
Reaktionsproduktgemisch als Rückstand erhält. Das Reaktionsprodukt wird dann über Silicagel unter Verwendung von 65 %
Äthylacetat/Hexan dünnschichtchromatographisch gereinigt.
Das gereinigte Produkt ergibt durch Mikroanalyse folgende Elementarzusammensetzung:
Analyse für C21H19N3O9S3:
berechnet: C 45,56; H 3,46; N- 7,59; S 17,38; gefunden: C 45,74; H 3,56; N 7,30; S 17,06.
Magnetisches Kernresonanzspektrum und Infrarotabsorptionsspektrum stimmen mit der Struktur des gebildeten Produkts
überein.
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NMR (DMSO dg) delta-Werte: 3,47 (s, 3H, Methyl); 3,80 (breit s,
2H, Seitenketten-CH2); 3,91 (q, 2H, C3H2); 5,29 (d, IH, C5H);
5,46 (breit s, 2H, Ester-CH2); 5,84 (q, 1H, C7H); 6,86 - 7,44
(m, 3H, Thiophen) und 7,98 (q, 4H, Phenyl).
I.R. (Mull) 1785, 1350 und 1158 cm"1
U.V. (Äthanol) lambda = 264 m,u.
max /
Beispiel 1
Diphenylmethy 1-7-/2- (2-thienyl) acetamid£/-3-:raorpholino-3-
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 1,170 g (2 mMol) Diphenylmethy1-7-/2-{2-thienyl)
acetamido/-3-iae thy lsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat
in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird in einem Bad aus Äthanol und Eis auf etwa -5 0C abgekühlt und unter Rühren mit 4 mMol
(0,348 ml) trockenem Morpholin versetzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommen,
und nach 4 Stunden wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Salzlösung extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,277 g Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren
des Rohprodukts aus Äthylacetat erhält man 0,825 g Material.
Analyse für C30H29N3O5S3:
berechnet: C 62,59; H 5,08; N 7,30; gefunden: C 62,77; H 5,17; N 7,18.
NMR (CDCl3): 2,5 - 3,7 (10H, m, Morpholino und das in Stellung
2 befindliche CH3), 3,95 (2H, s; AmId-CH3), 5,05
(1H, d, J = 4,5 Hz; H in Stellung 6), 5,48 (1H, d/d, J = 4,5,
9,0 Hz; H in Stellung 7), 6,60 (1H, s; Estermethin), 6,85 - 7,60 (13H, m; Ester aromatisch und Thiophen) und 8,05 (1H, d,
J = 9,0; Amid-NH) delta.
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U.V. (Äthanol) lambda^ v = 338 nm, epsilon = 11 380.
Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produkts zeigt zwei deutliche Banden bei 1750 und 1670 cm
Diphenylmethy1-7-^2-(2-thienyl)acetamido/-3-piperidino-3-cephem-
4-carboxylat
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Piperidin anstelle von Morpholin wiederholt, wodurch man
die im Titel genannte Verbindung erhält:
Analyse für C32H33N3O4S3:
berechnet: C 65,39; H 5,66; N 7,15; gefunden: C 64,49; H 5,71; N 6,73.
UV-Absorption (Äthanol): lambda = 308 ran
e max
epsilon =16 330.
p-Nitrobenzyl-7-^2-(2-thienyl)acetamidoy-S-pyrrolidino-S-cephem-
4-carboxylat
Eine Lösung von 0,988 g (2 mMol) p-Niferobenzyl-7-/2-(2-thienyl)-acetamido/-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat
in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird auf Eisbadtemperatur gehalten und mit 0,375 ml
(4,4 mMol) Pyrrolidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und dann mit Salzlösung sowie Äthylacetat verdünnt.
Die Athylacetatschicht wird mehrmals mit Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen
des getrockneten Extrakts erhält man 845 mg Produkt.
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NMR (CDCl3): 1,4 - 2,4 (4H, m; Pyrrolidino), 2,6 - 4,1 (8H,
m; Amid-CH«, CH2 in Stellung 2 und Pyrrolidino), 4,9-5,7
(4H, m; ß-Lactam 6- und 7-H sowie Ester-CH.), 6,9 - 7,1
(2H, m; Thiophen), 7,1 - 7,3 (1H, m; Thiophen), 7,60 (2H, d, J = 9,0; Ester aromatisch) und 8,2 (2H, d, J = 9,0; Ester
aromatisch) und Amid-NH unter dem Doublett (d) bei 8,2 delta.
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat
wird mit Dimethylamin unter den in Beispiel 3 angegebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-dimethylamino-3-cephem-4-carboxylat
erhält.
Zur Herstellung von p-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-diäthylamino-3-cephem-4-carboxylat
setzt man p-Methoxybenzyl^-phenoxyacetamido-S-äthylsulfonyloxy-S-cephem^-
carboxylat mit Diäthylamin in Tetrahydrofuran um.
Beispiel 6 Diphenylmethyl-7-/2- (2-thienyl) acetamido/-3H-3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 0,576 g (1 mMol) Diphenylmethyl-7-/2-(2-thienyl)-acetamido/-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat
in 20 ml Tetrahydrofuran wird mittels einer Spritze mit 2 ml einer 1-molaren
Lösung -/on Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit
15 ml Eisessig versetzt. Hierauf erhitzt man das Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad und dampft es dann
unter Vakuum und Zugabe einer kleinen Menge Benzol ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat in
Gegenwart eines geringen Volumens einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird viermal mit Salzlösung
gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung unter Vakuum erhält man 0,406 g
Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 40 % Aceton in Äthylacetat zur Elution
gereinigt, wodurch man 0,067 g Produkt erhält.
NMR (CDCl3): 3,0 - 3,3 (2H, m; 2H in Stellung 2), 3,6 (2H,
s; Araid-CH2), 4,6 (1H, d, J = 5 Hz; H in Stellung 6), 5,7
(1H, d/d, J = 5,0, 9,0; H in Stellung 7), 6,3 - 6,7 (1H, m; Vinyl-Η) und 6,7 - 7,5 (15H, m; Estermethin, Ester
aromatisch, Thiophen und Amid-NH) delta.
Das in obiger Weise erhaltene Produkt wird anschließend zur Entfernung
der Diphenylmethylgruppe über eine Zeitspanne von 6 Minuten
mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit 50 ml Aceton verdünnt, worauf
man die Lösung unter Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird dann mit Säure und Base
gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 24 mg 7-/2-(2-Thienyl)acetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure.
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Beispiel 7
Eine Lösung von 306 mg (0,53 rciMol) DiphenyImethy 1-7-/2- (2-thienyl) acetamid£/-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat
in 230 ml THF wird auf etwa 0 bis 5 0C gekühlt und mit 0,368 ml einer 2,38 molaren
Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Diäthylather versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird in der Kälte 45 Minuten lang gerührt und dann mit etwa 15 ml Eisessig versetzt. Das angesäuerte Gemisch
wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur
Trockne eingedampft, und den dabei erhaltenen Rückstand löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das hierbei als Produkt erhaltene DiphenyImethy1-7-/2-(2-thienyl)-acetamido/-3-äthyl-3-cephem-4-carboxylat
wird chromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines 1:1 Gemisches aus Äthylacetat
und Aceton (Volumen:Volumen) zur Elution gereinigt.
Der 3-Äthylester zeigt im magnetischen Kernresonanzspektrum
folgende Signale:
NMR (CDCl3): 1,0 (3H, t, J = 8,0; Methyl), 2,1 (2H, q, J = 8,O;
allylisches CH2), 3,5 - 4,0 (4H, m; 2H in Stellung 2 und Amiden ), 5,1 (1H, d, J = 5,0 Hz; H in Stellung 6), 5,5 (1H, d/d,
J = 5,0, 9,0 Hz; H in Stellung 7 (6,7 (1H, d, J= 9,0 Hz; Amid-NH) und 6,9 - 7,5 (14H, m, aromatisches H und Ester-CH) delta.
Der obige Äthyldiphenylmethylester wird dann zur Abspaltung der
DiphenyImethyIestergruppe 6 Minuten bei Raumtemperatur mit einem
Gemisch aus 0,2 ml Anisol und 0,4 ml 90-prozentiger Ameisensäure behandelt, wodurch man 9 mg Ί-/2-(2-Thienyl)acetamido/-3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR (CDCl3) 1,0 (3H, t, J = 8,0; Methyl), 2,1 - 2,6 (2H, m; allylisches
CH2), 3,4 - 4,0 (4H, m; 2H in Stellung 2, Amid-CH2), 5,1
(1H, d, J = 5,0 Hz; H in Stellung 6) 5,5 (1H, d/d, J = 5,0, 9,0 Hz; H in Stellung 7) und 6,4 - 7,6 (5H, m; Thiophen, Amid-NH, Carboxy
1-H; delta.
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Beispiel 8 7-/2-(2-Thienyl)acetamido/-3-phenyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung
von Phenylmagnesiumbromid anstelle von Äthylmagnesiumbromid
stellt man Diphenylmethyl-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-3-phenyl-3-cephem-4-carboxylat
her.
NMR (CDCl3): 3,6 - 4,0 (4H, m; 2H in Stellung 2, 2,
5,3 - 5,7 (2H, m; ß-Lactam-H in Stellung 6 und 7), 6,7 (1H,
d, J = 9,0 Hz; Amid-NH) und 6,8 - 7,6 (19H, m; aromatisches H
und Estermethin) delta.
Durch Abspalten der Diphenylmethylestergruppe mit einem Gemisch aus Anisol und Trifluoressigsäure erhält man aus obiger Verbindung
die 3-Phenyl-3-cephemsäure.
NMR (CDCl3): 3,6 - 4,1 (4H, m; Amid-CH2 und CH2 in Stellung 2),
5,3 - 5,7 (2H, m; ß-Lactam-H in Stellung 6 und 7), 6,7 - 7,4
(8H, m; aromatisches H und Amid-NH) und 7,7 (1H, breit s; Carboxy1-H) delta.
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Claims (15)
1. 7-Ainino- (oder 7-Acylamido) -S-disubstituierte-amino-S-cephem-4-carbonsäureester
der Formel
H
I
I
R-N-
XOR1
■I
R Wasserstoff oder Acyl der Formel R'-C- bedeutet,
wobei der Substituent R' für Cj-Cg-Alkyl, C1-C3-Cyanoalkyl,
Phenyl, Halogenphenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder
Methoxyphenyl steht, oder
wobei der Substituent R1 ein Rest der Formel
ist, worin a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Cj-C^-Alkyl, C^-C^-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder
Carboxy bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und ra für O oder 1 steht, oder
wobei der Substituent R1 ein Rest der Formel
P-CH-
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ist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel
a ·—·
steht, worin a und a1 die oben angegebenen Bedeutungen
haben; und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SOuH ist, oder
wobei der Substituent R' einen Rest der Formel
R"-CH2-
darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl,
2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet,
R1 für Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl,
tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht
und
die Substituen-
ten R2
ten R2
sowie R3 getrennt unabhängig voneinander C.-C.-Alkyl, Benzyl
oder Phenyläthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind. Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino, Thiomorpholino oder ein in Stellung 4 substituiertes Piperazino der Formel
bedeuten, worin Rg für C ..-C.-Alkyl steht.
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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß die Substituenten R- und R3 zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder in Stellung 4 substituiertes
Piperazino bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R1 für R"-CH2-steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet
, daß der Substituent R" Thienyl bedeutet .
5. Verbindungen nach Anspruch 1bis 4, dadurch ge kennzeichnet , daß es sich dabei um folgende Verbindungen
handelt:
Dipheny lmethy 1-7-£2- (2-thienyl)acetamido/-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-^2-(2-thienyl)acetamidc/-3-pyrrolidino-3-cephem-4-carboxylat
oder
Diphenylmethyl-7-/2-(2-thienyl)acetamido_/-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat.
6. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureestern
der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten R, R1, R- und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
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R-N-f · j
II,
die Sub-
stituenten
R und R1 die oben genannten Bedeutungen besitzen und
Y Chlor, Brom oder Sulfonyloxy der Formel
-0-SO2-R4
darstellt, worin R4 für Cj-Cg-Alkyl, Phenyl,
Halogenphenyl oder Methylphenyl steht,
mit wenigstens 2 Moläquivalent eines sekundären Amins der
Formel
R3
worin die Substituenten R- und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
bei Temperaturen zwischen -5 und 35 0C in einem polaren organischen
Lösungsmittel umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet,
bei der der Substituent Y für Chlor steht.
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8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet
, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet, bei der der Substituent Y Methylsulfonyloxy
bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man als polares organisches Lösungsmittel
Dimethylformamid verwendet.
10. Verfahren zur Herstellung eines 3-Cepheraesters der Formel
III
H
I
I
\ ti X—H
COOR
worin die Substituenten R und R1 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet,
daß man einen 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituiertenamino-3-cephem-4-carbonsäureester
der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten R, R1, R2 und R3
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Diboran bei einer Temperatur von 5 bis 35 0C unter wasserfreien
Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann ansäuert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes Lösungsmittel
Tetrahydrofuran verwendet.
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12. Verfahren nach Anspruch 1O oder 11, dadurch
gekennzeichnet , daß man Verbindungen der oben angegebenen Formel I verwendet, worin die Substituenten R2 und
R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder in Stellung 4 substituiertes
Piperazino bedeuten.
13. Verfahren zur Herstellung eines 3-Cephemesters der Formel
IV
Λ "S. // c " f
die Substituenten
R1 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R1 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
der Substituent R5 für C1-C.-Alkyl oder Phenyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstitituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester
der oben genannten Formel I, worin die Substituenten R1, R1, R2 und R3 die
oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Grignard-Reagens der Formel
BrMgR5 ,
worin der Substituent R5 die oben genannte Bedeutung besitzt,
worin der Substituent R5 die oben genannte Bedeutung besitzt,
bei Temperaturen zwischen -80 und 5 C in einem inerten Äther als Lösunsmittel umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch
anschließend ansäuert.
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14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet
, daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch
gekennzeichnet , daß man Verbindungen der oben angegebenen Formel I verwendet, worin die Substituenten R2 und
R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder in Stellung 4 substituiertes Piperazino bedeuten.
6 0 9848/0972
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/576,818 US4013651A (en) | 1975-05-12 | 1975-05-12 | 3-substituted amino-cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2620308A1 true DE2620308A1 (de) | 1976-11-25 |
Family
ID=24306128
Family Applications (1)
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