FI70902B - 4-tio-2-azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penemderivat - Google Patents

Description

1 70902 Välituotteina bakteerinvastaisten penemjohdannaisten valmistuksessa käytettäviä 4-tio-2-atsetidinonijohdannaisia

Jakamalla erotettu hakemuksesta 793905 5

Keksintö koskee 4-tio-2-atsetidinonijohdannaisia, joiden kaava on

O

•I

Y 1 10 V _ S-C-X·

Γ IV

0^Νγ^,0,3 C02z· 15 jossa Z' on esterin muodostava ryhmä, Q on fenyyli, X' on metyyli, ftalimidobutyyli, CH2C (CH-j) =NOCH3 tai (CH2)^PO(OR)2, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, ja Y' on vety, alempi alkyyli, joka on substituoitu asetoksilla, hydroksilla tai suojatulla hydroksilla; HCONHCH2, CgHj-CH^H (OH) , jossa 20 hydroksiryhmä voi olla suojattu, tai 2,2-dimetyyli-l,3-di- oksolan-4-yyli, sillä edellytyksellä, että X' ei ole metyyli, kun Y' on vety.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa FI-kuulutusjulkaisussa 67853 ku-25 vattuja bakteerinvastaisia penemjohdannaisia, joiden kaava on

Y

\_

30 Vo2Z

jossa Z on vety tai esterin muodostava ryhmä, X on metyyli, ftalimidobutyyli, CH2C(CH3)=NOCH3 tai (CH2)nPO(OR)2, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, ja Y on vety, alempi 35 alkyyli, joka on substituoitu asetoksilla tai hydroksilla; HCONHCH2, C6H5CH2CH(OH), CH3OCH2OCH2CH(OH) tai 2,2-dimetyyli- 1,3-dioksolan-4-yyli, sillä edellytyksellä, että X ei ole metyyli, kun Y ja Z tarkoittavat vetyä.

70902

Penem-rengas systeemi n kaava on

tt'V

ja sitä voidaan nimittää systemaatt iso s+- i 7-okso-H-t ia-1-at sa-bisyklo/3 ,2 , Oy'hept-2 -eeniks i . Yksinkertaisuuden vuoksi siitä käytetään tässä hakemuksessa nimitystä penein" ja käytetty numeroint icysteemi on seuraava J_s i 10 7 // ±J „·-/./

“ "V

Sopivia esterin muodostavia ryhmiä Z' ovat ne, joilta tavallisesti käytetään /8 -laktaami- ja peptidialalla.

20 Tunnetaan monia sellaisia ryhmiä, joita on käytetty suojaamaan karboksyyliryhmää seuraavien kemiallisten reaktioiden aikana ja jotka voidaan myöhemmin poistaa tavallisin menetelmin vapaan karboksyylihapon saamiseksi. Tunnettuja esterin muodostavia ryhmiä ovat 2 , 7 , 2-trikloori-25 etyyli, tertiäärinen alkyyli, jossa on 4-6 hiiliatomia, tertiäärinen alkenyvli, jossa on 5-7 hiiliatomia, tertiäärinen alkinyyli, jossa on 5-7 hiiliatomia, alkoksimetyyli, alkanoyylimetyyli, jossa on 2-7 hiiliatomia, N-ftaali-imi-dome tyyli, bentsoyylimetyyli, halogeenibentsoyyllmetyyli, 30 bentsyyli, p-nitrobentsyyli, o-nitrobentsyy1i, bentshydryy-li, trityyli, trimet yylisilyyli , trietvyl isilyyli , ./7-tri-metyylisilyylietyvli, ja näiden kaltaiset ryhmät.

Edullinen esterin muodostava ryhmä on p-nitrobentsyy-liesteri, joka voidaan poistaa helposti hvdraamalla kata-35 lyyttisesti. Toinen edullinen esterin mm/loctava ryhmä on ft -trimetyylisilyylietyyli, joka on poisteitävissä käsitte- 3 70902 lemällä fluoridi-ioneilla. Voidaan myös käyttää fysiologisesti lohkeavia ryhmiä, joiden penisilliini- ja kefalosporiini-kemian alalla tiedetään lohkeavan helposti kehossa emähapok-si. Esimerkkejä sellaisista fysiologisesti lohkeavista ryh-5 mistä ovat indanyyli, talidyyli, metoksimetyyli, glysyylioksi-metyyli, fenyyliglysyylioksimetyyli, tienyyliglysyylioksi-metyyli tai asyylioksimetyyli, jonka kaava on

O

-ch2-c-y· 10 jossa Y* on C^-C^-alkyyli tai fenyyli. Erityisen edullisia tämän tyyppisiä ryhmiä ovat metoksimetyyli, asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, ftalidyyli ja indanyyli.

Edullisia kaavan IV mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois-15 sa Y' on vety tai-hydroksietyyli.

Seuraavissa reaktiokaavioissa on kuvattu keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja niiden käyttöä välituotteina .

4 70902

Reaktiokaavio Ia

Y. O

\_^OAc II

Y~CH=CH-OAc CS l f XC-SMa <j- N nH 7.5 "

O H

O

y 11 7 "V-rsc'x _> \ , -sc-x _.

‘i™ I SOCl ^

o'" Ni C02z' -0^-N\^0H

co2 z1 o o

Cp y Y-, H

^—r w3 >—rsc"x ::—> Γ _>

0 p o ^ J

C02Z’ co2z'

Y

—r \ γ _„ / -> V;< " Z '-ryhmän } //

° Vn z- ?oi*to y>--W

co ^ o \ co9h ö '

II

Ac = CH^C- 0 = C,H_- 6 3 5 70902

Reaktiokaavio Ib Y 0

^-0 Ac M

Y-CH=CH-OAc CSI f CH^C-SNa ^ J- N pH. 7.5 ^ O ^ li Y‘K'J-r-5Ac _V, V_rSAc _^ Γ SOC1-

rn z’ -Mn OH

O XH LU2 co2z·’

Y Λ , Y

^-rSrtC P03 |-^ S Ac >%tA

i—n cl anas ' J— N^^?0 ^ * o ^-p o C02 3» C02Z'' Y“V_ ° Y ? ' ' r~rs:i x-i-© "v-rsc'x 4 0J-”y*™3 oJ-»^03 C02 2 ' COn Z '

Y

w r*

| f" \-x _N

^ Z '-ryhmän I //— *' O ' poisto --1‘ C0o2’ O \

A C02H

o n X-L- G = asylointiaine f-lA = raskasmetallisuola 70902

Reaktiokaavio Ie K,_O Ac Y-C!i =C!!-OAc CSI | Py^S.Ia ^ J- N pH 7.5 "

O ^ H

Y -v, Y

I—Tsc03 -> —rSC3 3 -> I, 9110 I SCC1 «/“‘N, ^2Z’ 0^—Η\^°" CO, Ξ' Y-, Y^ • \-rSC03 P'3 _.SCO, 3 v, j 3 ma _M ' rl emäs " ^ // l,v. --^ ?Q_ emäs O 3 co2 Z’ CC,Z' Y-v O 9 _^S.M II SC-v I :<-c- 0 p-Τ' Δ 1 --9» - 3 s?--\^-ν3 ο co2z-< [η 2'

Y

'—s r*1 I )-X ^ ,.^S\ /--> —\ \_* '' Z'--ryhmän } // O \ poisto .) CO„ Z ’ O \

2 CO H

7 70902

Reaktiokaavioissa Ia, Ib ja Ie vinyyliesteri muutetaan U-asetoksi-2-atsetidinoniksi suorittamalla sykloaddi-tioreaktio kloorisulfonyyli-isosyanaatin (CSI) kanssa ja pelkistämällä sen jälkeen orgaanisella pelkistysaineella kuten natriumsulfiitilla. CSI-reaktio suoritetaan sopivasti 5 inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä lämpötilan ollessa 0°C tai sen alapuolella. Pelkistysvaihe voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vettä ja orgaanista ainetta sisältävässä reaktioseoksessa lämpötilan ollessa 0° tai tämän alapuolella ja pH:n ollessa lievästi emäksisel-10 lä puolella. 4-asetoksi-2-atsetidinonin muodostamisen jälkeen synteesiä voidaan jatkaa kolmella eri tavalla. Reaktiokaavion Ia mukaan atsetidinonin annetaan reagoida tiolihapon 0 tt X-C-SH kanssa, tai sen suolan kanssa, sopivassa liuottimes-15 sa (esim. vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa). Tämä syrjäytysreaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella ja pH:n ollessa lievästi emäksisellä puolella (<v 7,5). Kun Y i H, saadun atsetidinonin cis- ja trans-isomeerit erotetaan edullisesti menetelmän 20 tässä vaiheessa (esim. kromatografisesti). Reaktiokaavioissa

Ib ja Ie H-asetoksi-2-atsetidinoni muutetaan 4-asetyylitio-2-at-setidinoniksi ja vastaavasti 4-trityylitio-2-atsetidinoniksi, nukleofiilisen syrjäytymisen tapahtuessa käytettäessä tio-etikkahappoa tai vastaavasti trifenyylimetyylimerkaptaania 25 (tai sen suolaa kuten natriumsuolaa).

4-atsetidinonin annetaan reagoidaan seuraavaksi glyoksy- 0 tl laattiesterin HC-CC^Z* kanssa, jossa Z’ on esim. p-nitro-bentsyyli tai trimetyylisilyylietyyli, tai sen reaktiokykyi-30 sen okso-johdannaisen kuten hydraatin kanssa, inertissä ogaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa) ja edullisesti normaalia korkeammassa lämpötilassa (esim. 50°C:ssa -edullisesti kiehumislämpötilassa). Käytettäessä esterin 35 hydraattia, muodostunut vesi voidaan poistaa aseotrooppi- sesti tai käyttämällä molekyyliseulaa. Hydroksiesterituotetta 70902 muodostuu epimeerien seoksena, joka voidaan haluttaessa puhdistaa kromatografisesti tai käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.

Hydroksiesterin muuttaminen vastaavaksi klooriesteriksi 5 suoritetaan kloorausreagenssin (esim. S0Clo:n, POCl^in, PCl^:n . tai vastaavan aineen) kanssa tapahtuvassa reaktiossa inertis- sä orgaanisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, metyleenikloridissa, dioksaanissa, tai näiden kaltaisessa liuottimessa) emäksen läsnäollessa tai 10 ilman sitä, edullisesti alifaattisen tertiäärisen amiinin (esim. trietyyliamiinin) tai heterosyklisen tertiäärisen amiinin (esim. pyridiinin tai kollidiinin) läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilassa, joka on noin -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Klooriesterituotetta saadaan epi-15 meerien seoksena, joka voidaan haluttaessa puhdistaa ennen käyttöä seuraavassa vaiheessa.

Fosforaani-välituotetta voidaan saada antamalla kloo-riesterin reagoida sopivan fosfiinin (edullisesti trifenyyli-fosfiinin tai tri-alempi-alkyylifosfiinin kuten trietyylifos-20 fiinin tai tri-n-butyylifosfiinin) kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai alifaattisessa, sykloalifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. heksaanissa, sykloheksaanissa, 25 bentseenissä, tolueenissa, tai näiden kaltaisessa liuottimessa) emäksen, edullisesti orgaanisen tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuotinsysteemin kiehumislämpötilan 30 välillä.

Reaktiokaaviossa Ia fosforaani-välituote muutetaan halutuksi penem-yhdisteeksi syklisoimalla termisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa hiukan huoneen lämpötilan korkeamman lämpötilan ja liuotinsysteemin 35 kiehumislämpötilan välillä. Syklisointi suoritetaan sopivasti kiehumista vastaavissa olosuhteissa. Sopivia incrtteiä orgaa- 9 70902 nisiä liuottimia ovat alifaattiset, sykloalifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani), halogenoidut hiilivedyt (esim. metyleeniklo-ridi, kloroformi, hiilitetrakloridi), eetterit (dietyyli-5 eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani), karboksyylihappoamidit (esim. dimetyyliformamidi), di-C^-Cg-alkyylisulfoksidit (esim. dimetyylisulfoksidi) tai C^-Cg-alka-noli (esim. metanoli, etanoli, t-butanoli), tai niiden seokset.

Reaktiokaavioissa Ib ja Ie fosforaani muutetaan ras-10 kasmetallimerkaptidiksi, jonka kaava on _^ S__ 15 ^P(Q>3 » _ C0oR" 2 —I x

III

tai 20 _SHrCOOCH, L1 p(Q>3 C09R" 25 lila

Merkaptidin muodostaminen suoritetaan antamalla fos-foraanin reagoida Hg(II):n, Pb(II):n, Cu(II):n tai Ag(I):n suolan tai (metoksikarbonyyli)merkuri(IDasetaatin kanssa metanolipitoisessa liuottimessa ja orgaanisen tai epäorgaa-30 nisen emäksen kuten aniliinin, pyridiinin, kollidiinin, 2,6-lutidiinin, alkalimetallikarbonaatin tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa. Edullinen emäs on pyridiini. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai, haluttaessa, kohtuullisesti jäähdyttäen tai lämmittäen. Raskasmetallisuolan 35 anioni (A) voi olla mikä tahansa anioni, joka muodostaa valitussa liuottimessa liukoisen suolan, esim. NOg , CH^COO , BF^ , F , C104 , NC>2-, CNO jne. Merkaptidi-välituotteen annetaan sitten reagoida asylointiaineen kanssa, joka pystyy 10 70902 liittämään ryhmän O , jossa X on haluttu penem-2-substi- ir x-c tuentti. Asylointiaine 0 voi olla happo 0 tai

(X-C-0) X-C-OH

5 sen reaktiokykyinen toiminnallinen johdannainen kuten happo-halogenidi (edullisesti happokloridi), happoatsidi, happo-anhydridi, sekahappoanhydridi, aktiivinen esteri, aktiivinen tioesteri jne. Asylointi suoritetaan inertissä liuottimessa (esim. halogenoidussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridis-10 sa tai eetterissä kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä), ja happojohdannaista käytettäessä, happoa sitovan aineen kuten tri-alempi-alkyyliamiinin (esim. trietyyliamiini) tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten pyridiinin, kollidiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa. Käy-15 tettäessä vapaata happoa, asylointi suoritetaan sopivan kon-densointiaineen, esimerkiksi karbodi-imidin kuten Ν,Μ'-di-sykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Merkaptidin asylointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, mutta edullisesti se suoritetaan -20° - +25°C. Asyloinnin jälkeen 20 saatu fosforaani syklisoidaan edellä selostetulla tavalla, jolloin saadaan haluttua penem-esteriä.

Fosforaanin muodostuminen merkaptidi-välituotteen kautta (reaktiokaaviot Ib ja Ie) tuottaa puhtaudeltaan paljon parempaa tuotetta kuin mitä saadaan tavanomaisempaa reaktiokaa-25 viossa Ia kuvattua menetelmää käyttäen.

Karboksyyli-suojatun penem-yhdisteen muodostuttua esterin muodostava ryhmä voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin (esim. hydrolysoimalla, hydraamalla tai fotolyysiä käyttäen), jolloin saadaan suojaamatonta penem-yhdistettä.

30 Esimerkiksi p-nitrobentsyyliesterin poistaminen voidaan suorittaa hydraamalla katalyyttisestä jalometallikatalyytin kuten palladiumin tai rodiumin läsnäollessa, näiden johdannaiset kuten oksidit, hydroksidit tai halogenidit mukaan luettuina, mainitun katalyytin ollessa haluttaessa sidottuna 35 tavalliselle kantajalle kuten hiilelle ja piimaalle. Tällöin käytetään pelkistymätöntä vesipitoista tai vedetöntä inert-tiä liuotinta kuten vettä, etanolia, metanolia, etyyliasetaattia, tetrahydrofuraania, dietyyliesteriä tai dioksaania.

n 70902

Hydraus voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai sitä korkeammassa paineessa ja mukavimmin se suoritetaan huoneen lämpötilassa noin 1-5 tunnin kuluessa, käytetystä liuotti-mesta ja katalyytistä riippuen. Jos hydrauksen aikana käyte-5 tään ekvivalenttimäärä emästä kuten alkalimetalli-, tai maa-' alkalimetallihydroksidia tai amiinia, tuote voidaan ottaa talteen karboksyylihapposuolana. -trimetyylisilyylietyyli-ryhmän poistaminen suoritetaan sopivasti käsittelemällä fluoridi-ioneja tuottavan yhdisteen kanssa. Muut esterin 10 muodostavat ryhmät voidaan poistaa samalla tavalla alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin.

Reaktiokaaviot Ila ja Hb 15 ____-SC03 SC0~ H _> i s?- n ! ..

°' \ 0^ \

20 H \B

Y Y V_^SC03

25 emäs ^ I

0 ^ B

suojauksen poisto/ \ MA/emäs 30 / \ / \ 35 12 70902

N--|^SC03 YH ^SM

J Ns / N

0 H O NB

<f«0 O

C°2Z' x-c-0 V Ψ Y"N-_^SC0, Yvv> ?

| 3 ^-pSC-X

—n\^oh J

O

C02ZT

SOC1- suojauksen poisto V ψ Y 0 ^_^sc-x r-Cl 1; C02 Z· P03 emäs v ™0 \/C02R"

rpr, O

I *v_^sc-x J N ^P03 1 0*^ [ Λ-CI!

O

CO,Z' · I

CO-,Ζ' HA/emäs | V ^S0C12 70902 ^_J-x C°2 1θ2Ζ' χ X-C- Θ p03 V emas

0 ^ O

Y^_ Sc}_x y ° S Qr-v n^ nr on-”\^?03 p,

f , I

C02Z CO^' Δ Δ V V · * N—r^s\ Y\ ^s\ ^' V-x

° ' 7 t O

C°2J C02Z' Z'-ryhmän poisto Z?-ryhmän poisto

^ V

Y Vr y* VrA

.yy β>· co h 0 \ 2 C02n B = rengas-tyypin suojaryhmä “ 70902

Reaktiokaavioissa Ila ja lib atsetidinonin rengas-typpi suojataan tavanomaisella helposti poistettavalla suo-jaryhmällä kuten triorgaanosilyylillä (esim. trimetyylisi-lyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli) metoksimetyylillä, 5 metoksietoksimetyylillä , tetrahydropyranyylillä, ja näiden - kaltaisella ryhmällä. Halutun Y-substituentin liittäminen atsetidinonin 1-asemaan saadaan sitten aikaan antamalla sopivan elektrofiilisen yhdisteen reagoida N-suojatun atsetidi-nonin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa. Sen jälkeen syn-10 teesiä voidaan jatkaa kahdella tavalla riippuen siitä, missä vaiheessa atsetidinonin suojaus poistetaan.

Reaktiokaavion Ila mukaan suojaus poistetaan N-suoja-tusta välituotteesta tavanomaisin menetelmin (esim. hydrolysoimalla hapolla), minkä jälkeen se muutetaan 2,6-penem-yhdisteeksi 15 muodostamalla esteri, klooraamalla hydroksiesteri, muuttamalla klooriesteri fosforaaniksi, muuttamalla klooriesteri fosforaa-niksi, muuttamalla fosforaani raskasmetallimerkaptidiksi, asy-loimalla merkaptidi ryhmällä 0 syklisoimalla termisesti X-C-©, 20 saatu fosforaani, jolloin saadaan 2,6-penem-esteriä, ja poistamalla esterin muodostava ryhmä Z*.

Reaktiokaavion Hb mukaan N-suojattu atsetidinoni asyloidaan ryhmällä 0 poistetaan N-suojaryhmä, atse- X-C- 0 , 25 tidinoni, jonka suojaryhmä on poistettu, saatetaan reagoimaan glyoksylaattiesterin kanssa, kloorataan, klooriesterin annetaan reagoida fosfiinin kanssa, jolloin saadaan fosforaania, fosforaani syklisoidaan, jolloin saadaan penem-esteriä ja poistetaan esterin muodostava ryhmä Z’, jolloin saadaan 2,6-30 penem-yhdistettä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Esimerkeissä on käytetty eräitä lyhennyksiä. Seuraavassa on määritelty näistä lyhennyksistä sellaiset, joiden merkitys ei ole 35 ilmeisen selvä.

15 70902 CSI kloorisulfonyyli-isosyanaa tt i pet.ether petrolieettori b.p. kiehumispiste n.in.r. ydinmagneettinen resonanssi 5 h tunti ether dietyylieetteri (ellei toisin ole mainittu)

Celite Jonns-Manville Products Corporation'in piimään tavaramerkki psi naulaa neliötuumaa kohden 10 r.t. huoneen lämpötila PNB p-nitrobentsyyli m.p. sulamispiste LAii litiumaluminiumhydridi n-öuLi n-butyylilitium 15 MIBK metyyli-isobutyyliketoni

Et c 2 H f> -

Tr -C(CrHr)_ h h o

Me CH3- THF tetrahydrofuraani 20 Ph fenyyli DMF dimetyyliforrnamidi TEA trietyyliamiini PC3G p-niLrobentsyyliglyoksylaatti THP tetrahydropyranyyli 25 TFA tri fluorietikkahappo HMPT (tai heksa metyylifosfori triamidi.

HHPA)

EtOAc etyyliasetaatti DMSO dimetyylisulfoksidi 30 Ac CH3C0-

Ms CH3S02 DMAP i+-dimetyyliaminopyridiini

Py pyridiini LDA litiumdi-isopropyyliamidi 35 16 70902

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1 ? ?

5 Π * -- U T

o* "'Y’-} CO pjjb co,?:;a 6 2 10

Liuokseen, joss-a oli raakaa yhdistettä 8 (463 mg, 0,38 mmoolia) ΤΙΙΓ :r.:;a (4 ml) lisättiin tri fenyy 1 ifosf iinia ( 236 mg, 0,9 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (36 mg, 0,9 mmoolia) ja seoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa 65 tuntia. Sitten se suoda- 15 tettiin, suodos konsentroitiin ja jälelle jäänyt öljy kroma-tografioitiin silikageelikolonnissa eluointi seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja 2 ’» etanolia, jolloin saatiin 203 mg (30,6 °o) öljyä 3, joka muuttui kiinteäksi ollessaan paikoillaan, sp. 12 6-12 8°C.

20 Esimerkki 2 /0 Ac SAc AC° η-^ (Φ)3Ρ ArO^-j-f -J ,l—CHC1 dioksaani J-—n —c=p (0) o I cr 1 3 CO PNB CO2PN3 25 2 - 6 30 Seosta, jossa oli raakaa yhdistettä 5 (1,90 g; 4,27 mmoo lia), trifenyylifosfiinia (1,572 g; 6 mmoolia) ja 2,6-lutidii-nia (0,642 g; 6 mmoolia) dioksaanissa (20 ml) lämmitettiin 55°:ssa 18 h. Jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,8 g raakaa tummaa öljyä.

35 Tämä kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin 1,2 g (42 %) yhdistettä 6.

Esimerkki 3 17 70902

,, ^SCCCH

r-f 2 2c"3cocl_. 2 f~f J A ?Ph, pyridiini J—>:\^??h3

5 O' 3 ° I

I co ?:·’ b contra 2 II 111 10

Liuosta, jossa oli yhdistettä II (262 mg, 0,2 nunoolia), asetyylikloridia (35 mg, 0,4U mmoolia) ja 2 pisaraa pyridii-niä 10 ml:ssa dikloorimetaania sekoitettiin 5°C:ssa 1 h. Saostunut merkuurikloridi suodatettiin sitten erilleen ja suodos 15 pestiin peräkkäin kylmällä laimealla suolahapolla, natriumhydrok-sidilla ja lopuksi suolaliuoksella. Orgaanista liuosta käsiteltiin rikkivetyä siihen johtaen 2 minuutin ajan 5°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa vielä 10 minuuttia viimeisten merkurisuola-jäännösten saostamiseksi. Mustaan seok-20 seen lisättiin hiukan puuhiiltä ja seos suodatettiin sitten

Celite-patjän läpi. Haihdutettaessa kirkas suodos kuiviin jälel-le jäi 193 mg (80,7 %) yhdistettä III vaahtonaisena aineena.

IR (CHC13 ) 1755 (^) c = o ^-laktaami) 1692 (\) SCrjCH ) 1620 (fe-nyyli). 3 25

Esimerkki 4 18 70902 crsY—' V1^ rr - V^' o V1 /—\ ö^fW3 ö °°2®2 \P I N02 C02CH2 -(5)- N02 . 10 6 1

Liuosta, jossa oli yhdistettä 6 (21,6 g, 38,8 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (85 ml, tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin trifenyylifosfiinin (10,2 g, 38,8 mmoolia) ja 2,6-luti-15 diinin (5,0 ml, 42,9 mmoolia) kanssa 18 h 40°C:ssa. Seos laimennettiin bentseeni-eetteri-seoksella 1:1 (30 ml), pestiin vedellä, 1-norm. HCl:lla, kyllästetyllä NaHCO^lla, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^illa. Haihduttamalla liuotin pois saatiin tummanruskeata öljyä. Se laskettiin silika-20 geeli (700 g)-kolonnin läpi (bentseenieetteri-seos), jolloin saatiin 16,0 g (53 %) yhdistettä 7 paksuna öljynä. NMR (CDClg)^ 8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 7,8 (8H, d, J = 2 Hz), 7,52 (16H, leveä s), 5,2 (1H, leveä s), 4,78 (1H, 2s), 4,30 - 4,52 (1H, m), 3,5 - 3,8 (2H, m), 2,8 - 3,5 (2H, m), 25 2,1 - 2,9 (4H, m), 1,5 - 1,9 (4H, m).

Esimerkki 5 19 70902 ii—ocii- ίί—DCM'

Il 3 il J

SCOCH -C-CH, '__^SCCO!2-C-CM3 rf -- jX.,..

5 ° Γ

1 dO-PNB

' COjPtiO 1 4 1 10 Liuosta, jossa oli klooriatsetidinonia M (1,2 g, 2,70 mmoo- lia) THF:ssa (20 cm , tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin trife-nyylifosfiinin (1,06 g, *4,05 mmoolia, 1,5 ekv.) ja 2,6-lutidii-nin (318 mg, 0,346 cm , 2,97 mmoolia, 1,1 ekv.) kanssa. Seosta sekoitettiin u päivää huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin 15 suojaamana. Laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin 2 %:sella HCl:n vesiliuoksella, h^Orlla, 2 %:sella NaHCO^in vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Sitten liuos kuivattiin HgSO^illa ja liuotin haihdutettiin pois. Raaka yhdiste 5 puhdistettiin siiika-geelilla (painoltaan 10-kertaisella määrällä) kolonnissa (etyy-20 liasetaatti, 770 mg, 45 %).

'i ... (CHC1-) 1755, 1695, V 1530 - 1610, .. 1525 .

»3 N u 2

Esimerkki G

JO 70902 'A ^H2C1 * CICOCIIjClljCl — öj_„vrp*j

CO,fll» C02P"B

5

I II III

Liuos, jossa oli yhdisteitä I (1,1 g, 1,6 mmoolia) ja II (0,16 ml, 1,6 mmoolia) metyleenikloridissa (30 ml), jäähdytet-10 tiin jäähauteessa ja siihen lisättiin tiputtamalla 1-mol. pyri-diinin metyleenikloridiliuosta (1,7 ml, 1,7 mmoolia). Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ja sen jälkeen suodatettiin Celite'n läpi ja pestiin metyleenikloridilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin 1-norm. 15 HCl:lla (5 ml), vedellä (5 ml), 1-mol. NaHC03:lla (5 ml) ja suolaliuoksella, ja sitten kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä III 900 mg (87 %) amorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa. IR (CHC13) 1755, 1G90 cm'1.

20 MHR (CDC13) c?8,22 (2H, d, J=9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,72 (2H, d, J=9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,0 (2H, 2s), 3,55 (2H, 2s), 2,8 (4H, m).

J3 25 . f corpus o -—P<o —O 2 III IV J-N ρφ O 3

CO PUB

30 2 v n 70902

Seosta, jossa oli yhdistettä III (1,3 g, 2 mmoolia) ja yhdistettä IV (0,65 ml, 3 mmoolia) lämmitettiin 80°C:ssa 4 h. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (10 ml) ja pestiin vedellä (2 x 5 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja 5 haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä V, , 1,4 g (90 ?<j), amorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

IR (CHC13) 1755, 1690 cm'1 NMR (CDC13) cT8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 10 7,55 (15 H, m), 6,8 (2H, d, J=9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,1 (2H, 2s), 4,72 (2H, dq J=12 Hz, J=6 Hz), 2,6 (4H,m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s).

Esimerkki ' _/SAg p .1 1 + C1C(CH.) P(OC.!lc) , -► 15 J_,j J>t· 2 3 2 5 2 0 I 9 co2™

Π T

I l 0S-K-^r*3 20 · c°2?ua 3 Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli yhdistettä 1 (1,324 g, 2 mmoolia) ja yhdistettä 2 (0,54 g, 2,2 mmoolia, raa-^ kaa) CH2Cl2:ssa (15 ml) lisättiin tiputtamalla 1-mol. pyridii-ni/CH2Cl2~liuosta (2,2 ml, 2,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ja suodatettiin Celiten läpi. Suodos pestiin peräkkäin 0,5 nomr. HCl:lla, Hailia, 0,5-mol. NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin Celite- 30 ..... 4 puuhiiltä käyttäen, jolloin saatiin kuiviin haihduttamisen jälkeen 0,9 g öljyä, öljy kromatografioitiin Si02*Ha (10 % H2O) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,5 g yhdistettä 3. (32,8 %). NMR - (ppm, CDC13) 7,0-8,4 (m, 19H), 4,8-5,8 (3 H, m), 4,1 (411, q), 3,3-4,2, (211, m) 2,7 (2H, m), 35 1,9 (2H, rn), 1,3 (6H, t).

27 70902

Esimerkki 8 ? /s .

I 0 + (Meo) ? -*· ’ -,α 2 2 o3 °3

^ I I

- corpus co^pmb 1 2 3

Seosta, jossa oli yhdistettä 1 (1,07 g, 1,66 mmoolia) ja 10 yhdistettä 2 (0,42 g, 3 mmoolia) CH^Cl-issa (3 ml) lämmitet-tun 80 :ssa 5 h. Raaka öljy kromatografioitiin SiO^-.lla (3 %

HjO) ja eluoitiin eetterillä, eetteri-etyyliasetaatti-seoksella (1:1) ja etyyliasetaattia ja 5 % Et0H:ta sisältävällä seoksella, jolloin saatiin 1,0 g yhdistettä 3 (82 %). Öljy kiteytyi olles-saan paikoillaan, sp. (eetteristä) 138-140°.

MHR S(ppm, CDC13) 8,2 (2H, d) 7,0-8,0 (17H, m), 4,6-8,5 (3H, m), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s), 1,5-3,5 (6H, m).

Esimerkki 9 (1*R,3R,4R ja l'S,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(l’-p-nitro-bentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1-(p-nitrobent-syyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonin (Isomeeri D) valmistus

OCO.PiJB

25 OC02phb X/_SShc

Xs™'1 CUf.CCl^—v I CM Cl, o-'--'3

0J—2 - I

υ J co2?::3

CO^PMD

30

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli hopea-3-(1’-paramtro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti-dinoni-4-tiolaattia (isomeeri D) (35 mg, 0,035 mmoolia) CH^Ci-issa 23 70902 (5 ml), jossa oli pyridiiniä (30 ^ul - 0,37 mmoolia; Fisher) lisättiin 0-5°C:ssa CH^COClia (20 ^ul, 0,28 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuuttia. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja pestiin C^Cl^lla. Suodos ja pesunesteet yh-5 distettiin, pestiin peräkkäin suolaliuoksella, laimealla HCl:lla, - kyllästetyllä NaHCO^lla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Ν32304:11a) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7S mg (0,091 mmoolia, raakayhdisteen saanto 95 %) otsikon yhdistettä siirappina: ^’Hmr (CDCl-j),^: 2,33 (s, -SOCOCHg); IR (hieno) ψ maks: 10 1750 (/3-laktaami, esteri), 1695 (tioesteri), 1520 ja 1350 cm”1 (-N02).

Esimerkki i n (l'S,3S,4R ja l'R,3R,US)-l)-asetyylitio-3-(l,-paranitro-bentsyylidioksikarbonyyli-1*-etyyli)-1-(paranitrobent-15 syyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2- atsetidinoni (isomeeri C).

OCO.PNB OCOjPNB

SA9 CH3COCl -[^°AC

20 ^'V 3 35 ^ V

C02P!JB C02?NB

Kylmään (jää-MeOH-haude) liuokseen, jossa oli l’S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-hopea-3-(l'-paranitrobentsyyli-dioksikarbonyyli-lr-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (isomeeri C) (1,14 g, 1,30 mmoolia) C^C^tssa (60 ml), lisättiin pyridiiniä (0,6 ml, 0,74 mmoolia) ja tiputtamalla asetyylikloridia (236 mg, 0,213 ml, 3,00 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 1 h -15°C:ssa. Sakka suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Suodos pestiin 2q 2-prosenttisella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 2-prosenttisel-la NaHCO^-'n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös trituroitiin eetterin kanssa (895 mg, 83,7 %, sp. 184-185°C hajoten); IR <CHC13) \}maks;1755, 1695 (C=0), 1620 ja 1605 en'1 35 (fosforaani). Anal.: laskettu yhdisteelle Ci)2H30I',3°nSSi: C 61,38; H 4,42; il 5,11; S 3,90; saatu: C 61,26; H 4,49; N 4,88; S 4,26.

Esimerkki 11 24 70902 (l‘S,3S,4R ja l’R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l'-paranitro-bentsyylidioksikarbonyyli-l'-etyylD-l-iparanitrobentsyy-li-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti-^ dinoni (isomeeri C)

OCO-PHB ?C02PNB ?C02PtlB

I 1 SAc JL /SAc Φ p , VV -=*· VV VV,

COjPHB ίθ2ΡΗΒ C02PMB

4-asetyylitio-3-(1'-paranitrobentsyyli-dioksikarbonyyli-15 1 *-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-hydroksi-2”-asetaatti)-2-atsetidinonin isomeeriä C (577 mg, 1 mmooli) liuotettiin kuivaan THF:iin (10 ml) ja liuokseen lisättiin pyridiiniä (95 mg, 1,2 nunoo-lia). Liuos jäähdytettiin 0°:seen ja lisättiin hitaasti tionyy-likloridia (143 mg, 1,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin 30 min.

20 0°:ssa, laimennettiin pienellä määrällä eetteriä ja liukenemattomat suolat poistettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Yhdistetyt suouokset haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa C-2"-klooriyhdisteen epimeerien seosta. Se liuotettiin TriF:iin (20 ml), lisättiin trifenyylifosfiinia (314 mg, 1,2 mmoo-25 lia) ja 2,6-lutidiinia (129 mg, 1,2 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 45°C:ssa 4 päivää. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä, jonka spektri-ominaisuudet ja tlc-käyttäytyminen olivat identtiset otsikon yhdisteen 30näytteen kanssa, jota oli valmistettu asyloimalla vastaavaa hopea-tiolaattia.

25 7 0 9 0 2

Esimerkki 12 (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l,-paranitrobent-syylidioksikarbonyyli-1’-etyyli )-1-(paranitrobentsyyli-2n-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni, 5 (isomeeri B) i OCO-PUQ OCO ΓΠ0 J 2 SA? J SAc ''· j S ArCl 10 SS" * <r~' γ·Ρίι co,?tia

Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja l’S^RjUSi-hopea-S-Cl'-paranitrobentsyylidioks ikarbonyyli-11 -etyyli)-!1-piaranitrobent-15 syyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni- 4-tiolaattia (isomeeri B) (917 mg, 1,03 mmoolia) CHjCl^issa (20 ml), käsiteltiin -15°C:ssa (jää-MeOH-haude) pyridiinin kanssa (242 ^ul, 247 mg, 3,13 moolia) ja lisättiin tiputtamalla asetyylikloridia (142 ^ul, 157 mg, 2,0 mmoolia). Seosta sekoitet-20 tiin 15 minuuttia -15°C:ssa ja kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Orgaaninen liuos pestiin 2 %:sella HC1:n vesiliuoksella, vedellä, 2 %:sella NaHC03:n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^illa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytettiin eette-25 ristä (710 mg, 80 %, sp. 183-185°C; IR (CHC13) ^maks: 1755, 1695 (C = 0), 1620, 1605 (fosforaani) ja 1625 cm-1 (NO^).

Esimerkki 13 26 - 7 0 9 0 2 (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l,-trimetyyli-^ silyylioksi-1 ’ -etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2’'-trifenyy- lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomee-- ri B)

OH o*MS

^A<3 TMS Cl AcC 1 /'···.,-/SAc 1° oJ_il F^3 TEA C5H5N 0J—

C02WB C°2PbrB

Suspensio, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1'S , 3R , 4S)-hopea-3-15 (1'-hydroksi-11-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-1"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaat ti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia CS05 mg, 0,715 mmoolia) THF:ssa (25 ml) jäähdytettiin -15°C:seen (jää-MeOH-haude), lisättiin tiputtamalla trietyyliamiinia (289 mg, 398 yUl, 2,86 mmoolia), trimetyylikloorisilaania (310 mg, 362 ^ul, 20 2,85 mmoolia) ja lopuksi imidatsolia (50 mg, 0,734 mmoolia), sekoitettiin 3 h -15°C:ssa ja huoneen lämpötilassa 16 h (näyt--teen IR osoitti, että siinä ei ollut hydroksyyliryhmää). Seos jäähdytettiin -15°C:seen, laimennettiin Ci^Cl^lla (20 ml), käsiteltiin pyridiinin kanssa (226 mg, 231 ^ul, 2,36 mmoolia) ja 25 asetyylikloridin kanssa (168 mg, 152 ^ul, 2,14 mmoolia), sekoitettiin 0,5 h, laimennettiin eetterillä, pestiin laimealla HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 5 %:sella NaHCO-j-.n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin suodattamalla 30 silikageelikolonnin läpi (suhde 1:10, seoksin 3 10 % eetteriä bentseenissä), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (360 mg, 84,2 %), jonka joukossa oli pieni määrä desilyloitunutta johdannaista (30 mg, 7,8 i). IR (nos loka ivo) \) , : 1750, 1790 (C = U), 1520 (focforaani) ja 1518 cm (MOj)· 1 - 27 70902

Esimerkki 14 (l'R,3S,4R ja 1'S ,3R,MS)-4-asetyylitio-3-(11-hydroksi-1 * -etyyli )-1-( paranitrobentsyyli)-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B) 5 t

OH

?™S ΟΛ 1 S Ac -Vr jL- Vi „ άθ2ΡΝΒ 2

Liuosta, jossa oli (1*R,3S,MR ja l'S,3R,4S)-4-asetyylitio- 3-1'-trimetyylisilyylioksi-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-15 trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonia (360 mg, 0,504 mmoolia) käsiteltiin TFA:n kanssa (3 pisaraa) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, laimealla NaHCO^tn vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla 20 liuotin pois saatiin otsikon yhdistettä (334 mg, 100 %); IR (CHC13) 1) k : 1755, 1690 (C=0), 1620, 1605 (fosforaani) ja 1520 cm-1 (W02).

Esimerkki ib (l'S,3R,4R ja 11R,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(1 *-metoksimetok-25 si-1*-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri A) 30 OClt->CCIU Or!i2ocn1 --- qJ—3 &

T CO.PNB

CO PUB 2 35 28 70902

4-asetyylitio-3-(l'-metoksimetoksi-1'-etyyli )-1-(para-nitrobentsyyii)-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonin isomeeriä A valmistettiin kuten muualla on selostettu paranitrcbentsyylidioksikarbonyyli-johdannaisen isomeeri C

• 5 osalta, saannon ollessa 85 %. IR (hieno) i) , : 1750 ja 1690 cm ^

vmaks J

(C=0).

Esimerkki 16 (l'S,3R,4S ja l'R,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(l'-hydroksi-l'-etyyli)-l-(pa-ranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidi-10 noni (isomeeri A)

OH

?C"2CC,I1 1 .SM

-- "rC.

loPUB cv"B

15 2 4-asetyylitio-3-(1'-metoksimetoksi-l'-etyyli )-1-(paranitro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2’'-asetaatt i)-2-atse-tidinonin isomeeriä A (500 mg, 0,68 mmoolia) lisättiin jäähdytettyyn liuokseen (0°C), jossa oli trifluorietikkahappoa (50 ml) ja 20 vettä (10 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia jäissä ja 3 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, lisättiin di-kloorimetaania ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (450 mg, 96 %); IR (hieno) £ :

25 3400 (OH), 1745 ja 1690 cm"1 (C=0). makS

29 70902

Esimerkki 17 4-asetyylitio-3-( 1f -asetoksi-l' - etyyli )-1-( /3-tri-metyylisilyylietyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni 5 t 0H OAc I ^ SAg I SAc

Me 1 | AcCl / pyridi im Me j-f' 10 S—N ^ PPh3 N PPh 0^ V 3 SiMe- 0" νν^™3 SiMe, bo2'^' 3 3 15 Liuos, jossa oli asetyylikloridia (70 mg, 0,88 mmoo- lia) metyleenikloridissa (1 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli hopea-3-(l'-hydroksi-1'-etyyli)-1-(/6 -trimetyylisilyylietyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (267 mg, 0,40 20 mmoolia) ja pyridiiniä (70 mg, 0,88 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1,5 h ja sitten 23°C:ssa 15 minuuttia. Sakka suodatettiin pois ja liuos pestiin 0,1-mol. suolahapolla ja 0,1-mol. natrium-vetykarbonaattiliuoksella (10 ml:l-la kumpaakin). Liuotin 25 haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 153 g (59 %); ir ^ 3450 (OH), 1750 (/-3- laktaami ja esteri) ja 1690 cm (tioesteri; Hmr (CDCl^),^" : 7,5-8,2 (m, 15H, Ph), 5,85 (br, 1H, H-4), 3,0-5,0 (erottamaton, 4H, OCH, 0CH2, H-3), 2,0-2,6 (3 singelettiä; 6H, 30 OAc, SAc), 0,9-1,7 (m, 5H, CH3, CH2Si) ja 0,20 ppm (s, 9H, SiMe^).

3" 70902

Esimerkki i8

Trans-4-asetyylitio-3-formamidometyyli-l-(paran itrobentsyy- li-2'-trifenyylifosforanylideeni-2’-asetaatti)-2-atsetidinoni 5

„ _ H H

H 0^-"^Φ3

10 COjPtIB C02P,,B

Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa oli trans-hopea- 3-formamidometyyli-1-(paranitrobentsyy1i-21-trif enyylifosforanyli-15 deeni-2*-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (800 mg, 1,11 mmoo-lia) dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin tiputtamalla suojaamana 1-mol. asetyylikloridin .dikloorimetaaniliuosta (1,33 ml, 1,33 mmoolia) ja sen jälkeen 1-mol. pyridiinin dikloorimetaaniliuosta (1,33 ml, 1,33 mmoolia). Liuosta sekoitettiin kylmässä 20 hauteessa 1 h, ja suodatettiin sitten Celite'n läpi. Suodos pestiin peräkkäin 1-norm. suolahapolla, vedellä, 1-mol. natrium-vetykarbonaatilla ja suolaliuoksella ja orgaaninen kerros kuivattiin (HgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa (5,0 g) ja eluoitiin seoksin etyyliasetaat-25 ti—»10 % metanolia etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 4 50 mg (52 %) otsikon yhdistettä; ir (CHC13) Vmaks: 1755, 1685 ja 1620 cm-1; ’’’Hrnr (CDCl3)<f: 8,18 (2H, d, J = 9Hz), 7,0-8,0 (20H, m), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 6,3 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,2 (2H, bs), 4,9 (1H, bs), 3,6 (1H, m), 3,0 (1H, m) ja 2,2 ppm (3H, 4 s).

31 . ig 70902

Esimerkki -1¾ (l'S,3S,4R ja l'RjSRi^SJ-M-asetyylitio-S-d’-paranitrobent-syylidioksikarbonyyli-11-propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-5 trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni

. (isomeeri C) oco PNB

OCO PNB 0CO2PMB 1 2 STr λ,„ο3 cH3cl . pt -TOSSB- /-O*, Y3

m i ’ CO PNE

1U CO PNB CO PNB 2 2 2

Kuumaan liuokseen (60°C), jossa oli (1'S,3S,4R ja 1'R, 3R,4S)-3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)- 15 1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaat- ti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (isomeeri C) (1,( g< 1,35 mmoolia) MeOH:ssa (40 ml) lisättiin sekoittaen kuumaa liuosta jossa oli AgNO (0,3 g, 1,76 mmoolia) MeOH:ssa (10 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,107 g, 0,11 ml, 1,76 mmoolia). Hopea- 20 merkaptidi alkoi saostua heti. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja 0°C:ssa 2 h. Se suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin hyvin kylmällä MeOH:lla ja eetterillä; 1,2 g, (saanto kvantitatiivinen); sp. 113-115°C hajoten; e 1 IR (nujoli) j) maks: 1740-1760 cm (leveä). Tätä kiinteätä ainet-25 ta käytettiin sellaisenaan. Jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli edellä mainittua merkaptidia (1,2 g, 1,35 mmoolia) Ci^C^issa (15 ml) lisättiin asetyylikloridia (0,118 g, 0,107 ml, 1,5 mmoolia) CHjC^sssa (2 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,119 g, 0,122 ml, 1,5 mmoolia) Cl^C^rssa 30 (2 ml). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Se suodatet tiin Celite'n läpi hopeasuolan poistamiseksi ja suodos pestiin peräkkäin HClrlla (0,5-norm.), Hailia, NaHC03:lla (0,5-mol.) ja suolaliuoksella. Ci^Clj-liuos kuivattiin (IlgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,94 g otsikon yhdistettä amorfisena 35 kiinteänä aineena (83,4 %). IR (hieno) \) , :1750 cm~^ (leveä).

vmaks

Esimerkki 2Π 32 70902 (l'RjSS^R ja 1' S , 3R, US)-4-asetyylitio-3-(1'-formyylioksi-1'- propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylidee- ni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B) 5

PCH0 <pO OCHO

r—r>STr 10 0^ 'γ*' ' . Jj,

CO-PNB 1 T

2 CO PUB CO PNB

* 2 Lämmintä liuosta (60°C), jossa oli 0,15-mol. AgNO^-15 CH^OH-liuosta (8,7 ml, 1,3 mmoolia) lisättiin seokseen, jossa oli (1’R,3S,4R ja 11 S,3R,4S)-3-(1’-formyylioksi-1’-propyyli)- 1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-ase-taatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (isomeeri B) (0,88 g, 1 mmooli) ja pyridiiniä (0,103 g, 1,3 mmoolia) MeOHrssa (5 ml) 20 lämmitettynä 60°C:seen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min. ja 0°C:ssa 2 h. Se suodatettiin ja pestiin kylmällä MeOH:lla, jolloin saatiin 0,53 g hopeamerkaptidia keltaisena kiinteänä aineena (71 %), jota käytettiin sellaisenaan. Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 25 edellä mainittua merkaptidia (0,53 g, 0,71 mmoolia) ja pyridiiniä (0,079 g, 1 mmooli) Ct^C^^ssa (10 ml) lisättiin tiputtamalla CH,C0Cl:a (0,079 g, 1 mmooli) CH0Clo:ssa (5 ml). Kun seosta • * O 2 oli sekoitettu 0 C:ssa 1 h, se suodatettiin. Suodos pestiin hyvin kylmällä 0,5-mol. HCl-liuoksella, 0,5-mol. MaHC0,:lla ja w 30 suolaliuoksella. Kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,43 g öljyä, (63 %); Ir (hieno) \) , : 1700-1760 _ n me k s cm (leveä „ ja /3-laktaami).

-C ' 5

Esimerkki 21 70902 (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)- ja asetyylitio-3-(l’-hydroksi-l·- propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli- di-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B)

OCHO OH

o, >sac a..-

I HCl/HeOH

10 o 3 0^

CO PNB CO PNB

^ «

Esimerkissä saatua formiaattia (1,0 g, 1,45 mmoolia) , joka oli THF:ssa (10 ml), käsiteltiin huoneen lämpötilassa HCl/Me0H:n 15 kanssa (10 ml, valmistettu 2 ml:sta väkevää HCl:a ja laimennettu Me0H:lla 24 ml:n tilavuiseksi). Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 0,5 h. Se tehtiin emäksiseksi 1-mol. NaHCOgilla, uutettiin etyyliasetaattiliuoksella, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,9 g 20 raakaa otsikon yhdistettä. Tämä kromatografioitiin Sioilla ja eluoitiin eetterillä ja eetteri-etyyliasetaattiseoksella (1:1), jolloin saatiin 0,6 g puhdasta otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (62,5 %); 1Hmr (CDClg) tf: 82,5 (2H, d), 7,3-6,1 (17H, m, aromaattinen), 5,6 (H, m), 5,2 (2H), 4,9 25 (H), 4,4 (H, m), 2,3 (3H, SAc), 1,5 (2H, m) ja 0,9 ppm (3H, t).

34 70902

Esimerkki 22 4-asetyylitio-3-(l'-formyylioksi-2 '-fenyylietyyli)-l-(para-nitrobentsyyli- 2"-trif enyylifosforanylideeni^^asetaat-til^-atsetidinoni (l'R,3S,4R- ja 1’S ,3R,4S-enantiomee-5 reja) 10 ocho „ ocho . h·... a,0CH0 SAc

CO PNB COjPMB CO^NB

15 Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 3-(1’-formyylioksi-2'- fenyylietyyli)-1-paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (1*R,3S, 4R- ja 1 S,3R,4S-enantiomeereja) (3,6 g, 3,8 mmoolia) ja pyridiiniä (0,33 g, 4,2 mmoolia) Ci^C^sssa (30 ml) ja MeOH:a 20 (30 ml) lisättiin tiputtamalla 0,15-mol. AgNO^/MeOH-liuosta (28 ml, 4,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,15 h. Se konsentroitiin pienitilavuiseksi (^10 ml), jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin hopeamerkaptidia keltaisena kiinteänä aineena (2,3 g, 77 %).

25 Seokseen, jossa oli tätä merkaptidia ja pyridiiniä (0,277 g, 3,5 mmoolia) jääkylmässä C^Cl^ssa (20 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli CH3C0Cl:a (0,27 g, 3,5 mmoolia) CHjClj^ssa (15 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Se suodatettiin Celite'a käyttäen ja suodos pestiin kylmällä 1-norml 30 HCl:lla, l^O'-lla, 1-mol. NaHCO^'.lla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSOy ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,0 g amorfista kiinteätä ainetta (89,8 %). Himr (CDC13) <£: 8,2 (2H, d), 7,0-8,0 (23H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 2,6-3,3 (3H, m), ja 2,3 ppm (2H, d, SAc).

Esimerkki 2 3 35 70902 4-asetyylitio-3-(1'-hydroksi-21-fenyylietyyli)-l-(paranit-robentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-5 2-atsetidinoni (l'R,3S,4R- ja l’SjSR^S-enantiomeereja) t 10 H .OCHO . H-..

KX._^SÄC

J=C·; --

____ CO.PMB

CO^PMB 2 15

Liuosta, jossa oli esimerkissä 31 saatua yhditettä (1,8 g, 2,416 mmoolia) THF:ssa (10 ml) käsiteltiin liuoksella 1-norm. HCl/MeOH (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h. Se konsentroitiin metanolin poistamiseksi, laimennettiin kylmäl-20 lä vedellä, tehtiin emäksiseksi 1-mol. NaHC03:lla ja uutettiin CHCl^illa. CHCl^-liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,65 g amorfista kiinteätä ainetta.

Tämä kromatografioitiin Sioilla ja eluoitiin eetteri/etyyliase-taatti-seoksella, jolloin saatiin 1,30 g otsikon yhdistettä 25 (75 %). 1Hmr (CDC13) f: 8,2 (2H, d), 6,7-8,0 (22H, m), 4,0-6,0 (5H, m), 2,5-3,5 (3H, m) ja 2,2 ppm (3H, SAc).

70902 36

Esimerkki .2 4 4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) -3-(2\2'-dimetyyli-χ.?3,_diokso_ lan-4'-yyii)-1-(p-nitrobentGyyii-2"-trifenyyiifosforanyli.

deeni-2"-aaetaafti)-4-asetyyiitio-2-atseticlinoni (Isomeeri C) 5 · r··: ^

°ν*··.._> S,V? CH ^CCCl/pyr VA_SAC

rt, * nJ—rl P*

"•0 CO rtlD CO,FNB

2 *·

Liuokseen, jossa oli (4'R,2S,4R ja 4'S ,3R,4S)-hopea-3-(2',2'-dimetyyli-l',3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tio-15 laattia (Isomeeri C) (254 mg, 0,333 mmoolia) Ct^Cl^issa (15 ml), ja jossa oli pyridiiniä (100 /ul, 1,24 mmoolia; 3,72 ekv.) lisättiin 0-5°C:ssa asetyylikloridia (71 ^ul, 1,0 mmoolia; 3,0 ekv.). Seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 40 minuuttia. Kun sakka oli suodatettu Celite’ä käyttäen suodos pestiin peräkkäin suolaliuoksella, 20 jossa oli 1-norm. HCl:a (1,25 ml), kyllästetyllä NaHC03:lla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Ua^SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 200 mg öljyä, joka kiteytettiin Etoista, jolloin saatiin 155 mg (0,222 mmoolia, saanto 66,7 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä: . 1Hmr (CDC13) £: 1,23 (s, di-Me), 25 2,20, 2,33 (2s, -SAc) ja 7,2-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs): ir (nujoli) l/makg: 1750 (/> -laktaami ja esteri) ja 1690 cm-1 (tioesteri). Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä seoksesta CHjC^-Etj 0: sp. 177-178°C; analyysi laskettu yhdisteelle C37H35N2°8PS: C ^3,60; H 5,05; N 4,01; S 4,59; 30 saatu: C 63,34; H 5,32; N 3,83; S 4,31.

Rf 0,62 (etyyliasetaatti).

3 7 70902

Esimerkki 25 (4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4S) -3-(2’,2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfoΓanylideeni-2"-aΞetaatti )-4-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B) 5 Ö",-CM'CO-l/pyr. O".,-j-SAc

^ ® CO DMB

CO^MB ^ 2'

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 33 "Isomeeri C:n" osalta (4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4S) 1 5 -hopea-3— C 21 jZ'-dimetyyli-l',3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti- dinoni-4-tiolaatista (Isomeeri B) (2,46 g, 3,22 mmoolia); saanto kolonnissa kromatograafisesti suoritetun puhdistuksen jälkeen (Si02 32 g, eluentti 10 % - 50 % etyyliasetaattia :ssa = 20 1:1); 1Hmr (CDCI3) S- 1,23, 1,27, 1,30 (3s, di-Me), 2,22, 2,33 (2s, SAc)· ja 7,3-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) y) ^ 2^ jticIks 1755 (β -laktaami, esteri) ja 1695 cm (tioesteri).

70902

Esimerkki 26 (l'R,3S,4R ja lfS>3R,liS) - 3-(1 · , 2 ·-dihydroksie tyy 1 j. )-i_ (p-ni LroL>cnt;syyli-2"- trifenyy1ifosforanylideeni- 2"-asetaat- ti)-u-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri C) 5

QH

A s··.

1-f τΓΛ-ιι,,α [ co^priB co^pria 10

Liuoksen, jossa oli (4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) —3—C2* ,2* — dimetyyli-1',3’-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-tri-f enyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidino-nia (Isomeeri C) (472 mg, 0,676 mmoolia) trifluorietikkahapossa 15 (1,0 ml) ja H20:ta (0,1 ml) annettiin olla huoneen lämpötilas sa 30 minuuttia. Seos lisättiin tiputtamalla kylmään liuokseen, jossa oli NaHCOjia (2,5 g) Heissä (50 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 20 ml). Uutteet pestiin kyllästetyllä NaHCO^tlla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin kuiviin, 20 jolloin saatiin 458 mg (0,695 mmoolia, raakasaanto 100 %; puhtaus 97,3 %) raakaa otsikon yhdistettä kellertävänä vaahtomaisena aineena; ^Hmr (CDCl^^*: 2,20, 2,32 (2s, SAc) ja 7,2-8,3 ppm (aromaattinen Hs); ir (hieno) \Zmaks: 3420 (OH), 1745 (y^-laktaa- mi, esteri) ja 1690 cm ^ (tioesteri); Rf 0,16 (etyyliasetaatti).

25 70902

Esimerkki 27 (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) “3-(l'-hydroksi-2'-metoksimetoksi-1,-etyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2’'-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinoni.

5 (Isomeeri C)

OH ?H

H0>. J. ^SAc . Λν /··,__>»SAc j nr-,!.7oc,h'dimet^ylianiliini ^ 1 | 10 <Λ-!,-γΓί3 C"2C12 0«ί-«γΡ*3

CO^PfiB CO^MB

Liuokseen, jossa oli (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 3-(1' , 2 1 -di-15 hydroksietyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylidee-ni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (291 mg, 0,430 mmoolia; puhtaus 97,3 %) ja bromimetyylimetyyli-eetteriä (55,2 mg, 0,442 mmoolia; 4 pisaraa) CH2Cl2:ssa (8 ml), lisättiin 0°C:ssa N,W'-dimetyylianiliinia (58,8 mg, 0,483 mmoo-20 lia; S pisaraa) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h. Lisättiin viejä bromimetyylimetyylieetteriä (2 pisaraa) ja M,N'-dimetyylianiliinia (2 pisaraa), ja seosta sekoitettiin vielä 4 h. CH2Cl2:lla laimennettu seos pestiin peräkkäin 1-norm. HClrlla, kyllästetyllä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na^O^) 25 ja haihdutettiin kuiviin. Raaka jäännös puhdistettiin hplc:n avulla (Si02, eluentti etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (31 mg, 0,186 mmoolia; saanto 42,2 %);

Rf 0,24 (etyyliasetaatti; ^mr (CDC13) i': 2,20, 2,32 (2s, SAc), 3,30 (s, OCHj), 4,52 (s,“0CH20-) ja 7,4-8,3 ppm (m, aromaat-30 tinen Hs); ir (hieno) t/maRg: 3420 (OH), 1755 (br, 3-laktaami ja esteri) ja 1690 cm ^(tioesteri).

40

Esimerkki 78 70902 (l’S,3S,4R ja l'RjSRjUSJ-S-d'^'-dihydroksietyyli)-!-(p-nitrobentsyyli-r 2 "-tr if enyylifosforanylideeni-2 "-asetaat-ti)-4-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B) 5 *

OH

10 r~f TV!i'-^—► nJ-l .ρφ

b2Ptm c02Pt,B

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu 1 5 esimerkissä 35 "Isomeeri C:n" osalta (4'S,3S,4R, ja 4'R,3R,4S)- 3-(2',2'-dimetyyli-1',3’-dioksolan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli- 2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2- atsetidinonista (Isomeeri B) (1,03 g, 1,47 mmoolia); saanto 970 mg, 1,47 mrnoolia, 100 %; kellertävää vaahtomaista ainetta; 20 1

Hmr (CDCl^)^: 2,20, 2,32 (2s, -SAc) ja 7,3-8,2 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) ^ . : 3410 (OH), 1750 (/3 -laktaami, _ ·» rnci K S / esteri) ja 1590 cm 1 (tioesteri): Rf 0,16 (EtOAc).

70902 41

Esimerkki tl’S,3S,4R ja 1’R,3R,4S)-3-(11-hydroksi-21-metoksimetoksi-1 '-etyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2,,-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri E) 5 t

on °H

^ 3ΛΟ '‘O

'J | BrCH^cnydimetyylianiliini (

10 o^~U'^P'P3 cn2ci2 ” cT

co2pVib <-0

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esi-15 merkissä 36 "Isomeeri C:n" osalta (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(1',2'-dihydroksietyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfo-ranylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (485 mg, 0,736 mmoolia); saanto 205 mg, 0,292 mmoo-lia, 39,6 %; öljyä; ^mr (CDC13)£: 2,22, 2,33 (2s, SAc), 3,32 20 (s, OCH3), 4,57 (Sj-OCHgO-) ja 7,2-8,3 ppm (aromaattinen Hs) ir (hieno) ^ma^s: 3420 (OH), 1755 (yj-laktaami, esteri) ja 169Q (tioesteri) Rf 0,32 (EtOAc).

Keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö välituotteina 25 Esimerkki I

6-asetoksimetyyl i-2-metyylipenem-3-karboksyyli-happo SAc v-w e

Aco^'v] r __> acikn—j' \ 30 L H-C.P(«3 C°2PNB co0pnb 6 1 2

Liuosta, jossa oli raakaa yhdistettä 6 (1,20 g; 1,79 mmoolia) tolueenissa (15 ml) kiehutettiin 5 h. Se jäähdytettiin 35 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatogra- fioitiin Si02:Ha (30 g.) ja eluoitiin bent seenillä , jolloin 70902 42 saatiin 0,4 g yhdistettä 7 (57 %). Anal., laskettu yhdisteelle C1?H16N207S: C 52,04; H 4,11; N 7,14; saatu: C 51,77; H 4,08; N 7,30.

5 Cis- ja trans-isomeerien eroittaminen suoritettiin , kromatografoimalla huolellisesti silikageelillä (60 g) bent- seenillä eluoiden. cis-isomeeri: ^ (ppm, CDC10): 7,5-8,5 (4H, aromaattisia), 5,67 (1H, d, J = 5, H-5), 5,28 (2H, AB kvartetti, bentsyyli), 4,33 (2H, d, AcOCH^), 4,20 (1H, dt, 10 H-6) , 2,31 (3H, s, CHg), 2,0 (3H, s, CHgCO.yv 1770 , 1740 , 1730 cm *". trans-isomeeri: £ (ppm, CDClg): 7,5-8,5 (4H, aromaattisia), 5,53 (1H, d, J = 2, H-5), 5,30 (2H, AB kvartetti, bentsyyli), 4,32 (2H, d, AcOCH2), 4,27 (1H, dt, J = S, J - 2, H-6), 2,31 (3H, s, CH3) , 2,0 (3H, s, CH3C0).^c_o 1770, 1740, 15 1730 cm"1.

g

Aco^r—r V CH3 Il2Pd/C Accr"Y-r s __ ^ NaHLO3 ^ \—tl // CH3 20 ^C0,;PNB ° \ 2 C0„Na 1 8

Liuokseen, jossa oli trans-7-yhdistettä (119 mg; 0,3 mmoolia) etyyliasetaatissa (15 ml) ja vettä (7 ml) lisättiin 25 NaHCC>3:a (25,2 mg, 0,3 mmoolia) ja Pd/C:tä (110 mg) ja tätä hydrattiin 4,5 h 30 psi:n paineessa. Seos suodatettiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin eetterillä ja pak-kaskuivattiin, jolloin saatiin 40 mg kiinteätä yhdistettä 8 (48 %).^c=o 1765, 1740, 1600 cm"1. / (ppm, D20): 5,52 30 (1H, H-5), 4,85 (2H, AcOCH?), 4,0 (1H, H-6), 2,65 (3H, CHg), 2,40 (3H , CH3C0).

s __^ S

Αοθ'''Λ'Ί r 5^™ .. Ac° I /)—CHg J-N»/ ^3 -*

35 \ \0H

C09Na LJ2i1 8 11 70902 43

Esimerkki II

2-metyylipenem-3-p-nitrobentsyyli-karboksylaatii ^ 5C0CH- Λ ,-r"'S v 5 n > .□ /)-013 / ΝγΜ3 °/κ ^nco?™b

C0,PNB

2 1 3_ 10 Fosforaania 2 (75 mg, 0,126 mmoolia) kiehutettiin to- 3 lueenissa (10 cm ) 2,5 tunnin ajan typpiatmosfäämn suojaa-mana. Haihduttamalla liuotin pois ja puhdistamalla jäännös saatiin kiteistä johdannaista (25 mg, 63 %), jonka fysikaaliset ja spektriarvot olivat täydellisesti sopusoinnussa 15 otsikon tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki III

2-( 4 ’-ftaali-imido-1’-butyyli)penem-3-karboksyyli-happo 20 n JL 9 1-6 δ Uyy 25 2 2 '—' 1 -Liuosta, jossa oli fosforaania 7 (5,0 g, 6,4 mmoolia) tolueenissa (35 ml) kiehutettiin 3 H. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka laskettiin silikageeli (100 g)-30 kolonnin läpi. Eluoimalla bentseenillä ja sen jälkeen eetterillä saatiin 600 mg esteriä 8 öljynä, i.r. (hieno 1790, 1710, 1520 cm-1, n.m.r. (CDClg) 8,22 (2H, d, J = 9Hz), 7,82 (4H, d, J = 2Hz), 7,65 (2H, d, J = 9Hz), 5,69 (1H, dd, Jcis = 4Hz,

Jtrans = 2Hz)’ 5’35 (2H’ 2s)’ 4’12 (1H’ dd’ Jgem= 16Hz> Jcis= 35 4Hz), 3,50 (1H, dd, Jgem=16Hz, Jtrans = 2Hz), 3,1-3,8 (2H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 1,4-2,0 (4H, m).

t* 70902 o rrs—' ~ϋο) . rr €Θ J-H-V/ -> y)^-X '0 cr \ /—\ o \ 5 XC0?CH?-\O /-no2 co?h 8 9

Kaksifaasista seosta, joka oli valmistettu esteristä 8, (196 mg, 0,39 mmoolia) eetterissä (2 ml), tetrahydrofuraania 10 (4 ml) ja natriumvetykarbonaattia (32 mg, 0,39 mmoolia) vedes sä (2 ml) hydrattiin 30 %:sella palladium/piimaalla (190 mg) Parr’in ravistimessa 40 psi:n Hj-paineessa, 4,5 tunnin kuluttua se suodatettiin Celite-patjän läpi ja patja pestiin vedellä ja tetrahydrofuraanilla. Suodos ja pesunesteet yhdis-15 tettiin ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesiliuos pestiin eetterillä, tehtiin happameksi 1-norm. HClrlla (3 x 0,4 ml) ja uutettiin (kunkin happo-osan lisäämisen jälkeen) etyyliasetaatilla (4x2 ml). Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^illa, ja luotin poistettiin haihdutta-20 maila kuiviin, jolloin saatiin happoa 9, 67 mg (47 %) keltaisena kiinteänä aineena, i.r. (nujoli) 1775, 1705, 1U69Q cm ^.

n.m.r. (DMSO) ,-$’7,92 (4H, s), 5,71 (1H, dd, Jcig-4Hz, Jtrans = 2Hz) , 3,90 (1H, dd, Jgejj) = 16 Hz, Jcis = 4Hz) , 3,47 (1H, dd’ Jgem = 16 Hz’ Jtrans = 2Hz)» 3»3-4,3 (3H, m), 2,7 - 3,05 25 2H, m), 1,5 - 2,0 (4H, m).

Esimerkki IV

Natrium-2-(asetonyylimetyylioksiimi)-penem-3-karbok- sylaatt i 3 0 N~~~0CH3 SCOCH2-C-CH3 __^-S N— OCH^ -r /\ I " 0 I ^ _zi——> 1 σι..-c-cHo | Pd., , . - — N---^ 2 3 |-N 3 tolueeni 0-, .

& | X co2pnb

C0oPNB

35 2 3 i 45 70 9 O 2

Fosforaania 5 (700 mg, 1,05 mmoolia) kiehutettiin to-lueenissa 4,5 h. Haihduttamalla tolueeni pois saatiin jäännöstä, joka laskettiin silikageeli (suhde 1:15)-kolonnin läpi (4 % eetteri-bentseeni-seos). Tällöin saatiin yhdistettä 5 6 kiteisenä aineena (251 mg, 62 %, sp. 116-125°).

' Analyysi, laskettu yhdisteelle C^?H^7N30gS: C, 52,17; H 4,38; N 10,74; saatu: C, 51,15; H 4,18; N 10,33.

£ (ppm, CDClg) 7,70 (2H, d, Hm aromaattinen) 7,12 (2H, d, 10 Ho aromaattinen), 5,00 (2H, s, CH2PNB), 4,85 (1H, m, H-5), 3 , 75-2,70 ( 7H, m, CHgO, CH2, H-6 ), 1,77 , 1,72 , 1,65 ( 3H, s, CH3)'V>c = o (CHC13 ) 1787 > 17^2 , 1705 , y?N0 1530.

U.V. (EtOH)^maks 318 (<f = 8420), 262 (E = 12,539 ).

15 .o N - OCH ,, _S !J " ^3

Γ \ ch -C-CH ---y—CH -C-CH

jJj // ? 13 NaHCOg ~ J—N // 1 6 ~"\ ° X CO, Na co2pnb 1 6 7 20 Seosta, jossa oli esteriä 6 (151 mg, 0,386 mmoolia) THF:ssa (20 cm3), eetteriä (40 cm3) ja NaHC0,:a (32 mg,0,381 mmoolia) vedessä,(20 cm , ravisteltiin Parrin hydrauslaitteella 3h 35 psi:n H2~paineessa käyttämällä katalyyttinä 30 Iristä Pd/Celite-katalyyttiä (200 mg). Katalyytti suodatettiin pois 25 ja pestiin vedellä ja eetterillä. Saatu vesipitoinen seos 3 pestiin eetterillä (3 x 60 cm ) ja pakkaskuivattiin (32 mg, 30 %). ,ζ (ppm, DMSO) 5,50 (m, H-5), 3,75 (s, OCH,), 0,77 (s, CHg) .>pc-o (nu jolitahdas 1770, 1600 , 14 00 . U.V. (H20^makn 300 ( £ = 2,800), 255 ( £. = 2,400) 3 0 Esimerkki V --:—^ m

I V^N-P(0--O

X C02H

rr’Y'- ""-'"I—* <Γ'V“· __.s, „ 5 co9pnb I — P(o-o2

v o^~ H

VI co2pnb 1,6 70902

Liuosta, jossa oli yhdistettä V (1,6 g, 2,06 mmoolia) tolueenissa (60 ml) lämmitettiin kiehuttaen 5 h.

Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelikolonnissa (30 g). Eluoimal-5 la bentseenillä ja sitten eetterillä poistettiin ensin polaari-ton aine ja eluoimalla sen jälkeen etyyliasetaatilla saatiin yhdistettä VI, 620 mg (62 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 83-4°C eetteristä kiteytettynä.

IR (CHC13) 1790 , 1710 cm"1. NMR: (CDC13 ) t( 8,2 (2H, d, J = 9Hz), 10 7,6 (2H, d, J = 9Hz) 7,5 (2H, s), 5,65 (1H, dd, J„. = 4Hz,

Jcis=2Hz), 5,22 (2H, 2s), 4,75 (2H, dq, J=12Hz, J=6Hz), 3,85 (1H, dd, J =15Hz, J.^^o = 4Hz), 3,5 (1H, dd, J =15Hz,

Jo. =2H7), 2,8-8,3 (2H, m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s).

Clb ΛΛ 15 -r"" S\ . , ς 0

^— P(0—^) . 1-r' M

«W ->—* co2pnb u nco?h

VI VII

20 Liuokseen, jossa oli yhdistettä VI (2C0 mg, 0,4 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml) ja eetterissä (4 ml) lisättiin natriumvetykarbonaattia (34 mg, 0,4 mmoolia), vettä (4 ml) ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (200 mg), minkä jälkeen hydrat-tiin 2 h 40 psitn paineessa. Seos suodatettiin ja kerrokset 25 erotettiin. Metyleenikloridilla (2 x 5 ml) suoritetun pesun jälkeen vesifaasi jäähdytettiin jäillä, tehtiin happameksi 1-norm. HCltlla (1 ml), ja uutettiin kloroformilla (5x5 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä VII, 76 mg (52 %), ö ijy-30 nä. IR (CHC13 ) 1790 , 1710 cm"1. NMR (CDC13) -S 9,5 (lH,ws), 5,65 (1H, dd, Jtrans = 1+Hz, Jcis = 2Hz), 4,72 (2H, dq, J = 12Hz, J = 6Hz), 4,2-5,1 (2H, m), 3,4-4,1 (2H, m), 2,7-3,4 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,25 (6H, s).

Esimerkki VI

35 I-r-S n & \ co2h 47 70902 |_(OEt) 2 ' Z -Δ ' 0^-ΝΎΦ3 5 CO.PNB _Sv ^ n

\θ PNB

'ίο 1

Yhdistettä 3 (0,·+ g, 0,52 mmoolia) kiehutettiin tolueenis-sa (35 ml) 4 h, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, jossa oli yhdisteitä 3, 4 ja 03P=O. Tämä kromatografioitiin 15 Si02illa (10 % i^O) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,1 g puhdasta yhdistettä 4, ja sen jälkeen 0,15 g yhdisteitä 3 ja 4. NMR S(ppm, CDC13). 8,3 (2H, d), 7,67 (2H, d), 5,7 (H, q), 5,33 (2H, d), 4,2 (4H, q), 3,83 (H, q), 3,4 (H, q), 2,9 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t), IR (hieno) 20 1790 cm ^ (/5-laktaami) 1710 cm ^ (esteri).

j—(pEt) 2 ___—v 25 0 ^"co PNB —f—s\ /s. /Nji? > 2 | p (OEt) 2 ~ ° co2h 5 30

Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (0,1 g, 0,207 mmoolia),.

30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (0,1 g) ja NaHC03:a (17 mg, 0,207 mmoolia) THFrssa (10 ml), eetteriä (5 ml) ja vettä (5 ml), 35 hydrattiin 2 h alkupaineen ollessa 40 psi. Seos suodatettiin Celiteä käyttäen ja kerrokset eroitettiin. Emäksinen vesikerros 48 70902 pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi 1-norm. HCl:lla. Uutettiin Ch^Clrlla ja kuivattiin (MgSO^). CH2Cl2-liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 48 mg yhdistettä 5, (66,5 %). IR-spektri £ 1790 (/3-laktaami) 5 0 1700 (-C-0H).

Esimerkki VII

0 _S P(0Me)„ CK \ C02Na 0 0 n , S\ P< OMe) 2 ^ ^ ^ P(OMe)2 15 xx i toiiiee--v> \Ay^

3 I U 4 C09PNB

co2pnb

Yhdistettä 3 (0,5 g, 0,69 moolia) kiehutettiin toluee-20 nissa (30 ml) 4 h. Se haihdutettiin kuiviin, kromatografioi-tiin Si02:lla (3 % H20) ja eluoitiin seoksella ET20:Et0Ac (1:1) ja sen jälkeen seoksella EtOAC-lD % EtOH, jolloin saatiin 0,18 g yhdistettä 4 (58 %). NMR <$’ (ppm, CDC13), 8,25 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,65 (H, q), 5,3 (2H, d), 3,8 (3H, s) 25 3,6 (3H, s), 2,7-3,6 (2H, m), 1,5-2,5 (4H, m).

0 I-P( 0Me} 2 30 % Pd/Celite ^ 30 >— N^.7 NaHCO„ ö; \ C02FNB 0

M

u ___S ^ P(0Me)o - n v 35 ° \o Ma C * 49 70902

Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (50 mg, 0,112 mmoolia), NaHCOg (9,125 mg) ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (50 mg) THF:ssa (5 ml), EtjOrta (2,5 ml) ja vettä (2,5 ml), hydrat-tiin alkupaineen ollessa 40 psi (2 tuntia). Seos suodatet-5 tiin Celiteä käyttäen, ja kerrokset erotettiin. Emäksinen • vesikerros pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja pakkaskuivat- tiin korkeavakuumissa, jolloin saatiin 28 mg yhdistettä 5 (75,9 %) (hygroskooppista). IR (KBr) 1770 cm-1 (0-laktaami), 1610 cm'1 (-C00-).

10 Esimerkki VIII

(l'R,5R,6R ja 1’S ,5S,6S)-kalium- ja natrium-6-(1'-hydroks ietyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti

15 0C0oPNB

oco2pnb r 2 ^ ^Ac tolueeni j Γ"" \ TC»,

(f" C02PNB

20 C02PNB

Liuosta, jossa oli edellä mainittua asetyylitioatse-tidinonia (74 mg, 0,09 mmoolia) tolueenissa (30 ml) lämmi-25 tettiin kiehuttaen ^-atmosfäärin suojaamana 7 h. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin hplcrn avulla (SiC>2; eluentti: bent seeni: eetteri = 3:1), jolloin saatiin 24 mg (0,044 mmoolia, saanto 49 %) penem-esteriä siirappina. (Huomatus: tämä öljy voitiin kiteyttää THF-eetteri- tai 30 CH2Cl-eetteriseoksesta): BHmr (CDCl^)^ : 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz, l'-CH3), 2,38 (3H, s, 2-CHg), 4,07 (1H, dd, J& 6= 4Hz, Jg 1=4Hz, Jg 1=9Hz, 6-H), 5,05-5,30-5,34-5,59 (2H, AB tyyppi, 3-C02CH2~Ar), 5,30 (2H, s, 1'-0C02~CH?-Ar), 5,1-5,6 (1H, m, l'-H), 5,68 (1H, d, Jg g=4Hz, 5-H), 7,49-35 7,64-8,18-8 ,33 ( 4H , Aj'B^, aromaattinen Hs), 7,53-7,68-8,18- 50 70902 8,33 (UH, A2',B2’» 3-aromaattinen Hs); ir (hieno)ymaks: 1/80 (,/6-laktaami), 1750 (-C02>, 1710 (esteri), 1520 ja 1350 cm c-no2).

, 5 OH

oco2pnb f s AVv vpd-ceiite_. "o" >«, eetteri-H^O o' CO_PHB 2 10 2

Liuosta, jossa oli edellä mainittua penem-esteriä (24 mg, 0,044 mmoolia) THF:ssa (5 ml) sekoitettiin eetterin, (10 ml), H20:n (5 ml), fosfaattipuskurin (1,00 ml, 0,05-mol., pH 7,00: 15 Fisher) ja 30 %:sen Pd-Celite-katalyytin (50 mg, Engelhard) kanssa. Tätä seosta hydrattiin 35 psi:n paineessa 21,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalyytin poistamisen jälkeen (Celitellä) vesikerros eroitettiin, pestiin eetterillä ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 12 mg otsikon natrium- ja kaliumsuolojen seosta valkeana jauheena: 1Hmr (D20 ^*: 1,2 3 (3H, d, J=6Hz, l’-CH3), 20 2,27 (3H, s, 2-CH3), 3,85 (1H, dd, J$ β=4Ηζ, Jg ^ΘΗζ, 6-H), 4,3 (1H, m, 1*-H) ja 5,65 ppm (1H, d,*J5 6=4Hz,’5-H); ir (nujoli) ψ ma^s: 1755 (laktaami) ja 1570 cm”1 (-C0^); uv (H20) jipmyg1 297 (C 2300, lask. K-suolana), 258 (£ 1900, lask. K-suolana). Tämä aine oli identtistä otsikon yhdis-25 teen kanssa, jota oli valmistettu asetaldehydin aldolikondensoin-nin avulla käyttämällä 2-metyylipenem-3-karboksyylihapon diani-onia. (1Hmr, ir, uv).

Esimerkki IX

(1’S,5R,6S ja 1'R,5S,6R)β-trimetyylisilyylietyyli-6-(1'-30 asetoksi-1'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti OAc

OAc I H H

I SAc Mp/M— J—N. ,PPh3 ^ 0 Vq x^^SlWe3 3 5 0 ^ ^ ,3 . SlMe3 t02 •C0?" ^ 5i 70902

Liuosta, jossa oli edellä mainittua fosforaania (150 mg, 0,23 mmoolia) tolueenissa (15 ml) lämmitettiin kiehuttaen 2 h. Liuos sekoitettiin 1 g:n kanssa silikageeliä ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Silikageeli pantiin 5 4 g:n silikageelierän joukkoon kolonniin (kuiva) ja eluoitiin • eetterillä. Ensimmäisestä 5 ml:n fraktiosta (tlc-levyllä yksi korkean Rf-arvon täplä) saatiin, haihduttamalla liuotin, otsikon yhdistettä 65 mg (76 %) vahamaisena kiinteänä aineena. IR ^'maks : ^-78^ (^-laktaami) , 1740 (esteri) ja 1700 cm 1 10 (OAc); ^Hmr (CDCl3)<f: (d, J = 2Hz, 1H, H-5), 5,4 (m, 1H, H-l'), 4,3 (m, 2H, 0CH2), 3,90 (q, J=2Hz, 4Hz, 4Hz, 1H, H-7), 2,37 (s, 3H, 2-CH3), 2,11 (s, 3H, OAc), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 2'-CH3), 1,1 (m, 2H, CH2Si) ja 0,05 ppm (s, 9H, SiMe3). Tuotteen todettiin olevan yhtä ainoata isomeeriä.

15 Esimerkki X

Paranitrobentsyyli-6-formamidometyyli-2-metyylipenem- 3-karboksylaatti 20 ° SAc ° HO^ "H -> «CM I | ,._CH3 co2pnb co2pnb 25

Liuosta, jossa oli trans-4-asetyylitio-3-formamido-metyyli-l-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinonia (450 mg, 0,686 mmoolia) tolueenissa (10 ml) lämmitettiin kiehuttaen 12 tuntia. Haihdutta-30 maila kuiviin ja puhdistamalla silikageelikolonnissa eluoi- malla seoksin eetteri -> 10 % metanolia eetterissä saatiin 100 mg (39 %) penemyhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.

IR (CHd3)y2 maks: 1780 0a 1690 cm”1; 1Hmr (CDCl3)<i’: 8,2 (2H, d, J=9Hz), 8,2 (1H, s), 7,6 (2H, d, J=9Hz), 6,9 (1H, m), 35 5,55 (1H, s), 5,35 (2H, 2s), 3,3-4,1 (3H, m) ja 2,33 ppm (3H, s).

70902

Esimerkki XI

6-(11-hydroksi-21-fenyylietyyli)-2-metyylipenem-3-karbok- syylihappo (l’R,5R,6S- ja l'S,5S,6R-enantiomeereja) c h.

5 H- >0H $ --v* c •°Vr“ -- O ^-Νγ™3 0 \o2?nb

CO PNB

10 Liuosta, jossa oli edellä mainittua fosofraania (1,2 g, 1,67 mmoolia) tolueenissa (8Ö ml) lämmitettiin kiehuttaen (10 ml tislattiin pois läsnä olevan kosteuden ja alhaalla kiehuvan liuottimen poistamiseksi) 6 tuntia. Haihdutettiin kuiviin ja raaka tuote kromatografioitiin Sioilla. Otsikon yhdistettä 15 saatiin eluoimalla kolonni eetterillä, jolloin saatiin 0,65 g amorfista kiinteätä ainetta (89 %). 1Hmr (CDClg) <?: 8,2 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,4 (H, d), 5,2-5,4 (2H, d), 4,0-4,5 (H, m), 3,7-4,0 (H, dd), 3,0 (2H, d), ja 2,3 ppm (3H, s).

20

H OH

H'·.. >0H <Κ">ν

Jo^-Qh_CH5

"S' cO H

co2pnb 1 30 Seosta, jossa oli paranitrobentsyyliesteriä (0,33 g, 0,75 mmoo- lia), 0,05-mol. puskuriliuosta (pH 7, 17,4 ml), THF (30 ml),

Et20:ta (30 ml), tislattua ^Oita (60 ml), ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (0,69 g), hydrattiin 24 tuntia alkupaineen ollessa 50 psi. Seos suodatettiin Celite’n läpi ja orgaaninen kerros 35 pestiin vedellä. Yhdistetty vesikerros pestiin useaan kertaan etyyliasetaatilla ja pakkaskuivattiin 18 h, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä suolana. Tätä käsiteltiin 53 7 0 9 0 2 pienen vesimäärän kanssa, tehtiin happameksi kylmällä 1-norm.

HClrlla ja uutettiin hyvin CHCl^lla. CHClg-liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä jäännöstä. Tätä käsiteltiin eetterin kanssa ja suodatettiin, S jolloin saatiin 30 mg valkeata kiinteätä ainetta (13,2 %), sp. 165-167°C; IR (nujoli) y, maks: 3580 (OH, terävä), 1660 ja 1760 cm-1; uv (MeOH)-v . : 310 (£.5490) ja 254 (£ 4880).

J r> maks J

Esimerkki XII

(4'R,5R,6S ja 4’S , 4S,6R)-6-(2',2'-dimetyyli-l · , 3 ' -10 dioksolan-4'-yyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo 0 0 SAc q s ^ ί-* tolup.p.ni--Γ \ 0 I o \

ΟΟ,,ΓΝΒ C02PNB

Suspensiota, jossa oli (4'R,3S,4R ja 41 S ,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyyli-l',3'-dioksolan-41-yyli)-l-(p-nitrobentsyy-20 li-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyyli- tio-2-atsetidinonia (isomeeri C) (443 mg, 0,634 mmoolia) tolueenissa (70 ml) lämmitettiin kiehuttaen N2:n suojaamana 6 h. Haihduttamalla liuotin pois saatiin valkeata kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin kolonnissa kromatografisesti 25 (Si02 10g; eluentti 10 % Et20 bentseenissä), jolloin saatiin 247 mg (0,587 mmoolia, saanto 92,7 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena: ^Hmr (CDCl^)^': 1,42 (6H, s, di-Me), 2,38 (3H, s, 2-CHg), 3,8-4,5 (4H, m, H-6, H-4· ja H-5’), 5,02-5,25-5,33-5,57 ( 2H, AR tyyppi, -0CH2AR), 5,57 (1H, d, 30 J= 1,8 Hz, H-5) ja 7,52-7,67-8,12-8,27 ppm (4H, A^B^, aromaattinen Hs); IR (nujoli)^^^: 1760 (/3-laktaami) ja 1700 cm ^ (esteri). Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä seoksesta CH2C12-Et20: sp. 167-168°C, uv (EtOH)^ makg: 265 (£ 14,000) ja 314 nyu (£.10,000).

35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH20N2O7S: C 54,28; H 4,79; N 6,66; S 7,63; saatu: C 54,15; H 4,78; N 6,54; S 7,65;

Rf 0,62 (bentseeni-Et?0 = 1:1).

54 70902 Ö^Q -/-¾ H./Pd-Cl ^ ,—r“S\ nu ΓΓ / 3 r> J-L/ 3 (T \ ° \ C02PNB co2h

Liuos, jossa oli (4'R,5R,6S ja 4' S , 5S , 6R)-nitrobent-syyli-6-(2 ',21-dimetyyli-1',3’-dioksolan-4-yyli)-2-metyyli-penem-3-karboksylaattia (isomeeri C) (195 mg, 0,454 mmoolia) 10 THF:ssa (20 ml) sekoitettiin Et20:n (20 ml), H20:n (20 ml), NaHCOgin (39 mg, 0,45 mmoolia) ja 10 %:isen Pd/C-katalyytin (200 mg, Engelhard) kanssa. Tätä seosta hydrattiin 35 psi:n paineessa 4 h huoneen lämpötilassa. Kun katalyytti oli poistettu (Celite'a käyttäen) vesikerros pestiin etyyliasetaatilla 15 (2 kertaa), kyllästettiin NaCltlla, tehtiin happameksi 1-norm.

HClrlla (0,47 ml) ja uutettiin heti etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Suolaliuoksella pestyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 94 mg kellertävää kiinteätä ainetta, joka huuhdeltiin pentaanilla, jolloin 20 saatiin 89 mg (0,31 mmoolia), saanto 67 %) otsikon yhdistettä kellertävänä kiinteänä aineena: sp. 132-133°C; Rf 0,60 (asetoni: HOAc = 5:0,7); 1Hmr (CDClg)^ : 1,37 , 1,43 (6H, 2s, di-Me), 2,36 (3H, s, 2-CHg), 3,9-4,6 (4H, m, H-6, H-4· ja H-5 T ) ja 5,59 ppm (1H, d, J = l,7 Hz, H-5); IR (nujoli) 25 maks: 1760 (/^-laktaami) ja 1660 cm ^ (C02H); uv (EtOH) maks: 309 ^ 6300) ja 263 m/u ( 13800).

Esimerkki XIII

(1*R,5R,6S ja 1'S ,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-2'-metoksi- metoksi-21-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo 30 T . SAc f I I tolueeni ^ |^S\ _ /"f3 Δ "

> υ C0„PNB

35 C02PNB t 55 7 0 9 0 2

Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1'S ,3R , 4S)-3-(1’-hydroksi-2'-metoksimetoksi-1*-etyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio- 2-atsetidinonia (isomeeri C) (167 mg, 0,238 mmoolia) toluee-5 nissa (30 ml) lämmitettiin kiehuttaen N2:n suojaamana 8 h. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin öljymäistä jäännöstä, joka puhdistettiin hplc:n avulla (Si02, eluentti etyyliasetaatti), jolloin saatiin 68 mg (0,16 mmoolia, saanto 67 %) otsikon yhdistettä öljynä; Rf 0,61 (etyyliasetaatti), 10 0,15 (bentseeni:Et20 = 1:1); 1Hmr (CDClg)^': 2,38 (3H, s, 2-CH3), 3,35 (1H, br, OH), 3,40 (3H, s, 0CH3), 3,6-3,8 (2H, m, H-2»), 3,90 (1H, dd, Jg_5=2Hz, Jg_lf=4Hz, H-6), 4,18 (1H, m, H-l1), 4,67 (2H, s, -0CH20-), 5,03-5,27-5,38-5,62 (2H, ABq, 0CH2Ar), 5,65 (1H, d, J=2Hz, H-5) ja 7,55-7,70-8,15-8,30 15 ppm (4H, A2,B2,j aromaattinen Hs); IR (hieno)^ : 3450 (OH), 1785 ( ,/3-laktaami) , 1710 (esteri) ja 1520 cm ^ (N02); uv (EtOH) ft maks ‘ 266 13000 ) ja 313 ny u (£*9100).

Analyysi laskettu yhdisteelle C^gH2gN20gS: C, 50,94; H 4,75; N 6,60; 20 saatu: C, 51,13; H 4,77; N 6,36.

OH ?H

Nco2PNB xco2h

Liuosta, jossa oli (1,R,5R,6S ja 1'S ,5S,6R)-p-nitro-bentsyyli-6-(1’-hydroksi-2’-metoksimetoksi-2 *-etyyli)-2-30 metyylipenem-3-karboksylaattia (Isomeeri C) (51 mg, 0,12 mmoolia) THF:ssa (10 ml), sekoitettiin Et20:n (10 ml), H20:n (10 ml), NaHC03:n (10 mg, 0,12 moolia) ja 10 %:isen Pd/C-katalyytin (50 mg, Engelhard) kanssa. Sitä hydrattiin huoneen lämpötilassa 32 psi:n paineessa 3 h. Kun katalyytti 35 oli suodatettu pois Celite’ä käyttäen, erotettu vesikerros pestiin Et20:lla (3 kertaa) ja kyllästettiin NaCl:lla. Vesifaasi, joka pestiin happameksi 0°C:ssa 0,1-norm. HCl:lla ..e 70902 (1,2 ml), uutettiin heti etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na9S0u), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 22 mg kellertävää kiinteätä ainetta, joka huuhdeltiin pienellä määrällä 5 Et^Orta, jolloin saatiin 20 mg (0,069 mmoolia; saanto 58 %) ' otsikon yhdistettä lievästi keltaisena kiinteänä aineena; 1Hmr (DMSO-dg),/' : 2,28 (3H, s, 2-CHg), 3,27 (3H, s, OCHg), 3,49 (2H, d, J = 6,2 Hz, 2'-H), 3,87 (1H, dd, Jg_5 = 1,7 Hz, J , = 3,3Hz, 6-H), 4,58 (2H, s, -0CH20-) ja 10 5,55 ppm (1H, d, J = l,7Hz, 5-H) ; IR (KBr)^'maky: 31<1ϋ (CH)>

1755 (-lakt aarni) ja 1655 cm ^ (CO^H); uv (EtOH )^ · 30B

(£ 6800) ja 262 nyu (£4200), sp. 137-8°C (haj.).

Claims (2)

1. 57 7 0 9 0 2 1. 4-tio-2-atsetidinonijohdannainen, joka on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa bakteerinvastaisia 5 penemjohdannaisia, joiden kaava on Y N_ 10 \ C02z jossa Z on vety tai esterin muodostava ryhmä, X on metyyli, ftalimidobutyyli, CH2C(CH3)=NOCH3 tai (CH2>nPO(OR)2, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, ja Y on vety, alempi 15 alkyyli, joka on substituoitu asetoksilla tai hydroksilla; HCONHCH2, CgH5CH2CH(OH), CH3OCH2OCH2CH(OH) tai 2,2-dimetyyli- 1,3-dioksolan-4-yyli, sillä edellytyksellä, että X ei ole metyyli, kun Y ja Z tarkoittavat vetyä, tunnettu siitä, että sen kaava on 20 O S-C-X' “Γ </— Νγίρ(°>3

   25 C02Z' jossa Z* on esterin muodostava ryhmä, Q on fenyyli, X' on metyyli, ftalimidobutyyli, CH2C(CH3)=NOCH3 tai (CH2)nPO(OR)2, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, ja Y' on vety, alempi alkyyli, joka on substituoitu asetoksilla, hydroksilla 30 tai suojatulla hydroksilla; HCONHCH2, CgHgCH2CH(OH), jossa hydroksiryhmä voi olla suojattu, tai 2,2-dimetyyli-l,3-di-oksolan-4-yyli, sillä edellytyksellä, että X' ei ole metyyli, kun Y' on vety.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 4-tio-2-atsetidinoni-35 johdannainen, tunnettu siitä, että Y' on vety tai -hydroksietyyli.