FI70716C - Metallmerkaptid som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av 4-tio-2-azetidinonderivat - Google Patents

Description

1 70716 Välituotteena 4-tio-2-atsetidinonijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoinen metallimerkaptidi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 793 903 5

Keksintö koskee metallimerkaptid ia, jonka kaava on ! Y -S--Y SHgC00CH3 10; γγ "ti ^----N P (Q) j M tai J______N P (Q) i 0' 3! O"' 3

! I i I

; co„z . co~z L· Δ J t l III Ula 15 0

II

joissa Y on vety, IICNHCl·^-, 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolan- 4-yyli tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, suojatulla hydroksilla, atsidolla tai fe-20 nyylillä, Q on fenyyli, Z on esterin muodostava ryhmä, t on 1 tai 2 ja M on Cu(II), Pb(II) tai Hg(II), kun t on 2, tai Ag(I), kun t on 1.

Kaavojen III ja lila mukaiset metallimerkaptidit ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 4-tio-25 2-atsetidinonijohdannaisia, joiden kaava on 0

Y S-C-X

X_____ 30 0J—"γ""» co2z jossa Y, Q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on 35 metyyli, jossa m on 1-4, ftalimidobutyyli, 2 70716 (OR)-PO (CH-) -, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, 6 ^ n N3-<0^ tai \ CH2-]--~-CH2 · ~ ' N 1=0 5 ^0^

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa FI-kuulutusjulkaisussa 67853 kuvattuja bakteerinvastaisia 2-substituoituja ja 2,6-di-10 substituoituja penem-yhdisteitä.

Sopivia esterin muodostavia ryhmiä Z ovat ne, joita tavallisesti käytetään /3-laktaami- ja peptidi-alalla. Tunnetaan monia sellaisia ryhmiä, joita on käytetty suojaamaan karboksyyliryhmää seuraavien kemi-15 allisten reaktioiden aikana ja jotka haluttaessa voidaan myöhemmin poistaa tavallisin menetelmin vapaan karboksyylihapon saamiseksi. Tunnettuja esterisuoja-ryhmiä ovat 2,2,2-trikloorietyyli, tertiäärinen alkyyli, jossa on 4-6 hiiliatomia, tertiäärinen alkenyyli, 20 jossa on 5-7 hiiliatomia, tertiäärinen alkynyyli, jossa on 5-7 hiiliatomia, alkoksimetyyli, alkanoyyli-metyyli, jossa on 2-7 hiiliatomia, N-ftaali-imidome-tyyli, bentsoyylimetyyli, halogeenibentsoyylimetyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, o-nitrobentsyyli, bents-25 hydryyli, trityyli, trimetyylisilyyli, trietyylisi- lyyli, /3-trimetyylisilyylietyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät.

Edullinen esterin muodostava ryhmä on p-nitrobentsyyli, joka voidaan poistaa helposti hydraamalla 30 katalyyttisesti. Toinen edullinen esterin muodostava ryhmä on /3-trimetyylisilyylietyyli, joka on poistettavissa käsittelemällä fluoridi-ioneilla. Helposti poistettavia esterin muodostavia ryhmiä ovat myös ne, joiden penisilliini- ja kefalosporiinikemian 35 alalla tiedetään lohkeavan helposti kehossa emyhapoksi.

Il 3 70716

Esimerkkejä sellaisista fysiologisesti lohkeavista ryhmistä ovat indanyyli, talidyyli, metoksimetyyli, gly-syylioksimetyyli, fenyyliglysyylioksimetyyli, tienyyli-glysyylioksimetyyli tai asyylioksimetyyli, jonka kaava 5 on

O

M

-CH2C-Y' 10 jossa Y' on C^-C^-alkyyli tai fenyyli. Erityisen edullisia tämän tyyppisiä ryhmiä ovat metoksimetyyli, asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, ftalidyyli ja indanyyli.

Edullisia kaavan III tai lila mukaisia yhdistei-15 tä ovat ne, joissa Y on vety tai alempi-alkyyli, joka on substituoitu ^-hydroksilla.

Seuraavissa reaktiokaavioissa on kuvattu keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja niiden käyttöä välituotteina valmistettaessa kaavan IV mukaisia yhdis-20 teitä ja näistä FI-kuulutusjulkaisussa 67853 kuvattuja penem-yhdisteitä.

4 70716

Reaktiokaavio Ia Y, Ο

^_^OAc II

Y-CH=CH-OAc CSI Γ CU C-SNa

c -> 1 —--X

.1— N pH 7 5^ O ^ Il Ίη Y~^V rSA c . Y-v 10 p ^SAc _v.

I CHO T cnr1 ^ -n * m soci^

O C02Z 0>—N\^°H

co9z 15 V|-rSAC 5Ac

' 3 v, i MA

, _ to η GJMclG " ^ o" V^--1 „^L\^P03

20 | J

C02Z CO„Z

y*v ° 9 25 ΠΓ X-C- © , I-Γ Δ 0^~ 3 O-^L-N\f^p03 C02Z C022

III, Ilia IV

30 v x '"H..

—^ 1 \-x ^ -V 7.-ryhmän I // O \ ixDist.o ,}--N /

35 C02z O

co2h

O

Il _ X-C- o = asyloinl:iaiiio MA = rarjasmetallic.uola 5 7071 6

Reakhiokaavio lb \-^OAc / CSNa 5 Y-CH =CH-OAc CSI . | 3 4— N Pfi 1,5

0 ^ H

.0 y -, y ^-1-rSC03 -> \-rSCi53 -> CHO I soci2 N-H ο^“Νγ-ΟΗ CO-,Ζ .5 \-rSC03 P0-, ^~r—f'SCC53 ma ,0 J-N Cl ^ J-N ^P03 «^s Ο o C02z CC9z 0 Y-v 0 V Ί -5 SM N _ SC - X a

^ -Χ---^Θ > “T -U

O ^ N P 0 3 ^ N P 0 3

υ O I

co_,z co0z *· L·.

iO III, Ilia IV

Y^-v_ C Y

I—\_x ^__ • //__7 \ x y)-N Z-ryhmän I // 35 q poioto /?--N — CO.Z O \

1 CO H

6 70716

Reaktiokaavioissa Ia ja Ib kuvatun menetelmän mukaan vinyyliesteri muutetaan 4-asetoksi-2-atsetidi-noniksi suorittamalla sykloadditioreaktio kloorisulfo-nyyli-isosyanaatin (CSI) kanssa ja pelkistämällä sen 5 jälkeen orgaanisella pelkistysaineella kuten natrium-sulfiiiilla. CSI-reaktio suoritetaan sopivasti inertis-sä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä lämpötilan ollessa 0°C tai sen alapuolella. Pelkistys-vaihe voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vettä ja 10 orgaanista ainetta sisältävässä reaktioseoksessa lämpötilan ollessa 0° tai tämän alapuolella ja pH:n ollessa lievästi emäksisellä puolella.

Saatu 4-asetoksi-2-atsetidinoni muutetaan 4-asetyylitio-2-atsetidinoniksi (reaktiokaavio Ia) tai 15 4-trityylitio-2-atsetidinoniksi (reaktiokaavio Ib) nukleofiilisen syrjäyttämisen tapahtuessa käytettäessä tioetikkahappoa tai vastaavasti trifenyylimetyyli-merkaptaania (tai sen suolaa kuten esim. natriumsuolaa).

4-tioatsetidinoni annetaan reagoida seuraavaksi 20 O

tl glyoksylaattiesterin HC-CC^Z kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen reaktiokykyisen okso-johdan-naisen kuten hydraatin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissa, tolueenissa, ksylee-25 nissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa) ja lähinnä normaalia korkeammassa lämpötilassa (esim. 50°C:ssa -edullisesti kiehumislämpötilassa). Käytettäessä esterin hydraattia, muodostunut vesi voidaan poistaa aseo-trooppisesti tai käyttämällä molekyy iseulaa. Hydroksi-30 esterituotetta muodostuu epimeerien seoksena, joka haluttaessa voidaan puhdistaa kromatograafisesti tai käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.

Hydroksiesterin muuttaminen vastaavaksi kloori-esteriksi suoritetaan kloorausreagenssin, esim. SOCl^in, 35 P0Cl-,:n, PCI..: n tai vastaavan aineen kanssa tapahtuvassa

ό D

li 7 70716 reaktiossa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, metyleeni-kloridissa, dioksaanissa tai vastaavassa liuottimessa emäksen läsnäollessa tai ilman sitä, edullisesti ali-5 faattisen tertiäärisen amiinin (esim. trietyyliamiinin) tai heterosyklisen tertiäärisen amiinin (esim. pyridii-nin tai kollidiinin) läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilassa, joka on noin -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Klooriesterituotetta saa-10 daan epimeerien seoksena, joka haluttaessa voidaan puhdistaa ennen käyttöään seuraavassa vaiheessa.

Fosforaani-välituotetta voidaan saada antamalla klooriesterin reagoida sopivan fosfiinin (edullisesti trifenyy ifosfiinin tai tri-(alempi)-alkyylifosfiinin 15 kuten trietyylifosfiinin tai tri-n-butyylifosfiinin) kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dime-tyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai ali-faattisessa, sykloalifaattisessa tai aromaattisessa 20 hiilivedyssä (esim. heksaanissa, sykloheksaanissa, bentseenissä, tolueenissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa) emäksen, edullisesti orgaanisen tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorit-25 taa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuotin-systeemin kiehumislämpötilan välillä.

Saatu fosforaani muutetaan keksinnön mukaiseksi raskasmetallimerkaptidiksi, jonka kaava on 8 70716

i'vY

! CO_Z

i 2

- X

III

10 tai Y SHgCOOCH3

j I

15 o^-N^P(Q,3 C02R”

Ilia 20 Merkaptidin muodostaminen suoritetaan antamalla fosfo-raanin reagoida Hg(II):n, Cu(II):n tai Ag(I):n suolan tai (metoksikarbonyylimerkuri(II)asetaatin kanssa metano-lipiroisessa liuottimessa ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kuten aniliinin, pyridiinin, kollidiinin, 25 2,6-lutidiinin, alkalimetallikarbonaatin tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa. Edullinen emäs on py-ridiini. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai, haluttaessa, kohtuullisesti jäähdyttäen tai lämmittäen. Raskasmetallisuolan anioni (A) voi olla mikä 30 tahansa anioni, joka muodostaa valitussa liuottimessa liukoisen suolan, esim. NO^ , CH^COO , BF^ , F , ClO^ , N02 f CNO , jne. Merkaptidi-välituotteen annetaan sitten reagoida asylointiaineen kanssa, joka pystyy liit- 0

It 35 tämään ryhmän X-C- , jossa X on haluttu penem-2-substi- 9 70716 o o

Il II

tuentti. Asylointiaine (X-C- +) voi olla happo X-C-OH tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen kuten happohalogenidi (edullisesti happokloridi), happo-atsidi, happoanhydridi, sekahappoanhydridi, aktiivinen 5 esteri, aktiivinen tioesteri, jne. Asylointi suoritetaan inertissä liuottimessa (esim. halogenoidussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa tai eetterissä kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetteris-sä) ja, happojohdannaista käytettäessä, happoa sitovan 10 aineen kuten tri-alempi-alkyyliamiinin (esim. trietyyli-amiinin) tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten pyri-diinin, kollidiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa. Käytettäessä vapaata happoa, asylointi suoritetaan sopivan kondensointiaineen, esimerkiksi karbodi-imidin 15 ku-ten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Merkaptidin asylointi voidaansuorittaa laajalla lämpötila-alueella, mutta edullisesti se suoritetaan -20° - +25°C:ssa. Asyloinnin jälkeen saatu fosforaani syklisoidaan termisesti FI-kuulutusjulkaisussa kuvatul-20 la tavalla penem-yhdisteeksi.

Reaktiokaaviot Ha ja Hb SC03 ^SC03 25 ΓΊ _> n

0>—"'-E

Yv^_

30 * -¾ I

“ ^ ^-N

emäs \β suojauksen poist<V^ MA/einäs 35 / 7071 6 γ γ

Ν-_^SC03 V

-Ns /7 Νχ Ο Η Ο Β 5 CHO Ο Τ ιι co ζ x-c- Θ

ψ V

10 ο

"'I-|-SCZ>3 ,_pSC-X

-N OH J-N

O

15 C02Z

suojauksen poisto V 2 v

O

Y γ H

20 "V rsc03 Y v,_rsc-:< *—tVAyxl 0J—N\

o 0 \H

co2z 25 P03 v j”0

\[C02Z

30 Υ"γ-γ=ε03 Y. SL

-Η\^Ρ03 γ o^“N V5"

co9z I

1 CO z

35 Y

‘••v SQC1- \/ V 2 I) 7071 6 11 o ςΜ Υ "

V_ SC-X

Ν\^Ρ03 J-N C1 υ 0

5 C02Z C02Z

O

11 Λ Ρ0, . , x-c- Θ .? ψ o md s 1° o o

K J V V II

.^SL~X '-u_^sc-x O-^-N^P03 O^~N^P03

15 C02Z C02Z

Δ Δ

V V

Y

\r—-r/\ Y v 20 I Vx Γ Vx J— O \ o \

co2z CO Z

^ ^ ryhmän ooisto Z-ryhmän poisto V ψ

YM r- Y

N—r" \ x v_ 3° i—1"-—f J_N /

O ' · Q

C02H C02H

3 5 B = rongas- i:yyp j n suo ja ryhmä i2 7071 6

Reaktiokaavioissa Ha ja lib atsetidinonin ren-gastyyppi suojataan tavanomaisella helposti poistettavalla suojaryhmällä kuten triorgaanosilyylillä (esim. trimetyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli) metoksi-5 metyylillä, metoksietoksimetyylillä, tetrahydropyranyy-lillä tai näiden kaltaisella ryhmällä. Halutun Y-substi-tuentin liittäminen atsetidinonin 1-asemaan saadaan sitten aikaan antamalla sopivan elektrofiilisen yhdisteen reagoida N-suojatun atsetidinonin kanssa vahvan emäksen 10 läsnäollessa. Sen jälkeen synteesiä voidaan jatkaa kahdella tavalla riippuen siitä, missä vaiheessa atsedi-nonin suojaus poistetaan.

Reaktiokaavion Ha mukaan suojaus poistetaan N- suojatusta välituotteesta tavanomaisin menetelmin (esim.

15 hydrolysoimalla hapolla), minkä jälkeen se muutetaan 2,6-penem-yhdisteeksi muodostamalla esteri, klooraamalla hydroksiesteri, muuttamalla klooriesteri fosforaaniksi, muuttamalla klooriesteri fosforaaniksi, muuttamalla fosforaani raskasmetallimerkaptidiksi, asyloimalla mer-

20 O

" ^ kaptidi ryhmällä X-C-(+) , syklisoimalla termisesti saatu fosforaani, jolloin saadaan 2,6 penem-esteriä.

Reaktiokaavion Hb mukaan N-suojattu atsetidinoni muutetaan raskasmetallimerkaptidiksi, merkaptidi asyloidaan 25 O

ryhmällä X-C-(+), poistetaan N-suojaryhmä, atsetidinoni, jonka suojaryhmä on poistettu, saatetaan reagoimaan gly-oksylaattiesterin kanssa, kloorataan, klooriesterin annetaan reagoida fosfiinin kanssa, jolloin saadaan fosforaa-30 nia. fosforaani syklisoidaan, jolloin saadaan penem-esteriä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Esimerkeissä on käytetty eräitä lyhennyksiä. Seuraavassa on määritelty näistä lyhennyksistä sellaiset, joiden merkitys ei ole ilmei-35 sen selvä.

13 7071 6 CSI kloorisulfonyyli-isosyanaa tt i pet.ether petrolieettcri b.p. kiehumispiste n.m.r. ydinrnagneettineii resonanssi 5 h tunti ether dietyylieetteri (ellei toisin ole mainittu)

Celite Jonns-Manville Products Corporationin piimään tavaramerkki psi naulaa neliötuumaa kohden L5 r.t. huoneen lämpötila PNB p-nitrobentsyyli m.p. sulamispiste LAH 1 i t iumalum.iniumhydr idi.

n-BuLi n-butyylilitium 2Q HIBK metyyli-isobutyyliketoni

Et C 2 H ^ —

Tr -C(CrHr)_ G a 3

Me CH3~ THF tetrahydrofuraani 25 Ph fonyyli DMF dimetyyliformamidi TEA trietyyliamiini PCBG p-nitrobentsyyliglyoksylaa tti THP tetrahydropyranyyli ; 3Q TFA t ri f luoriet ikkahappo HMPT (tai heksametyylifosforitriamidi HMPA)

EtOAc etyyliasetaatti DM30 dirnetyyl.i.sulfoksidi

Ac CH^CO- 35 Ms Cll3sn2 υΜΛΡ Ί-di me tyyliam inopyridi i n i

Py pyri d i in i LDA 1i t iumdi-isopropyyliamidi 14 7071 6

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 1 1- (p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyylitrifenyyli-fosforanyyli)-4-hopea-merkaptidyyli)-2-atsetidinoni 5 ^SAg οΌ'γ*·

C02PNB

10 - STr OAc —j TrSH__^ -|

N NaOMe J— N

OH OH

15 1 2

Trifenyylimetyylimerkaptaanin (13,8 g, 0,05 moolia) metanoli (90cm^)-suspensiosta poistettiin kaasut johtamalla sen läpi 0,5 tunnin ajan typpivirtaus. Seosta jäähdytettiin 0°:ssa 20 ja lisättiin annoksittain natriumhydridiä (2,4 g, 0,05 moolia, 50 %:ista öljydispersiota). Saatua liuosta sekoitettiin 5 min. ja lisättiin nopeasti 4-asetoksiatsetidinonia (7,7 g, 0,059 moo- 3 lia) veteen (55 cm ) liuotettuna. 4-trifenyylimetyyli-merkapto-atsetidinonin (2) saostaminen tapahtui heti. Seosta sekoitet-25 tiin 4 h huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja liuotettiin metyleenikloridiin. Mety-leenikloridiliuos pestiin laimealla HCl:lla, vedellä, natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^:lla (89,8 %, sp. 146,5 - 147,5°C).

30 Anal., laskettu yhdisteelle C22H19N®®: C, 76,49; H, 5,54; N, 4,05; S,9,28; saatu: C, 76,54; H, 5,60, N, 4,00; S, 9,36.

<3(ppm, CDC13) 7,60 - 7,10 (15H, m, H-trityyli) , 4,62 (1H, bs, NH), 4,40 (1H, dd, J, - = 3,0, J, = 5, H-4), 3,24 35 UH, ddd, W1S.444c1,-5. H-3». 2.83 (1H. ddd, Jgem - 15, J3.4 trans = 3,0, J3.NH = 1,2, H-3) 0 c=o <CHC13> 1760' ^NH 3340· tt is 7071 6

CHO

_/STr CO,PNB „^STr ^STr ΓΤ -*- ΠΓ + pT^ -H. J— N J3H J--N ^on O H 0 0 5 co2pnb co2pnb 2 3

Hydratoitunutta p-nitrobentsyyliglyoksylaattia (4,54 g, 0,02 moolia) ja atsetidinonia 2 (6,90, 0,02 moolia) kiehutet-10 tiin bentseenissä käyttämällä Dean Stark-jäähdytintä, joka oli täytetty 3 A:n molekyyliseulalla, 24 tunnin ajan. Lisättiin vielä glyoksylaattia (2 x 454 mg, 2 mmoolia) kiehutusajan ollessa 18 h kummankin lisäyksen jälkeen. Seos laimennettiin eetterillä, pestiin 5 %:isella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 5 %:isella 15 NaHCO^in vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattiin MgSO^rlla (12 g, kvantitatiivinen). Silikageeli-levyllä eroi-tettiin pieni erä epimeerisestä seoksesta (CH2Cl2-eetteri 6:4). Isomeeri A.

Rf = 0,87, sp. = 170,5 - 171,5° 20 £(ppm, CDCl^) 8,07 (2H, d, J = 9, Hm aromaattinen), 7,45 (osa d:stä, Ho aromaattinen), 7,40-7,00 (15H, m, trityyli), 5,25 (2H, s, CH2PNB), 4,75 (1H, s, H-C-O), 4,37 (1H, dd, J3_4 trans ” 3' J3-4 cis = 4' H-3)' 2'83 (1H' dd' V = 16' J4-3 cis = 4, H-4), 2,10 (1H, dd, Jgem = 16, J4.3 trans = 3, H-4), 25 1,42 (b.s., OH) . \J (CHC1,) 1770, 1760 (olka), V N0 1525, V oh 3475· C 2

Isomeeri B:

Rf = 0,75, sp. 152-153° <$(ppm, CDC13) , 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromaattinen), 7,47 30 (2H, d, J = 9, Ho aromaattinen), 7,40 - 7,00 (15H, m trityyli), 5,30 (3H, S, CH2-PNB, H-C-O), 4,45 (1H, t, J = 3,5, H-4), 2,90 - 2,70 (2H, AB-osa ABXrstä, H-4), 1,55 (b.s., OH).

\)c=0 (CHC13) 1767, 1755 (olka) , \J NQ^ 1525, V QH 3500.

35 16 7071 6 STr .STr ΓΤ soci2 Π J-N , OH -y J-N. Cl pyridiini 0 5 co2pnb co2pnb 3 4

Kylmään (-15°) liuokseen, jossa oli atsetidinonia 3 (12 g, 21,7 mmoolia) THFrssa (150 cra^), kuivattu molekyyliseu-10 lalla) lisättiin pyridiiniä (1,9 g, 24,1 mmoolia, 1,94 cm^) ja 3 tiputtamalla tionyylikloridia (2,86 g, 24 mmoolia, 1,88 cm ) typpi-atmosfäärin suojaamana. Seosta sekoitettiin 45 min. -15°:ssa. Sakka suodatettiin erilleen ja pestiin bentseenillä. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka liuotettiin bentsee-15 niin ja liuosta käsiteltiin aktiivi-puuhiilen kanssa (11,7 g, 94 %, kiteytettiin kloroformista).

6(ppm, CDCl^) 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromaattinen), 7,67-7,00 (17H, m, Ho aromaattinen, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (1H, m, H-4), 3,27 - 2,40 (2H, 20 m, H-3) (KBr kalvo 1785, 1770 \? 1525.

c=o r N02 STr STr

1 I

J-N Cl ---J,-N -P0

2^ O 2,5-lutidiini O

co2pnb co2pnb 4 5 30 Liuosta, jossa oli klooriatsetidinonia 4 (11,6 g, 20,2 3 mmoolia) THF:ssa (100 cm , tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin trifenyylifosfiinin (7,86 g, 30,0 mmoolia) ja 2,6-lutidii- 3 nin (2,36 g, 2,56 cm , 22,0 mmoolia) kanssa. Seosta kiehutettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Orgaaninen liuos pestiin 35 11 i7 7071 6 2 %:isella HCl:n vesiliuoksella ja 5 %:sella vetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin MgSO^rlla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka puhdistettiin silikageeli-kerrok-sesta (200 g). Haluttu fosforaani eluoitiin 30-, 40- ja 50 %:isel-5 la eetteri-bentseeni-seoksella (11,4 g, 70,4 %, sp. 201-202°). Anal., laskettu yhdisteelle C^H^q^Oj-SP: C, 73,57; H, 5,04; N, 3,50; S, 4,01; saatu: C, 73,58; H, 4,91; N, 3,44; S, 3,87.

^ (CHC1 ) 1740, NT fosforaani (1620, 1610), ^ 1525.

U J INU/s 10 2 __STr S Ag

AgN03 I

N\^P03 pyridiini ' --N ^P03

1 I

15 co2pnb co2pnb 5 6 4-trityylimerkapto-atsetidinonia 5 (1,6 g 2 mmoolia) 3 liuotettiin CH2Cl2:iin (20 cm ) ja liuotin huuhdeltiin pois 20 55-60°:ssa. Fosforaani 5, joka oli 55-60°:n lämpötilassa, liuotettiin esilämmitettyyn (55-60°) metanoliin (32 cm3).

Heti sen jälkeen kun oli saatu muodostumaan yhdisteen 6 me-tanoliliuos, sitä käsiteltiin esilämmitetyn (55-60°) seoksen kanssa, jossa oli 0,15-mol. hopeanitraatin metanoliliuosta 25 (16 cm , 1,2 ekv.) ja pyridiiniä (174 mg, 178^ul, 2,2 mmoolia, 1,1 ekv.). Heti sen jälkeen poistettiin lämmityshaude. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h ja 0°C:ssa 1 h. Hopeamerkaptidi 6 suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti kylmällä (0°) metanolilla ja kolme kertaa eetterillä. (1,12 30 g, 84,5 %, sp.: 130-135° (hajoten).

\JC=Q (CHC13) 1795, 1725 (olka), V fosforaani (1620, 1605), VNo2 153°* 35 is 70 71 6

Esimerkki 2 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyylitrifenyylifos-foranyyli)-4-(hopea-merkaptidyyli)-2-atsetidinoni 5 SCOCH- _SAg r~f K2CQ3.AgNQ3 ^ r~f

Me0H ^ o^N\C=PPh3 I 3 I 3

10 COOPNB COOPNB

7 6

Liuos, jossa oli fosforaania 7 (1,796 g, 3,0 mmoolia) 15 kloroformissa (3 ml) laimennettiin metanolilla (90 ml), jäähdytettiin 0°:ssa typpiatmosfäärin suojaamana ja siihen lisättiin peräkkäin hopeanitraattia (0,51 g, 3,0 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (0,33 g, 2,4 mmoolia). Reaktioseos-ta sekoitettiin (valolta suojaten ) 0°C:ssa 15 min., minkä 20 jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 3 h. Reaktioseos jäähdytettiin -10°C:seen, sekoitettiin 1 h ja suodatettiin; hopeamerkaptidi pestiin peräkkäin kylmällä metanolilla ja eetterillä; 1,91 g, sp.: 138-145°C hajoten, 96 %. IR (nujoli) cm"1: 1748, 1620 25 ja 1605. Analyyttinen näyte saatiin preparatiivisen TLC:n (etyyliasetaatti) avulla; sp.: 140-5°C (hajoten); laskettu yhdisteelle C3oN24N2°5SPA^: C, 54,31; H, 3,65; N, 4,22; S, 4,83; saatu C, 54,11; H, 3,48; N, 3,92; S, 4,62.

30 li 19 7071 6

Esimerkki 3 1- (p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyylitrifenyylifos-foranyyli)-4-(hopea-merkaptidyyli)-2-atsetidinoni A. Aniliinin käyttö emäksenä 5 ^.SCOCH-j _____SAg ^ Aniliini, AgNO^ | O 'xC=PPh Me0H ^C=PPh I 3 I 3

1Q COOPNB COOPNB

7 6

Liuos, jossa oli fosforaania 7 (1,8 g, 3,0 mmoolia) kloroformissa (4 ml) laimennettiin metanolilla (90 ml), jaäh-15 dytettiin -15°C:seen typen suojaamana ja siihen lisättiin peräkkäin hopeanitraattia (0,56 g, 3,3 mmoolia) ja aniliinia (1,5 ml, 16,5 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin (valolta suojaten) -15°C:ssa 0,5 h ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 24 h. Reaktioseos jääh-20 dytettiin -10°C:seen ja sitä sekoitettiin ennen suodattamista 1 h; hopeamerkaptidi pestiin peräkkäin kylmällä metanolilla ja eetterillä; 1,55 g, sp. 114-115°C hajoten; 77,9 %. IR(Nujoli) cm identtinen esimerkin 7 yhidsteen kanssa.

Hopea-1-(paranitrobentsyyli-21-trifenyylifosforanyli-25 deeni-21-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti B. 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) käyttö emäksenä SCOCH, SAg X 3 / 30 -f AgNOj/DMAP -1 0^— CH2C12/CH30H > J—

C02PNB C02PNB

35 20 7 0 71 6

Liuosta, jossa oli edellä mainittua S-asetyyli-fosfo-raania (17,96 g, 30 mmoolia) metanolissa ja dikloorimetaanis-sa (1:2, 450 ml, huuhdeltiin typellä (5-10 min.)» jäähdytettiin 5°C:seen ja lisättiin peräkkäin hopeanitraattia (5,35 g, 5 31,5 mmoolia) ja 4-dimetyyliaminopyridiinia (3,85 g, 31,5 mmoo lia) . Jäähaude poistettiin ja liuosta kiehutettiin voimakkaasti 2 h ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Värillistä reaktioseosta käsiteltiin puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin uudelleen mini-10 mimäärään dikloorimetaania ja lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen kylmään metanoliin (300 ml). Saostunut hopeasuola koottiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin 18,lg (91 %) ; IR (CHC13) : 1745 (/S-laktaamin C=0) ja 1607 cm ^ (esterin C=0).

15 SCOCH, „ Π —^-» rx*

S—N .£0- DBU, MeOH ^ N

20 0 'f ° Y

C02PNB co2pnb

Edellä mainittua S-asetyylifosforaania (36,0 g, 0,060 moolia) liuotettiin metyleenikloridiin (120 ml). Liuotin haih-25 dutettiin pois öljyn saamiseksi. Saatu öljymäinen jäänös liuotettiin lämpimään (35°C) metanoliin (240 ml) ja käsiteltiin nopeasti hopeanitraatin (10,68 g, 0,0628 moolia) metanoli (420 ml)-liuoksen kanssa. Saatua liuosta (tai suspensiota) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 min., jäähdytettiin (jäähauteessa) 30 ja 5 minuutin aikana lisättiin DBU:n liuosta (8,96 ml, 0,060-moolia) metanolissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 5 min. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin kerran kylmällä (0°C) metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa; 37,0 g (93 %); 35 IR (nujolitahdas) V makS(c=°) 3a 16°° cm ^ (fosforaani).

5 21 7071 6 D. Pyrrolidiinin käyttö emäksenä

Hopea-1-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni- 2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti ^/SC0CH3 SAg

I—[ PYrrolidiini ^ I

J—N AgNO >—N.

O ^C=PPh, J 0 X>PPh, I 3 I 3

10 COOPNB COOPNB

Kylmään (0°C) liuokseen, jossa oli 4-asetyylitio-l-para-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonia (0,60 g, 1,0 mmoolia) CH2Cl2:ssa (2 ml) lisättiin 15 MeOH:a (4 ml), AgNO^:n MeOH-liuosta (0,14-norm., 7,86 ml, 1,1 mmoolia) ja liuos, jossa oli pyrrolidiinia (0,92 ml, 1,1 mmoolia) MeOHrssa (2 ml). Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktio-seosta sekoitettiin 1,75 h, jäähdytettiin -10°C:seen, sekoitettiin 0,25 h ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin kylmällä 20 MeOH:lla ja kuivattiin vakuumissa; 0,548 g, sp. 115°C, 82,4 %.

IR (nujoli) VmakSi: 1755 (C=0) ja 1600 cm 1 (aromaattiset).

Esimerkki 4

Merkuri (II)-/2 '-trifenyylifosforanylideeni-2'-2 5 asetaatti7~2-atsetidinoni-4-tiolaatti ^STr ^S)2Hg 2 Π Hg(0Ac)2^ I i 30 ^-N ^ J— N pph.

0 C=PPh_ O 3

I I

C02PNB C02PNB

35

II

22 7071 6

Liuos, jossa oli yhdistettä I (2,4 g, 3 mmoolia) di-kloorimetaanissa (15 ml) jäähdytettiin 5°C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli merkuriasetaattia (0,525 g, 1,65 mmoolia) liuotettuna metanoliin (15 ml). Kun seosta 5 oli sekoitettu 5°C:ssa 2 h, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin ja pestiin kylmällä vedellä. Kun orgaaninen liuos oli kuivattu (MgSO^) ja sitä oli käsitelty puuhiilen kanssa, se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaahtoa, joka kiteytyi trituroita-10 essa eetterissä. Saanto: 1,73 g (91 %). Sp. 123-127°C, IR (CHC1.) 1745 cm"1 ( \) (/5-laktaami) , 1608 cm"1 (fe- 3 c=o f nyyli).

Esimerkki 5 15 Hopea-cis- ja trans-3-etyyli-l-(p-nitrobentsyyli-2'- trifenyylifosforanylideeni-21-asetaatti)-2-atsetidi-noni-4-tiolaatteja

Liuos, jossa oli cis- ja trans-3-etyyli-l-(p-nitrobentsyyli-2 '-fosforanylideeni-2 ’-asetaatti) -4-asetyylitio-20 2-atsetidinonia (1,88 g, 3,0 mmoolia) kloroformissa (4 ml) laimennettiin metanolilla (90 ml), jäähdytettiin 0°:seen ja käsiteltiin peräkkäin hienoksi jauhetun hopeanitraatin (0,51 g, 3,0 mmoolia) ja kaliumkarbonaatin (0,33 g, 2,4 mmoolia) kanssa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 min.

25 0°:ssa, 3h huoneen lämpötilassa ja 1 h -10°C:ssa. Saostu nut hopeamerkaptidi koottiin talteen suodattamalla, pestiin metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa. Otsikon tuotetta saatiin harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 112-135°C hajoten. C=0 1750, 1620, 1605.

30 23 7071 6

Esimerkki 6

Hopea-cis- ja trans-3-asetoksimetyyli-1-(p-nitrobent-syyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atseti-dinoni-4-tiolaattia.

5 Epäpuhdasta cis- ja trans-3-asetoksimetyyli-1-(p~ nitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)- 4-trityylitio-2-atsetidionia (8,5 g, 10 mmoolia) liuotettiin kuumaan metanoliin (55-60°). Lisättiin kuuma liuos, jossa oli hopeanitraattia (2,04 g; 12 mmoolia) ja pyridiiniä (0,87 10 g, 11 mm-olia) metanolissa (80 ml). Seoksen annettiin jäähtyä 2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin edelleen 1 h 0°C:ssa. Hopeamerkaptidi koottiin talteen suodattamalla, pestiin jääkylmällä metanililla ja sitten eetterillä (5,7 g, 82 %, sulaa hajoten), ψ 1745, 1740, 15 1625 cm ~1. 0=0

Esimerkki 7 (1 * S, 3R, 4R ja 1'R, 3S, 4S)-hopea 3-(1'-metoksime-tyyli-1'-etyyli)-1 -(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatin (Isomeeri 20 A) valmistus OCH2OCH3 0CH2°CH3 I JL SAg __ yKry J—\ ^ „ o/ Vp«. / 3

25 / J C02PNB

Hopea-3-(1'-metoksimetyyli-1'-etyyli)-1-(paranitro-bentsyvli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-3-30 trityylitio-2-atsetidinonia (isomeeri A) valmistettiin toi

saalla paranitrobentsyylidioksi-karbonvylijohdannaisen isomeerin C:n osalta selostetulla tavalla Saanto 50 %. IR

(hieno) Λ : 1745 cm 1 (C = O).

maks 7071 6 24

Esimerkki 8 <1'S , 3S, 4R ja 1'R, 3R, 4S)-hopea-2-(1'-metoksi-metyylioksi-1’-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatin 5 (Isomeeri C) valmistus OCHjOCH-, OCIUOCHt ,

XrfSTr _> rf J_N ΡΦ -N. ^ΡΦ.

10 o* 0 3

CO PNB C02PNB

(1'S, 3S, 4R ja 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-metoksimetyylioksi-15 1 ’-etyyli)1-1(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylidee- ni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (887 mg, 1,0 mmoolia) liuotettiin ensin kuumaan (40°C) metanoliin (30 ml) käsiteltiin pyridiinin (103 g, 0,105 ml, 1,3 mmoolia) kanssa ja, jäähdyttämisen jälkeen, käsiteltiin hopeanitraatin 20 0,15-mol. metanoliliuoksen (8,7 ml, 1,3 mmoolia) kanssa.

Seosta sekoitettiin 1 h 23°C:ssa, joohdytettiin (jäähaude) ja sekoitettiin 20 minuuttia. Suola suodatettiin erilleen ja pestiin peräkkäin kylmällä metanililla ja eetterillä (3 kertaa, 671 mg, 87 %) . IR (CHCl-j) yj : 1745 (C = O) , 25 1 605 (fosforaani) ja 1520 cm-1 (N02)IIiaks

Esimerkki 9

Hopea-3-(1’-parinitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2”-trifenyylifosforanylidee-ni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatin valmistus 30 oco2pnb oco pnb ΑΛα^ ____ -e 1.0 1'Nli CO PN3 35 2 2 7071 6 25 "Isomeeri B" (1'R, 3S, 4R ja 1'S, 3R, 4S)-3-(1'.paranitrobentsyyli-karbonyylidioksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trife-nyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-tritio-2-atsetidino-5 nia (1,02 g, 1 mmoolia) liuotettiin ensin Cl^C^riin (3 ml) ja laimennettiin kuumalla (55°C) MeOH:lla (20 ml). Kuumaa liuosta käsiteltiin ensin pyridiinin (120 ml, 117 mg, 1,48 mmoolia) kanssa ja kuuman (55°C) 0,15-mol. hopeanitraatin metanililiuoksen (8 ml, 1,2 mmoolia) kanssa. Seosta sekoi-10 tettiin huoneen lämpötilassa 15 min., sitten 0°C:ssa 2 tuntia. Sitten se konsentroitiin 10 %:seksi liuokseksi ro-taatiohaihduttime-sa (ei haudetta). Merkaptidi suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti kylmällä (-15°C) metanolilla ja kolme kertaa eetterillä. (917 mg, 100 %). IR (nujolitahdas) ^ >J majiS : 1745 (C = O) , 1 600 (fosforaani) ja 1517 cm ^ (NC^) · "Isomeeri C"

Hopea-3-(1"'paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1 -(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni- 20 4-tiolaattia, "Isomeeri C", valmistettiin edellä "Isomeeri B":n osalta selostetulla tava-la ; IR (nujoli) ^ : 1745 (C = O) ja 1600 cm (fosforaani) . maks

Esimerkki 10 (1'R, 3S, 4R ja 1'S, 3R, 4S)-hopea-3-(1'-hvdroksi-25 1 ' -etyyli)-1 -(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatin (Isomeeri B) valmistus

OH OH

30 X—sstr

0)-l SV

CO PNB CO PNB

2 * 7071 6 26

Liuosta *, jossa oli (1 * R r 3S, 4R ja 1'S, 3R, 4S)- 3-(11-hydroksi-1’-etyyli)-1 -(paranitrobentsyyli)-2"-tri- fenyylifoaforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2- atsetidinonia (1 g, 1,19 mmoolia) MeOHrssa (10 ml), käsi-

5 teltiin pyridiinin (124 ,ul, 121,3 mg, 1,53 mmoolia) kanssa O

ja 10 C:ssa 0,15-mol. hopeanitraatin MeOH-liuoksen kanssa (15 ml, 2,25 mmoolia - tai kunnes hopeamerkaptidin saostumista ei enää tapahtunut). Seosta sekoitettiin 1 h ja konsentroitiin rotaatiohaihduttimessa (ei haudetta) noin 10 %: 10 seksi seokseksi. Liuotin suodatettiin pois. Suodatinkakku pestiin kerran MeOH:lla ja 3 kertaa eetterillä, ja käsiteltiin korkeavakuumissa (954 mg, 100 %). IR (nujolitahdas) ψ : 3500-3400 (O-H), 1752 (C = O), 1595 (fosforaani) jamt^l5 cm ^ (NOj) * 15 * Kiteinen aine liuotettiin ensin C^C^^een.

Esimerkki 11

Hopea-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-1-(/¾ -trimetyyli-silyylietyyli-2',-trifenyvlifosforanylideeni-2,,äasetaatti) -2-atsetidinoni-4-tiolaatti 20

oh CH

„eA—I/STr AQNcypyridiini ^ J—N J^Ph J N PPh ° I ° Y /^SiMe3

C°2 CO

25 1

Liuos, jossa oli hopeanitraattia (425 mg, 2,5 mmoolia), pyridiiniä (79 mg, 1,0 mmoolia) ja vettä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-1-30 ( -trimetyylisilyylietyyli-2”-trifenyylifosforanylidee- ni-2"-asetaatti)-trityylitio-2-atsetidionia (403 mg, 0,50 mmoolia) eetterissä (10 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 h. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin otsikon mer-35 kaptidia 267 mg (80 *). IR ^ : 3400 (OH) ja 1750 cm-1 (/£)-laktaami ja esteri). maJcs 27 7071 6

Esimerkki 12

Hopea-1-( p> -trimetyylisilyylietyyli-2'-trifenyyli-fosforanylideeni-2’-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti 5 _^ SAcj υ ^ 3 /CHl ΓΗ CH Sl-Cil, 2 2 2 \ J ch3 10 Di- -(trimetyylisilyylietyylifumaraatti 0 0 fT^ci fl C1 HO_

X pyridiini (CH ) Si X

15 0

Kylmään (-10°C) eetteri (20 ml)-liuokseen, jossa oli 2-trimetyylisilyylietanolia (4,73 g, 0,04 mmoolia) £h. Gerlach Helv. Chim. Acta 60, 3039 (1977)} ja pyridiiniä 20 (5,66 ml, 0,07 mmoolia), typen suojaamana, lisättiin ti- pututtamalla (15 min.) fumaryylikloridia (3,78 ml, 0,035 mmoolin) liuotettuna eetteriin (10 ml). Mustaa seosta sekoitettiin viisi minuuttia -10°C:ssa ja kymmenen huoneen lämpötilassa. Lisättiin puuhiiltä ja reaktioseos suodatettiin 25 Celite-patjän läpi. Suodos pestiin natriumvetykarbonaatin (1 %) -suolaliuoksen seoksella (1:1, 150 ml). Vesifaasi uutettiin takaisin eetterillä (30 ml). Eetteriliuokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, 30 jolloin saatin ruskeata kiinteätä ainetta. Tämä yhdiste puhdistettiin -ilikageelipatjalla (30 g, 4 x 5 cm) käyttämällä eluenttina bentseeniä (300 ml), jolloin saatin öljyä (4,855 g, 77 %), joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan; sp 33-34°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C·) 4H28°4^*2: 35 C 53,12; H 8,91 saatu C 53,35; H 8,91.

28 7071 6 'ffinr (CDC1, £: 6,78 (2H, s, C=CH), 4,26 (4H, m, CH2-0), 1,03 (4H, m, CH2~Si) ja 0,06 ppm (18H, s, (CH^^Si); ir (CHCL3) ^ : 1710 (C = O) esterin C = O), 1643 (C = C) , 1267, 1258^12 ja 840 cm"1 (si-C) .

5 Trimetyylisilyylietyyli-glyoksylaatti-hydraatti

O

33 1)0, CH (OH) /VA J _}_> I 2^31 (CH ) 2, (CH3)2S 3 3 10

Liuosta, jossa oli d- -trimettylisilyylietyyli-fumaraattia (37 g, 0,117 mmoolia) metyleenikloridissa (1,1 1) otsonoitiin -78°C:ssa kunnes sininen väri jäi pysyväksi.

15 Ylimääräinen otsoni huuhdeltiin pois typellä ja lisättiin dimetyylisulfidia (2,57 ml, 0,351 moolia). Liuoksen annettiin lämmetä vähitellen 23°C:een. Reaktioseos laimennettiin hiilitetrakloridilla 2 litraksi ja pestiin 1 %:lla natrium-karbonaatin vesiliuoksella (500 ml). Orgaaninen faasi kuivat-20 tiin natriumsulfaatilla, suodatettiin Celite'n läpi ja haihdutettiin kuiviin (^ 25°C), jolloin saatiin 43,9 g otsikon yhdistettä (97 %); IR (hieno) ^ : 3450 (-OH), 1740 (es teri, 1255, 860 ja 840 cm 1 (si- e?is 1-(φ -trimetyylisilyylietyyli-2'-hydroksi-2'-ase-25 taatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni fT ;—* γΓ

J_i 2 L· J— N. OH

""H 0 Si(CH ) CO J 3 30 2

Trimetyylisilyylietyyli-glybksylaatti-hydraattia (4,000 g, 11,6 mmoolia) ja 4-trityylitio-2-atsetidinonia (4,8 g, 24,96 mmoolia) kiehutettiin bentseenissä (25 ml) 35 Dean-Strak-jäähdyitimen läpi typen suojaamana 24 h.

29 7071 6

Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Tuote kromatografi-oitiin silikageelikolonnissa (450 g, 8,5 x 14,5 cm) ja elu-oitiin seoksella etyyliasetaatti: metyleenikloridi (1:19) kunnes alkoi tulla otsikon yhdistettä (r*-> 1,5 1) ja sitten 5 etyyliasetaatti-metyleenikloridi-seoksella (1:9, 2 1). Ot sikon yhdistettä sisältävät graktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,415 g (89 %) otsikon yhdistettä.

1Hmr (CDC13) £: 7,80 - 6,70 (15H, m, trityyli), 5,23 ja 10 4.90 (1H, 2s, H-C-O), 4,50 - 4,10 (3H, m, H-3 ja 0-CH2),

2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CH2~Si ja 0,1 ppm (9H, s, Si-CH3) ; ir (CHC13) yj : 3520 (-OH), 1765 (C = O

/>) -laktaami) , 1740 (C = 9aefterin C = O) , 1595 (C - H, -1 aromaattinen), 1257, 860 ja 840 cm (C-Si).

15 1-(β) -trimetyylisilyylietyyli-2’-kloori-2'-kloori- 2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni rfSTr sccl> (—rSTr ZO0^·"^'0" Si«CH3l3 Pyridiinl 15 CO C0-, 2 2

Liuos, jossa oli tionyylikloridia (0,74 ml, 10,37 mmoolia) kuivassa THF:ssa (9 ml) lisättiin tiputtamalla ja 25 sekoittaen liuokseen, jossa oli 1-( /¾ -trimetyylisilyyli-etyyli-21-hydroksi-21-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidi-nonia (4,9 g, 9,37 mmoolia), pyridiiniä (0,84 ml, 10,38 mmoolia) ja kuivaa THF:a (40 ml) -15°C:ssa typpiatmosfää-rin suojaamana. Seosta sekoitettiin -15°C:ssa 2 h. Sakka 30 poistettiin suodattamalla Celite-patjän läpi ja pestiin bentseenillä (50 ml). Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 30°C:ssa. Jäännös liuotettiin bentseeniin (100 ml), käsiteltiin puuhiilen kanssa ja suodatettiin Celite-patjän läpi. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka puh-35 distettiin silikageelipatjän läpi (100 g, 4m7 x 11 cm); 30 7071 6 heksaani-bentseeni-seos (1:1, 400 ml), eetteri-bentseeni-seos (1:19, 1 1). Haihduttamalla asian mukaiset fraktiot kuiviin saatiin 4,64 g otsikon yhdistettä (92 %).

^Hmr (CDCl^) ^ : 7,30 (15H, m, aromaattinen H), 5,77 ja 5 5,43 (1H, 2s, CH-Cl), 4,7 - 4,2 (3H, m, H-4 ja CH2~0), 2,85 - 250 (2H, m, H-3), 1,15, (2H, m, CH2-Si) ja 0,06 ppm (9H, s, Si-CH3),· ir (hieno) ^ : 1760 (C = O) , 860 ja 840 ~ 1 / n λ · \ iuciks

Cltl (C-Sl) .

1-( fb “trimetyylisilyylietyyli-21-trifenyylifosfora-10 nylideeni-21-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni n^Tr V ργΤΓ 15 2 2

Liuosta, jossa oli edellä mainittua klooriatsetidi nonia (4,12 g, 7,568 mmoolia) dioksaanissa (20 ml), käsiteltiin trifenyylifosfiinin (2,209 g, 8,424 mmoolia) ja 2,6-20 lutidiinin (0.98 ml, 8,424 mmoolia) kanssa. Seosta kiehu tettiin 3,5 tuntia. Jäähtynyt suodatettiin ja valkea kiinteä aine pestiin THFrlla. Suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa (200 g, 4 x 31 cm) käyttämällä seoksia etyyliasetaatti-heksaani (3:7, 1 1; 7:3, 25 11), jolloin saatiin otsikon fosforaania (4,836 g, 83 %).

Ir (kalvo :1755 (C = O) , 1615 (fosforaani) , 850 ja 830 cm-1 (si-0]f? Analyysi, laskettu yhdisteelle NO^PSSi: C 73,89; H &,07; N 1,81 30 saatu C 72,18; H 6,08; N 1,83.

Hopea-1-(/¾-trimetyylisilyylietyyli-2'-trifenyylifos-foranylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti _/SAg _^STr + AgNO + (ηΒυ) N + CF CO H —- ———► f (-\ 3 3 3 2 0 ' ρφ,

«Pv*» ri ^ T

3i 7 0 71 6 1-(β -trimetyylisilyylietyyli-21-trifenyyli-fosfo-ranylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinonia (7,64 g, 10 mmoo-lia) liuotettiin eetteriin (60 ml). Lisättiin hopeanitraa-tin vesiliuosta (0,5-mol., 80 ml, 40 mmoolia) ja sen jäl-5 keen lisättiin nopeasti (1 min) liuos, jossa oli tributyyli-amiinia (3 ml, 12,58 mmoolia) ja trifluorietikkahappoa (0,154 ml: 0,2 mmol) etteerissä (20 ml). Seos sekoitettiin mekaanisesti 19 minuutin ajan. Sakka suodatettiin, huuhdeltiin eetterillä (200 ml), trituroitiin vedessä (70 ml), suo-10 datettiin uudelleen ja huuhdottiin eetterillä (100 ml).

Vaaleanruskea kiinteä aine kuivattiin vakuumissa (vesi-imu 10 min. ja pumppu 65 min), jolloin saatiin otsikon yhdiste (6,42 g). Ir (CHCl^) maks: 1862 (C = O), 1630 (fosforaani), 860 ja 840 (Si-C).

1 5 Esimerkki 13

Trans-hopea-3-(formamidometyyli-1-(paranitrobentsyy-li-2·-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidi-noni-4-tiolaatti 20 <Τ-Ν·γ*ρ*ι o'LNY-?h

CO^PNB e02PNB

25

Liuos, jossa oli trans-3-formamidometyyli-1-(para-nitrobentsyyli-2’-trifenyylifosforanylideeni-2’-asetaatti)- 4-trityylitio-2-atsetidinonia (550 mg, 0,64 mmoolia) di-30 kloorimetaanissa (10 ml) haihdutettiin kuiviin ja laimennettiin kuumalla metanolilla (20 ml). Liuosta sekoitettiin 60°C:ssa ja käsiteltiin esilämmitetyn (60°C) liuoksen kanssa, jossa oli 0,15-mol. hopeanitraattia metanolissa (5,7 ml, 0,86 mmoolia), ja sen jälkeen liuoksen kanssa, jossa oli 35 1,5-mol. pyridiinin metanoliliuosta (0,57 ml, 0,86 mmoolia).

32 7 0 7 1 6

Kermanväristä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sen jälkeen jäähauteessa 2 h. Kiinteä aine suodatettiin erillee, pestiin kylmällä metanolilla ja eetterillä, ja kuivattiin, jolloin saatiin 300 mg (65 %} ho-5 peasuolaa beigevärisenä kiinteänä aineena.

Esimerkki 14 OCO.PNB 9C02pnb ^wSTr λ9„ο3 νΑργ"* 10 (Λ-"ύ^Φ3 Py/MoOH 0#*—N ΡΦ3

COjPHB CO ^PNB

Menettelytapa:

15 Kuumaan liuokseen (60°C), jossa oli <1 * S, 3S, 4R

ja 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidionia (1,4 g, 1,35 mmoolia) MeOHrssa (40 ml) lisättiin sekoitta-20 en kuumaa liuosta jossa oli AgNO^ (0,3 g, 1,76 mmoolia)

MeOHrssa (10 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,107 g, 0,11 ml, 1,76 mmoolia). Hopeamerkaptidi alkoi saostua heti. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja 0°C:ssa 2 h. Se suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin hy-25 vin kylmällä MeOHrlla ja eetterillä; 1,2 g, (saanto kvati-tatiivinen); sp. 113-115°C hajoten; IR (nujoli) ^ : 1740-1760 cm-1 (leveä). maks

Esimerkki 15 30 PCHO ocho —► απ"Α9

CO PNB I

2 co2pnb 33 7071 6

Menettelytapa: Lämmintä liuosta (60°C), jossa oli 0,15-mol. AgNO^-CH^OH -liuosta (8,7 mk, 1,3 mmoolia) lisättiin seokseen, jossa oli (1'R, 3S, 4R ja 1'S, 3R, 4 S)-3-(1'-formyylioksi-5 11-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforany- lideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (0,88 g, 1 mmooli) ja pyridiiniä (0,103 g, 1,3 mmoolia) MeOHsssa (5 ml) lämmitettynä 60°C:seen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min ja 0°C:ssa. 2 h. Se suodatettiin ja pes-10 tiin kylmällä MeOHrlla, jolloin saatiin 0,53 g hopeamerkap-tidia keltaisena kiinteänä aineena (71 %).

Esimerkki 16 H ocho H ocno 15 _/STr ο^-“^\^Ρφ3 0J—Ϊ\^-Ρφ3

CO PNB COPNB

2 2 20

Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 3-(1'-formyylioksi-2'-fenyylietyyli)-1-paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifos-foranylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (1'R, 3S, 4R ja 1'S, 3R, 4S) (3,6 g, 3,8 mmoolia) ja pvri-25 diiniä (0,33 g, 4,2 mmoolia) CH2CL2:ssa (30 ml) ja MeOH:a (30 ml) lisättiin tiputtamalla 0,15-mol. AgNC>3/MeOH-liuos-ta (28 ml, 4,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,15 h. Se konsentroitiin pienitilavuiseksi ( ^>10 ml), jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 30 hopeamerkaptidia keltaisena kiinteänä aineena (2,3 g, 77 %).

Esimerkki 17 (4'R, 3S, 4R ja 4'S, 3R, 4S)-hopea-3-(21, 2'-dime-tyyli-1’, 3'-dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-35 4-tiolaatti (Isomeeri C) 7071 6 34 f1 33, ¢- .34, 3^··· ^ AgNO^-Pyr |-j I J ρφ HeOH _J—N F(J) cr—N 3 ^ 3

5 CO PNB C02PNB

Liuos, jossa oli (4'R, 3S, 4R ja 4'S, 3R, 4S)-3-(ä,2ä-dimetyyli-1* — 3'-dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyy-10 li-2"-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-4-trityyli-tio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (319 mg, 0,355 mmoolia) CH2Cl2:ssa (10 ml), haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin uudelleen kuumaan me-tanoliin (8 ml; 60°). Tähän liuokseen lisättiin 60°C:ssa 15 kuuma AgNO^n MeOH-liuosta (0,15-mol., 4,0 ml, 0,60 mmoolia) ja sitten pyridiiniä (29 ^ul, 0,36 mmoolia).Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 h ja 0°C:ssa 1 h. Sekka koottiin talteen ja pestiin jääkylmällä metanolilla ja sitten kylmällä Et20:lla, jolloin saatiin 255 mg (0,334 mmoo-20 lia, saanto 94,1 %) otsikon yhdistettä ruskehtavana kiinte- _i änä aineena; Ir (nujoli) ^ : 1750 cm (s, C=0).

Esimerkki 18 maks (4'S, 3S, 4R ja 4'R, 3S, 4R)-hopea-3-(2',2'-dimetyy-li-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyy-25 lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaat-ti (Isomeeri B) & ...

I AgNO^-pyr ^ "| ^ 30 ο^~'ΝΎ'ΡΦ3 Me0H 0^~Νν^ΡΦ3

C02PNB C02PNB

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet-35 tu esimerkissä 17 "Isomeeri C:n osalta (4'S, 3S, 4R ja 7071 6 35 4'R, 3S, 4R)-3-(21,21-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)- 1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (1,00 g, 1,12 mmoolia); saanto 580 mg, 0,760 mmoolia, 5 67,8 %; sp. 129-135°C (hajoten); IR (nujoli) Vmaks; 1745 cm ^ (y3"laktaami, esteri).

Keksinnön mukaisten välituotteiden käyttö Esimerkki I

10 S)2Hg SCOCH3 1 f 2CH3COCI__ I f J_N PPh- . , . . . ^ --N .PPh_ 3 pyndiini 3

15 C02PNB C02PNB

II III

Liuosta, jossa oli yhdistettä II (262 mg, 0,2 20 mmoolia), asetyylikloridia (35 mg, 0,44 mmoolia) ja 2 pisaraa pyridiiniä 10 ml:ssa dikloorimetaania sekoitettiin 5°C:ssa 1 h. Saostunut merkuurikloridi suodatettiin sitten erilleen ja suodos pestiin peräkkäin kylmällä laimealla suolahapolla, natriumhydroksidilla ja lopuk-25 si suolaliuoksella. Orgaanista liuosta käsiteltiin rikkivetyä siihen johtaen 2 minuutin ajan 5°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa vielä 10 minuuttia viimeisten merkurisuola-jäännösten saostamiseksi. Mustaan seokseen lisättiin hiukan puuhiiltä ja seos suoda-30 tettiin sitten Celite-patjän läpi. Haihdutettaessa kirkas suodos kuiviin jälelle jäi 193 mg (80,7 %) yhdistettä III vaahtomaisena aineena. IR (CHCl^) 1755 ( Vc=o β " laktaami) 1692 (ySCOCH ) 1620 (fenyyli) · 36 . · νν ττ 7071 6

Esimerkki II

SAg SCOCH2N3 f cicoch2n3 f"

-BL CH C1 J-N

O— ^C=PPh, 2 2 O ^C=PPh- ! 3 I 3

COOPNB COOPNB

1 2 10 Liuosta, jossa oli hopeamerkaptidia 1 (1,25 g, 1,99 mmoolia ) dikloorimetaanissa (15 ml) ja jota pidettiin typpiatmosfäärin suojaamana, jäähdytettiin 0°C:ssa ja lisättiin tiputtamalla 2-mol. atsidoasetyylikloridin di-kloorimetaaniliuosta (1,13 ml, 2,26 mmoolia). Reaktio-15 seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan? jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 5 h. Reaktio-seos suodatettiin Celite-patjan läpi ja kiinteät ainekset pestiin dikloorimetaanilla (35 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, pestiin netriumvetykarbonaatti-20 liuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa oranssinväri-sekäi siirapiksi, joka puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa. (30 g silikageeli 60, eluaatti: eetteri- 2 % etyyliasetaattia (200 ml), eetteri- 6 % etyyli-25 asetaattia (200 ml) ja eetteri-20 % etyyliasetaattia (500 ml), fraktion koko: 10 ml). Yhidstämällä ja haih duttamalla kuiviin fraktiot 49-80 saatiin keltaista jauhetta? 0,73 g, sp. 61-70°, 60,8 %.

Esimerkki III

30 Cis ja trans-3-etyyli-l-(p-nitrobentsyyli-2'- fosforanilideeni-2’-asetaatti)-4-atsidoasetyylitio-2-atsetidinoni

Liuos, jossa oli edellä mainittua raakaa hopea-cis- ja trans-3-etyy i-1-(p-nitrobentsyyli-2’-trifenyyli-35 fosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaat-tia (1,31 g, 2 mmoolia) dikloorimetaanissa (15 ml) jääh- 37 707 1 6 dytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin typpiatmosfäärin suojaamana, 2 moolia liuoksen kanssa, jossa oli atsido-asetyylikloridia dikloorimetaanissa (1,13 ml, 2,26 mmoo-lia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 h ja huoneen läm-5 pötilassa 5 h. Liukenemattomat hopeasuolat poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja p stiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset pestiin laimealla natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatogra- 10 fioimalla silikageelillä (35 g) eluoimalla eetterietyyli-asetaatti-seoksella. Asiaankuuluvat fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin cis- ja trans-asyloitujen yhdisteiden seosta puolijähmeänä aineena; 0,62 mg.

V(CDC13):2105, 1760, 1690, 1621 cm'1.

15 Esimerkki IV

Cis- ja trans-3-asetoksimetyyli-4-atsidoasetyyli-tio-1-(p-nitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinoni Käsiteltäessä hopea-cis- ja trans-3-asetoksime- 20 tyyli-1-(p-nitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2’-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (1,4 g, 2 mmoolia) dikloorimetaaniin (15 ml) liuotettuna atsido-asetyylikloridin (2,3 mmoolia) kanssa, saatiin 0,78 g otsikon yhdistettä keltaisena jauheena.

25 Esimerkki V

SAg O

_^ | + cic(ch2)3p(oc2h5)2 -^ 30 0^-Ν^γΧ03 2 C02PNB ° 1 / S 3p (OC2H5) 2 f > ° 35 f co2pnb 3 33 7071 6 Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli yhdistettä 1 (1,324 g, 2 mmoolia) ja yhdistettä 2 (0,54 g, 2,2 mmoolia, raakaa) CH2Cl2:ssa (15 ml) lisättiin tiputtamalla 1-mol. pyridiini/CH2Cl2-liuosta (2,2 ml, 2,2 5 mmoolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ja suodatettiin Celiten läpi. Suodos pestiin peräkkäin 0,5 norm. HCl:lla, HjOtlla, 0,5-mol. NaHCO^illa ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin Celite-puuhiiltä käyttäen, jolloin saatiin kuiviin haihdutta-10 misen jälkeen 0,9 g öljyä, öljy kromatografioitiin

Sioilla (10 % H20) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,5 g yhdistettä 3. (32,8 %. NMR 6 (ppm, CDC13) 7,0 - 8,4 (m, 19H), 4,8-5,8 (3H, m), 4,1 (4H, q), 3,3-4,2. (2H, m) 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t).

15 Esimerkki VI

(l'R,3R,4R ja 11 S,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-p-nitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1-(p-nitro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)- 2-atsetidinonin (Isomeeri D) valmistus 20

OC02PNB 0C02PNB

Γ CH2C0C1-Pyr Γ 25 0^ "γ'"3 CH2C12 ^ o^-N\/03

C02PNB C02PNB

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli hopea-3-(l'-paranitrobentsyy1i-2"-trifenyy1ifosforany1ideeni-2"-30 asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (isomeeri D) (85 mg, 0,095 mmoolia) CH2Cl2:ssa (5 ml), jossa oli pyridiiniä (30 μΐ , 0,37 mmoolia; Fisher) lisättiin 0-5°C:ssa CH^COClza (20 μΐ, 0,28 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuuttia. Muodostunut sak-35 ka suodatettiin erilleen ja pestiin CF^Cl^lla. Suodos 39 7071 6 ja pesunesteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin suolaliuoksella, laimealla HClslla, kyllästetyllä NaHCO^slla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (NaSO^:lla) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 75 mg (0,091 5 mmoolia, raakayhdisteen saanto 95 %) otsikon yhdistettä siirappina: ^Hmr (CDCl^)^*: 2,33 (s, -SOCOCH^); IR (hieno) ^ maks: 1350 cm (“N02) ·

Esimerkki VII

(l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-10 paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-1-(para-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaat-ti)-2-atsetidinoni (isomeeri C) oco2pnb oco2pnb 15 SAg SAc j ^ ch3coci ^ <W< f 0·^ Nx^P03 C02PNB co9pnb 20 1

Kylmään (jää-MeOH-haude) liuokseen, jossa oli l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-hopea-3-(1'-paranitrobentsyyli-dioksikarbonyyli-1’-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-25 trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-tiolaattia (isomeeri C) (1,14 g, 1,30 mmoolia) CH2Cl2:ssa (60 ml), lisättiin pyridiiniä (0,6 ml), 0,74 mmoolia) ja tiputtamalla asetyylikloridia (236 mg, 0,213 ml, 3,00 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 1 h -15°C:ssa. 30 Sakka suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä.

Suodos pestiin 2-prosenttisella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 2-prosenttisella NaHCO^in vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös trituroitiin 35 eetterin kanssa (895 mg, 83,7 %, sp. 184-185°C hajoten); 7071 6 40 IR (CHC13) V maks:1755' 1695 (C=0), 1620 ja 1605 cm"1 (fosforaani).

Anal.: laskettu yhdisteelle ^42H36N3°llSSi: C 61,38; H 4,42; N 5,11; S 3,90; 5 saatu: C 61,26; H 4,49; N 4,88; S 4,26.

Esimerkki VIII

(l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-para-nitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1-(paranitro-bentsyyli-2"-tifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-10 atsetidinoni, (isomeeri B) oco2pnb oco2pnb ^SAg ^,SAc ' -1 AcCl '] ] 15 o***-Ν\^Ρ03 C5H5N ^ ΝΎ^Ρ03 co2pnb co2pnb

Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-hopea- 3-(11-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-1*-20 paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (isomeeri B) (917 mg, 1,03 mmoolia) CH2Cl2:ssa (20 ml), käsiteltiin -15°C:ssa (jää-MeOH-haude) pyridiinin kanssa (242 jal, 247 mg, 3,13 moolia) ja lisättiin tiputtamalla asetyyli-25 kloridia (142 pl' 157 mg, 2,0 mmoolia). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -15°C:ssa ja kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Orgaaninen liuos pestiin 2-prosenttisella HCl:n vesiliuoksella, vedellä 2-prosenttisella NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä ja suola-30 liuoksella ja kuivattiin MgSO^:lla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytettiin eetteristä (710 mg, 80 %, sp. 183-185°C; IR (CHC13) \) makg: 1755 1695 (C=0), 1620, 1605 (fosforaani) ja 1625 cm 1 (N02).

|j 35 4i 7071 6

Esimerkki IX

(l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-tri-metyylisilyylioksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni 5 (isomeeri B)

°Η OTMS

J. /SAg I SAc ·,—S _/ I TMSC1 AcCl j 10 TEA C5H5N o>—N\^P03

C02PNB C02PNB

Suspensio, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1'S ,3R,4 S}-hopea- 3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-l"-tri-15 fenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (505 mg, 0,715 mmoolia) THFrssa (25 ml) jäähdytettiin -15°C:seen (jää-MeOH-haude), lisättiin tiputtamalla trietyyliamiinia (289 mg), 398 pl, 2,86 mmoolia), trimetyylikloorisilaania (310 mg, 362 jal, 2,85 mmoolia) 20 ja lopuksi imidatsolia (50 mg, 0,734 mmoolia), sekoitettiin 3 h -15°C:ssa ja huoneen lämpötilassa 16 h (näytteen IR osoitti, että siinä ei ollut hydroksiryhmää). Seos jäähdytettiin -15°C:seen, laimennettiin Cl^Cl^lla (20 ml), käsiteltiin pyridiinin kanssa (226 mg, 231 μΐ, 2,26 mmoo-25 lia) ja asetyylikloridin kanssa (168 mg, 152 yul, 2,14 mmoolia), sekoitettiin 0,5 h, laimennettiin eetterillä, pestiin laimealla HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 5 %:sella NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin rotaatiohaihduttimessa 30 ja jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelikolon-nin läpi (suhde 1:10, seoksin 3 % 10 % eetteriä bentsee-nissä), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (360 mg, 84,2 %), jonka joukossa oli pieni määrä desilyloitunutta johdannaista (30 mg, 7,8 %) . IR (nestekalvo) \) , : « md ie s · 35 1750, 1790 (OO) , 1620 (fosforaani ja 1518 cm"1 (N02) .

7071 6 42

Esimerkki X

(l'S,3R,4R ja 1'R,3S,4S)-4-asetyylitio~3-(1'-met-oksimetoksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri A) 5 OCH-OCH-, OCH^OCH-j A. ^SAg Jk /SAc Γ _^ Π 10

C02PNB C02PNB

4-asetyylitio-3~(1'-metoksimetoksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyy i)-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-15 asetaatti)-2-atsetidinonin isomeeriä A valmiotettiin kuten muualla on selostettu paranitrobentsyylidioksi-karbonyyli-johdannaisen isomeeri C osalta, saannon ollessa 85 %. IR (hieno) Vmaks: 1750 ja 1690 cm ^ (C=0) . Esimerkki XI

20 (l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-4-atsidoasetyylitio-3- (11-hydroksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-tri-fenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B)

25 OH OH

/·.. Θ A.

--1 1MSC1 C100CH2N3 iH j 0J N\^3 TEA r ”

3 0 G02PNB 002PNB

Kylmään suspensioon (jää-MeOH-haude), jossa oli l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-hopea-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)- 1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-35 asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (970 mg, 1,37 43 7071 6 mmoolia, saatu 1 grammasta vastaavaa trityyliä) THF:ssa (40 ml), lisättiin tiputtamalla trimetyylikloorisilaa-nia (0,695 ml, 595 mg, 5,48 mmoolia), trietyyliamiinia (0,765 ml, 555 mg, 5,49 mmoolia) ja imidatsolia (50 mg, 5 0,734 mmoolia). Seosta sekoitettiin Njsn suojaamana 17 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin -15°C:seen (jää-MeOH-haude) ja lisättiin atsidoasetyylikloridia (406 mg, 3,40 mmoolia). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia (seuraamalla reaktion edistymistä tlc:n avulla). Kiinteä 10 aine suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Suo-dos laimennettiin lisäämällä vielä eetteriä, pestiin 1 %:lla HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1 %;lla NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu 15 jäännös liuotettiin kosteaan Cl^C^Jeen (50 ml) ja liuosta käsiteltiin TFA:n kanssa (3 pisaraa, seuraamalla TMS-eetterin lohkeamista tie:n avulla). Metyleenikloridi-liuos pestiin sitten 1 %:lla NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Jäännös 20 laskettiin silikageelin läpi (jota käytettiin painoltaan 8-kertainen määrä) kolonnissa (bentseeni-eetteri 1:1, eetteri ja etyyliasetaattieetteri 1:1),jolloin saatiin otsikon yhdistettä (565 mg, 69,8 %); IR (kalvo) V maks : 3500-3200 (0-H), 2100 (N3), 1755, 1609 (C=0), 1620-1605 25 (fosforaani) ja 1518 cm ^ (NC^) *

Esimerkki XII

(1'R,3S,5R ja l'S,3R,4S)-4-( J"-atsidobutanoyyli-tio)-3-(11-hydroksietyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni 30 44 7071 6

OH OH

X J** ' + Λ /S-C(CH ) N

/ ··.-S' THSC1 N3(CH2)4C0C1 H ' V-S * 4 3

1-N TEA, Im. CcHcN H~0 J-N

5 0^ ^C=PPh3 5 5 2 0^ ^C=PPh3

COOPNB COOPNB

Liuos, jossa oli (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) hopea- 3-(1'-hydroksietyyli)-1-(paranitrobentsyyli)-2"-trifenyy-10 lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tio-laattia (3,03 g, 4,28 mmoolia) kuivassa THF:ssa (55 ml) typpiatmosfäärin suojaamana jäähdytettiin -25°C:seen ja käsiteltiin peräkkäin trietyyliamiinia (2,39 ml, 17,12 mmoolia), trimetyylikloorisilaanin (2,18 ml, 17,12 mmoo-15 lia) ja imidatsolin (0,10 g, 1,47 mmoolia) kanssa. Re-aktioseosta sekoitettiin -25°C:ssa 0,25 tuntia, jäähdy-tyshaude poistettiin, ja sekoittamista jatkettiin 16 h. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja laimennettiin CH2Cl2:lla (55 ml); sen jälkeen sitä käsiteltiin peräk-20 käin pyridiinin (0,73 ml, 9,0 mmoolia) ja liuoksen kanssa, jossa oli 4-aminobutanoyylikloridia (1,36 g, 8,56 mmoolia) CH2Cl2:ssa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 h ja suodatettiin Celite-patjän läpi.

Patja pestiin CH2Cl2:lla (25 ml); suodos ja pesunesteet 25 yhdistettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen liuos pestiin 1-norm. HCl-liuoksella, H20:lla, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja H20:lla, kuivattiin vedettömällä MgSO^illa ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa oranssinväriseksi siirapiksi (3,83 g). Siirap-30 pi liuotettiin CH2Cl2:een (75 ml) ja lisättiin vettä (4 ml) ja TFA:ta (0,2 ml); reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 1,5 h, pestiin NaHC03:lla ja H20:lla, kuivattiin vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutettiin oranssinväriseksi siirapiksi (3,4 g). Siirapin puhdistus suoritettiin 35 kromatograafisesti kolonnissa (silikageeli G 60, 80 g;

II

45 7071 6 eluentti: etyyliasetaattia C^C^JSsa 10 % —>-7 5 %).

Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot saatiin öljyä; 2,14 g, 67,7 %. Analyysi, Laskettu yhdisteelle C37H36N5°7SP: C 61'23; H 5'00> N 9,65; S 4,42; 5 saatu: C 61,17; H 5,10; N 10,02; S 3,71.

Esimerkki XIII

°H 0 OH O

A. r9* <sL<v*, „♦ pr . v-3> r ·—i ___N TEA, Im C H H O J-N.

Cr >sOPPh, 5 5 O C=PPh I 3 I 3

COOPNB COOPNB

Liuos, jossa oli (l’R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-hopea-15 3-(1’-hydroksietyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyy- lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tio-laattia (1,01 g, 1,43 mmoolia) kuivassa THF:ssa (25 ml), typpiatmosfäärin suojaamana, jäähdytettiin -40°C:seen ja sitä käsiteltiin peräkkäin trietyyliamiinin (0,80 ml, 20 5,74 mmoolia), trimetyylikloorisilaanin (0,726 ml, 5,72 mmoolia) ja imidatsolin (0,10 g, 1,47 mmoolia) kanssa. Reaktioseos lämmitettiin -15°C:seen, sekoitettiin 3 h, jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 18 h. Reaktioseos jäähdytettiin -15°C:seen ja laimennet-25 tiin C^Cljilla (25 ml); sitten sitä käsiteltiin pyri-diinin (0,15 ml, 1,85 mmoolia) ja trans-3-atsidosyklo-butanoyylikloridin (0,274 g, 1,72 mmoolia) kanssa. Jäähdytyshaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin 1 h ja sitä käsiteltiin pyridiinin (0,15 ml, 1,85 mmoolia) ja 30 trans-3-atsidosyklobutanoyylikloridin (0,274 g, 1,72 mmoolia) kanssa. Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 1 h ja suodatettiin Celite-patjän läpi. Suodos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin 1-norm. HClrlla, H20:lla, kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja 35 ^Otlla, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla ja haihdu- 46 7 0 71 6 tettiin rotaatiohaihduttimessa oranssinväriseksi siirapiksi (1,47 g). Siirapin CH2Cl2 (50 ml)-liuokseen lisättiin I^Orta (2 ml) ja TFA:ta (0,2 ml). Reaktioseos-ta sekoitettiin 23°C:ssa 2 h, pestiin kyllästetyllä 5 NaHCO^-liuoksella ja IVOilla, kuivattiin vedettömällä Na~SO.:lla ja haihdutettiin kuiviin oranssinväriseksi siirapiksi (1.1 g). Siirapin puhdistus suoritettiin kromatograafisesti kolonnissa (silikageeli 60, 20 g; eluentti EtOAc-eetteri 35 % —^ 70 %). Haihduttamalla 10 kuiviin sopivat fraktiot saatiin otsikon yhidstettä öljynä; 0,77 g, 74,4 % IR (hieno) maks> : 3440 (OH), 2100 (N?), 1755 (C=0 /3-laktaami) , 1735 (C=0) , 1680 J _ 1 (C=0) ja 1625 cm (aromaattiset).

Esimerkki XIV

15 4-asetyylitio-3-(1'-asetoksi-1'-etyyli)-1-(/?- trimetyylisilyylietyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni ?H OAc L .SAg 1 SAc 20 Me \-f AcCl/ pyridliniMe X]- J-N ^PPh. J-N ^PPh_ 0^ 3 O M 3 ] SiMe \ SiMe., co2/ J co2/\/ -3 25 Liuos, jossa oli asetyylikloridia (70 mg, 0,38 mmoolia) metyleenikloridissa (1 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli hopea-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-1-(/3 -trimetyylisilyylietyyli-2"-trifenyylifos-foranylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia 30 (267 mg, 0,40 mmoolia) ja pyridiiniä (70 mg, 0,88 mmoo lia) metyleenikloridissa (5 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C;ssa 1,5 h ja sitten 23°C:ssa 15 minuuttia.

Sakka suodatettiin pois ja liuos pestiin 2,1-mol. suolahapolla ja 0,1-mol. natriumvetykarbonaattiliuoksella 35 (10 ml:11a kumpaakin). Liuotin haihdutettiin pois vakuu- missa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 153 mg (59 %); li 4.7 7071 6 1750 ( /4-laktaami ja esteri) ja 1690 cm 3 (tioesteri) j IR ^ maks : 3450 (0H) ' lHmr (cdc13)0 : 7,5-3,2 (m 15H,

Ph), 5,85 (br, 1H, H-4), 3,0-5,0 (erottamaton, 4H, OCH, OCH2f H-3), 2,0-2,6 (3 singlettiä; 6H, OAc), 0,9-1,7 5 (m, 5H, CH^/ CH2Si) ja 0,20 ppm (s, 9H, SiMe^).

Esimerkki XV

(l’R,3S,4R ja 1’S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(11-atsido-11-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (iso-10 meeri B) N3 N3 N3 Λ /^3 Λ /S>2«9 X ^SCOCHj rf -> ΓΊ | 1 15 o'1—"y** o 002PNB CX)2PNB co2pnb Jäähdytettyä liuosta (5°C), jossa oli (l’R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-3-(l'-atsido-11-etyyli)-1-(paranitrobentsyy-20 li-2"-trifenyylifosforanylidiini-2"-asetaatti)-4-trityy-litio-2-atsetidinonia (3,9 g, 10,25 mmoolia) dikloori-metaanissa (30 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli merkuriasetaattia (2,12 g, 6,66 mmoolia) metanolissa (30 ml). Kun seosta oli sekoitettu 5°C:ssa 0,5 h ja 25 huoneen lämpötilassa 1,5 h, liuotin haihdutettiin pois ja raaka merkurisuola liuotettiin uudelleen dikloori-metaaniin ja pestiin laimealla NaHCC>3-liuoksella ja suolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen (MgSO^) liuos jäähdytettiin 5°C:seen ja sitä käsiteltiin suoraan pyridiinin 30 kanssa (1,66 g, 21 mmoolia) ja tiputtamalla lisätyn asetyylikloridin kanssa (1,65 g, 21 mmoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin 5°C:ssa 1 h. Saostunut merkuri-kloridi suodatettiin pois ja suodos pestiin peräkkäin laimealla HCl:lla, NaHCO-jilla ja suolaliuoksella. Sit-35 ten orgaaninen liuos kyllästettiin 5°C:ssa rikkivedyllä 48 7071 6 jälellä olevien elohopea-epäpuhtauksien saostamiseksi merkurisulfidina. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu raaka tioesteri puhdistettiin silikageelikolonnis-sa (8,5 x 9 cm) eluoimalla dikloorimetaanilla (500 ml) 5 ja seoksella 15 % asetonitriiliä - dikloorimetaani; 5,1 g (74,6 %); 1Hmr (CDC13) * : 3,70 (1H, m, H-l1), 2,98 (1H, m, H-3), 2,33 ja 2,20 (3H, 2s, asetyyli), 1,28 (3H, d, J=6,2 Ha, H-2'); IR V maks (CHCl3:2115 (Nj), 1758, 1693 ja 1620 cm"1 (C=0).

10 Esimerkki XVI

Trans-4-asetyylitio-3-formamidometyyli-l-(para-nitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2-'-asetaat-ti)-2-atsetidinoni

q c _ H H H H

° | f -SAg « I f^SAo HCiT \-HCN"^ M-

H I -H I

J-N ,P0, J-N

3 O ** \/ 3

CC^PNB C02PNB

20 Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa oli trans-hopea-3-formaidometyyli-l-(paranitrobentsyyli)-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidi-noni-4-tiolaattia (800 mg, 1,11 mmoolia) dikloorimetaa-25 nissa (10 ml) lisättiin tiputtamalla N2:n suojaamana 1-mol. asetyylikloridin dikloorimetaaniliuosta (1,33 ml, 1,33 mmoolia) ja sen jälkeen 1-mol. pyridiinin dikloorimetaaniliuosta (1,33 ml. 133 mmoolia). Liuosta sekoitettiin kylmässä hauteessa 1 h, ja suodatettiin sitten 30 Celite'n läpi. Suodos pestiin peräkkäin 1-norm. suolahapolla, vedellä, 1-mol. natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin sili-kageelikolonnissa (5,0 g) ja eluoitiin seoksin etyyli-35 asetaatti —*· 10% metanolia etyyliasetaatissa, jolloin 49 7071 6 saatiin 450 mg (62 %) otsikon yhdistettä; IR (CHC1.,) , :

λ i ΓΠ3 K S

1755, 1685 ja 1620 cm" j Hmr (CDC13)<$' : 8,18 (2H, d, J=9Hz), 7,0-8,0 (20H, m), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 6,3 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,2 (2H, bs), 4,9 (1H, bs), 3,6 5 (1H, m), 3,0 (1H, m) ja 2,2 ppm (3H, 4 s).

Esimerkki XVII

(11S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-10 asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri C) oco2pnb oco2pnb SAg '1 I AgN03 [ | 0J-Py/MeOH? N\/P03

CO_PNB CO_PNB

2 o X 2

II

CH3CC1^Ty/MeOH

OCO-PNB

20 ^ 0J-N\XP03

C02PNB

25

Kuumaan liuokseen (60°C), jossa oli (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(11-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)-l-paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia 30 (isomeeri C) (1,4 g, 1,35 mmoolia) MeOH:ssa (40 ml) lisättiin sekoittaen kuumaa liuosta, jossa oli AgNC>3 (0,3 g, 1,76 mmoolia) MeOH:ssa (10 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,107 g, 0,11 ml, 1,76 mmoolia). Hopeamerkaptidi alkoi saostua heti. Seosta sekoitettiin huoneen lämpö-35 tilassa 15 minuuttia ja 0°C:ssa 2 h. Se suodatettiin, 50 7071 6 ja kiinteä aine pestiin hyvin kylmällä MeOH:lla ja eetterillä; 1,2 g (saanto kvantitatiivinen); sp. 113-115°C hajoten; IR (nujoli) V ma^s: 1740-1760 cm 1 (leveä).

Tätä kiinteätä ainetta käytettiin sellaisenaan. Jääh-5 dytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli edellä mainittua merkaptidia (1,2 g, 1,35 mmoolia) CH2Cl2:ssa (15 ml) lisättiin asetyylikloridia (0,118 g, 0,107 ml, 1,5 mmoolia) Cl^Cl^ssa (2 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,119g, 0,122 ml, 1,5 mmoolia) CH2Cl2:ssa (2 ml). Seosta sekoi-10 tettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Se suodatettiin Celite’n läpi hopeasuolan poistamiseksi ja suodos pestiin peräkkäin HCl:lla (0,5-norm.), IVOilla, NaHCO^rlla (0,5-mol.) ja suolaliuoksella. CH2Cl2“liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,94 g otsikon 15 yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (83,4 %). IR (hieno) \) makg: 1750 cm 3 (leveä).

Esimerkki XVIII

(l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-formyylioksi-1'-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-tri-20 fenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B)

OCHO OCHO OCHO

J. .STr J SAg . J. ^.SAc 25 n^···._s ·[_f" —f

.-N P 0, J---N. .P0, -N

0^ 3 3 3 co2pnb co2pnb co2pnb 30 Lämmintä liuosta (60°C), jossa oli 0,15-mol. AgNO^- CH3OH-liuosta (8,7 ml, 1,3 mmoolia) lisättiin seokseen, jossa oli (1'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-3-(1'-formyy ioksi-1'-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfo-ranylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia 35 (isomeeri B) (0,88 g, 1 mmooli) ja pyridiiniä (0,103 g,

II

51 7071 6 1,3 mmoolia) MeOH:ssa (5 ml) lämmitettynä 60°C:seen.

Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min, ja 0°C:ssa 2 h. Se suodatettiin ja pestiin kylmällä MeOH:lla, jolloin saatiin 0,53 g hopeamerkaptidia kel-5 täisenä kiinteänä aineena (71 %), jota käytettiin sellaisenaan. Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli edellä mainittua merkaptidia (0,53 g, 0,71 mmoolia) ja pyridiiniä (0,079 g, 1 mmooli) CH2Cl2:ssa (10 ml) lisättiin tiputtamalla CH^COCl:a (0,079 g, 1 mmooli) 10 CH2Cl2:ssa (5 ml). Kun seosta oli sekoitettu 0°C:ssa 1 h, se suodatettiin. Suodos pestiin hyvin kylmällä 0,5-mol. HCl-liuoksella, 0,5-mol. NaHCO^slla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,43 g öljyä, (63 %); IR (hie-15 no) V? mafcg5 1700-1760 cm ^ (leveä ja /3-laktaami) .

Esimerkki XIX

4-asetyylitio-3-(1'-formyylioksi-2'-fenyylietyyli)- 1-(paranitrobentsyyli-2”-trifenyylifosforanylideeni-2"-2q asetaatti)-2-atsetidinoni (l'R,3S,4R- ja l'S,3R,4S-enantiomeereja)

H y0CH0 H .OCHO

0 STr ^SAg 25 T-^ -> n Ο^-ΝγΡ03 0>—'»^3 C02PNB co2pnb 30 / „ OCHO ^

" S

0 '<jr aSAc 35 N\^P03

C02PNB

52 7 0 7 1 6

Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 3-(1'-formyyli-oksi-21-fenyy ietyyli)-l-paranitrobrntsyyli-2"-trifenyy-lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atse-tidinonia (l'R,3S,4R- ja IS,3R,4S-enantiomeereja) (3,6 g, 5 3,8 mmoolia) ja pyridiiniä (0,33 g, 4,2 nunoolia) CH2Cl2:ssa (30 ml) ja MeOH:a (30 ml) lisättiin tiputtamalla 0,15-mol. AgNO^/MeOH-liuosta (28 ml, 4,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,15 h. Se konsentroitiin pienitilavuiseksi (<~10 ml), jäähdytet-10 tiin ja suodatettiin, jolloin saatiin hopeamerkaptidia keltaisena kiinteänä aineena (2,3 g 77 %).

Seokseen, jossa oli tätä merkaptidia ja pyridiiniä (0,277 g, 3,5 mmoolia) jääkylmässä CH2Cl2:ssa (20 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli CH^COClia (0,27 15 g, 3,5 mmoolia) CHjCljrssa (15 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Se suodatettiin Celite'S käyttäen ja suodos pestiin kylmällä 1-norm. HClilla, H20:lla, l~mol. NaHCO^illa ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSO.) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4 1 20 1,0 g amorfista kiinteätä ainetta (89,8 %). Hmr (CDC13) & : 8,2 (2H, d), 7,0-8,0 (23H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 2,6-3,3 (3H, m), ja 2,3 ppm (2H, d, SAc).

Esimerkki XX

4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyyli-1',31 -25 dioksolan-4’-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atseti-dinoni (Isomeeri C) Λ Λ 30 ^"\( ^Ag ^SAc J CH3COCl/pyr I | 0^—CH2C12 35 C02PNB co2pnb

II

53 7 0 7 1 6

Liuokseen, jossa oli (4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S)-hopea-3-(2',2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (isomeeri C) 5 (254 mg, 0,333 mmoolia) CH2Cl2:ssa (15 ml), ja jossa oli pyridiiniä (100,ui, 1,24 mmoolia; 3,72 ekv.) li- O ' sättiin 0-5 C:ssa asetyylikloridia (71^ul, 1,0 mmoolia; 3,0 ekv.)· Seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 40 minuuttia. Kun sakka oli suodatettu Celite'ä käyttäen pestiin pe-10 räkkäin suolaliuoksella, jossa oli 1-norm. HCl:a (1,25 ml), kyllästetyllä NaHCO^rlla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 200 mg öljyä, joka kiteytettiin Et20:sta, jolloin saatiin 155 mg (0,222 mmoolia, saanto 66,7 %) otsi-15 kon yhdistettä valkeina kiteinä: ^Hrnr (CDCl^) S ' 1,23 (s, di-Me), 2,20, 2,33 (2s, -SAc) ja 7,2-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs) : IR (nujoli) V maks: 3^50 (/3-laktaa- mi ja esteri) ja 1690 cm ^ (tioesteri). Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä seoksesta CH2Cl2~Et20: 20 sp. 177-178°C; analyyli laskettu yhdisteelle C37H35N2°8PS: C 63'60; H 5'05'* N 4,01; S 4,59; saatu: C 63,34; H 5,32; N 3,83; S 4,31.

Rf 0,62 (etyyliasetaatti).

Esimerkki XXI

25 (4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyyli-1',3'- dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atseti-dinoni (Isomeeti B) 30 >^0 0 I 0 f \J. ^SAg ^SAc *Ί-1 CH3COCl/pyr *·,-f 0J-»y^3 CH2C32 0J—N\^P03

35 C02PNB C02PNB

54 7071 6

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 33 "Isomeeri C:n" osalta (4'S,3S,4R ja 4’R,3R,4S)-hopea-3-(21,2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-5 2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatista (Isomeeri B) (2,46 g, 3,22 mmoolia); saanto kolonnissa kromatograafi-sesti suoritetun puhdistuksen jälkeen (Si02 32 g, eluent-ti 10 % - 50 % etyyliasetaattia Cl^Cl^ssa = 1:1); 1Hmr (CDC13) <S : 1,23, 1,27, 1,30 (3s, di-Me), 2,22, 10 2,33 (2s, SAc) ja 7,3-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) V maks 1755 ( /3-laktaami, esteri) ja 1695 cm 1 (tioesteri).

Esimerkki XXII

15 SAg CH~ ---v +i ( c-h-^ciz—} ' r o^nt~1™2~/ λ ,_N P0, pyridiini _n ? ''O-1* o Ύ 3 0^

C02PNB C02PNB

20 (III) (IV)

Liuos, jossa oli 1,0 g (0,0015 moolia) yhdistettä (III) ja 0,12 ml (0,015 moolia) pyridiiniä 10 ml:ssa 25 metyleenikloridia typpiatmosfäärin suojaamana, jäähdytettiin 4°C:seen. Yhidsteen (III) liuokseen lisättiin kerralla happokloridin (II) liuos ja reaktioseosta sekoitettiin 4°:ssa 5 minuuttia, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,5 h. Reaktioseoksessa muodostui paksu sakka.

30 Seos suodatettiin ja suodos laimennettiin metyleeniklo-ridilla 70-90 ml:n tilavuiseksi. Orgaaninen faasi pestiin sitten peräkkäin 70 ml:lla 0,1-norm. suolahappoa, 80 ml:11a 1 %:sta natriumvetykarbonaattia ja 30 ml:11a vettä. Metyleenikloridifaasi kuivattiin magnesiumsulfaa-35 tiliä. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jälelle jäänyt

It 55 7071 6 öljy kromatografioitiin Mallinckrodt SilicAR CC-7-silika-geelillä käyttämällä eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 0,4 g (30,5 %) yhdistettä (IV) öljynä. Infrapuna-ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat yhdenmukai-5 set yhdisteen (IV) arvojen kanssa.

Claims (5)

1. 56 7071 6 Patenttivaatimus Metallimerkaptidi, joka on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa 4-tio-2-atsetidinoni johdannai-5 siä, joiden kaava on O II y s-c-x γ-r 1° J-Ύ<°>3 C02Z 15 jossa X on metyyli, N3-(CH2)m-, jossa m on 1-4, ftal-imidobutyyli, (OR)2PO(CH2) ”, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, N3—tai # \—CH2— -N-CH2- , ja Y on
2. 20 I! j=o o II vety, HCNHCH2~, 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolan-4-yyli tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, 25 suojatulla hydroksilla, atsidolla tai fenyylillä, Q on fenyyli ja Z on esterin muodostava ryhmä, tunnettu siitä, että metallimerkaptidin kaava on
3. 30. S--Y SHgCOOCH, Ί—f . Ί—r J-li P(Q)o M tai ^-n ,P(QK co2z co2z 35 - - m ma II 57 70 71 6 joissa Y, Q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, t on 1 tai 2 ja M on Cu(II), Pb(II) tai Hg(II), kun t on 2, tai Ag(I) kun t on 1. 58 7 0 71 6 Metallmerkaptid, som är användbar som mellan-produkt vid framställning av 4-tio-2-azetidinonderivat 5 med formeIn 0 II Y . s-c-x 10 'I ( y—γ™3 C02z 15 där X är metyl, där m är 1-4, ftalimido- butyl, (OR)2?0(CH2) -, där n är 2 eller 3 och R är lägre alkyl,
4. 20 N3—— eller \ / CH2—u- N-CH2- , och Y är V,===/ N J-=0 0 väte, HCNHCH2~, 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl eller lägre 25 alkyl, som kan vara substituerad med hydroxi, skyddad hydr-oxi, azido eller fenyl Q är fenyl och Z är en esterbildande grupp, kännetecknad därav, att metallmer-kaptiden har formeIn 30 - η Y S-- Y SHgCOOCH-, X_S' X_s' 3 0J—«^X(Q,3 M eller 0J-*γ^«>3
5. 35 C02Z t C02Z III Ilia II