JPH021487A - １―カルバセファロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本イし明は１−カルバ（ブチ７゛）セファロスポリン抗
生物質、およびそのＶＪ造に使用する中間体、該抗生ｆ
１１質を含有する医薬製剤、およびヒトおよび動物にお
ける感染疾患の処置方法に関する。

ｒ；を氷の技術 １−カルバ（デチア）セファ０スポリン抗生物τ１は子
穴： （６号）（示方法は一般に用いられているＩ１１！宜的
な七）・ｌ・ム命名法による） で人わされる二環系骨ｔ３と有する、 Ｉ１１！宜１−１本明相書では１−カルバ（１〜デチア
）セファ１１スポリンを１−カルバセファロス１１でリ
ンまたは１−カルバー３−セフェム−４−カルボン酸と
Ｉｌｆび、それに従って誘導体を表示する。別の命名法
を用いれば、これらの化合物は２−カルボキシ８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
の３．７−ジ置換誘導体である。

ｌ−カルバセファロスボリン類とそのＣ−３Ｊｌ換メチ
ル話導体の製造は、クリステンセン（ＣＩ＋ｒｉｓｔｐ
ｌＬｓｅ口）らによって広範囲に教示された（米［１°
１特許第４２２　Ｆ＋　８６６号）、ヒラタ（Ｉｌｉｒ
ａｔａ）らは３−１１および３−ハロゲ〉・−１−力ル
バセフ７・ロスボリンフイ（の製造方法を教示しく英国
特許出願第２０／ＩＩ’３２３号）、またハタナカ（ｌ
ｌａ　ｔ；ｒｎａｋａ　）らは３−ヒドロキシ−（上）
−１−カルバセファ１７スボリンの製造方法を教示して
いる［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｌ＋ｒｄ
ｒｏ口１−ｃ　１．　Ｌｃ　ｒｓ　）、２１１巻、１１
４ジノ、４８３７〜４８３８頁（１９８３年）］、また
ヨーロッパ特許出願公開公報第２０９３５２号にはｚ数
の３−ヒトＩ７キシー１−カルバセファＩ７スボリン順
が提供され、その３−トリフレー１−（１−トリフルオ
ロスタンス ー口・ソバ特許出願公開公報第２１１５４０号に開示さ
れている。

安全で強力なβ−ラクタム系抗生物質が多数知られてお
り臨床に使用されているが、効果をさらに改善した抗生
物質、特に既知抗生物質に対してＪｌ′感受性もしくは
耐性の微生物に有効な抗生物質ｆ！：発見するため、こ
の系統に関する研究の努力は依然として続けられている
、 発明の構成 本発明は、広い抗菌スペクトルを有する抗菌化合物とし
て有用な、３−位に第４級アンモニラ基を置換した７−
β−アシルアミノ−１−カルバ−３−セフェム−１１−
カルボン酸、およびそのエステル、ン容媒和物および塩
を提供する０本発明は、グラノ、陽性線１゛１１および
ダラム陰性細１７１によって起こされるヒトおよび動物
の感染疾患を処置する治療方法に有用な１　カルバセフ
ァｔ７スボリン類製剤を含んでいる。

本発明によって提供される】−カルバセフγロスボリン
ヌＪ（は、式（Ｉ）： １式中、Ａは水素、アミン保護基、またはアシル−ＩＪ
　。

Ｃ− （ここで、１７は水素、Ｃ＋　”Ｃｂ−／°ルキル、ま
たはシアン、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ３〜（
゛４アルコキシ、（°１〜（゛４アルキルチオ、トリフ
ル第１７メチルまたはトリフルオロメチルチオで置換さ
れたＣ１・−０６アルキル、ナフチルまたは式： （ＸＩおよびａｏは〃いに独立して水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ　（Ｈ３〜（゛４アルコキシ、（：、〜（′４
アルカノイルオキシ、（１〜（：４アルキル、（゛、〜
Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃｒ　”　Ｃａアルカノイ
ルアミノ、Ｃ１〜（：４アルキルスルボニルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメ
チルまたはカルボキシメチル） で示される所望により置換されたフェニル基または式： ％式％ （ここで、Ｒ２はシクロへキサ−１，４−ジエニルまた
は式： （ａおよびａｏは上記と同意義、ＺはＯまたはＳ、１１
１は０またはｌ） で示される基、 または式： ％式％ （ここで、［Ｃ１はチエニル、フリル、ベンゾチエニル
、ベンゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、およびアミノ。

しドロキシ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ＋　””　Ｃａアルキルスルホニルア
ミノで置換された上記へゾロアリール基である） で示されるヘテロアリールメチル基、 または式： （ａおよびａｏは」二５己と同意義） で示される１１！換されていることもあるフェニル基で
あるか、またはＲ２は上記１也１と同Ｑ　＆であり、Ｑ
はヒドロキシ、Ｃｌ−０４アルカノイルオキシ、カルボ
キシ、スルホ、アミノまたは式：％式％ フェニル、ハロゲン化フェニル、ニトロフェニル、スチ
リル、ハロゲン化スチリル、ニトロスチリルまたは基： Ｒ゛ Ｎ−ｌＮ１ （この場合、 それぞれのＲ は互いに独立して 水素またはＣ１〜Ｃ，アルキル、ｌ−１，ｌ　１−は水
素、Ｃ３〜Ｃ３アルキルスルボニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキ
ルまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルて゛ある）で示される
置換アミノ基、 またはＱは式： ％式％） で示されるベンズアミド基、 ピリドン７．１＋： ９ｇ ピリジル基： （Ｒ””は上記と同恩義、 で示される置換アミノ基、 またはＱは式： で示される置換アミノ基、 または式； ％式％） またはＣＩ・〜Ｃ４アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンで置換された上記ピリジル基、 イミダゾリル基またはピラゾリル、基・またはＣ８〜Ｃ
４アルキル、カルボキシ、アミンまたはハロゲンで置換
された上記イミダゾリル基またはピラゾリル基、 ベンズピリダジン−４ オン基またはその互変５゛４性 （本　： （［（ｇは水素またはＣ１〜Ｃ。

アルキル、 しは１ 〜３）、 またはベンズピラノン基： である） で示される置換メチル基、 またはＲは式： またはピラゾリル基、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは式。

Ｃ−（ＣＨ２＞、、−ＣＯＲ’ ｂ。

（Ｉ）およびｂｏは互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ
，アルキルであり、またはｌ）およびｂｏはそれらが結
合している炭素ととらに３０〜６ｔ】の炭素環を形成し
、ｎはＯ〜３、Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ４アルコキ
シ、アミノ、Ｃ１〜０４アルキルアミノまたはジ（Ｃ＋
〜Ｃ４アルキル）アミンである〉 で示されるカルボキシ置換アルキル基もしくはシクロア
ルキル基である） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基、Ｒ１は陰
電荷、水素、生物学的に不安定な基またはカルボキシ保
護基、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ，・〜Ｃ４アル
キルチオまたはホルムアミド基（−Ｎ　ＩＩ　ＣＩ　Ｏ
）、Ｎ−）′は非環式、環式もしくはそれら二つを１１
１合わせな基であって、窒素、硫黄および酸素から選ば
れた１またはそれ以上のへテロ原子を追加的に含むこと
ができる第４級アンモニウム基である］であり、または
その溶媒和物または薬学的に許容し得る非毒性塩である
。

また本発明は、上記式〈１）の化合物またはその溶媒和
物または薬学的に許容し得るその非毒性塩の製造方法と
して （Ａ）式： （式中、Ａは水素を含まず） で示される化合物を、基Ｒａ＋でエステル化し、または （ｃ）式： ［式中、Ｔｆはトリフレート部分（Ｓ　Ｏ２ｃ　Ｆ　３
）であって、Ａお、よびｒｉ”はいずれも水素を含まず
］で示される３−トリフレートエステルを、アミンＮ＝
Ｙと反応させ、要すれば得られた化合物を脱保護し、ま
たは （Ｂ）式： で示される化合物を、試薬ＡＸ（Ａは水素を含まず、Ｘ
は良好な脱離基を表わす）と反応させることからなる方
法を提供する。

式（■）　１式中、Ａはアシル基（ＲＣＯ）、１（。

は水素、１１電荷または生物学的に不安定な基である］
で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得る塩は
、ヒトおよび動物に対する病原性微生物の発育を阻止す
る。保護された化合物（Ａはアミノ保護基）、脱保護し
た化合物（Ａは水素）またはエステル化した形の化合物
（Ｒ”はカルボキシ保護基）は以下に示すように中間水
として有用である。

式（１）で表わされる化合物に関する上記の説明におい
て、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは直鎖式または分枝鎖式
アルキル基を表わし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ローブチル、し−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどのようなアル
キル基を示す、「シアンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキ
ルＪとはシアノメチル、シアノエチル、４−シアノブチ
ルなどを言う、「カルボキシで置換されなＣ３〜Ｃ６ア
ルキルＪとはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル
、２−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５
−カルボキシペンチルなどのような基含言う、「ハロゲ
ンで置換された０１〜Ｃ６アルキル」とはクロロメチル
、ブロモメチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル
、４−クロロブチル、４−ブロモペンチル、６−クロロ
ヘキシル、４−フルオロブチル、３−フルオロプロピル
、フルオロメチルなどを言う、「アミノで置換されたＣ
１〜Ｃ＆アルキル」とは２−アミノエチル、アミノメチ
ル、３−アミノプロピル、４−アミノブチルなどのよう
な基を表わす、「０１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ
８〜Ｃ６アルキル」とはメトキシメチル、２−メトキシ
エチル、２−工トキシエチル、エトキシメチル、３−１
０ボキシプロピル、３−工トキシブチル、４−Ｌ−ブチ
ルオキシブチル、３メトキシペンチル、６−メ１〜キシ
ヘキシルなどの基を言う　ｒＣ１〜Ｃ４アルキルチオで
置換されたＣ８〜’　Ｃｓアルキル」とは例えばメチル
チオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオプ
ロピル、４−メチルチオブチル、５−エチルチオヘキシ
ル、３−ｔ−ブチルチオプロピルなどのような基を言う
、［トリフルオロメチルで置換された０１〜Ｃ６アルキ
ル」を例示すれば２，２．２−１−リフルオロエチル、
３．３．３−１−リフルオロプロピル、４．４．４−１
−リフルオロブチルなどがあげられる。

［トリフルオロメチルチオで置換された０１〜Ｃ２アル
キル」とは、例えばトリフルオロメチルチオメチル、２
−トリフルオロメチルチオエチル、２−トリフルオロメ
チルチオプロピル、４−トリフルオロメチルチオブチル
、５−トリフルオロメチルチオヘキシルおよびそれに類
する置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。

「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードを表わす。

式（１）において、Ｒが置換フェニル基（ここで’ＩＩ
　１Ａ基をａおよびａ゛で表わす）の場合、それらを例
示すれば４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２
−フルオロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、３．
５−ジクロロフェニルのようなハロゲン化フェニル：２
−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、２゜４−ジヒドロキシフェニル、
３．４−ジヒドロキシフェニルのようなヒドロキシフェ
ニル；２，６−シメトキシフエニル、４−メトキシフェ
ニル、３−工１−キシフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、４ｔ−ブチルオキシフェニル、４−メトキシ−
３−エトキシフェニル、４−ｎ−１０ボキシフエニルの
ようなアルコキシフェニル；２−アセトキシフェニル、
・ｌ−プロビオノオキシフェニル、４−ポルミルオキシ
フェニル、４−アセトキシフェニル、３−ブチリルオキ
シフェニル、３−アセトキシフェニルのようなアルカノ
イルオキシフェニル：４−メチルフェニル、２−メチル
フェニル、２．１１−ジメチルフェニル、３−ｔ−ブチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、４−エチル−３−メ
チルフェニル、３．５ジチルフエニルのようなアルキル
フェニル；４メチルチオフエニル、３−ｎ−ブチルチオ
フェニル。

２−エチルチオフェニル、３．４−ジメチルチオフェニ
ル、３−ｎ−プロピルチオフェニルのようなアルキルチ
オフェニル：２−アミノフェニル、７１−アミノフェニ
ル、３．５−ジアミノフェニル、３−アミノフェニルの
ようなアミノフェニル：２−アセチルアミノフェニル、
４−アセチルアミノフェニル、３−プロピオニルアミノ
フェニル、４−ブチリルアミノフェニルのようなアルカ
ノイルアミノフェニル；３−メチルスルホニルアミノフ
ェニル４−メチルスルホニルアミノフェニル、３．５−
（ジメチルスルホニルアミノ）フェニル、４−ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノフェニル、３−エチルスルボニルア
ミノフェニルのようなアルキルスルホニルアミノフェニ
ル；２−１３−または４−カルボキシフェニル、３．４
−ジカルボキシフェニル、２４−ジカルボキシフェニル
のようなカルボキシフェニル：２−カルバモイルフェニ
ル、２，４−ジカルバモイルフェニル、４−カルバモイ
ルフェニルのようなカルバモイルフェニル；４−ヒドロ
キシメチルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフェニ
ルのようなヒドロキシメチルフェニル；２−アミノメチ
ルフェニルおよび３−アミノメチルフェニルのようなア
ミノメチルフェニル、２−力ルボキシメチルフェニル、
４−カルボキシメチルフェニル、３．４−ジカルボキシ
メチルフェニルのようなカルボキシメチルフェニル；お
よび４−クロロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−
３−ヒドロキシフェニル、３．５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル
、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−エチル−
３−ヒドロキシフェニル、１１−７１−キシ−３−ヒト
１７キシフエニユル、４−ｔ−ブチｌレオキシ−２−ヒ
トＩ７キジフエニル、４−アセチルアミノ−３−７トキ
シフエニル、３−アミノ−・１−エチルフェニル、２−
アミノメチル−４−り１７０フエニル、２−ヒト１７キ
シメチルー３−メトキシフェニル、２−ヒ１月７キシメ
ー１−ルーフ１−フルオＩ７フエニル、２−アセトキシ
−４−アミノフェニル　４−アセトキシ−３−メトキシ
フェニル、３イソブＩ７ビルチオー・１−り１７０フエ
ニル、２−メチルチオ−４−ヒドロキシメチルフェニル
、７１−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル、４−工
トキシ−３−ヒト１ｖキシフエ：：ル、１１−メチルス
ルホニルアミノ−２−カルボキシフェニル、４−アミノ
〜３−り１７１７フエニル、２−カルボキシメチル−４
−ヒト１ｖシフエニルのような異なった置換居を有する
置換フェニル基があげられる。

式（１）のＲＣＯ基（ここで、１では式：で表わされる
Ｊ、！：である） にＪ）い°Ｃ１０がＯである場合、これを例示すれば、
フェニルアセチル、　１１−ヒトＩ７キシフエニルアセ
チル、・１−りｌ７１７フエニルアセチル、３．４−ジ
ン１フ１フフエールアセチル、４−メ１４−ジフェニル
アセチル、３−工トキシフェニルアセチル、２−アミノ
メナルフエ：ユルアセー１−ル、３−力ルボキシフエ二
二ルアセナル、　１１−アセトキシフェニルアセチル、
３−アミノフェニルアセチル、４−アセチルアミノフエ
二二ルアセチル：１１１が１でＺが０である場合は、フ
ェノへジアセチル、４−クロ１７フエノキシアセー１−
ル、・１−フル第１７フエノキシアセチル、３−アミノ
フェノキシアセチル、３−ヒドロキシフェノへジアセチ
ル、２−７トキシフエノキシアセチル、２−メチルチオ
フェノキシアセチル、４−アセチルアミノフェノキシア
セチル、３．４−ジメナルフエノキシアセチル、３−ヒ
ドロキシメチルフェノキシアセナル：口１が１でＺがＳ
である場りは、フェニルチオアセチル、４−りｔ７０フ
ェニルチオアセチル、３．１１−ジクロ１７フエニルチ
オアセチル、２−フルオロフェ二二ルチオアセチル、３
−ヒト１７キシフエ２ニルチオアセナル、４−工トキシ
フェニル−１−オフ゛セチルがあげられる。

式（１）においてＩζ１−ＣＩ（２Ｃ〇−基（１寸鴬は
ヘデＩ７アリールＪル）の場合、これを例示すれば、２
−チエニルアセナル、３−チエニルアセナル、２−フリ
ルアセチＩし、２−ベンゾチエニルレア七チル。

２−ベンゾフリルアセチル、インドール−２−イルアセ
ナル、１１１−テトラゾール−１−イルアセチル。

オキサシール−２−イルアセチル、オキサゾール＝７１
−イルアセチル、チアゾール−４−イルアセチル７２−
アミノチアゾール−４−イルアセチル５１．３４−オキ
サジアゾール−２−イルアセチル、１．３１１−チアジ
アゾール−２−イルアセチル、５−エチル１．３．・Ｉ
−チアジアゾール−２〜イルアセチル、才。

よびこれに類するヘテロアリール填があげられ。

これらは所望によりアミノ、（シ、〜Ｃ４アルキルスル
ボニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルまたはＣ３〜Ｃ４アルコキシ基で置換し得る。

式（１）の化合物のＲＣＯ基（Ｒは式ｒ２〜ＣＨ（Ｑ）
−で示される置換メチル基）において、Ｑがアミノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシまたはスルポである場合、これと
例示すれば、２−カルボキシ−２フエニルアセチル、２
−アミノ−２−（２−ナフタレニル）アセチル、２−カ
ルボキシ−２−く４−ヒドロキシフェニル）アセチル、
２−アミノ−２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２
−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル、
２−アミノ−２−（シクロヘキサ−１，４−ジエン−１
−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル、２−ポルミルオキシ−２−フェニルアセチル、２
−スルホ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−（
４−メチルフェニル）アセチル、および２−アセトキシ
−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミ
ノ−２−（２−チエニル）アセチル、２−アミノ−２−
（３−ベンゾチエニル）アセチル、２−アミノ−２−（
ＩＨ−テトラアゾ−ルー１−イル〉アセチル、２−ヒド
ロキシ−２−（１。

３．４−チアジアゾール−２−イル）アセチル、２アミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル
、２−カルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（ペンブチエン−２−イル）アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフルー２−イル）ア
セチルがあげられ；Ｑが式： ％式％（ で示される置換アミノ基である場合、そのようなアシル
基を例示すれば、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカ
ルバモイルアミノ ル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シンナモイルカルバモイル
アミノ）−２−（２−フリル）アセチル、２−（Ｎ．Ｎ
ジメチル力ルバモイ！レウレイド）−２−（４−クロロ
フェニル）アセチル、２−［Ｎ−メヂルーＮ＝（２−ク
ロロシンナモイル）カルバモイルアミノ］−２−（２チ
エニル）アセチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルカ
ルバモイルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセチルがあげられ：Ｑが式： で示される置換アミノ基である場合、そのようなアシル
基（ＲＣＯ−）を例示すれば、２−［（３−メチルイミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノコ
−２−フェニルアセチル、２−［（３−アセチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノコ−
２−フェニルアセチル、２−［（３−メチルスルホニル
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミ
ノ ル、２−［（３−アセチルへキサヒドロピリミジン２−
オンー］〜イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルア
セナルがあげられ：またＱが式： で示されるヒドロキシ置換ベンズアミド基である場合、
そのようなアシル基を例示すれば、２−（２。

４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−フェニルアセチ
ル、２−（４−ヒドロキシベンズアミド）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（３．４−ジヒド
ロキシベンズアミド）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセチル、２−（３　、　５−ジヒドロキシ
ベンズアミド）−２−（３−チエニル）アセチル、２（
２−ヒドロキシベンズアミド）−２−（２〜ベンゾフリ
ル）アセチルがあげられる。

式（１）で表わされる化合物のＲＣＯアシル基において
、Ｒが式： で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である場合
、そのようなケト基を例示すれば、２−オキソ−２−フ
ェニルアセチル、２−オキソ−２−（２チエニル〉アセ
チル、２−オキソ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセチル：またオキシイミノ置換基を例示すれば
２−フェニル−２−メトキシイミノアセチル、２−（２
−チエニル）−２−エトキシイミノアセチル、２−（２
−フリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−
ベンゾチエニル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
チル、２−（２−チエニル）２−（２−カルボキシエト
キシ）イミノアゼチｌし、２−（２−アミノ−１．２．
４−チアジアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル、２−（２−クロロチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（２−アミノチアゾール４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロパー２−イル）オキシイミノアセチル、２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルバ
モイルプロパー２−イル）オキシイミノアセチル、２−
（５−アミノ−１．３．４チアジアゾール−２−イル）
−２−メトキシイミノアセチルがあげられる。

本明細書で用いられる「カルボキシ保護基」の語は、化
合物の他の官能基に反応を実施する際、カルボン酸基を
封鎖しまたは保護するため通常使用されるカルボン酸基
のエステル誘導体のうちの一つを言う．そのようなカル
ボン酸保護基の例をあげれば、ベンジル、４−ニトロベ
ンジル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベ
ンジル、２。

４−ジメトキシベンジル、２．４．６−１−リメトキシ
ベンジル、２．４．６−１−リメチルベンジル、ペンタ
メチルベンジル、３．４−メチレンジオキシベンジル、
ベンズヒドリル、４．４°−ジメトキシベンズヒドリル
、２，２°．４．４’−テ１ーラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、Ｌ−アミル、トリチル、４−メｌーキ
シトリチル、４，４′−ジメトキシトリチル、４　、４
　’，４　”−１−リメトキシトリチル，２ーフェニル
プロパー２−イル、トリメチルシリル、Ｌ−ブチルジメ
チルシリル、フェナシル、２．２，２１・リクロロエチ
ル、β−＜１−リメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ
−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐｌ・ルエンスルポ
ニルエチル、４−二トロベンジルスルホニルエチル、ア
リル、シンナミル、１−（Ｉーリメチルシリルメヂル）
プロパー１−エン−３−イルなとおよびこれに類する部
分が含まれる．ここで使用されるカルボキシ保護基の種
類は、誘導されたカルボン酸が、分子の他の位置で行わ
れるその後の反応条件に対して安定であり、！−かも分
子の残りの部分を損なうことなく適当な時期に除去し得
る基である限り厳密に限定されるものではない。

特に重要なことはカルボキシを保護した１−カルバセフ
ァロスポリン分子に強い求核性塩基や、あるいはラネー
ニッケルのような著しく活性化された金属触媒を使用す
る還元条ｆ′Ｆを加えないことである（そのような苛酷
な脱離条件は、以下に説明するアミン保護基またはヒド
ロキシ保護基を除去する際にも同様に避けるべきである
）、好ましいカルボン酸保護基は、ベンズヒドリル基お
よびアリル基である。セファロスポリン；ペニシリン、
ペプチド技術で使用される類似のカルボキシ保２（基は
、同様に本発明の提供する化合物のカルボキシ置換基を
保護するのに使用し得る。またそれらのカルボキシ保護
基の例は、Ｅ、ハスラム（Ｅ、　ｌｌａｓ−Ｉａｍ）　
ｒプロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・
ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　　［
Ｊ　、　Ｇ　、Ｗ　、マツコミ−（ＭｅＯｍｉｅ）　！
！、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）
、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、（１９７３年）、第５章］、
およびＴ、Ｗ、グリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）　
、ｒブロテクティブ・グループス・イン・オーガニック
・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎＬｌ＋ｃｓｉｓ）Ｊ　［
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｂｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク、Ｎ。

Ｙ、（１９８１年）、第５章」に記載されている。

これに関連した用語として「保護カルボキシ」の語は、
上記のカルボキシ保護基の一つで置換されたカルボキシ
基を言う。

本明細書で用いられる「アミノ保護基」の話は、化合物
の他の官能基に反応を実施する際、アミノ官能性を封鎖
しまたは保護するため通常使用されるアミノ基の置換基
を言う、そのようなアミノ保護基の例をあげれば、ホル
ミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセ
チル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨード
アセチル基、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニル
ベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカ
ルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２．
４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル５４−二１−口ペンジルオキシ力ルボニル、４
−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニ
ル）インプロポキシカルボニル、１．１−ジフェニルエ
ラー１−イルオキシカルボニル、１．１−ジフェニルプ
ロパー１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ
ー２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プ
ロパー２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオ
キシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカ
ルボニル、シクロへキサニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロへキサニルオキシカルボニル、２−メチルシ
クロへキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイル
スルホニルトキシカルボニル、２−（メチルスルボニル
）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ
）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカル
ボニルじＦＭＯＣ”）、２−（）リメチルシリル）エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル１−（トリメ
チルシリルメチル）プロパー１−エン−３＝イルオキシ
カルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボ
ニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２．２−ｔ−リクロロエトキシ力ルボニル、２−エチニ
ル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキ
シカルボニル、４（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、インボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなウレタン型封鎖基、ベ
ンゾイルメチルスルボニル基、２−（二ｌ・口）フェニ
ルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシト基お
よびこれに類するアミノ保護基が含まれる．ここで使用
されるアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が、
分子の他の位置で行われるその後の反応条件に対して安
定であり、しかも分子の残りの部分を損なうことなく適
当な時期に除去し得る基である限り厳密に限定されるも
のではない、好ましいアミノ保護基は、１，２−ビスジ
メチルシリル）エチレン基（例えば米国特許第４５５８
１２４号参照）、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−二
１〜ロペンジルオキシ力ルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびトリチル基
である。セファロスポリン、ペニシリン、ペプチド技術
で使用される類似のアミノ保護基は、同様に上記の用語
に包含される。また上記の用語で示した基の例は、Ｊ、
Ｗ。

バー１−ン（Ｂａｒｔｏｎ）　ｒプロテクティブ・グル
ープス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）」［Ｊ　、Ｇ、Ｗ、マツコミ−（Ｍ
ｃＯｍｉｅ＞　！ｉ、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕ
ｍＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、（１９７３年
）、第２章］、およびＴ、Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ
　）、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ［
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ。

（１９８１年）、第７章］に記載されている。これされ
ている、これに関連した用語として「保護７′ミノ」の
語は、上記のアミン保訴基で置換されたアミノ基を言う
。

本発明によって提供される１−力ルバセフγロスボリン
は、生物学的に不安定な基でエステル化することによっ
て生体内で遊離酸の抗生物（Ｔを生じるエステルを生成
することができる０式（１）において、Ｒ″が生物学的
に不安定な基である場合、［？１は式： ％式％） で示されるアシルオキシメチル基、 式： ％式％） で示されるアシルオキシアルキル基、 式： ％式％ で示されるジアルキルエーテル基、 フタリジル、インダニルまたは式： で示される５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−メチル−４゛−イルシクロカーボナート基で
ある。

アシルオキシメチル基の例として、Ｒ”にはアセトキシ
メチル、プロピオノオキシメチルおよびピバロイルオキ
シメチルがあげられる。アシルオキシアルキル基の例と
しては、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピ
ルおよび１−プロビオノオキシブチルがあげられる。ジ
アルキルエーテルエステル基の例としては、β−メトキ
シエトキシメチル、β−エトキシエトキシメチルおよび
β−Ｌ−ブチルオキシエトキシメチルがあげられる。

１−力ルバセファロスボリンの生物学的に不安定なエス
テルはプロドラッグとして使用でき、その抗生物質の製
剤化および投与の簡易さを提供し得る。

非環式、環式および非環式／環式第４級アンモニラノー
基＜ＮｉＹ　）の例は、説明のために９♂文献として木
明細書に引用したＹ、ナリタ（Ｎａｒ　ｉ　Ｌａ　）ら
（米田特許第４４８６５８６号、１９８　／Ｉ年１２Ｊ
１４日発行）の特許の７．８．９．１０欄および３６〜
５２　＋ｌｉに記載されている、引用した欄の一部（１
０冊および３６〜５２冊）に、セファロスポリン環の３
−位に結合しているプロパー１−工〉−１−イル基の３
−位の置換基として第７１級７゛ンモニウノ、基の例が
示されている。

本発明の好ましい第４級アンモニウム基は（ａ）下記の
置換基：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ８〜Ｃｂ’＋δ換アル
キル、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３へＣ７：η換シ
ク１７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ５〜
Ｃ？　置換シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、　Ｃ
ｒ−＝　Ｃａアルキルチオ、（°１〜（゛４アルキルス
ルポキシド、Ｃ３〜０４アルキルスルボニル、フェニル
、置換フェニル、ホルミル、０２〜（二、アルカノイル
、ベンジル、ベンゾイル、アミノ、保訛アミノ、Ｃ１〜
ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ４アルキル）アミノ
、トリフルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、
Ｃ１〜（゛４アルコキシカルボニル、アミノメチル、保
護アミノメチル、カルボキシメチル、保護カルボキシメ
チル、カルバモイル（Ｃ＋〜Ｃ，、アルキル店で１〜２
回置換し得る）、アミノスルボニル基（Ｃｌ−〇、、ア
ルキル基で１〜２回置換し得る）、スルホン酸または置
換基を有しまたは有さない環式（ご２〜（′、。アルキ
レンもしくはヘテロアルキレン基の１または２個で置換
しｔｉ）るピリジニウム環、（１））キノリニウム環、
インキノリニウム環、（１または２）−゛ピリダジニウ
ム環、（１または３）ピラジニウム、環、Ｎ”−（Ｃ＋
〜Ｃ４アルキル）イミダゾリニウム環、ピリダジニウム
環、フタラジニウ１１環、キナシリニウム環、プリニウ
ム環、ピラジニウム環、チアゾリニウム環、インチアゾ
リニウム環、オキサゾリニウム環、インオキサゾリニウ
ム環、（３または４）−１，３，４−チアジアゾリニウ
ム環、（２または４＞−１，２，４−チアジアゾリニウ
ム環、（２または５）−１，２，５−チアジアゾリニウ
ム環、（３または４）−１，３，４−オキサジアゾリニ
ウム環、〈２または４）−１，２，４−オキサジアゾリ
ニウム環マまたは（２または５）−１，２，５−オキサ
ジアゾリニウム環またはそれらのモノまたはジ置Ｉｌ！
！！誘ふ体［ここで、置換基は同一または異なってもよ
く（キノリニラ１１またはインキノリニウム環の場合は
一方または双方の環に置換し得る）、７′ミノ、（ｇ二
ρアミノ、Ｃ１〜Ｃ４）゛ルキルフ′ミノ、ジ（Ｃｌ・
−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒト■７キシ、保護しドロキ
シ、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４アルキルチオ、
０１〜Ｃ４アルキルスルポキシド。

０１〜Ｃ４アルキルスルボニル、シアノ、ハ１コゲン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル トリフル第１コメチル、Ｃ１〜Ｃ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル
１〜Ｃ７置１９シクＩ７アルキル、Ｃ，−Ｃ７シクロア
ルケニル、（：、〜Ｃ７置換シクロアルケニル、スルポ
ン酸、カルボキシ、保二９カルボギシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシカルボニル、ヒトＬ７キシー（Ｃ。

〜Ｃ１アルキル）、保護ヒドロキシ−（Ｃ＋〜Ｃ，アル
キル）、ポルミル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、アミノス
ルボニルＭ　（　ｃ　ｒ〜Ｃ６アルキル基で１〜２回置
換し得る）、カルバモイル（Ｃｔ〜Ｃ６アルキル基で１
〜２回ｊ７Ｚ摸し得る）、アミノメチル、保護アミノメ
チル、カルボキシメチル、（保護カルボキシ）メチル、
フェニル、置換フェニル、ベンゾイルまたはベンジルで
ある］、 （（２）式： ［式中、Ｒ’は結合している窒素原子とともに飽ｆ１１
または部分的に不飽和な４員〜ｌＯ員の（さらに酸素、
窒素または６μ黄からｊｌばれたｌまたはそれ以」ユの
へテロ原ｊｉを含むことができる）複索環［ここで該複
素環は、置換基としてＣ１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６
ｊ斤換アルキル、Ｃ，へＣ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ
７置換シクロアルキル、Ｃ。

−０７シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ７置換シクロ７゛ル
クニル、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ〜Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルポキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
スルホニル、フェニル、置換フェニル、ポルミル、Ｃ２
〜Ｃ４アルカノイル、ベンジル、ペン・ジイル、アミノ
、ＩＸ　ＸＩアミノ、Ｃ＋〜（゛４アルキルアミノ、ジ
（Ｃｌ”Ｃａアルキル）アミノ、トリフルオロメチル、
カルボキシ、保＋４カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
カルボニル、アミノメチル、ｆに譚アミノメチル、カル
ボキシメチル、保護カルボキシメチル、カルバモイル（
Ｃｌ−Ｃ６アルキル店で１〜２回置換しｔ１′ｒる）、
７′ミノスルホニルＣＣ＋〜０６アルキル基で１〜２回
置換しＩＨ）る）またはスルポン酸を有し１１）る］、
または置換基を有しまたは有さない飽和または部分的に
不飽和な環のベンゾ縮合卯似体を形成する］で表わされ
る基、または （ｄ）−Ｎ−Ｙはトす（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）７′ンモ
ニウム である。

上記の好ましい第４級アンモニウム基の置換基を示す特
定の用語については既に説明した．′ｌ￥にｒ（、へＣ
，アルキル」、Ｉ　Ｃ、〜Ｃ６置挨アルキルＪ、ｒ７？
換フェニル」、「ハロゲン」、ｒＣ。

−Ｃ４アルコキシ」、［保護カルボキシｊ、（１７＋。

護ヒトＩ７キシＪおよび「保護アミノ」の語については
、［―記の式（１）で説明した通りである。

置換基［Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル」の語は、シフ１フ
プロビル環、シフ１フブチル環、シクロペンチル１；、
シクロヘキシル環またはシクロへブチル環からなる。置
換基［Ｃ１〜Ｃ７置換シクロアルキルＪの語は、ハＩ７
ゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３・〜（：４アルコキシ、カルボキシ、ｆ′４ｉ
　３３カルボキシ、アミンまたは保護アミノで置ＩＱシ
た１−記シク１コアルキル環を人わず。置換基ｒＣ１〜
Ｃ７Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル１．２または３−ジク［
７ペンナル環、１．２．３または・１−シクロへキセニ
ル環、または１．２．３．４または５−シクロへ１テニ
ル環を表わし、１面１Ｍ、〜Ｃ，シク１７アルケニルＪ
の語は、（゛１〜Ｃ６アルキル基で置換したＬ記Ｃ１〜
Ｃ７シクロアルケニル環を表わす。

置換基１　ｃ　＋〜Ｃ４アルキルアミノ」の３．Ｉｉは
、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ　１０ビルアミノ、
■−ブチルアミノ、イソプロピルアミノなどを表わす、
置換基［ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ」の語は、ジ
エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、
ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ロープロピル）アミノな
どの基を表わす、ＦＣ２〜Ｃ４アルカノイル基」の語を
例示すれば、アセチル、ロー１０ピオニル、ｎ−ブチリ
ルなどがあげられる。置換基ｒＣ，〜’Ｃａアルコキシ
カルボニル」の語は、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、１１−プロポキシカルボニル、イソプ１７ボ
キシカルボニル、ｌトブトキシ力ルボニル、看、ブトキ
シカルボニルなどのような基を火わす。

置換基ｒ　Ｃ、〜Ｃ４アルキルチオ」の語は、メチルチ
オ、エチルチオ、ロープロピルチオ、イソ１１７ビルチ
オ、［１−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのようなス
ルフィド基な表わす。置換基ｒ□。

−Ｃ４アルキルスルホキシド」の語は、メチルスルホキ
シド、エチルスルポキシド、ロ　プロピルスルホキシド
、イソプロビルスルホキシド、！１ブチルスルポキシド
、５ｅｃ−ブチルスルホキシドなどのようなスルホキシ
ド基を表わず。

「Ｃ３〜Ｃ４アルキルスルホニル」の語は、メチルスル
ホニル、エチルスルボニル、Ｉ’ｌ−プロピルスルボニ
ル、インプロピルスルボニル、ロープチルスルボニル、
し−ブチルスルホニルなどのような基を包含する。

［ヒドロキシ（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）」の語は、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、■−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシ（ロープロピル）、２−ヒト１７
キシ（ｎ−プロピル）、１−ヒドロキシ（ｎプロピル）
、１−ヒドロキシ（イソプロピル）などのように、ｆＩ
−意の位置をヒドロキシ基で置換したＣ３〜Ｃ，アルキ
ル基を表わす、同様に「保護ヒドロキシ（Ｃ＋〜Ｃ，ア
ルキル）Ｊの語は、任意の位置を保護ヒドロキシ基で置
換したＣ３〜Ｃ，アルキル基を表わす、上記のヒドロキ
シ（Ｃ５〜Ｃ。

アルキル基）について「ヒドロキシＪの話を［保２ｔ４
ヒトＬ７キシ」と読み替えれば、そのような基を例示す
ることができる。

置換基「置換基を有しまたは有さない環式０２〜ＣＩＯ
アルキレンもしくはヘテロアルキレン基」の話は、ピリ
ジニウム環の５面または０面と結合（「縮合」）シた環
式基を表わす、該環式基は飽和であってもよく、または
１または２個の二重結合を有していてもよい、さらに該
環式基は、１または２個のアルキレン基を１または２個
の酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えることができ
る。

環式アルキレン基またはヘテロアルキレン基は、上記の
部分：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、カルボキシ、保護
カルボキシ、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ホルミ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、（：１〜Ｃ６アルキル、
カルバモイル、０１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４アル
キルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルポキシド、Ｃ，ＮＣ
，アルキルスルボニル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ
、ヒドロキシメチルまたは保護ヒドロキシメチルからな
る群から１ｌｉｌばれた置換基で１−２回置換すること
ができる。

ピリジニウム基と縮合した環式アルキレンもしくはヘテ
ロアルキレン基は、２員〜１０員の■震構成を含み得る
が、好ましくは３員〜５［］である。

そのような飽和環基の例は、ピリジニウム環がシクロペ
ンタン環、シクロヘキサン環またはシクロへブタン環と
縮合した場合である。環式基が不飽和の場合、そのよう
な例はピリジニウム環がシクロペンテン環、シクロヘキ
セン環またはシクロヘプテン環と縮合した場合に起こる
。それぞれが酸素原子１ｆｌｌｉｌと二重結合ｌまたは
２個を含んだ縮合環基の例は、ピリジニウム環がフラン
環、ビランＩ實、ジヒドロフラン環またはジヒドロビラ
ン環と縮合した場合であり、それぞれが硫黄原子１個と
二重結合１または２個を含んだ環式基の例は、ピリジニ
ウム環がチェン環、チオビラン環、ジヒドロビラン環ま
たはジヒドロチオピラン環と縮合した場合である。硫黄
および窒素から運ばれたヘテロ原子２個と二重結合ｌま
たは２個を含んだ環式基の例は、ピリジニウム環がチア
ゾール環、イソチアゾール環、ジヒドロチアゾール環ま
たはジヒドロイソチアゾール環と縮合した場合である。

酸素および窒素から選ばれたヘテロ原子２個と二重結合
１または２個を含んだ環式基の例は、ピリジニウム環が
オキサゾール環、インオキサゾール環、ジヒドロオキサ
ゾール環またはジヒドロインオキサゾール環と縮合した
場合である。窒素へテロ原子２　ｎＡＩと二重結合１ま
たは２個を含んだ環式基の例は、ピリジニウム環がピラ
ゾール環、イミダゾール環、ジヒドロピラゾール環また
はジヒドロイミダゾール環と縮合した場合に起こる。

ピリジニウム基の５面または０面を３貝の環式基と縮合
させることができる。ヘテロ原子１個だけを含んだその
ような環式基の場合、ヘテロ原子の位置はピリジニウム
基と［２，３］、［３，２］または［３，４］で縮合を
生じ得る。ヘテロ原子２個を含んだ３員環の場合、ヘテ
ロ原子の位置はピリジニウム基と［４，５］、［５，４
］、［３゜４］または［４，３］で縮合を生じ得る。

同様にピリジニウム基の５面または０面を４員の環式基
と縮合させることができる。ヘテロ原子］　１１ＡＪだ
けを含んだそのような環式基の場合、ヘテロ原１′〜の
位置はピリジニウム環と［３，２］、ｒ２３Ｉ、［３，
・ｌ］または［４、３１で縮合を生じ（−）る。ヘテ１
．７原ｆ２個を含んだ４員環基では、ピリジニウム環と
［４．５］、［５，、Ｎ、［３，４］、［４．３］　、
［５，６Ｊまたはｒ６，５］で縮かを生じｔ′）る。

ビリジ；ニウム環を（シ、・−１（，。アルキレンもし
くは置換アルキレン基ン！；で置換した場合、生じ１＋
；るビノジ：ユウムを合んだ２環系構造の例は、式て；
ｊｌされる群からなり、５Ｎ−１−ビリンジニウム。

７　Ｈ−１−ビリンジニウム、ＩＩ＋−２−ビリンジニ
ウノ１．５１１−２−ビリンジニウノ１、チェノ［３、
２−１，＋　：ｌピリジニウム、チェノ［３，２−ｃ］
ビリジニウノ１、チェノ１２．３−（ｌピリジニウム、
チェノ［２３−１１］ピリジニウム、チェノ［３，４−
ｃ］ビリジ゛Ｈ：ｒ’１ノ１、フｎ（３，２−ｌ＋１ピ
リジニウノ１、）１７［３，２−ｃ］ｌピリジニウムフ
ロ［２，３−１：）コビリジニウム、フロ［３，４−Ｃ
ｌピリジニウム、）１７ｊ３，４−ｂ］ビリジ；ニウム
、オキサゾロ［４゜５−ｂ］ｌピリジニウムオキサゾロ
［５，４−ｈ］ｌピリジニウムオキサゾロ［４．５−Ｃ
ｌピリジニウム、オキサゾロ１，５．４−ｃｌｌピリジ
ニウム、チアゾ１７　［４，５−ｂ　］ｌピリジニウム
チアゾロ［５゜４−１：＋１ピリジニウム、チアゾｏ［
４，５−ｃｌピリジニウム、チアゾロ［５，４−ｃ］ｌ
ピリジニウム５．６．７．８−デトラヒドロキノリニウ
ム、５．６−ジヒドロキノリニウム４．７．８−ジヒド
ロキノリニウム、５．６．７．８−テトラヒドロイソキ
ノリニウム、５．６−ジしドロインキノリニウム、７．
８−ジヒドロインキノリニウム、１．５−ナフチリジニ
ウノ４、】、６−ナフチリジニウム、１．７−ナフチリ
ジニウム、１．８−ナフチリジニウム、２．６−ナフチ
リジニウム、２．７−ナフチリジニウム、２　Ｈ−ピラ
ノ［３，２−ｃ］ビリジニウノ１．５　Ｈ−ピラノ［４
゜３−ｈｌｌピリジニウム、１１１−ピラノ［３，４＝
ｂ］ピリジニウム、２＋１−ピラノ１２．３−１：ｌ］
ビリジニウノ１．】）！−ピラノ［４，３−ＣＦビリジ
ニウノ１．１１１−ピラノ［３，４−ｃｌビリジニウノ
１．５１（−チオピラノ［４，３−Ｌ＋ｌピリジニウム
、４１１−チオピラノ［２，３−ｂ’ｌビリジニウノ１
、ピリド［３２−＋：ｊ１ピリミジ′ン゛−５−イル、
ピリド［４，３−ｄｉピリミジ゛ン−６−イル、ピリド
［３，４−（ｌ］ピリミジン−７−イル、ピリドｒ２．
３−ｄ］ピリミジン−８−イル、ピリド［２，３−ｂｌ
ピラジン−５−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−
６−イル、ピリド［２，３−ｃｌ］ピリダジン−１−イ
ル、とリド［３゜・Ｉ−ｃｌｌピリダジン−６−イル、
４１］−ピリド［２３−（ｌ　ｉ　　［１，３Ｊオキサ
ジン−８−イル、２Ｈ−ピリド［４，３−１］　］　ｒ
　ｉ　、４　］オキサジン−６−イル、５１１−ピリド
［２，３−で−１１Ｎ、２］オキサジン１−イル、８１
１−ピリド［３，２−ｄｌ　　［１，２］オキサジン−
１−イル、Ｉ　Ｎ−ピリド［２，３−Ｌ）］　　［１゜
４コチ７゛ジン−５−イル、３１１−ピリド［２，３−
ｂ］Ｈ，４］チアジンー５−イル、２１１−ピリド［４
゜３４）］［１，４］チアジン−６−イル、６．７−ジ
ヒドＩＶ−’５１１−］−ピリンジニウム、６．７−ジ
ヒドロ５１１２−ビリンジニウム、２，３−ジヒドロ−
フロ［３，２１１］ピリジニウム、２．３−ジヒドロ−
フロ［２，３−ｂ］ビリンジニウム２．３−ジヒドロチ
エノ［２，３−１）］ビリンジニウム２．３−ジヒドロ
−チェノｒ３．２−ｂ］ピリジニウム、２．３−ジしド
１７−チェノ［２，３−ｃ］ビリンジニウムよびそれら
を置換した誘導体などがあげられる。

好ましい第４級アンモニウム基は置換しまたは置換して
いないピリジニウム環である。

置換ピリジニウム環は上に列挙した置換基で１または２
回置換し得る。環を２回′Ｉ′Ｌ換した場合、該置換基
は同一であってもよく、あるいは異なっていてもよい。

ピリジニウム環を置換するのに好ましい置換基群を一層
具体的に例示すれば、３−メチル、４−メチル、３−エ
チル、２−エチル、４−エチル、４−グロビル、２−（
イソプロピル）、３−（イソプロピル）、２−メチル、
２−（ベンター３−イル）、４−（ｔ−ブチル）、２−
（ｔ−ブチル）、２．４−ジメチル、３．４−ジメチル
、３，５−ジメチル、２．５−ジメチル、３エチル−４
−メチル、３−メチル−４−エチル２３−エチル−６−
メチル、２−ペンチル、４−ペンチル、２フエニル、４
−フェニル、３＝フエニル、２−（ヒトＩ７キシメチル
）、３−（ヒドロキシメチル）、４−（ヒトＩ７キシメ
チル）、３−ヒト１７キシ、２−（Ｉ−ヒトＩ’？キシ
エター１−イル）、３−（１−ヒドロキシエタ＝１−イ
ル）、４−（ｌ−しドロキシ上ター１−イル）、３−（
２−ヒドロキシア＋７パー２−イル）、４−（２−ヒド
ロキシ１１７パー２−イル）、３−（３−ヒトロキシブ
１７バー１−イル）、３−アセチル、４−アセナル、３
ベンゾイル、４−ベンゾイル、３−メトキシ、ｌｌメト
キシ、４−工１〜キシ、３−工１〜キン、４−メトＡジ
メチル、２−メチルチオ、４−メチルチオメチル、３−
フルオロ、１Ｉ−（Ｎ−アセトアミド）、３−工トキシ
カルボニル、４１エトキシカルボニル、３−メトキシカ
ルボニル、３−工トキシカルボニル、３−カルバモイル
、／Ｉ−（Ｎ−エチルカルバモイル）、３−（Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカルバモイル）１，１−シアン、４−（アミ
ノスル；１；ニル）、４−（エソ−ｌ−イル−２−スル
；１；ン酸カリウム）、・１〜シクロベ〉チル、４−（
ｐ　りｌ７１７ベン′ジル）、３　アルキルキシー２　
メチル、３−ヒトＩ７ギシー４　メチル、１１（１　ヒ
ドロキシ１０ビル）、３−（１−ヒトＩ′１キシプロピ
ル）、３　（２　ヒト１７キシ２−メチルブｔ”＋ビル
）、２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル、２−（１
．３ジヒドロキジブＩ７バ２　イル）、４−（２−ヒド
ロキシ１０ビル）、４　（３−ヒドロキシ１０ビル）、
３シク１７ヘキシル、４　シクロヘキシル、３−シクロ
ペンチル、４−（シクロヘキサ−１−エニル）、３−（
シクロヘキサ−１−エニル）、４−（シフ１フベンター
］エニル）、３−（シクロベンター１−エニル）、３−
（シクロへブタ−１−エニル）、３−（４−メチルシフ
１７へＡ→）゛−１−エニル）、３−（１−ヒト１７キ
シシクロヘキシル）、３−（１−ヒドロキシシクＩ７ペ
ンナル）、１１（］−ヒヒト１７キシシクロヘキシル、
４−（１−ヒトｌ″１キシシクロペンチル）、３−（］
−ヒヒドロキシシフへブチル）、４−メトキシ−３−メ
チル、３−メトキシ−４−メチル、３−（イソプ１７ボ
キシ）、３−１０ボキシ．２−（１−メトキシエター２
ーイル）、４−（２−工トキシエター１ーイル）、２−
＜２−工ｌ・キシェターイル）、４−（アセチルメチル
）、４−（３−り１７０プ１７ビル＞、３１３−り１］
ロブ１７ピル）、３１ヘリフルオロメチル、３　ブ１７
モ　４−メチル、３−（シアンメチル）、４　（１−ヒ
ト１７キシー１−（スルポン酸）メチル）、４−（シフ
１フベンター２−エニル）、４−（シフ１］ブ１フビル
）およびさまざまな保護基を付したそれらのヒトｔ７キ
シ類ａノ１体、および、Ｌ記の０２〜（゛１ｏアルキレ
ン環で置換したピリジニウムＪばであって、それらは下
記に示す２環系を生じる。それらを例示すれば、５゜６
−シヒドロー５Ｈ−１−ピＪ〉ジニウム、５．（、，７
，８−テトラヒドロキノリニウム１．５．６，７．８−
テトラヒトＬフィンキノリニウム、３−メチル−５，６
，７，８−テトラヒドロキノリニウム、６．７−シヒド
ロー５１−１−２−ビリンジニウム、７−ヒＦ　＋７−
！（シー５．６−シヒドロー５Ｎ−１−ビリ〉ジニウノ
１，５，６．８．９−テトラヒドロ−７１−シクロへブ
タｌｂ］ピリジニウム、２．３−ジヒドｌ］−フロＩ’
、２．３−１）］］ビリジニウノ１，３−ヒト１７キシ
ー２３−ジヒドロ−フロ［２，３−Ｌ）］ビリジニウノ
５．３−ケ１−−２．３−ジヒド１７−フロ（２，３−
ｂｌピリジニウム、チェノ［３，２−１３］ビリジニウ
ノ１、チェノ［３，２−Ｃ］ビリンジニウムフロ［３，
２Ｃ］ピリジニウム、２−メチルチアゾロ［４，５−Ｃ
］ビリンジニウムよび２−メチルチアゾロ［５゜４−ｃ
：］ピピリジニラがあげられる。

々ｒましい置換ピリジニウム環群は、４−カルバモイル
ピリジニウム、／Ｉ−（２−スルホエチル）−ピリジニ
ウム、５，６−ジヒドロ−５日−１−ビリンジニウム５
、チェノ［３，２−１］］ピリンジニウム、チェノ［３
，２−ｃｌピリジニウム、フロ［３，２−ｃ］ビリンジ
ニウム２−メチルチェノｒ４，５−ｃ］ピリジニウムお
よび２−メチルチェノ［５，４−Ｃ］ビリンジニウムあ
る。

・層好ましいピリジニウム環群は、ピリジニウム、・１
−カルバモイルピリジニウム、４−（エラー１−イル−
２−スルポン酸→−１−リウム）ビリジニウノ１．５．
６−シヒドロー５８−１−ビリンジニウム、２−メチル
チアゾロ［４，５−ｃ］ビリンジニウムよび２−メチル
チアゾロ［５，４−ｃ］ビリンジニウムある。

もう一つの好ましい第４級アンモニウム基は、７１換基
を有しまたは有さないキノリニウム基である０、キノリ
ニウム基は、そのＡ環またはＢ環もしはその両方の環を
同一または異なった置換基で置換することができる。置
換したキノリニウム基の例および説明は、説明のために
参考文献として本明細書に引用したＷ、Ｈ，Ｗ、ラン（
Ｌｕ間）の米田特コ↑第４３９６６２０号（１９８３年
８月２日発行）に記載されている。この特許の３．４．
１３．１４．１５．１６、】７．１８．１９および２０
１間はこの点に関して特に有用である。

キノリニウム基の好ましい基はキノリニウム、５−アミ
ノキノリニウム、３−アミノキノリニウム、２−アミノ
キノリニウム、７−アミノキノリニウム、５−ヒドロキ
シキノリニウノ１．６−ヒドロキシキノリニウムおよび
７−ヒド１７キシキノリニウム基である。

もう一つの好ましい第４級アンモニウム基は、置換フλ
を有しまたはＨさないイソキノリニウム基である。イン
キノリニウム環は、そのＡ環またはＢ環もしくはその両
方の環を、同一または異なった置換基で置換することが
できる。置換したイソキノリニウム基の例および説明は
、説明のなめに参考文献として本明細書に引用したＷ、
ト１．Ｗ、ラン（Ｌｕｎｎ）の米国特許第４３９６６１
９号（１９８３年８月２日発行）に記載されている。こ
の特許の３．４．１３．１４．１６．１７．１８．１９
．２０．２１および２２欄はこの点に関して特に有用で
ある。

インキノリニウム置換基の好ましい基はインキノリニウ
ム、５−ヒドロキシイソキノリニウムまたは４−ヒドロ
キシイソキノリニウムのようなヒドロキシ置換イソキノ
リニウム基、または４−アミンインキノリニウム、５−
アミノイソキノリニウムまたは６−アミノイソキノリニ
ウムのようなアミノ置換イソキノリニウム基である。

インキノリニウム基の一層好ましい基は、イソキノリニ
ウム、５−アミツインキノリニウムおよび８−ヒドロキ
シイソキノリニウム基である。

もう一つの好ましい第４級アンモニウム基は、１−ピリ
ダジニウム基または２−ピリダジニウム基マタはそれら
のモノ−またはジー置換類似体（ここで置換基は同一で
あ−）てもよく、異なっていてもよい）である。

ピリダジニウム；６換基の好ましい基は、ピリダジニウ
ム（未置換体）、３．６−ジクロロピリダジニウム、３
−メチルピリダジニウム、３，６−ジ（ヒドロキシ）ピ
リダジニウム、３−クロロ−６−メ１−キシピリダジニ
ウム、３．５−ジ（ヒドロキシ）ピリダジニウム、４−
メチルピリダジニウム、３−メトキシピリダジニウム、
４−メトキシビリダジニウム、３．６−シメチルビリダ
ジニウム、３−（メチルチオ）ピリダジニウム、７１−
（メチルチオ）ピリダジニウム、３−アミノピリダジニ
ウム、４−アミノピリダジニウム、３〜アミノ−６−メ
チルピリダジニウム、３．６−ジ（メ１−キシ）ビリダ
ジニウノ４．６−アミノピリダジニウム、６−（メチル
アミノ）ピリダジニウム、６−りｌ７Ｏ−３−メトキシ
ビリダジニウム、５−メチルピラジニウム、および５−
エチルピリダジニウムである。

一層好ましいピリダジニウム基は未置換のピリダジニウ
ムである。

もう一つの好ましい第４級アンモニウム基は、１−ピリ
ミジニウムまたは３−ピリミジニウム基またはそれらの
七ノーまたはジー置換類似体（ここで置換基は同一でも
あってもよく、異なっていてもよい）である。ピリミジ
ニウム置換基の好ましい基は、４．５−ジアミノピリミ
ジニウム、４，６−ジアミノピリミジニウム、それらの
（保護アミノ）ピリミジニウム類似体、４−フェニルピ
リミジニウム、４．６−ジクロロピリミジニウム、２．
４−ジクロロピリミジニウム、４．６−ジ（メチル）ピ
リミジニウムおよび未置換のピリミジニウム基である。

−層好ましいピリミジニウム基は未置換のピリミジニウ
ムである。

もう一つの好ましい第４級アンモニウム基は、ピラジニ
ウム基またはそれらのモノ−またはジ装置１１１類似体
くここで′７１換基は同一であっても、７４なっていて
もよい）である。ピラジニウム置換基の好ましい基は、
３−メチルピラジニウム、３，５ジ（メチル）ピラジニ
ウム、３−アミノピラジニウム、３−保護アミノビラジ
ニウ１５．３−エチルピラジニウム、３−（ジエチルア
ミノ）ビラジニウノ１．３−（エチルアミ、））ピラジ
ニウム、３．５−ジエチルピラジニウム、３−（ジメチ
ルアミノ）ピラジニウム、２．６−ジエチルピラジニウ
ム、２−クロロピラジニウム、３−クロロピラジニウム
、２−アミノピラジニウム、２　カルボキシ−３−アミ
ノピラジニウム、２．６＝ジクｔ７０ビラジニウノ５．
２．３−ジメチルピラジニウム、２．５−ジメチルとラ
ジニウム、２−メチルピラジニウム、２−カルバモイル
ピラジニウム、２−カルボキシピラジニウム、２゜３−
ジカルボキシピラジニウム、２．３−ジカルボキシピラ
ジニウム、２−メチルピラジニウム、２−エチルピラジ
ニウム、２−エチル−３−メチルピラジニウム、２−エ
チル−５−メチルピラジニウム、２−エチル−６−メー
１−ルビラジニウム、２．５−ジエチルとラジニウム、
３−（イソプロピル）−２−工トキシピラジニウム、３
−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシピラジニウムおよ
び３−（イソブチル）−２−メ１、キシピラジニウムな
どがあげられる。ピラジニウム置換基の一層好ましい基
は未置換のピラジニウムおよび２−（ジメチルアミノ）
ピラジニウム１−イル基である。

もう一つの好ましい第４級アンモニウム基は、置換基を
有しまたは有さないチアゾリニウム、インチアゾリニウ
ム、オキサゾリニウム、イソオキサゾリニウム、Ｎ’−
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）イミダゾリニウム、］、］３．
４−チアジアゾリニウム１゜２．４−チアジアゾリニウ
ム、１，２．５−チアジアゾリニウム、１．３　、／Ｉ
−オキサジアゾリニウム４．１．２．４−オキサジアゾ
リニウムまたは１．２．５オキサジアゾリニウム基であ
る（これらはいずれも同一または異なった置換基で１ま
たは２回置換し得る）、２個の窒素原子を環に含んでい
る基は、いずれの環窒素とも４級化され得る。

この群のうちで好ましい環系は、置ｔａ基を有しまたは
有さないチアゾリウム基である。好ましいチアゾリウム
、県は４−メチル−５−（１−ヒドロキシエフ−２−イ
ル）チアゾリウム環である。

また好ましい第４級アンモニウム基は、式コで示される
第４級アンモニウム置換基群である。

上記の第４級アンモニウム基の好ましい化合物は、変わ
り得るＲ゛が、その結合している窒素原子とともに飽和
またはモノ−不飽和を有する５−１６−１７−または８
−員環を構成する複素環（所望によりさらに窒素または
酸素へテロ原子を含む）の場合に起こる。この複素環は
モノ置換することができ、またベンゼン環と縮合するこ
とができる。

この第４級アンモニウム基の中で好ましい置換基は、式
： で示される基である。

さらにこの形の第４級アンモニウム基に関する例および
説明は、説明のために本明細書に参考文献として引用し
たＰ、Ｅ、アイアー（Ａｙｅｒ）の米国特許第４１６８
３０９号（１９７９年９月１８日発行）に記載されてい
る。

「複素環」の語は、ＩＩｉ！２素、硫黄および／または
窒素のようなヘテロ原子（特に窒素単独または硫黄また
は酸素環原子と組合わせて）１〜４個を含み、所望によ
り置換されることもある５員環または６０環を表わす、
これらの５員環または６員環は完全に不飽和でも、ある
いは部分的に不飽和でもよいが、完全に不飽和である方
が好ましい。

またさらに上記の所望により直換された５員環または６
員環は、所望により芳香性５貝環または６０環系と縮合
することができる６例えばこれらの環は所望によりピリ
ジンまたはトリアゾールのような芳香性５員環または６
０環系と縮合でき、特に好ましくはベンゼン環と縮合で
きる。

下記に示す環系は「複素環」の語で表わされる複素環（
置換基を有しまたは有さない）基を例示したものであっ
て、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサシリル、
イソオキサシリル、トノアゾリル、チアジアゾリル、オ
キサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オ
キサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジ
ニル、ナアジアジニル、オキサジアジニル、ジー１−ア
ジニル、ジオＡ−サジニル、オキサチアジニル、テトラ
ゾリル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチ
アジアジニル、イミダゾリニル、ジヒド１］ピリミジル
、テトラヒトＩ７ビリミジル、テトラシロＬ】、５・１
）］ピリダジニルおよびプリニル、およびそれらのベン
ゾ縮合誘導体、例えばベンズオキサシリル、ペンズナア
ゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルなどをあ
げることができる。

上記の複素環のうちで好ましいＩＰは、硫黄または酸素
原子と窒素原７１〜３個を謀んだ５員環系である。その
ような好ましい基の例をあげれば、チア゛ゾリル（特に
チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−
オキシド）、チアジアゾリル（特に１，３．４　　チア
ジアゾール　５　イルおよび１．２．４−チアジアゾー
ル−５−イル）、オキサシリル（好ましくはオキサゾー
ル−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４
−オキサジアゾール　５−イルおよび１．２．４−オキ
サジアゾール−５イルのような）などからなる、さらに
窒素原子２〜１１個を含んだ５ｉ環系の好ましい例をあ
げれば、イミダゾリル（好ましくはイミダゾール−２イ
ル）、トリアゾリル（好ましくは１．３．４−トリアゾ
ール−５−イル、１，２．３−１−リアゾール−５イル
および１．２．４−１〜リアゾール−５−イル）、およ
びテトラゾリル（好ましくは１１１−テトラゾール−５
−イル）などである、好ましいベンゾ縮合誘導体の例を
あげれば、特にベンズオキサゾール２−イル、ベンズチ
アゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−２−イ
ルである。

また上記の複索環中で特異な例は、窒素原子１〜３個を
含んだ６員環である。そのような例としては、ピリジル
（ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−
４−イルのような）、ピリミジル（好ましくはピリミド
−２−イルおよびビリミド４−イル）、トす７゛ジニル
（好ましくは１．３．４トす７′ジン−２−イルおよび
１，３．５−１〜リアジン４−イル）、ピリダジニル（
マ冒こピリダジン−３イル）、およびピラジニルである
。ピリジン−Ｎオキシドおよびピリダジン−Ｎ＝ニオキ
シドおよびピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−
４−イル、ピリダジニルおよび１．３．４−トリアジン
−２−イル基は好ましい基である。

さらに所望により複素環系と置換するための置（Ｑ基お
よび１−記の５日環および６員環系の例については、：
（ト明のために参考文献として本明細書に引用したＷ、
デュルクハイマー（１）ｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒ）らの米
国持Ｊγ第４２７８７　＜Ｊ　３号（１９８１年７１１
１７１０発行）の９〜２１（ｊゴおよび３３〜１８８１
問に記載されている。（３３へ−１８８＋１；Ｉには、
（Δ）の見出しの複素環チオメチル基のＴｉに「複素環
」の用語例があげられている）。

「複索環Ｊの語で示される特に好ましい基を例示すれば
、１．３−チアゾ−！！−２−イル、４−（カルボキシ
メチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２イル、
４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３チアゾ
ール−２−イル・す１〜リウム塩、１，２．４・・チア
ジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４チアジ
アゾール−５−イル、１，３．４−１〜リアゾール−５
−イル、２−メチル−１，３，４−１−リアゾール５−
イル、２−ヒドロキシ−１，３４−１−リアゾール５〜
イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４トリア
ゾール−５−イル・すトリウム塩、２−カルボキシ−４
−メチル−１，３，４−１−リアゾール−５−イル、１
．３−オキサゾール−２−イル、１．３．４−オキサジ
アゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４オキサジ
アゾール−５−イル、２−〈ヒドロキシメチル）−１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル、ｌ、２゜４−オ
キサジアゾール−５−イル、１．３．４−チアジアゾー
ル−５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾ
ール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４千７
′ジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４チア
ジアゾール−５−イル、１１−１−テ１〜ラゾールー５
イル、１−メチル−１１４−デトラゾールー５−イル、
１−（１（ジメチルアミノ）エター２−イル）−ＬＨ−
テトラゾ−ｌレ−５−イル、■−（カルボキシメチル）
１１１−デトラゾールー５−イル、ｌ−（カルボキシメ
チル）−１８−テｌ−ラゾールー５−イル・すトリウム
１ム、１−（メチルスルホ〉・酸）−１８−テｌ〜ラゾ
ール５−イル、ｌ−（メチルスルホン酸）−Ｉ１４−テ
１〜ラゾールー５−イル・すトリウム塩、２−メチル−
１）１テトラゾール−５−イル、１．２．３−１−リア
ゾール５−イル、１−メチル−１，２，３−１−リアゾ
ール−５イル、２−メチル−１，２，３−１−リアゾー
ル−５−イル、・１−メチル−１，２，３−１−リアゾ
ール−５−イル。

ピリド−２−イル−Ｎ−オキシド、６−メドキシー２（
Ｎ−オキシド）−ビリダシ−３−イル、６−ヒトロキシ
ビリダジー３　イル、１−メチルビリド−２−イル、１
−メチルビリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−
・１−イル、１．４．５．６−チトラヒドロー５６ジオ
キソー４−メチル−ａ　ｓ　−１−リアジン−３−イル
、１．４，５．６−チトラヒドロー４−（ポルミルメチ
ル）５．６−シオキソー；ｔ　ｓ　−１−リアジン−３
−イル、２５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−ａｓ−トリアジン−３−イｌし、２．５−ジヒドロ−
５−オキソ６−ヒドロキシ−ａ　ｓ　−１−リアジン−
３−イル・すトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−
３−イル・すＩ・リウム塩、２．５−ジヒドｒ７−５−
オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−１〜リア
ジン−３−イル、２゜５−ジヒドロ−５−オキソ−６−
メドキシー２−メチルａｓ−ｂリアジンー３−イル、２
．５−ジヒドロ−５オキソ〜ａ　ｓ　−トリアジン−３
−イル、２，５−ジヒド１７−５−オキンー２−メチル
−ａｓ−１−リアジン−３−イル、２．５−ジヒドロ−
５−オキソ−２，６−ジメチルｒ−ｘ　ｓ　−１−リア
ジン−３−イル、テトラシロ［１，５１〕コビリダジン
−６−イルおよび８−アミノテトラシロ［１，５−ｂ］
ピリダジン−６−イルなどがあげられる。

さらに１−力ルバセファロスボリンの好ましい基は、ｒ
ｔが １’？２−ＣＨ− で示される置換メチル基（特にＱがアミノまたは；η喚
アミノ）である式（１）で表わされる。ことに々ｆまし
い化合物はＱがアミノを表わず場合である。そのような
置ｌａ基の、それらが結合しているＣ　０部分と一体と
なった例はＤ−フェニルグリシル　Ｄ　４−ヒドロキシ
フェニルグリシル、ｐ−２チエニルグリシル、ｌ）ペン
ブチエン−３−イルグリシルなどの官能基である。

さらに好ましい群は、Ｒが基： Ｒ’−Ｃ ＼ Ｒ４ である式（Ｉ）（シン型）で表される。

特に好ましい１ヒ合物は、Ｒ４がＣ８〜Ｃ４アルキル基
、またはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３
−カルボキシプロピルおよび２−カルボキシ−２−プロ
ピルのようなカルボキシ７１換アルキル基であって、Ｒ
１が５０または６員の複素環であるＲ’（特にアミノ置
換複素環）の場合で、らる、ことに好ましい複素環は２
−アミノチアゾール環または２−アミノオキサゾール環
である。そのような好ましいＲＣＯ−ｕの（’ｔＭは、
（２−アミツナアゾール−４−イル）−（メトキシイミ
ノ）アセチルおよび（２アミノオキサゾール−１１−イ
ル）−（メＩＩジイミノ）アセナルなどである。

さらにこの肝の好ましい化合物は、式：および薬学的に
許容し１°）るその非毒性塩としてｋわされる。好まし
いもη逍は−ＮＨＹが置換基をイｆしまたはｌｉさない
ピリジニウム、キノリニウム。

インキノリニウム、１−または２−ピリダジニウム、Ｉ
　または３・ピリミジニウム、ビラジニウノ１、イミダ
ゾリニウム、−１−アンモニウム１、イミダゾリニウム
１、オキサゾリニウム、インオキサゾリニウム、Ｃ２，
４、］、２．５−または１，３，１１　チアジアゾリニ
ウ１１または−オキサジアゾリニウム。

または式： で示される基である場合である。

［薬学的に許容し得る塩Ｊ　Ｉ）語は、カルボキシまた
はスル装置１ａ　Ｊ、％のような分子内にあるカルボキ
シ店またはその他の酸部分の塩を表わし、それらは有機
アミンまたは無機塩基と生成する塩からなる５そのよう
なアミンおよび塩基は、対イオンがアルカリ金属または
アルカリ土類金属（例えばリチウム、ナ１−リウム、カ
リウム、バリウム、カルシウム）、アンモニウム、ｔｊ
よび有（尺陽イオン（（列えばジベンシ゛ルアンモニウ
ム、ベン′シルア〉モニウム、２−ヒトＩ７キシエチル
アンモニウノ、。

ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニル
エチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジア
ンモニウムなどの陽イオン）から選ばれたものである。

上記の語に包含されるその他の陽イオンは、プロカイン
、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンのブＩ′１１−
ン化形態およびグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フ
ェニルグリシン、リシン、アルギニンのような＋Ｈ７，
１，性アミノ酸の７０トン化ＪＦｊ　！Ｂがあげられる
。またさらにカルボン酸とアミノ基から生成される本発
明の化合物の任意の双性イオン形！ぶもこの語によって
表わさノする６例えば第４級アンモニウム基が存在すれ
ば、カルボキシレートアニオンに対する陽イオン・が存
在し得る。カルボキシレートアニオン・に対する好まし
い陽イオンはすトリウムカチオンである。

また−り述の語はさらに本発明の化合物の塩基性基（７
゛ミノ基など）と有機酸または無１代酸による＋＝　ｔ
’ｔｔ的な酸塩基反応によって生成される塩を含んでい
る。そのような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸
、コハク酸、クエン酸　７Ｌ酸、マレイン酸、フマル酸
、パルミチン酸、コール酸、パモ＾な、粘ンＩｔ酸、Ｄ
−グルタミンｈ女、ｄ−シジウノウ酸、グルタル酸、フ
タル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン
酸、ピクリン酸、安７０、香酸、ケイ皮酸などの酸があ
げられる。

また式（１）の１ヒ合物は溶媒和物として存在し４５る
。即ち、これらの化合物は、例えば水和物の水、または
エタノールのようなｒＪ渣ｌｄ媒の１または多シ（の分
子またはその１Ｆ意の分画と一緒に結晶１ヒし１°）る
、そのような１ヒ合物の溶媒和物も本発明の範囲に含ま
れる。

また式（Ｉ）の１ヒ合物は、さらに第４級アンモニウム
、基に必要な陰性対イオンを包含している。

そのような対イオンとして、カルホキシレー■・アニオ
ン、分子のどこか他の場所と結合している陰イオン基、
またはハロゲンまたはアシルオキシアニオンのような別
の外部からの対イオンなどがあげられる。

本発明の３−第４級アンモニウム−化り物は、対応する
３トリフレーＩ・エステルを好適なアミンＮ三Ｙと反応
することによって作成される。保護化または他の方法で
官能化された任７αのトリフレートエステルに反応を実
施し得るが、所望の７位内アシル基のようなほかの所望
の官能基を分子内ｌ＼導入するように設計された一連の
千１１１１のｉ終段階もしくはその一つ前の段階に実施
することが好ましい、また４−カルボキシ部分ならびに
７−置換基に含まれている１１：息の酸基またはアミン
基金保護する封鎖基は、いずれも好ましくはトリフレー
Ｉ−基を所望の第４級アンモニウム官能基へ変換する前
に導入する。ついで封鎖基を順次除去できるが、場合に
よって、Ｒ’がアリルで、７−位１！ｔ１鎖の保護基が
アリルオキシカルボニルである好ましい７３様のような
場合は、同じ条件下にこれらを除去することができる。

そのあと塩生成、生物学的に不安定なエステルへの変換
などその他の変形を施し得る。

代表的な一連の変形手順を以下の反応式１に示す。

反応式■ 反応式Ｉにおいて、Ａ′はアミン（２′、３５基、Ｔｆ
はトリフレート ボキシｆに護基（例えばｐ−二トロベンジル部分のよう
な）、Ｒ　”はＲ基または保護されたＲ基，１（・”は
生物学的に不安定な基である。

この反応式では特殊な酸保護基（即ち１１−力ルボキシ
基のアリルエステル）を採用しいるが、先に記載したよ
うに任意の他の好適な保護基を使用することが可能であ
り５それに対応して脱保訳段階に当業者周知の変更を加
えることができることは自明のことである。

反応式１にしたがい、必要な場合は式（ＩＩ）のトリフ
レートエステル （Ｉｆｆ）’ｒｆｌ’成し、ついで引き続き実施する変
形に鼓適な１−護エステル（ＩＶ）にこれを変ＩＱする
．アルコキシ保２ｑノあを加水分解し、別の保護基でカ
ルボン酸を保護する段階は，セファロスボリン、ペニシ
リンおよびペプチド技術において周知の手段をｆ・ｐ川
して達成できる。

これらの基σ）例はＴ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｃｅｎ）　
　ｒプロチクチイブ・グループス・イン・オーガニック
・シン七シス（ＰｒｏｔｅｃＬｉｖｃ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏ＋°ｇａ＋＋１ｃＳｙｎＬｌ＋ｒｓｉｓ）　Ｊ
　　［ジ：１ン・ウィリー・アンド・サンズ礼（Ｊｏｌ
ｕ＋　Ｗｉｌｅｙ　；＋ｎｄ　５ＯｎＳ）、ニューヨー
ク、Ｎ。

Ｙ、（１９８１年）］に記記載覧されている。

同様に（■）で示されるアミンのアミノ保護基（または
７−位の任意の他のアシル基）を除去し、所望の１！１
鎖ＲＣＯまたはそれらに替わる保護代替物で置きｌＩＡ
えることも可能である。

置換し、保護された好適なトリフレートニスデル（Ｖｌ
）を対応する第４級アンモニウム誘導体（ｌａ）ｌ＼突
変形る段階は、（ｌを過剰モルのアミンＮ・）ｌと反応
させることによって達成される。

アミンが液体である場合は、該アミンを反応物であると
同時に溶媒として使用することによって最もよく反応が
行なわれる。アミンおよびトリフレートエステル ２０〜３０℃の温度でＪＩｔに撹拌することによって反
応を実施する．反応は通常１〜３日で完了する。

別法としてアセトニトリル 追加して１記の反応物と　・緒に使用４°ることかでき
る。

一ノいて第４級アンモニウム化合物（ｌａ）またはそｈ
ら酸のその他の保護誘導体を脱促訳し、式（Ｉｆ：＋）
のカルボン酸を提１％できる，場合により。

１１見ｆ′４′．訳に、Ｌつてカルボキシ保護基および
７−位１１！す鎖の保工ノ＾の両方を除去する．７　位
側鎖のアミノＪ．（または７　アミノ基を保護するのに
アリルオＡジカルボニル基をｆ・Ｉｌ用した々ｆましい
５ｇ様では、この１，ｌｉ　ｆＪよびアリルエステルを
アセトニトリルよびジエチルニーデルの、しらなｉ’ｆ
ｊ媒中でトリフエ：ユルポスフィン．酊酸パラジウムお
よび水素化ｌ・リゾ−１−ルずずで処理することによう
で両方とも除去４゛ることがて・きる１（）、ダングル
ズ（［）■１ｇｌ＋・Ｓ）。

Ｉ・′．ガイド（ｒｉｕｉｄｅｌおよびに．バロボイン
′（Ｉｂ＋ｌｏｖ。

ｉ　ＩＩｃ　）、ジャーナル・イブ・オーガニック・ゲ
ミストリー（Ｊ．　０１−）１４．　Ｃｌｕ．ｑｎ．）
、　　５　２巻，　４　９８　４頁（１（〕８フイ１）
、および１．、Ｎ．、フ，ングハイノ、（Ｊｔｕｕ；ｂ
ｒｉ＋ｎ）およびＳ，に、シグムンド（Ｓｉ！！ｍｕｕ
ｃ＋）、ジャーナル・イブ・オーガ：ニック・ケミス１
ーリー（、Ｊ．　Ｏｒｂ。

Ｃｌｕ・叱）、　　５２３，４００７ｔ’ｊ（１　！Ｊ
８７＋ｌ’．）］　、　別法としてそれぞれの１４　４
！！’ｒ”ｉをｊ！ｆ　ｎ＜的に除去するσ）にな１′
適な川ｎに１１１１　ｊｌＩの保２哩ノ１（からアリル
居またはその池のエステル１．（を別々に除去してもよ
い。

牛゛５電なエステル生成物を所望するのであれげ１５　
Ｑ’！的な方法によって（Ｉｌ．＋）を対応・４°る誘
導体（　ｌ　（）７＼変ＩＱすることができる３式（Ｉ
　）　（１７′は（：、　−（’　４アルコＡシ）で人
わされる７β　アシルアミ／７ｕ　　置Ｊｆｉ　　Ｉ　
　カルバセ°７　−、−　１７スボリ〉またはその萌１
！＋＜　！Ｉ勿質は，コベルにより記．＋１された方法
（米国特許第３９９４８８５号）によ−膳て製ｊ貴され
る，７（ｌ　ホルムアミド置換化り物（１ζ１は　Ｎ　
Ｉｌ　（：　ＩＩ　Ｏ　＞はミルナーに５しり記載され
たｌｉ法（米国特許第１１　５　３９　１　５　９号）
によって得られる，このツバ去にしたがって。

７β　アシルツブミノ　または７β　保二（７゛ミノ　
７α−メチルチオ−置換＝１ー力ルバセファロスボリン
を酢酸水銀の存在下アンモニウム塩または無水アンモニ
アと反応させることにより対応する７α一アミン誘導体
が生成する。この生成物をホルミル１ヒすると７α　ホ
ルノ、７゛ミドｔＡ４ダが生成する。

出発物質（［＋＞はＥ３　−　１７ツバ特許出願公開公
報第２１　１　５　４　０　１３の１ｍ小および一ｒ順
にしたがって人［し得る。これらσ）ｌ−リフレート誘
Ｊ，９体はヨー口・リバ持詐出願公１１ｉ４公ガＪ第２
　（、１　９　３５　２号に報：りされた対応する３　
ヒト１７キシ１ヒ合物がら製造される。本発明の化合物
を製造するのに必要なその池の試薬および中間１４（は
商業的に人手＋＋ｊ能であるｈ・、または文ｒ駄に督２
へされており、、ｐ）イ６いは従来技ｉ４．１公知の通
常の方法によって製造できる．ｌＬ’−ばｌ・リフし一
トエステルは、対応する３　メシル、３　　１−シル、
３　ホスホネ−！・または３　ハ１７ゲン化同族体から
標準的な方法によ一Ｊて３１！１製でき、あるいはそれ
らｌ＼変換できる、したがってこれらの誘導体は３１・
リフレー１−／＼の中間体として，あるいは３ドリフト
−１・中間体に関する１，記方法にしたが・）で本発明
の３　第４級化合物ｌ＼変換しｔ′：るトリフレート きる９ 以ｊ・に実施例をあげて出発物質，中間体および本発明
の化合物の製造方法とさらに詳細に説明する９実施例は
単に発明を説明するためのものであ一νて１発明の範囲
を限定ずろものではない、生成物の特徴３人わずのに用
いた’ｍ／ｃ・Ｊの語は、生成物のτ１楚スペクトルに
現われたイオンの質ｒｉｔ電６；ｆの比を人わす。−・
最にこの値は主要ピークの分ｔ’−３Ｌに対応しており
１Ｍ１１で示される６質１１艷スペクトル、赤外線スペ
クトルまなは１０トン核磁気ｊ１．＋ＩＱ分析によって
構造を確認した場合、化合物を溶媒名を付記してそれぞ
れＩＭＳＩ、ＩＩ［り」、ＩＮＭＩイ」によって示す。

ＮＭＲの値は百ＩＴ　Ｉ）ｒ’（’−（ｐ　ｐ　ｒｎ　
）として？ｆｉ告する。

実施例１　１−［７β−（［２−（アリルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−チアゾリルＪ（メ１−キシイミノ）
アセチル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニル）
−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ
−２−エン−３−イル］ピリジニウム・］・リフルオロ
メタンスルポン酸塩 Ａ、ｐ−二ｌ−ｎベンジル　７β−フェノキシ７゛セチ
ルアミノ−３−トリフルオロメチルスルボニルオキシ−
１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの＋ＩＡ造 蒸留した塩化メチレン９８ｍ１に溶解したｐ二ｌ・ロベ
ンジル７β−フェノキシアセチルアミノ＝３−ヒドロキ
シ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルホ
キシレー１−４．５９ｇの溶液をアセトニトリル に冷却した．撹拌を加えながらこれに１−リエチルアミ
ン１　、４　９　ｇを添加し、ついでトリフリック酸無
水物２．９　１　ｇを速やかに添加した．５分間経過後
、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ投入した
．分液した後、有機層を０．１Ｎ−塩酸で２回、蒸留水
で１回洗浄し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、炉液を真空下に濃縮した．ヘキサンを加えて混合
物を再度真空下に蒸発した．残留物をヘキサン１００ｍ
ｌで破砕して淡いビンクルベージュ色の結晶として所望
の表記中間体５．５ｇを得た。

ｍ／ｅ：Ｍ”＋１＝６００。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　、）　：　１　、　
５　０　−　２　、　１　８　（２　Ｈ　、　ｍ　）、
２、７＋　６　　２．７／＋　（２Ｈ，ｍｌ，　　３．
８　２−４．１　　０（ＩＩＩ，ｔｏ）、４．５０（３
１１，ｓ）、’１．３０−５．５／＋（３１１．ｍ）、
６，７８　　７．５８＜（夛Ｉｆ　、　ｍ　）、８、　
１　　８　（２　ＩＩ　、ｄ　）。

１３、７β　フェノキシアセチルアミノ　３トリフル第
１７７タンスルポニルオキシ　１　カルバ（デー１−ｔ
”）３　セフエン、・１　カルボン酸の製造１、記実施
例ＩＡのエステル５．３（Ｉｇ、テトラヒトＩ７フラン
＋　３５　＋ｕ　ｌおよびジメチルホルノ、アミド１３
５ｕ口の混合物を水，′エタノール浴で外ｎ！すから冷
却した．窒素大気ＦにＩＮ塩酸１３５０１１を？．’ｆ
ｉ加し、ツイテ亜ｊｉｉ　末２　、　２　０　ｇヲ加ｊ
−　タ。

Ｏｏ（、°で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル２
す・ソトルｌ＼投入し，ＩＮ　塩酸４　０　０　ｒｎ　
ｌで２回、水／Ｉ００口１１で１回洗ｉ？シ、硫酸マグ
ネシウムｌ−で乾り・べした後，これと濾過し、ｔ°ル
空１・゛に濃縮して所望の表記の酸４．２ｇを？Ｆ）な
、この生成物はさらに↑１７製することなく．次の段１
１１９に使用した。

（′．アリル７βーフェノキシアセチルアミノ３−トリ
フルオロメチルスルボニルオキシ−１−カルバ（デチア
）−３−七フエムー４ーカルボキシレ−１・の製造 １−記実施例Ｉ　Ｌｌから得た酸中量体４．２ｇを重炭
酸すトリウノ、飽和溶液１００ｒｎｌに懸濁した。

この懸濁液に硫酸水素デトラブチルアンモニウム’１１
９ｇを添加し、ついで塩化メチレン５　０　ｍ　ｌを加
えた，１０分間撹拌後、混合物を塩化メチレンで４回抽
出した。有機抽出物を合わせ、これを硫酸マグネシウム
１−で乾燥し、ン濾過し，真空下に；Ｑ縮した。得られ
た油状物質をクロ１７ホルム１０ｍ　ｌに溶解し、臭化
アリル］．３０７ｇをこれに添加した．反応混合物を窒
素大気下に一夜撹拌した。−）いて混合物を真空下に濃
縮し、酢酸エチルヘキサン（５０：５（１）で溶出する
シリカタルク１フフトグフイーに掛けた．好適な両分を
集め、これを真空１・に濃縮し、透明な油状物質として
所望の表記中間体３．（Ｉｇを得た９ ＮＭＨ（（’ＤＣＩｉ）：１．８４−２．２／＋（２）
！．＋１）、２、５２−２．７６（２１１，ｒｎ）、３
．７６−４．１２（Ｉ　Ｈ，ｒｎ）、４．５０（Ｉ　Ｈ
，ｓ）、４．７６（２１−！。

２（り、ら、１６　５．５６（４１１，ｒｎ＞、５．６
８−６．２０（２１１，＋貫＋）、６．７　　ら−７，
５６（（ＩｌＩ、ｍ＞　。

（１、アリル　７β−アミノ−３−トリフル第１７メチ
ルスルポニルオキシー１−カルバ（デチア）−３−セフ
ェム−７】−カルボキシレートの製造ト記実施例ＩＣで
得たアリルエステル２．６ｇの塩化メチレン５２　ＩＩ
Ｉ　Ｉ　４Ｙｉ液にピリジン０．５０ｇを加え、五塩化
リン１．２１ｇを添加した。室温で１時間撹拌後、ピリ
ジン０．０２０ｇおよび１１塩化リン（１，０５４ｇを
さらに追加した。さらに３０分間撹拌した後、あらかじ
め　２０℃に冷却したインブチルアルコール３．８ｄ５
ｇおよびｊムｆヒメチレン２１５　＋ｒ＋　ｌの溶）α
に反応混合物を加えた。９０分間撹拌後、水１５０ｍ１
を加えて混合物を３０分間激しく撹拌した。これを汁液
した後。

／Ｊ機層を１Ｎ塩酸で２回洗浄した。水層を合わせ、こ
れをｐ！１７．５に調節し、りｌ７１１ポルムで４回抽
出した。クロ（７ホルノ、抽出物を合わせ、硫酸マグネ
シウムＬで乾燥した後、７濾過し、真空下に濃縮した。

得られた透明な油状物質は表記の中押■本を３イ１して
おり、　１ｎ製することなくそのままン欠の）゛モル化
［提ＩＰｒｔに１吏用した。

１シ、アリル　７β−［１２−（アリルオキシカルボ２
ニル）アミノ−４−チアシリｌし１（メトキシイミノ）
アセチル：アミノ）−３−トリフルオロメチルスルホニ
ニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−７
ｌ−カルボキシレートの製ｊΔ ２　（］（アリルオキシカルボニル）アミノノー４−チ
ア”ゾリル）（メトキシイミノ）酢酸１．（１４ｇを窒
素人気１・で塩（ヒメチレン３７　ｍ　ｌに懸濁した。

氷／′エタノール浴で外側から冷却した後、Ｎメチルモ
ルポリン０．５２ｇを反応混合物に添加し、さらに２−
りｌ７１７−４　、６−シメトキシー１．３．５−１−
リアジン０．９（Ｉｇの塩化メチレン２　ｒｎ　ｌ溶液
を添加した。０’（”で３０分間撹拌後、反応をさらに
室温で４５分間撹拌した。溶液を氷、′エタノール浴で
外側から冷却し、これにＬ記実施例ＩＤから得た１１１
　ｔＡの遊離アミンの塩化メチレン１５ｍ！溶液をこｈ
に滴ト”した、室温で一夜撹拌した後、生成した固体を
濾過によって除去し、が渣を真空下に濃縮した。残留物
を酢酸エチルに溶解し、これをＩＮ−塩酸で２回、水で
１回、重炭酸す）・リウム飽和溶液で２回、水でもう１
回の順に順次洗浄した。有ｔＩ！層をＶｉＬｉｌｉ！２
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。

得られた油状物質を酢酸エチル／ヘキサン（６０：　４
０）で溶出するシリカゲルクロマ１−グツイーに掛けた
。好適な両分を集めて真空下で濃縮し、白色の固体を得
た。この残留物をジエチルエーテルで破砕し、所望の表
記中間体９７５ｍｇを得た。

ｍ／ｅ　　二　Ｍ　＋＋１＝６３８゜ ＩＲ（ＣＤＣＩ、）：　１７７４ｃｒｎ−’　（β−ラ
クタムのカルボニル）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）：　１．８３−２．００（ＬＨ，
ｍ）、２．１８−２．３０（ＩＨ，ｍ）、２．６２−２
．７４（２Ｈ，ｍ）、　４．０（３Ｈ，ｓ）、　４．０
１−４．１０（ＩＨ，ｍ）、４．６４−４．８４＜４８
．２ｄ）。

５．２　８−５．４　４　　Ｃ４８，ｍ）、　　５．６
　２−５．６　８（１）Ｉ、ｍ）、５．９０−６．０２
（２）１．ｍ＞、７．１４　（１＋−＋、ｓ　）、７．
９６　（１１（、ｄ　）、９．５０（ＩＨ，ｓ）。

１’、１−［７β−＋１２−（アリルオキシカルボニル
アミノ）−４−チアゾリル１（メトキシイミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニル）−８オ
キソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−工
ン−３−イル］ビリジニウノ、・トリフルオロメタンス
ｌレホ〉酸塩の製造 上記実施例ＩＥでＩＨ＞た３−トリフレートエステルに
溶解した．この溶液にピリジン０．１４＋ｎｌを導入し
た．反応混合物を窒素大気下で３日間撹拌し、その間Ｉ
ＦＢ＆および２日後にピリジン０．１４　ｍ　ｌおよび
０．０７ｍｌをそれぞれ追加した。

反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をアセトニトリル エチル中、酢酸エチル／アセトニトリル（２５　：　９
　：　７　：　９）混合液の５０％濃度から、ｌ′Ｉ）
′酸エチル／アセトニトリル ニア：（Ｊ）ＩＱＱ°６までの２ｄ度勾配を用いて溶出
するシリカゲルり１７７ｊ・グツイーに掛けた。所望の
両分をなわせ、真空下に濃縮し、さらに凍結屹燥するこ
とによって所望の表記中間体０．９５ｇを晴８１黄色の
固体として得た。

ＮＭＲ（ＣＩ）ｚｃｌｚ）：　３．９６＜３１１．Ｓ）
、４．０８４．２４　（１１ｔ、＋ｎ）、４．５４（２
＋１．（Ｊ）、４．７２（２１１，ｃｌ）、５．０／Ｉ
−６，２０（７１１，川）。

７．２０（１１１，ｓ）、７．９２−８．２０（２Ｈ，
ｍ）、８．３２−８．６０（］　Ｉｔ、ｍ）、９．１２
−９．３６（２ＩＩ　、ｎ＋　）。

実施例２〜ｌＯ 以下の中間体は実施例１１−′の方法にしたがい、実施
例ＩＥの中間体または関連中間体および対応するピリジ
ンまたはイミダゾールコ＾導体から製造した。

実施Ｐｉ４２　６−［７／３−＜１１２−＜７”）ルオ
＃シｈルボニル）アミノ−４−チアゾリル１（メトキシ
イミノ）アセチル）アミノ−２−（アリルオキシカルボ
ニル）−８−オキソ−１−アザビシクｏ（４，２，０］
オククー２−工ン−３−イルｌ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−チェノ［２，３−ｃ］ビリンジニウムトリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 収率３５％。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　３．８４（６Ｈ，ｓ）−４，０
４−４，２８（ＩＨ，＋ｎ）、４．３６−４．７６（４
Ｈ。

２ｄ）、　４．８８−５．２０（９Ｈ，ｍ）、　６．８
８７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．１２（ＩＨ，ｓ）、７．
６０−７．８０（３１１，ｍ）、７．８８−８．１６（
ＩＨ，ｍ）、８．３６−８．６４　（１１−１，ｍ）。

害潴！！Ｌユ　３−［７β−（Ｉ［２−（アリルオキシ
カルボニル）アミノ−４−チアゾリルｌ（メトキシイミ
ノ）アセチル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニ
ル）−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−１−メチルーＩＨ−イミ
ダゾリウム・トリフルオロメタンスルボン酸塩収率７７
％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．７３−１．９３（ＩＨ，ｍ
）、２．１０−２．２３（１１−１，ｍ）、２．５０−
２．７７（１）（、ｍ＞、２．８０−２．９７（Ｉ　Ｈ
，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）
、３．９３−４．１３　（１１−１，ｍ）、４．５３−
４．７０（４＋１．ｍ）、５．１　３−５．５０（４１
１，ｍ）、５．６３−５．８３（２Ｈ，ｍ）、５．８７
−６．０３（ＩＮ、＋ｎ）、７．３７（１）１．ｓ）、
７．８３（ＩＨ。

Ｓ）、７．９７（１１ｔ、ｓ）、９．３５（Ｉ　Ｈ，ｓ
）、９．５２（２１１，ｄ）。

求軸−倒／Ｌ　　５−（７β−（Ｉ［２−（アリルオキ
シカルボニルアミノ）−４−チアゾリル１（メトキシイ
ミノ）アセチル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボ
ニル）−８−オキソ−１−アザビシクｔｒ［４，２，０
］オクタ−２−エン−３−イル］−３−メチルー３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃｌピリジン−５−イウム・トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 収率７１％。

ＮＭＲ（ＣＤｓＣＮ）：　２．０５−２．４１　（２Ｈ
，ｍ）。

３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．０１（３１−１，ｓ）、４
．０５−４．２７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｄ
）、４．６３（２１−１，ｄ）、４．８９−６．１３　
（８１−１、ｍ　）。

７．１３（１１−１，ｓ）、８．０１（ＩＨ，ｄ）、８
．４３（ＩＨ，ｄ）、８．５７（１）１．ｓ）。

叉亀都　１−［７β−（１［２−（アリルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−チアゾリル１（メトキシイミノ）ア
セチル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニル）−
８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−
２−工〉′−３−イルｌ−６．７−シヒドロー５Ｈ−１
−ビリンジニウム・ｌ・リフルオロメタンスルホン酸塩 収率７５％。

ＮＭ＋１（ＣＤｓＣＮ）：　２．００−２．３２（４Ｈ
，ｍ）、２．６８−３．００（２＋−！、ｍ）、３．０
／ｌ−３，５０（４Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、
４．０４−４．２８（ＩＨ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｄ
）。

、１．６６（２１！、ｄ）、５．０４−５．３２＜４８
．ｔｎ）、５．３８−５．６８（２１１，ｍ）、５．７
２−６．０４（］Ｈ，＋ｎ）、　　７．２８（ＩＨ，ｓ
）、　　７．４０−７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．１６−
８．３２（２Ｈ，ｍ）。

実施例６　１−［７β−（ｌ［２−（アリルオキシカル
ボニル）アミノ−４−チアゾリルｌ（メｌ−４ジイミノ
）７′七チル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニ
ル）−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−５．６，７．８−テトう
ヒドロキノリニウム・トリフルオロメタンスルホンｌ１
１２塩 収率６５％、ＮＭＲ。

実施ｆＩＡ７　１−［７β−（１１２−（アリルオキシ
カルボニル）アミノ−４−チアゾリル】（メトキシイミ
ノ）アセチル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニ
ル）−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２，５−ジメチルピリジ
ニウム・ｌ・リフルオロメタンスルホン酸塩収率６５％
。

ｍ／ｅ：Ｍ”＋１＝５９５゜ ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＮ）：　１．８７−２．９３（ＩＯＨ
。

ｒｎ）、４．０（３Ｈ，ｓ）、４．１７−４．２５（Ｉ
　Ｈ。

ｍ）、４．２３−４．７７（４Ｈ，ｍ）、５．１７−５
．４７（４Ｈ，ｍ）、５．６０−５．８０（２Ｈ，ｍ）
、５．９３−６．０９（２Ｈ，ｍ＞、７．３０（ＩＨ，
ｓ）、７．５８（ＩＨ，ｄ）、７．９５（ＩＨ，ｄ）、
８．３２（１１１，ｄ）、８．４０　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　）
、９．４３（ＩＨ，ｓ）。

実施例８　１−［７β−Ｎ［２−（アリルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−チアゾリル１（メトキシイミノ）ア
セチル）アミノ）−２−（アリルオキシカルボニル）−
８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクタ−
２−エン−３−イル］−３，４−ジメチノにピリジニウ
ム・トリフルオロメタンスルホン酸塩収率９４％。

ＮＭＲ（ＣＤｉＣＮ）：　１．８７　２．３３（２Ｈ，
ｍ＞。

２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．８
０−２．８８（２Ｈ，ｍ＞、４．００（３Ｈ，ｓ）、４
．１３−４．２３　（］　Ｈ，ｍ＞、４．２７−４．６
０（２）（、ｒｎ）、４．７５＜２１−１．ｃｌ＞、５
．１７−５．４７Ｃ４８，ｒｎ）、５．６３−５．７７
（２Ｈ，ｍ＞、５．９５−６．０７（Ｉ　Ｈ，ｍ＞、７
．３０（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、７．７２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）
、７．８５（ＩＨ，ｄ）、８．４０−８．９０（２）（
、ｍ＞。

９．３０−９．６０（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

実施例９　１−［７β−（Ｉ１２−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−４−チアゾリル１（メトキシイミノ）
アセチル）アミノ）−２−（ジフェニルメトキシカルボ
ニル）−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２゜０１
オクタ−２−エン−３−イル］−／Ｉ−（ジメチルアミ
ノ）ビリジニウノ、・ｌ・リフルオロメタンスルホン酸
塩 収率８１％。

ＮＭＲ（ＣＤｉＣＮ）：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．
６７（２ト１．ｔｎ）、３−０７（６Ｈ，ｓ）、３．９
７（３１４゜８）、４．０３−４．１３（Ｉ　Ｎ、ｍ）
、５．６０−５．６７（ＩＨ，口＋）、６．５８（２ｔ
ｌ、ｄ）、６．７０（１ｌ−１，ｓ）、７．１３７．４
０（１０）１゜ｌ１１）、７．６２（１１ｆ、ｄ）、７
．７８（２Ｈ，ｄ）、９．２０（Ｉ　Ｎ、ｓ）。

実施例１０　１−［７β−（Ｉ［２−（Ｉ−リフェニル
メチル）アミノ−１１−チアゾリル１（ベンジルオキシ
イミノ）アセチル）アミノ）−２−（ジフェニルメトキ
シカルボニル）−８−オキソ−１−アザビシクロ［４゜
２．０］オクタ−２−エン−３−イル］−３．／Ｉ−ジ
メチルピリジニウム・ｌ・リフルオｔ７メタン゛スルポ
ン酸塩 収率８１％。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）、ｃ　Ｎ　）：　　１．６２−１−
８３　（２Ｈ、ｍ　）。

２．２５（３Ｈ，ｓ＞、２．４０（３１１，Ｓ）、２．
５３−２．６４（２Ｈ，鵞口）、３．９６−４．０７（
１１１，■）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、５．４５−５．
５８（Ｉ　Ｈ，ｒｎ）、６．６０’（１１１，ｓ＞。

６．７３（Ｉ　Ｈ，ｓ＞、７．１０−７．６０（３３Ｈ
。

ロー　）、　　８．２８−８．３８（２Ｎ、ｎｌ）。

実施例１１　　１−（７β−（（２−アミノ−７ｌ−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２
−力ルボキシ−８−オキソ−１−アザビジクｒｔ（４，
２゜０１オクタ−２−エン−３−イル）ピリジニウムヒ
ト１７キシド・分−を内温 １〜リフエニルホスフイ〉２２　ｒｎ　ｇおよび酢酸バ
ラジウノ、４　、１　ｒｎ　ｇをアセトニトリル１０．
５ｒｎＩに溶解した溶液に窒素大気下で実施例ＩＦで作
成したシフ゛リル保護中間体３００　ｍ　ｇを添加した
。

完全に溶解した後、ジエチルエーテル２．０＋ｎ、１を
加えて混合物を外側から水浴で冷却した。水素「ヒ）・
リブチルずず２３１μｍを滴下した。１５分後、水浴を
除き、反応混合物を室温まで戻した。

３０分後に再び水浴を行ない、ＩＮ−塩酸０．８８ｍｌ
を加えた。１０分間撹拌した後、水浴を除き反応混合物
をさらに２０分間撹拌した。ジエチルエーテルおよび水
を加えて渣ＪＣ４を分離した０分離した＋　７１４をジ
エチルエーテル、／ヘキサ〉′で３回洗浄した。ついで
水Ｉｉ４を水を充ｉｆ（したＨＦ１２Ｏ３Ｓカラムに掛
けた。水８００　ｍ　ｌおよび１０％アセトニトリル 濃度勾配を用いて所望の生成物を溶出し，好適な両分を
集めて凍結乾燥し、所望の表記生成物３６＋ｎ　ｇを得
た。

■１ζ：　］　７　Ｇ　８．２　ｒ　＋ｎ−’ＮＭＲ（
Ｉ）ＭＳｏ．＋５０（ＩＭ＋Ｉｚ）：　１　、８５−１
　、９　３（１　ｔｌ，ｍ）、　２．（ｌ　Ｏ−２．０
　８（１　）１．＋ｎ）、２、６５−２．７　３（Ｉ　
）！，ｍ）、２．７／Ｉ−２．８０（１１１，＋ｎ）、
３．８７（３１１．ｓ）、３．８８−３、９３（ＩＮ．
＋ｎ）、５．／＋　３−５．４　２（Ｉ　Ｈ．＋ｕ）、
６、８０（ＩＮ，ｓ）、７．２３（２Ｈ．ｓ）。

８、１　２（２１１．３重線）、８．（、　Ｏ　（１　
１１．３重線）、８、Ｑ８（２Ｈ，ｄ）、９．３９（］
）（、ｄ）。

ＭＳ：Ｍ“）１；４４３。

実施例１２〜１８ １−記の実施例１１と同様の方法を用い、ジエチルエー
テルの代わりにテトラヒドロフランを使用して対応する
実施例２〜８のジ保護中間体から下記の化合物を製造し
た。

実施例１２　　６−（７β−１１２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２−
力ルボキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．２。

０１オクタ−２−エン−３−イル）−２−（４−メトキ
シフェニル）ヂエノ［２．３−Ｃｌビリジニウノ、ヒト
１７キシド・分子内塩 収率１０％．　＋ｎ．１１．：　２　１　０〜２１１’
Ｃ。

ＭＳ：Ｍｉｌ凌６０５。

実施例１３　　３−（７β−（［２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２−
カルボキシ−８−オキソ−１−アザビシクロＣ４．２。

０」オクタ−２−エン−３−イル）−１メチル−１１１
ーイミダゾリウムヒドロキシド・分子内塩収率３４％。

ＭＳ：Ｍ”＋１−４４６。

Ｉ　　Ｒ　　：　　１　　７６５．３ｃｍ−’ＮＭ１１
（Ｉ−）ＭＳＯ）＋１．７０−２．０（１（２Ｈ．＋ｎ
）、２、４　　９−２．６　　３　　（２　　１１　　
、口Ｉ　）、　　３　　、７　　７−３　　、Ｒ　　７
（４　Ｌｌ，＋ｎ）、５．３　５−５．４　３（１　　
ｌＬｑ　）。

６、７７（Ｉ　Ｎ，ｓ）、７　、　２　（Ｉ　（　Ｉ　
　Ｉ−１　、　ｓ　）、７、（Ｉ８（１１ｆ，ｓ）、７
．８０（ＩＨ，ｓ）。

９、１５（ＩＨ，ｓ）、９．３３（Ｉ　Ｈ，ｄ＞。

実施例１４　　５−（７−（［２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−】−アザビシクロ［４．２．０
］オクタ−２−エン−３−イル）−３−メチル−３日−
イミダゾール［４．５−ｃｌピリジ〉−５−イウムヒド
ロキシド・分子内塩 収率２３％，　ｍ．１ｉ　、　：　２　１　９〜２２０
℃。

ＭＳ：Ｍ＋＋１＋＋９７。

＋＋（：１７６６、５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．７４−２．２６（２Ｈ．＋
ｎ）。

２、７／Ｉ−２．（１０（４）Ｌｍ）、３．０２（ＩＨ
，ｓ）、５、３２−５．５０（Ｉ　Ｈ，ｍ＞、６．７／
Ｉ（ｌＨ．ｓ）。

７、１　４（１　１（、Ｓ）、８．１　６（１１（、ｄ
）。

８、５０（ＩＨ，ｄ）、８．５４（Ｉ　Ｈ，ｓ）、Ｑ．
３　２（Ｉ　Ｈ，ｄ　）、　　９．６　６　（Ｉ　Ｈ，
ｓ　）。

実施例１５　　１−（７β−（１２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２−
カルボキシ−８−オキソ−１−アザビシクロｒ４．２。

０１オクタ−２−エン−３−イル１６．７−ジヒドロ５
　Ｍ　−　１−ピリンジニウノ、ヒドロキシド・分子内
塩収率５７％。

Ｍ　Ｓ　：　Ｍ＋→］＝／＋８３。

］　Ｔ：　：　１　７６５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　　１　　、８０−２．２７（４
　　）！，ｒｎ）。

２、４　３−２．７２（２＋Ｉ，ｍ）、３．ｏ７−３．
４。

（／ＩＨ，ｍ）、３．８３（３Ｈ．ｓ）、３．８７−４
、００（ＩＨ，ｍ）、５．４０−５．５０（］）１．ｍ
）、６、７７（ＩＩＩ，ｓ）、７．２０（２Ｎ，ｓ）。

７、７７−７、８７（ＩＨ．ｑ）、８．３７−８．４３
（ＩＨ，ｍ）、８．５　５−８．７　３（１　１１．２
　ｄ　＞、９、３０−９．４０（ＩＨ，２ｄ）。

実施例１６　　１−（７β−（１２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２−
カルボキシ−８−オキソ−１−アザビシク１７［４，２
゜０］オクタ−２−エン・−３−イル）−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリニウムヒドロキシド・分子内塩
収率５６％、ｍ、１）、：２２０〜２２３℃。

ＭＳ　：　Ｍ”＋１　＝／ｌ　９７゜ １　Ｆ（：　］　７６９．４ｃ＋ｎ−’実施例１７　１
−（７β−（１２−アミノ−４−チアゾリル）（メ！・
キシイミノ）アセチル１アミノ）−２−力ルボキシ−８
−オキソ−１−アザビシクロ［４．２゜０］オクタ−２
−エン−３−イル）−２，５−ジメチルピリジニウムヒ
ドロキシド・分ｊ′−内温収率３１％。

ＭＳ：Ｍ’＋１＝４７１゜ ＮＭＨ（Ｉ）ＭＳＯ）：　１．８３−２．１７（２Ｈ，
ｍ）、２．４０−２．４３（３１１，２ｓ）、２．６３
−２．６８（３Ｈ，２ｓ）、２．７３−２．８０（２１
＋。

ｍ）、４．８８（３Ｈ，ｓ）、４．０３−４．２０（２
Ｂ、ｍ）、５．５５−５．７３（Ｉ　Ｈ，２−４重線）
、６．８０（ＩＨ９ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｓ）、７．
８０−７．９７（１Ｈ，ｍ）、８．２８−８．４７（］
　ｌ−１，２ｄ）、８．７０−８．８０（１１１，２ｓ
）。

９．３０−９．５−４（Ｉ　ＩＩ、２ｄ）。

実施例１８　１−（７β−（［２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メ）・キシイミノ）アセチル１アミノ；−２−
力ルボキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２゜
０１オクタ−２−工ン−３−イル）−３，４−ジメチル
ピリジニウムヒト１７キシド・分子内塩収率４７％。

ＭＳ：Ｍ＋１１−４７１゜ ＩＩヤニ　１７７２．５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．７３−２．０７（２Ｈ，ｍ
）、２．３５−２．７７（８Ｎ、ｍ＞、３．７７−３．
９０（４１１，＋ｎ）、５．３８−５．４３（Ｉ　Ｈ，
ｍ）、６．７７（１１１，Ｓ）、７．２０（Ｉ　Ｎ、ｓ
）、７．８’７（Ｉ　１１．ｄ）、８．６３　（，１）
１．ｄ　）、８．７７（Ｉ　Ｉｆ、ｓ＞、９．３８（Ｉ
Ｉ（、ｄｉ。

実施例１９　１−（２−４１（４−ニトロフェニル）メ
トキシ１カルボニル）−８−オキソ−７−１（フェノキ
シアセチル）アミノ］−１−７’ザビシクロ［４，２，
０］オクタ−２−工〉−３−イル）ピリジニウム・１〜
リフル第１７メタン′スｌレポン酸３７４ 実施例１１：の方法により、表記の化合物をｐ−二１・
１７ベンジル　７β−フェノキシアセナルアミノ−３−
１−リフルオロメタンスルホニルオキシ−１−力ルバ（
デチア）−３−セフエン、−４−カルボキシレートから
９．１　％の収率で製造した。ＭＳ。

実施例２０　１−　（７β−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ）−２
−カルボキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ（４，２
゜０」オクタ−２−エン−３−イル）−４−（ジメチル
アミノ）ピリジニウムヒドロキシド・分子内塩（）℃に
冷却したトリフルオロ酢酸１．２１０１、トリエチルシ
ラン９０μｍおよび塩１ヒメチレン１，２１１１からな
る混合物を実施例９で得られた中間体１７５　ｍ　ｇに
添加した。０℃で３０分間撹拌した後、外側の冷却浴を
５分間除き、ジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿さ
せた。遠心によって同法を同数し、ジエチルエーテルで
３回洗浄し、乾燥することによってｍ製の表記生成物８
１ｍｇを得た。このものを少量の水に溶解し、濾過後、
アセト：ニトリル８Ｉｌ１６および酢Ｐ１１％の水溶液
を溶出ｌ＾として使用する逆Ｊｔ！Ｊ１１１’Ｊ　Ｌ　
Ｃによってり１７７トグフイーを行なった。所望の両分
を集めて凍結乾燥し、所望の表記生成物４１　ｎ＋　ｙ
をｒ）な。

ＮＭＨ（１，１Ｍ５Ｏ）：　１．７０−２．（１（Ｉ（
２Ｈ，ｍ＞、２．３８−２．６（Ｉ（２Ｈ，ｍ）、３．
２０（６）１．ｓ１３．７０−３．８６＜２Ｈ，＋ｎ）
、５．３（１−５，３７＜ＩＨ，＋１　）、　　６．７
　３　（ＩＮ、ｓ＞、　　６　．９　５　　（２）−１
。

（１）、７．６８（２１１，ｓ）、８．１０（２＋１．
＋１＞、０．３３（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

実施例２１　１−（７β−（［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（ベンジルオキシイミノ）アセチｌし］アミノ
１−２−カルボキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ「
４゜２、Ｏ」オクタ−２−エン−３−イル）−：’３．
−’ｌ−ジメチルビリジニウノ、しドロキシド・分子内
塩実施例】０で得られた中間体５０ｍｇを窒素大気トに
トリフルオロ酢酸 ェノール０．７＋ｎｌ／＼添加し、エタノール／氷浴で
外側から冷却した。０℃で３０分間、さらに７に浴ｆ：
除いて１０分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えて
析出した固体を上記の実施例２１と同様の方法で処理し
た。水−１２％アセ１−二トリル水７Ｆ／渣の通続的な
濃度勾配で溶出するクロマドグフィーに１５）けなｔ裔
、これを−東結乾燥することにより所り１の表記生成物
＋　２　＋ｕ　ｇをｔ′）た、ＮＭＲ（１−）ＭＳＯ）
：１．７２−２．０１（２＋１．ｒｎ）、２、’ｌ’１
（３１１，ｓ）、２．６１　（３１ｔ、ｓ　＞。

２．７　２−２．８８（２Ｍ、　　ロ１　）、　　３．
９４−’１．０８（Ｉ　Ｉｆ、ｍ＞、　５．１８（２１
１，ｓ　）、　５Ａ＋４−５．７６Ｎｏ、川＞、　６．
８／＋　（Ｉ　１１．Ｓ　）、７．２４−７．３６（７
１１，ｔｏ）、８．０８（１１１，ｄ）。

７、’）／Ｉ　（］　Ｉｆ、ｄ）、９．０　（１（Ｉ　
ＩＩ　、ｓ　）、９．５６（］　！Ｉ、ｒｌ）。

本発明によって提供さｈた１−カルバセファロスポリン
類はヒトおよび動物に対する病源微生物の発ｆ１を阻止
ずろ、これらの化合物は、広い抗菌スペクトルを有する
抗生物質であ−）で、グラノ、陰性４１１＋ηに対して
特に４１効である。

また本発明はヒトおよび動物における感染疾患の処置方
法を提供し、その処置方法における投与にＩＩ＋’適な
医薬製剤を提供する。本発明の治療方法は１式（１）（
式中、■？１は陰性電荷、水素または４：物字的に不安
定なＪ、ＩＩ）で表わされる化合物またはその溶媒和物
または薬学的に許容し得るその塩の、抗生物質として有
効な非毒性１ｉｔをヒトまたは動物に投＋７．すること
からなる。

抗生物質として有効な」よは通常約２５ｍｇ〜約２ｇの
１１１である。これらの化合物、塩またはニスデルは１
１ｔ１回または数回投与し得る。処置は感染の持続期間
に応じて１週間〜１０日間、ないしは・＋＋１１長期間
続けることができる３個りの投与楚および投ｒｒ−計画
は患者の体重および年齢、明々の起因菌、感染の重ｊζ
度、患者の全殻的健康状態および抗生物質に対する個々
の耐容性のような諸要素によ−νて変えることができる
３ １−カルバセファ１フスボリンは非経口、経口、皮ドま
たは直腸経由で投」トし得る。他のβ−ラクタＪ、抗生
物質の場合と同様に、本発明の方法は感染の危険にさら
された後、またはその危険性が予想される場合（例えば
手術前）、事前に感染を防御するため予防的にｆ・ｐ川
し得る。１−カルバセファ・１７スボリン抗生物質は通
常の方法により、例えばカプセル、錠剤、あるいはシリ
ンジまたは点滴静注によって投りできる６ 本発明の医薬製剤は穴口）（式中、Ｒ”は陰性電荷、４
り索または生物学的に不安定な基）で表わされる「ヒｉ
′を物、またはその溶媒和物または薬学的に許容しマ“
（ろその塩の、抗生物質として有効な非＋ｌｉ性）１」
および医薬用（ｌ休とを３存する。

経Ｉ目１１ト川製剤としてはカプセル剤１錠削、１・１
７−チ剤、７は木懸濁剤などがあげられる。屹燥扮末状
の抗生物質またはそのｊｐまたはそのエステルは経【１
川ゼラチンカプセルに充１４ｉする。またこれらの抗生
物質は充填の前に試形薬、例えば安定化剤と混和するこ
とができる。カプセルは杓］　（１（１ｍ　ｇ〜約５０
０　ｍ　５＜を含有して、Ｉｐ位位置量製剤して提供し
ｔ：）る。

抗生！１８＋質、またはその塩またはそのエステル約１
　（ｉ　（１ｒ書Ｉｇ−５（Ｉ　（ｌ　ｍ　ｇを含イ１
゛する錠剤は、通常の１段で製剤１ヒされ、結合剤、崩
壊剤、安定１ヒ剤、抗酸化剤などを含有することができ
る。

幼児または老人へ使用するため、この抗生物質の液体製
剤を調製できる。小児用懸濁剤は懸濁化剤、フレーバー
剤、安定化剤などのような経口抗生物質製剤用の賦形薬
で製剤化する。同様に抗生物質液剤は可溶化剤、フレー
バー剤、糖、水などとともに製剤化し得る。

抗生物質の注射用非経口製剤は注射用精製水、リンガ−
液、生理食塩水、またはブドー糖液で製剤化される。ま
た抗生物質を点滴方法による静脈注射液として投与する
こともできる。

非経口使用のため、抗生物質、その塩、溶媒和物または
生物学的に不安定な塩を、好ましくは結晶性粉末形態で
、または凍結乾燥粉末として調製し、これをバイアルに
充填する。そのようなバイアルの場合、１バイアル当た
り約１００ｍｇ〜約２ｇの抗生物質と含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは水素４アミノ保護基、またはアシル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、または
   シアノ、カルボキシ、ハロゲン４アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、トリフル
   オロメチルもしくはトリフルオロメチルチオで置換され
   たＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ナフチル、または▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ａおよびａ′は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルチオ４アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノ
   イルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノ
   、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミ
   ノメチルまたはカルボキシメチル） で示される置換されていることもあるフェニル基、また
   は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ａおよびａ′は上記と同意義、ＺはＯまたはＳ、ｍは
   ０または１） で示される基、 または式： Ｒ＾１−ＣＨ＿２− （ここで、Ｒ＾１はチエニル、フリル、ベンゾチエニル
   、ベンゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾ
   リル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、
   チアジアゾリル、およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換され
   た上記ヘテロアリール基である）で示されるヘテロアリ
   ールメチル基、 または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾２はシクロヘキサ−１，４−ジエニルま
   たは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ａおよびａ′は上記と同意義） で示される置換されていることもあるフェニル基である
   か、またはＲ＾２は上記Ｒ＾１と同意義であり、Ｑはヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、カルボ
   キシ、スルホ、アミノまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フリル、チエニル、
   フェニル、ハロゲン化フェニル、ニトロフェニル、スチ
   リル、ハロゲン化スチリル、ニトロスチリルまたは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （この場合、それぞれのＲ′は互いに独立して水素また
   はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｒ″′は水素、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３アルキルスルホニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルまた
   はＣ＿１〜Ｃ＿１アルカノイルである） で示される置換アミノ基、 またはＱは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ″′は上記と同意義、ｑは２または３）で示される
   置換アミノ基、 またはＱは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基、 または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｔは１〜３） で示されるベンズアミド基、 ピリドン基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ピリジル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アミノ、カルボキシ、
   ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された上記ピリジル
   基、 イミダゾリル基またはピラゾリル基： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、カルボキシ、アミノも
   しくはハロゲンで置換された上記イミダゾリル基または
   ピラゾリル基、 ベンズピリダジン−４−オン基またはその互変異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｇは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ｔは１
   〜３）、またはベンズピラノン基： ▲数式、化学式、表等があります▼ である） で示される置換メチル基、 あるいはＲは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾３は上記Ｒ＾１またはＲ＾２と同意義、
   Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ｂおよびｂ′は互いに独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿３アルキルであるか、またはｂおよびｂ′はそれらが
   結合している炭素とともに３員〜６員の炭素環を形成し
   、ｎは０〜３、Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノまた
   はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノである）で示さ
   れるカルボキシ置換アルキル基またはシクロアルキル基
   である） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基であり、 Ｒ＾ａは陰電荷、水素、生物学的に不安定な基またはカ
   ルボキシ保護基であり、 Ｒ＾Ｚは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルチオまたはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ
   ）であり、 −Ｎ≡Ｙは非環式、環式らしくはそれら二つを組合わせ
   た基であり得、かつ窒素、硫黄および酸素から選ばれた
   １またはそれ以上のヘテロ原子を追加的に含むことがで
   きる第４級アンモニウム基である］ で表わされる化合物、またはその溶媒和物または薬学的
   に許容し得るその非毒性塩。 ２、Ｒ＾ａが水素、陰電荷または生物学的に不安定な基
   であり、Ａがアシル基（ＲＣＯ）である請求項１に記載
   の化合物。 ３、−Ｎ≡Ｙが （ａ）置換基：Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６置換アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿７置換シクロアルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロ
   アルケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７置換シクロアルケニル、ハ
   ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホキシド、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ホルミル
   、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルカノイル、ベンジル、ベンゾイル
   、アミノ、保護アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ
   、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、トリフルオロ
   メチル、カルボキシ、保護カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシカルボニル、アミノメチル、保護アミノメチ
   ル、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、カルバ
   モイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基で１〜２回置換され
   得る）、アミノスルホニル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   基で１〜２回置換され得る）、スルホン酸、および置換
   基を有しまたは有さない環式Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０アルキ
   レンおよびヘテロアルキレン基の中から選ばれる１また
   は２個の置換基で置換されていることもあるピリジニウ
   ム環、 （ｂ）キノリニウム環、イソキノリニウム環、（１また
   は２）−ピラジジニウム環、（１または３）−ピリミジ
   ニウム環、Ｎ＾３−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）イミダ
   ゾリニウム環、ピリダジニウム環、フタラジニウム環、
   キナゾリニウム環、プリニウム環、ピラジニウム環、チ
   アゾリニウム環、イソチアゾリニウム環、オキサゾリニ
   ウム環、イソオキサゾリニウム環、（３または４）−１
   ，３，４−チアジアゾリニウム環、（２または４）−１
   ，２，４−チアジアゾリニウム環、（２または５）−１
   ，２，５−チアジアゾリニウム環、（３または４）−１
   ，３，４−オキサジアゾリニウム環、（２または４）−
   １，２，４−オキサジアゾリニウム環または（２または
   ５）−１，２，５−オキサジアゾリニウム環、またはそ
   れらのモノまたはジ置換誘導体［ここで、置換基は同一
   または異なってもよく（キノリニウムまたはイソキノリ
   ニウム環の場合は一方または双方の環に置換し得る）、
   該置換基はアミノ、保護アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、ヒド
   ロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   スルホキシド、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニル、シ
   アノ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８置換アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ７シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７置換シクロアルキル
   、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７置
   換シクロアルケニル、スルホン酸、カルボキシ、保護カ
   ルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、ヒド
   ロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、保護ヒドロキシ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、ホルミル、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿４アルカノイル、アミノスルホニル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル基で１〜２回置換され得る）、カルバモイル
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基で１〜２回置換され得る）
   、アミノメチル、保護アミノメチル、カルボキシメチル
   、（保護カルボキシ）メチル、フェニル、置換フェニル
   、ベンゾイルまたはベンジルである］、 （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル） ［式中、Ｒ＾ｅは結合している窒素原子とともに飽和ま
   たは部分的に不飽和の４員〜１０員の（さらに酸素、窒
   素または硫黄から選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原
   子を含むことができる）複素環［ここで該複素環は、置
   換基としてＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置
   換アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿７置換シクロアルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアル
   ケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７置換シクロアルケニル、ハロゲ
   ン、シアノ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルスルホキシド、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ホルミル、Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿４アルカノイル、ベンジル、ベンゾイル、ア
   ミノ、保護アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、トリフルオロメチ
   ル、カルボキシ、保護カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシカルボニル、アミノメチル、保護アミノメチル、
   カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、カルバモイ
   ル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基で１〜２回置換され得る
   ）、アミノスルホニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基で１
   〜２回置換され得る）またはスルホン酸を有し得る］、 または置換基を有しまたは有さない飽和または部分的に
   不飽和な環のベンゾ縮合類似体を形成する］で表わされ
   る基であるか、または （ｄ）−Ｎ≡Ｙがトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）アン
   モニウム である請求項２に記載の化合物。 ４、Ｒが Ｒ＾２−ＣＨ（ＮＨ＿２）−または▲数式、化学式、表
   等があります▼ である請求項２または請求項３に記載の化合物。 ５、−＾■Ｎ≡Ｙが、置換されまたは置換されていない
   ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、１−
   または２−ピリダジニウム、１−または３−ピリミジニ
   ウム、ピラジニウム、チアゾリニウム、イソチアゾリニ
   ウム、オキサゾリニウム、イソオキサゾリニウム、１，
   ２，４−、１，２，５−または１，３，４−チアジアゾ
   リニウムまたは−オキサジアゾリニウム、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基である請求項２〜請求項４のいずれかに記
   載の化合物。 ６、ＲＣＯ−がＤ−フェニルグリシル、Ｄ−４−ヒドロ
   キシフェニルグリシル、Ｄ−２−チエニルグリシル、Ｄ
   −ベンゾチエン−３−イルグリシル、（２−アミノチア
   ゾール−４−イル）−（メトキシイミノ）アセチルまた
   は（２−アミノオキサゾール−４−イル）−（メトキシ
   イミノ）アセチルである請求項２〜請求項５のいずれか
   に記載の化合物。 ７、請求項２〜請求項６のいずれかに記載の式（ I ）
   の化合物またはその溶媒和物または薬学的に許容し得る
   その非毒性塩と、１またはそれ以上の薬学的に許容し得
   る担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬製剤。 ８、請求項１〜請求項６のいずれかに記載の式（ I ）
   の化合物またはその溶媒和物または薬学的に許容し得る
   その非毒性塩の製造方法であって、（Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｔｆはトリフレート部分（−ＳＯ＿２ＣＦ＿３
   ）であり、ＡおよびＲ＾ａは水素以外の基である］で示
   される３−トリフレートエステルを、アミン：Ｎ≡Ｙと
   反応させ、要すれば得られた化合物を脱保護し、または （Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水素以外の基である） で示される化合物を、基：Ｒ＾ａ＾＋でエステル化し、
   または （Ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、試薬ＡＸ（Ａは水素以外の基であ
   り、Ｘは良好な脱離基を表わす）と反応させることを特
   徴とする製造方法。 ９、第８項記載の方法によって製造される式（ I ）で
   示される化合物またはその溶媒和物または薬学的に許容
   し得るその非毒性塩。