CN117865974A - 一种Rhynchines A-E化合物的合成方法 - Google Patents

一种Rhynchines A-E化合物的合成方法 Download PDF

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CN117865974A CN202410036710.3A CN202410036710A CN117865974A CN 117865974 A CN117865974 A CN 117865974A CN 202410036710 A CN202410036710 A CN 202410036710A CN 117865974 A CN117865974 A CN 117865974A
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郭小凤
邵辉
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Abstract

本发明公开了一种Rhynchines A‑E化合物的合成方法、Rhynchines A‑E化合物及其应用，该方法以3‑(2‑溴乙基)吲哚为合成原料，依次经过SN2亲核取代反应、亲核加成反应得到1,4‑二氢吡啶中间体，再与液溴发生亲电溴化/Pictet‑Spengler级联环化反应得到1,2‑迁移重排前体，在醋酸中用氰基硼氢化钠处理得到重排产物，再经二异丁基氢化铝还原、维蒂希反应、斯文氧化反应、羟醛缩合反应，氧化反应得到五环核心骨架化合物，最后经Krapcho去烷氧羰基化反应、氢化反应实现了Rhynchine E的首次化学合成，其中经Krapcho去烷氧羰基化反应得到的化合物，再经异构化、氢化反应可以实现Rhynchines A‑E的首次化学合成。本发明合成路线简洁高效、操作简便、成本低廉，适用于Rhynchines A‑E的大量合成，为天然产物Rhynchines A‑E的生物活性评价提供了物质基础。

Description

一种Rhynchines A-E化合物的合成方法
技术领域
本发明属于天然产物合成技术领域，具体涉及到一种Rhynchines A-E化合物的合成方法。
背景技术
钩藤属植物是一种传统栽培和广泛食用的中药材，具有丰富的次生代谢产物，到目前为止，已经从该属分离和鉴定了350多个分子。其中单萜类吲哚生物碱和氧化性单萜类吲哚生物碱，被认为是主要的成分。这些生物碱分子在体内和体外均表现出广泛的生物活性。包括抗乙酰胆碱酯酶(AChE)活性、抗高血压、抗炎、抗癌、抗氧化、抗病毒、抗癫痫、抗抑郁、神经保护等。因此，它们具有作为药物开发或先导化合物的潜力。为了寻找T型电压化钙通道亚家族Cav3.1的天然抑制剂赵勤实课题组于2021年从钩藤中分离并鉴定了一类结构独特的单萜吲哚生物碱，命名为Rhynchines A-E。对其生物活性的初步研究表明，Rhynchines A和B对钙离子通道有较强的抑制作用，IC50分别为6.86uM和10.41uM。截止目前，国内外尚未有相关的化学合成方法报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一种式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法；
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，
式(1)所示化合物与与烟酸甲酯进行SN2亲核取代反应，得到式(2)所示化合物；
式(2)所示化合物与丙二酸甲酯钠盐进行亲核加成反应，得到式(3)所示化合物的粗产物，该粗产物与液溴在N,N-二异丙基乙胺的存在下于-78℃进行亲电溴化/Pictet-Spengler级联环化反应，得到式(4)所示的环化化合物；
式(4)所示化合物溶于醋酸中，并加入氰基硼氢化钠还原，得到结构式如式(5)和式(6)所示的重排化合物；
式(5)和式(6)所示的重排化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应，得到结构式如式(7)所示的羟醛化合物和式(8)所示化合物的混合物；
式(7)和式(8)所示的化合物的混合物与甲基三苯基溴化磷和叔丁醇钾制得的磷叶立德反应，得到结构式如式(9)所示的化合物，式(9)所示的化合物在二甲基亚砜、草酰氯及三乙胺的作用下，于-78℃下反应，得到结构式如式(10)所示的烯烃化合物；
将式(10)所示的烯烃化合物溶于四氢呋喃中，加入三氟甲烷磺酸镱和多聚甲醛，室温反应，得到结构式如式(11)所示的羟醛化合物，式(11)所示的羟醛化合物用铁氰化钾氧化，得到结构式如式(12)所示的环化化合物；
将式(12)所示的环化化合物溶于N,N-二甲基乙酰胺和水中，加入氯化锂反应，得到结构式如式(13)所示的去烷氧羰基化化合物；
将式(13)所示的去烷氧羰基化化合物溶于乙醇中，在氢气氛围下，用钯/碳进行氢化反应，得到结构式如式(14)所示的化合物Rhynchine E；
作为本发明所述式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法的一种优选方案，其中：所述式(5)和式(6)所示的重排化合物，其中，式(5)所示化合物和式(6)所示化合物的质量比为1：1。
作为本发明所述式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法的一种优选方案，其中：所述式(7)所示的羟醛化合物和式(8)所示化合物的混合物，其中，式(7)所示化合物和式(8)所示化合物的质量比为5：1。
作为本发明所述式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法的一种优选方案，其中：所述式(12)所示的环化化合物与氯化锂在微波反应器中反应，反应温度为130℃，反应时间为2h。
本发明的再一目的是，提供一种式(15)所述化合物Rhynchine D的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，
将式(13)所示的去烷氧羰基化化合物溶于四氢呋喃中，加入双三甲基硅基胺基锂反应，得到结构式如式(15)和式(16)所示的化合物Rhynchine D和化合物Rhynchine B；
通过反相半制备HPLC纯化得到所述结构式如式(15)所示的化合物Rhynchine D，其中，所述反相半制备HPLC纯化时间tR为31.5min。
本发明的再一目的是，提供一种式(16)所示化合物Rhynchine B的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，
将式(13)所示的去烷氧羰基化化合物溶于四氢呋喃中，加入双三甲基硅基胺基锂反应，得到结构式如式(15)和式(16)所示的化合物Rhynchine D和化合物Rhynchine B；
通过反相半制备HPLC纯化得到所述结构式如式(16)所示的化合物Rhynchine B，其中，所述反相半制备HPLC纯化时间tR为40.4min。
本发明的再一目的是，提供一种式(17)所述化合物Rhynchine C的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，
将式(15)所示的化合物Rhynchine D溶于乙醇中，在氢气氛围下，用钯碳进行氢化反应，通过反相半制备HPLC纯化，得到结构式如式(17)所示的化合物Rhynchine C；
作为本发明所述式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法的一种优选方案，其中：所述反相半制备HPLC纯化时间tR为47.8min。
本发明的再一目的是，提供一种式(18)所述化合物Rhynchine A的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，
将式(16)所示的化合物Rhynchine B溶于乙醇中，在氢气氛围下，用钯碳进行氢化反应，通过反相半制备HPLC纯化，得到结构式如式(18)所示的化合物Rhynchine A；
作为本发明所述式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法的一种优选方案，其中：所述反相半制备HPLC纯化时间tR为47.8min。
本发明有益效果：
本发明以商业可得的3-(2-溴乙基)吲哚为合成原料，经过SN2亲核取代反应，再经过亲核加成反应得到1,4-二氢吡啶中间体，其在N,N-二异丙基乙胺的存在下，与液溴发生亲电溴化/Pictet-Spengler级联环化反应得到1,2-迁移重排前体，通过在醋酸中用氰基硼氢化钠处理得到重排产物，再经过二异丁基氢化铝还原、维蒂希反应、斯文氧化反应、羟醛缩合反应及在铁氰化钾的存在下进行氧化得到目标分子五环核心骨架化合物，最后经Krapcho去烷氧羰基化反应、氢化反应实现了Rhynchine E的首次化学合成，其中经Krapcho去烷氧羰基化反应得到的化合物，再经异构化反应、氢化反应可以实现Rhynchines A-E的首次化学合成。本发明合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，适用于Rhynchines A-E的大量合成，为天然产物Rhynchines A-E的生物活性评价提供了重要物质基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1的合成路线图。
图2为本发明合成产物Rhynchine E的氢谱图。
图3为本发明合成产物Rhynchine E的碳谱图。
图4为本发明合成产物Rhynchine D的氢谱图。
图5为本发明合成产物Rhynchine D的碳谱图。
图6为本发明合成产物Rhynchine C的氢谱图。
图7为本发明合成产物Rhynchine C的碳谱图。
图8为本发明合成产物Rhynchine B氢谱图。
图9为本发明合成产物Rhynchine B的碳谱图。
图10为本发明合成产物Rhynchine A的氢谱图。
图11为本发明合成产物Rhynchine A的碳谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明所用原料无特殊说明均为本领域普通市售可得。
实施例1
本实施例提供了一种Rhynchines A-E化合物的合成方法，合成路线如图1所示，具体的：
1)向100mL干燥的圆底烧瓶中加入10.0g(44.6mmol)式(1)所示的3-(2-溴乙基)吲哚、6.15g(44.6mmol)烟酸甲酯，随后加入45mL无水甲醇，室温搅拌反应72小时，溶液旋干后，粗产物用甲基叔丁基醚洗涤(30mL x 5次)，真空除去溶剂后，得到式(2)所示的化合物12.9g，其产率为80％。
2)在氮气氛围下，将84mg(2.09mmol，60％)氢化钠加入到50mL干燥的圆底烧瓶中，然后向其中加入8mL四氢呋喃溶液，冷却到0℃后，将0.24mL(0.29mmol)丙二酸二甲酯逐滴滴入到其中，于0℃搅拌30分钟后，将溶液旋干，接着向瓶中加入500mg(1.39mmol)式(2)所示的化合物，随后加入7mL乙二醇二甲醚溶液，在氮气保护下室温搅拌12小时，反应液用砂芯漏斗过滤，用二氯甲烷洗涤(100mL)，滤液旋干后得到式(3)所示的化合物的粗产物约343mg，该化合物未经纯化直接投入下一步。
3)式(3)所示的化合物的粗产物溶于3mL二氯甲烷溶液中，将体系置于-78℃，边搅拌边用注射器滴加0.75mL 1.45mol/L液溴的二氯甲烷溶液，随后加入0.15mL(0.84mmol)N,N-二异丙基乙胺，在-78℃搅拌30分钟后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(4)所示环化化合物157mg，两步产率为23％；
其结构表征数据如下
1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ(ppm):11.07(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),5.49(s,1H),5.15(s,1H),4.10-4.06(m,1H),3.91-3.72(m,1H),3.68(d,J＝6.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.52(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.34(s,3H),2.80-2.72(m,2H),2.26-2.23(m,1H)；
13C NMR(100MHz,氘代二甲基亚砜)δ(ppm):167.8,167.2,166.7,144.9,136.1,131.6,126.5,121.8,119.2,118.3,111.5,107.4,94.0,57.4,56.1,52.4,52.3,50.5,50.4,46.5,38.2,22.8。
4)将1.0g(2.04mmol)式(4)所示化合物溶解于100mL醋酸中，然后加入769mg(12.2mmol)氰基硼氢化钠，30℃搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(5)和式(6)所示的化合物共718mg，产率为75％。
其中，式(5)所示化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代二甲基亚砜)δ(ppm):10.89(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),3.90(d,J＝2.94Hz,1H),3.70(s,3H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.27-3.22(m,2H),3.04(d,J＝5.7Hz,1H),2.92-2.79(m,5H),2.61-2.56(m,2H),2.05(s,3H)；
13C NMR(151MHz,氘代二甲基亚砜)δ(ppm):172.2,170.6,168.5,168.4,134.8,131.7,127.4,121.8,118.6,118.4,113.3,111.6,69.7,68.7,58.0,54.3,52.8,52.6,51.8,51.7,43.6,42.5,24.5,20.9；
式(6)所示化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.55(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.12(s,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.68(d,J＝7.4Hz,1H),3.51-3.50(m,1H),3.33-3.24(m,3H),3.17-3.09(m,3H),2.99-2.94(m,2H),2.12(s,3H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):173.7,172.5,168.7,168.6,135.1,131.3,127.6,123.1,119.6,118.9,116.1,111.3,71.0,68.3,58.9,54.7,53.7,52.9,52.8,52.4,45.1,44.6,23.5,21.3；
5)将1.0g(2.12mmol)式(5)和式(6)所示的混合物溶解于20mL二氯甲烷溶液中，将体系置于-78℃，在氮气保护下向其中逐滴滴加6.1mL 1.5mol/L二异丁基氢化铝的甲苯溶液，于此温度搅拌反应1小时后，用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(7)和式(8)所示的化合物共382mg。
6)向25mL干燥的圆底烧瓶中加入848mg(2.38mmol)甲基三苯基溴化磷及245mg(2.19mmol)叔丁醇钾，在氮气保护下，向其中加入7mL甲苯溶液，反应液于室温搅拌30分钟，然后向体系中逐滴加入溶于3.5mL四氢呋喃溶液中的380mg(0.95mmol)式(7)和式(8)所示化合物，室温搅拌1.5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(9)所示化合物271mg，产率为72％；
式(9)所示化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.38(s,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.07-6.01(m,1H),5.11(d,J＝16.8Hz,1H),5.06(d,J＝10.2Hz,1H),4.69(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.59(d,J＝8.3Hz,1H),3.32-3.30(m,1H),3.15(d,J＝9.4Hz,1H),3.00-2.89(m,5H),2.75(s,1H),2.64-2.57(m,2H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):168.9(two carbons),141.2,137.0,134.7,128.7,122.0,119.5,118.4,114.3,111.4,111.2,72.9,67.8,62.3,56.4,55.1,52.7,48.3,43.8,29.4,24.8。
7)将71μL(1.00mmol)二甲基亚砜溶于1.2mL二氯甲烷溶液中，将体系置于-78℃，向其中缓慢滴加55μL(0.65mmol)草酰氯，氮气保护下搅拌反应30分钟后，将溶液于0.2mL二氯甲烷溶液中的99mg(0.25mmol)式(9)所示化合物逐滴加入到其中，于-78℃继续搅拌反应1小时，然后将0.14mL(1.00mmol)三乙胺加入到体系中，搅拌30分钟后，升温至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(10)所示化合物79mg，产率为78％。
式(10)所示化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.89(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.14-7.12(m,1H),5.85-5.79(m,1H),4.99(d,J＝17.4Hz,1H),4.92(d,J＝9.6Hz,1H),4.03(d,J＝6.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),3.69(d,J＝6.5Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),3.14-3.07(m,3H),3.03-3.01(m,1H),2.93-2.87(m,2H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):194.4,169.2(two carbons),141.2,136.9,131.9,127.9,127.0,124.4,121.5,120.4,114.4,112.1,74.7,59.9,54.0,52.5,52.4,52.0,48.1,44.2,26.4。
8)向25mL的圆底烧瓶中加入200mg(0.51mmol)式(10)所示的化合物及626mg(1.01mmol)三氟甲烷磺酸镱，接着加入5mL四氢呋喃溶液，再向其中加入910mg(10.1mmol)多聚甲醛，反应液于室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(11)所示化合物192mg，产率为89％。
式(11)所示化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.98(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.16-7.13(m,1H),5.92-5.87(m,1H),5.05(d,J＝17.1Hz,1H),4.93(d,J＝10.2Hz,1H),4.17-4.15(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.49(s,1H),3.37-3.32(m,1H),3.27-3.09(m,4H),2.94(s,2H),2.77-2.76(m,1H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):194.9,170.6,170.1,141.0,137.0,132.1,127.7,127.4,125.6,121.5,120.6,114.3,112.2,73.0,64.1,62.1,58.9,53.5,52.8,52.2,48.3,43.5,25.8。
9)将50mg(0.12mmol)式(11)所示化合物溶解于2mL叔丁醇钾和1mL水中，然后向其中加入316mg(0.96mmol)铁氰化钾，升温至65℃搅拌12小时，然后用二氯甲烷与饱和氯化钠水溶液萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(12)所示的化合物43mg，产率为86％。
式(12)所示的化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.80(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.14-7.12(m,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05(d,J＝17.0Hz,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.02(d,J＝7.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),3.58-3.54(m,1H),3.27-3.18(m,3H),3.06-3.03(m,1H),2.84-2.82(m,1H),2.78-2.73(m,1H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):187.7,169.7,168.1,138.6,137.1,131.2,127.5,126.9,125.9,121.4,120.5,115.9,112.1,107.5,72.3,64.5,57.6,56.4,53.4,52.4,47.6,42.2,24.3。
10)将50mg(0.12mmol)式(12)所示化合物溶解于3mLN,N-二甲基乙酰胺及0.3mL水中，然后加入15mg(0.36mmol)氯化锂，将体系置于微波反应器中，升温至130℃，搅拌反应2小时，冷却至室温后，用二氯甲烷与饱和氯化钠水溶液萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(13)所示的化合物22mg，产率为53％。
式(13)所示的化合物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.84(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.13-7.11(m,1H),5.89-5.83(m,1H),5.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.98(d,J＝10.3Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.55-3.54(m,1H),3.42(dd,J＝8.8Hz and 6.0Hz,1H),3.23-3.18(m,2H),3.09-3.02(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.64-2.61(m,1H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):188.3,172.2,139.5,137.1,130.7,127.8,126.9,124.5,121.5,120.4,115.3,112.0,105.8,69.7,58.2,55.7,52.4,50.4,45.8,45.2,26.0。
11)将2.9mg(0.008mmol)式(13)所示化合物溶解于1mL乙酸乙酯溶液中，然后加入1.7mg 10％的钯碳，然后将反应液用氢气鼓泡10分钟后，将体系置于氢气氛围下搅拌1小时，用硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤(5mLx 3次)，滤液旋干浓缩后经短硅胶柱快速过柱，得到式(14)所示的天然产物Rhynchine E 2.6mg，产率为94％。
Rhynchine E的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.82(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.12(dd,J＝6.7Hz and 6.6Hz,1H),4.21(dd,J＝8.6Hz and 7.5Hz,1H),4.15(dd,J＝8.4Hz and 8.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.62(ddd,J＝13.8Hz,10.4Hz and 3.6Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.04(dt,J＝13.3Hz and 4.4Hz,1H),2.96-2.90(m,2H),1.88-1.82(m,1H),1.49-1.40(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):188.6,172.5,137.1,130.8,127.9,126.9,124.5,121.6,120.4,112.1,105.9,69.7,58.1,55.5,52.3,51.3,45.1,44.1,26.9,26.2,12.5。
12)将10mg(0.028mmol)式(13)所示化合物溶解于1mL无水四氢呋喃溶液中，降温至-78℃，于氮气保护下，向其中逐滴滴加140μL 1.0mol/L双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，于-78℃搅拌反应40分钟后，用0.1mL甲醇淬灭，提至室温，用二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，得到式(15)和式(16)所示的天然产物RhynchineD和天然产物Rhynchine B共5.2mg(4/7＝1：1.6)，产率为48％(通过反相半制备HPLC纯化[66％MeOH-H2O，v/v，2mL/min，WatersC18OBDTM制备柱]，15(tR 31.5分钟)16(tR40.4分钟)获得式(15)和式(16)所示的天然产物的高纯度样品)。
Rhynchine D的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.83(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.11-7.12(m,1H),5.72(ddd,J＝17.5Hz,9.2Hz and 9.2Hz,1H),5.01(d,J＝17.3Hz,1H),4.96(d,J＝10.4Hz,1H),4.27-4.20(m,2H),3.66(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.31(dd,J＝8.3Hz and 7.6Hz,1H),3.28-3.24(m,1H),3.22(t,J＝7.0Hz,1H),3.19-3.11(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.80-2.75(m,1H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):189.5,171.2,139.6,137.3,131.0,127.8,127.3,125.9,121.7,120.6,115.4,112.2,106.9,69.6,58.9,55.6,51.6,48.0,46.5,41.5,25.5；
Rhynchine B的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.84(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.11(ddd,J＝8.0Hz,6.0Hz and 1.8Hz,1H),5.95-5.85(m,1H),5.17(dt,J＝10.6Hz and 1.5Hz,1H),5.10(dt,J＝17.4Hz and 1.6Hz,1H),4.20(t,J＝8.5Hz,1H),4.01(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(t,J＝7.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.68(ddd,J＝13.2Hz,8.4Hz and6.3Hz,1H),3.25(dd,J＝8.3Hz and 6.6Hz,1H),3.24-3.19(m,2H),3.19-3.16(m,1H),3.16-3.12(m,1H),3.04(dt,J＝13.4Hz and 4.7Hz,1H),3.01-2.97(m,1H)；
13C NMR(100MHz,氘代氯仿)δ(ppm):187.5,172.4,137.2,135.0,130.5,128.0,126.9,123.6,121.5,120.4,117.4,112.1,106.3,70.7,57.4,52.4,52.3,46.1,44.2,41.9,26.8。
13)将2.8mg(0.008mmol)式(15)所示化合物溶解于1mL乙酸乙酯溶液中，然后加入1.7mg 10％的钯碳，然后将反应液用氢气鼓泡10分钟后，将体系置于氢气氛围下搅拌1小时，用硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤(5mL x 3次)，滤液旋干浓缩后通过反相半制备型HPLC(66％MeOH-H2O，v/v，2mL/min，WatersC18OBDTM制备柱，tR47.8分钟)纯化残留物，得到式(17)所示的天然产物Rhynchine C 2.6mg，产率为94％。
Rhynchine C的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.83(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.14-7.10(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.17(dd,J＝9.6Hz and 9.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.65(dd,J＝12.2Hz and 12.2Hz,1H),3.32(dd,J＝8.7Hzand 7.0Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),3.16-3.10(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.92-2.88(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.48-1.41(m,1H),1.39-1.32(m,1H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):189.6,171.7,137.2,131.0,127.9,127.2,125.4,121.7,120.5,112.1,106.9,70.4,59.7,55.6,51.8,49.3,45.6,38.9,28.4,26.4,12.4。
13)将2.8mg(0.008mmol)式(16)所示化合物溶解于1mL乙酸乙酯溶液中，然后加入1.7mg 10％的钯碳，然后将反应液用氢气鼓泡10分钟后，将体系置于氢气氛围下搅拌1小时，用硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤(5mL x 3次)，滤液旋干浓缩后通过反相半制备型HPLC(66％MeOH-H2O，v/v，2mL/min，WatersC18OBDTM制备柱，tR47.8分钟)纯化残留物，得到式18所示的天然产物Rhynchine A 2.6mg，产率为94％。/>
Rhynchine A的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ(ppm):8.84(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7Hz and 7.7Hz,1H),7.10(dd,J＝7.0Hz and 7.0Hz,1H),4.18(t,J＝7.9Hz,1H),4.02(t,J＝8.7Hz,1H),3.85(t,J＝7.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.64(dt,J＝13.1Hz and 7.4Hz,1H),3.25(dd,J＝7.3Hz and 6.8Hz,1H),3.22-3.18(m,2H),3.16(dt,J＝8.6Hz and 7.7Hz,1H),3.04-2.99(m,1H),2.86(dd,J＝10.0Hz and 9.6Hz,1H),2.22-2.15(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.43-1.37(m,1H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ(ppm):187.7,172.7,137.2,130.6,128.0,126.8,123.4,121.5,120.3,112.0,106.5,71.1,59.1,52.4,52.4,45.3,44.1,40.7,26.6,21.3,13.2。
经对比，本发明成功合成了Rhynchines A-E，与赵勤实课题组于2021年从钩藤中分离的Rhynchines A-E鉴定一致，实现Rhynchines A-E的首次化学合成，本发明合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，适用于Rhynchines A-E的大量合成，为天然产物Rhynchines A-E的生物活性评价提供了重要物质基础。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法，其特征在于：包括，
式(1)所示化合物与与烟酸甲酯进行SN2亲核取代反应，得到式(2)所示化合物；
式(2)所示化合物与丙二酸甲酯钠盐进行亲核加成反应，得到式(3)所示化合物的粗产物，该粗产物与液溴在N,N-二异丙基乙胺的存在下于-78℃进行亲电溴化/Pictet-Spengler级联环化反应，得到式(4)所示的环化化合物；
式(4)所示化合物溶于醋酸中，并加入氰基硼氢化钠还原，得到结构式如式(5)和式(6)所示的重排化合物；
式(5)和式(6)所示的重排化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应，得到结构式如式(7)所示的羟醛化合物和式(8)所示化合物的混合物；
式(7)和式(8)所示的化合物的混合物与甲基三苯基溴化磷和叔丁醇钾制得的磷叶立德反应，得到结构式如式(9)所示的化合物，式(9)所示的化合物在二甲基亚砜、草酰氯及三乙胺的作用下，于-78℃下反应，得到结构式如式(10)所示的烯烃化合物；
将式(10)所示的烯烃化合物溶于四氢呋喃中，加入三氟甲烷磺酸镱和多聚甲醛，室温反应，得到结构式如式(11)所示的羟醛化合物，式(11)所示的羟醛化合物用铁氰化钾氧化，得到结构式如式(12)所示的环化化合物；
将式(12)所示的环化化合物溶于N,N-二甲基乙酰胺和水中，加入氯化锂反应，得到结构式如式(13)所示的去烷氧羰基化化合物；
将式(13)所示的去烷氧羰基化化合物溶于乙醇中，在氢气氛围下，用钯/碳进行氢化反应，得到结构式如式(14)所示的化合物Rhynchine E；
2.如权利要求1所述的式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法，其特征在于：所述式(5)和式(6)所示的重排化合物，其中，式(5)所示化合物和式(6)所示化合物的质量比为1：1。
3.如权利要求1所述的式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法，其特征在于：所述式(7)所示的羟醛化合物和式(8)所示化合物的混合物，其中，式(7)所示化合物和式(8)所示化合物的质量比为5：1。
4.如权利要求1所述的式(14)所示化合物Rhynchine E的合成方法，其特征在于：所述式(12)所示的环化化合物与氯化锂在微波反应器中反应，反应温度为130℃，反应时间为2h。
5.一种式(15)所述化合物Rhynchine D的合成方法，其特征在于：
将式(13)所示的去烷氧羰基化化合物溶于四氢呋喃中，加入双三甲基硅基胺基锂反应，得到结构式如式(15)和式(16)所示的化合物Rhynchine D和化合物Rhynchine B；
通过反相半制备HPLC纯化得到所述结构式如式(15)所示的化合物Rhynchine D，其中，所述反相半制备HPLC纯化时间tR为31.5min。
6.一种式(16)所示化合物Rhynchine B的合成方法，其特征在于：
将式(13)所示的去烷氧羰基化化合物溶于四氢呋喃中，加入双三甲基硅基胺基锂反应，得到结构式如式(15)和式(16)所示的化合物Rhynchine D和化合物Rhynchine B；
通过反相半制备HPLC纯化得到所述结构式如式(16)所示的化合物Rhynchine B，其中，所述反相半制备HPLC纯化时间tR为40.4min。
7.一种式(17)所述化合物Rhynchine C的合成方法，其特征在于：
将式(15)所示的化合物Rhynchine D溶于乙醇中，在氢气氛围下，用钯碳进行氢化反应，通过反相半制备HPLC纯化，得到结构式如式(17)所示的化合物Rhynchine C；
8.如权利要求7所述化合物Rhynchine C的合成方法，其特征在于：所述反相半制备HPLC纯化时间tR为47.8min。
9.一种式(18)所述化合物RhynchineA的合成方法，其特征在于：
将式(16)所示的化合物Rhynchine B溶于乙醇中，在氢气氛围下，用钯碳进行氢化反应，通过反相半制备HPLC纯化，得到结构式如式(18)所示的化合物Rhynchine A；
10.如权利要求9所述化合物RhynchineA的合成方法，其特征在于：所述反相半制备HPLC纯化时间tR为47.8min。
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