CN114957266A - 一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法。本发明以4‑溴吲哚‑3‑甲醛为起始原料，与硝基甲烷和醋酸铵发生亲核加成反应，后处理得到第一化合物；再将第一化合物与四氢铝锂发生还原反应，得到第二化合物；将第二化合物与对甲苯磺酰氯发生上保护反应，得到第三化合物；将第三化合物与2‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇、金属催化剂和配体发生Heck反应，得到第四化合物；将第四化合物与路易斯酸发生环化反应，得到第五化合物；最后将第五化合物与钠和萘发生脱保护反应，得到最终天然产物aurantioclavine消旋体。

Description

一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法。

背景技术

天然产物(-)-aurantioclavine最初是由Kozlovskii等人在1981年从黄青霉素(Penicillium aurantiovirens)中分离得到，是具有三环骨架的麦角类生物碱(Dokl.Akad.Nauk.SSSR,1981,260,230)。它的结构特点是分子中含有一个氮杂卓环并吲哚环骨架，含有一个含氮仲碳手性中心。

Aurantioclavine在吲哚3,4-位有着特色鲜明的七元氮杂卓环。这类3,4-位桥环化合物在吲哚类生物碱中占了大多数，且都具有显著的生理活性可以作为潜在的抗癌药物。例如，培高利特(pergolide)临床上可用于治疗早发性帕金森症；麦角新碱(ergometrine)临床上用于治疗产后子宫出血、子宫复旧不良、月经过多等。和天然产物aurantioclavin有着高度相似的三环骨架的卢卡帕尼(rucaparib,7)，临床试验证明其可用于治疗携带有害基因突变的BRCA种系和体细胞的晚期卵巢癌患者(Lancet Oncol.,2017,18,75)。Aurantioclavine还是结构更为复杂的communesin家族化合物生源合成的起始原料。Communesin是一类具有笼状七环骨架的复杂天然产物，该类化合物具有良好的杀虫和抗增殖活性，以及对淋巴细胞白血病有显著细胞毒性(Tetrahedron Lett.1993,34,2355)。2003年，Stoltz等人推测communesin家族生物碱的母核是由aurantioclavine和tryptamine杂二聚生成的(Tetrahedron Lett.2006,62,5262)。这个假说在2015年得到了唐奕等人通过基因失活的生物合成途径所佐证，显示aurantioclavine是communesin家族生物碱母核的一个生物合成前体(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,3004)。

目前，已经有很多研究团队完成了该分子的消旋体和不对称合成。其中，已经有五个研究团队完成了aurantioclavine消旋体的合成。他们采取的主要策略是在吲哚母核的C3-和C4-位分别引入适当的取代基，最后形成七元环，完成整个分子骨架的构建。例如，1985年，Somei等人首次报道了aurantioclavine消旋体的全合成研究(Chem.Pharm.Bull.,1985,33,2162)。他们以3-醛基吲哚为起始原料，首先在双三氟乙酸铊的促进下，在吲哚芳香环的C4-位成功引入碘；再经Henry反应和脱水反应在吲哚C3-位引入烯基硝基官能团，硼氢化钠还原双键，Heck反应在吲哚C4-位引入烯醇片段，最后通过特殊的酸性锌汞齐还原条件还原硝基，然后一锅法得到最终的天然产物aurantioclavine的消旋体。总共用了5步操作，31％的总产率。次年，Somei小组又公开了一篇专利(JPS61205278(A))，介绍了三种环化前体的合成方法，最终通过锌汞齐还原条件一锅法得到最终的天然产物。不过三氟乙酸铊和大量的锌汞齐还原剂是剧毒的金属试剂，处理不当会对人员和环境造成危害，不适宜放大生产。1987年，Hegedus等人报道了aurantioclavine消旋体的全合成研究(J.Org.Chem.,1987,52,3319)。他们以商业易得的2-溴-6-硝基甲苯为起始原料，通过钯催化的环化反应，通过8步转化得到3-碘-4-溴吲哚，再通过钯催化偶联或锌镍共同催化作用下在吲哚C3-位引入侧链；随后通过钯催化的Heck反应在吲哚C4-位引入烯醇片段，然后在对甲苯磺酰胺和对甲苯磺酸的作用下得到胺的中间体，再通过亲核加成反应得到环化产物。最后在紫外光照的条件下发生脱保护和还原反应，得到最终的目标产物。总共用了13步，23％的总产率。2018年，Takemoto等人也报道了aurantioclavine消旋体的全合成研究(Heterocycle,2018,97,621)。他们以4-溴色醇为起始原料，首先以Mitsunobu反应在吲哚C3-位支链上引入带保护的氨基，再通过Suzuki–Miyaura偶联反应在吲哚C4-位引入烯醇片段，最后通过分子内的SN2’反应完成环化。总共用了6步，10％的总产率。2009年，Ishikura等人也报道了其对天然产物aurantioclavine消旋体的全合成研究(Eur.J.Org.Chem.,2009,33,5752)。该小组以N-苄基保护的5-羟色胺吲哚为起始原料，与醛发生Pictet-Spengler反应，在碱性条件下得到吲哚C4-位关环的产物，构建了整个天然产物的分子骨架。然后在钯碳、甲酸铵的作用下脱除N-苄基和O-三氟甲磺酰基，从而得到aurantioclavine。该小组以3步，31％的总产率完成了该分子的全合成。他们采取的策略与之前的小组都不同，在吲哚C5-位引入活化和定位的取代基，在吲哚C4-位实现关环。不过，在最后的吲哚C5-位脱羟基的额外步骤仍然存在一些问题，并且该路线的原料并不易得。2021年，李传莹等人利用铑催化[4+3]环化反应对aurantioclavin的消旋体进行了合成研究(Chin.J.Chem.2021,39,1145)。该小组以合适的N-磺酰基-1,2,3-三氮唑和C3-位有烯醇取代的吲哚为起始原料，在铑的催化下顺利的得到了[4+3]环化产物。然后经过脱邻苯二酰基保护基、脱氨基和脱对甲苯磺酰基，以4步，18％总产率得到目标产物。该路线虽然操作简单、生产周期短，但是原料不易得，催化剂昂贵，效率不高。

Aurantioclavine的不对称合成中，以引入手性中心的策略主要有四种，分别是动力学拆分、引入手性辅基、采用手性原料和金属不对称催化。2008年，Stoltz等人首次报道了aurantioclavine的不对称合成，并基于其合成路线确定了该分子中唯一的手性中心为R-构型(J.Am.Chem.Soc.2008,130,13745)。该小组以N-对甲苯磺酰基-4-吲哚甲醛为起始原料，加成后得到消旋的二醇化合物，在钯催化下发生动力学氧化拆分选择性得到手性的苄醇化合物。然后再在吲哚C3-位通过Stille偶联反应和Mitsunobu反应关环，构建完整的分子骨架。该小组总共以13步，低于1％的总产率完成了该分子的首次不对称全合成。2010年，Ellman课题组通过引入手性辅基来构建其手性中心(Org.Lett.2010,12,2004)。该小组以C4-溴色醇为起始原料，通过一步转化再引入辅基叔丁基磺酰胺，得到缩合产物。再在格氏试剂加成，以81:19的dr值(非对映选择性)得到正确构型的主产物；然后通过环化，构建完整的分子骨架。该路线总共5步，尽管总产率有28％，但非对映选择性仍然有待提高。同年，贾彦兴等人从手性原料的方法完成了aurantioclavine的不对称全合成(J.Org.Chem.,2010,75,7626)。该小组以3-硝基-2-碘苯胺和(2S)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯为起始原料，一步构建出吲哚环骨架。然后通过4步反应在吲哚C4-位引入烯醇片段，“一锅法”实现七元环的环化。然后再经酯基的水解，Barton脱羧和两步脱保护得到最终的天然产物aurantioclavine。该路线总共10步，总产率20％。虽然该路线原料简单易得，但单对于合成天然产物aurantioclavine，路线过于冗长，导致合成效率降低，成本过高。2014年，Takemoto等人报道了(-)-aurantioclavie的手性合成(Org.Lett.,2014,16,996)。该小组以2-碘-3-硝基苯酚为起始原料，通过两次Suzuki偶联反应构建出环化前体的骨架，然后在加入手性膦配体，在钯的催化下以95％ee(对映选择性)得到不对称烯丙基胺环化产物。其次在Grubbs二代的催化下引入异丙基，再在三乙氧膦高温下环化，合成出了目标分子的基本骨架。再经水解、脱羧、脱保护得到最终的目标天然产物aurantioclavine。该路线总共16步，总产率13％。2015年，杨玉荣等人报道了通过金属铱催化的不对称胺化反应合成天然产物(-)-和(+)-aurantioclavine(Tetrahedoon Lett.2015,56,5933)。该小组以简单底物4-溴吲哚为起始原料，通过三步转化在吲哚C3-位引入侧链，通过锂的甲酰化和格式试剂的加成得到环化反应的前体。在金属铱的催化下，加入手性配体便可得到环化产物，至此该天然产物的分子骨架已经基本构建成功。然后通过双羟化、氧化和Julia-Kocienski烯化反应在末端双键中引入异丙基，通过最后两步脱保护，以11步，18％的总产率得到该天然产物。2016年，Cho等人报道了通过酸促进的分子内的Fischer反应合成3,4-桥环吲哚的方法，并将其应用到天然产物(-)-aurantioclavine的全合成中(Org.Lett.2016,18,5098)。该小组以商业易得的含手性的苯乙醇胺衍生物为起始原料，通过三步转化得到间位取代基含羰基的芳基酰肼的环化前体，在酸作用下发生串联的脱保护和分子内Fischer吲哚合成反应，得到环化产物，再通过水解，脱保护，Julia烯化反应，最后以11步，13％的总产率得到目标产物。2018年，Nemoto等人在钯的催化下通过串联的Heck和烯丙基化反应完成了天然产物(-)-aurantioclavine的全合成(Tetrahedoon Lett.2018,59,760)。该小组以商业可得的2-碘-3-硝基苯甲酸为起始原料，通过五步转化得到不对称氮杂环丙烷化反应前体的不饱和醛。在手性胺类催化剂的存在下得到手性氨基吡啶化合物，加入三唑盐一锅法以98％的ee值得到正确构型的Boc保护的氨基酸酯衍生物。再通过7步转化得到环化前体，在钯的催化下先发生分子内的Heck反应，随后在碱的作用下发生了烯丙基的酰胺化，这便成功构建了天然产物的三环骨架。在经过随后的9步反应后便得到了(-)-aurantioclavine。该路线总共23步，总产率7％。该路线步骤冗长，合成效率低。

总结已有的合成路线，大部分合成路线冗长、手性中心构建时试剂昂贵、以及部分化学反应立体选择性不够好而需多次的柱层析和重结晶分离纯化，并且使用对环境有危害的有毒试剂等问题，因此均无法实现所需目标化合物和结构衍生物的大量合成，影响后续的构效关系研究所需的样品，极大地限制了aurantioclavine的药物化学研究。因此，发展新颖高效的合成路线仍然十分迫切与必要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法。本发明以4-溴吲哚-3-甲醛为起始原料，与硝基甲烷和醋酸铵发生亲核加成反应，后处理得到第一化合物；再将第一化合物与四氢铝锂发生还原反应，得到第二化合物；将第二化合物与对甲苯磺酰氯发生上保护反应，得到第三化合物；将第三化合物与2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体发生Heck反应，得到第四化合物；将第四化合物与路易斯酸发生环化反应，得到第五化合物；最后将第五化合物与钠和萘发生脱保护反应，得到最终天然产物aurantioclavine消旋体。本发明合成路线简短，试剂廉价，操作简单，实验过程经济、环保可控，为基于aurantioclavine的复杂天然产物的全合成提供原料，为类似物的合成研究提供可借鉴的方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明提供一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，包括以下步骤：

(1)4-溴吲哚-3-甲醛与硝基甲烷和醋酸铵发生亲核加成反应，后处理得到第一化合物；

(2)将步骤(1)制备得到的第一化合物与四氢铝锂发生还原反应，得到第二化合物；

(3)将步骤(2)制备得到的第二化合物与对甲苯磺酰氯发生上保护反应，得到第三化合物；

(4)将步骤(3)制备得到的第三化合物与2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体发生Heck反应，得到第四化合物；

(5)将步骤(4)制备得到的第四化合物与路易斯酸发生环化反应，得到第五化合物；

(6)将步骤(5)得到的第五化合物与钠和萘发生脱保护反应，得到最终天然产物aurantioclavine消旋体；

其中，天然产物aurantioclavine消旋体、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)所示：

在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，4-溴吲哚-3-甲醛、硝基甲烷和醋酸铵的摩尔比为1：3～3.5：3.5～4。

在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，亲核加成反应过程中，反应温度为110℃～130℃；反应时间为4h～6h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物与四氢铝锂的摩尔比为1：4.5～6.0。

在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，还原反应过程中，反应温度为90℃～110℃，反应时间为0.5h～2h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5。

在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，上保护反应过程中，反应时间温度为-10℃～10℃；反应时间为0.25h～0.5h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物、2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体的摩尔比为1：10～25：0.1～0.11：0.2～0.35；

所述金属催化剂选自醋酸钯或者钯/碳中的一种；

所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、2-(叔丁基膦)联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、三(邻甲基苯基)膦或双二苯基膦甲烷中的一种；

Heck反应过程中，反应温度为110℃～130℃，反应时间为11h～13h。

在本发明的一个实施方式中，Heck反应过程中还加入碱和溶剂；所述碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸银中的一种；

所述溶剂选自乙腈、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物与路易斯酸的摩尔比为1：0.4～1；

所述路易斯酸选自高氯酸镁、六水高氯酸钴、六水高氯酸镍、六水高氯酸锌、九水高氯酸铝或醋酸锌中的一种或几种；

环化反应过程中，反应温度为40℃～60℃；反应时间为9h-11h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，第五化合物、钠和萘的用量比为1：5.5～10：5.5～10；

脱保护反应过程中，反应温度为-80℃～-65℃，反应时间为0.25h～1h。

本发明中，整个制备的过程如式(VII)所示：

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法以常见化工原料4-溴吲哚-3-甲醛为原料，经过6步化学反应、3次柱层析分离纯化得到天然产物aurantioclavine消旋体，总收率不低于37％；

(2)本发明的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法有效解决基于天然产物(±)-aurantioclavine来源的药物开发，反应物来源充分、不受自然资源短缺的限制，不破坏生态环境；

(3)本发明的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法通过化学合成天然产物aurantioclavine消旋体，生产周期较短，一到两周即可制备得到，经济有效，环保可控。

附图说明

图1为天然产物aurantioclavine消旋体的核磁氢谱图。

具体实施方式

本发明提供一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，包括以下步骤：

(1)4-溴吲哚-3-甲醛与硝基甲烷和醋酸铵发生亲核加成反应，后处理得到第一化合物；

(2)将步骤(1)制备得到的第一化合物与四氢铝锂发生还原反应，得到第二化合物；

(3)将步骤(2)制备得到的第二化合物与对甲苯磺酰氯发生上保护反应，得到第三化合物；

(4)将步骤(3)制备得到的第三化合物与2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体发生Heck反应，得到第四化合物；

(5)将步骤(4)制备得到的第四化合物与路易斯酸发生环化反应，得到第五化合物；

(6)将步骤(5)得到的第五化合物与钠和萘发生脱保护反应，得到最终天然产物aurantioclavine消旋体；

其中，天然产物aurantioclavine消旋体、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)所示：

在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，4-溴吲哚-3-甲醛、硝基甲烷和醋酸铵的摩尔比为1：3～3.5：3.5～4。

在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，亲核加成反应过程中，反应温度为110℃～130℃；反应时间为4h～6h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物与四氢铝锂的摩尔比为1：4.5～6.0。

在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，还原反应过程中，反应温度为90℃～110℃，反应时间为0.5h～2h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5。

在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，上保护反应过程中，反应时间温度为-10℃～10℃；反应时间为0.25h～0.5h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物、2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体的摩尔比为1：10～25：0.1～0.11：0.2～0.35；

所述金属催化剂选自醋酸钯或者钯/碳中的一种；

所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、2-(叔丁基膦)联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、三(邻甲基苯基)膦或双二苯基膦甲烷中的一种；

Heck反应过程中，反应温度为110℃～130℃，反应时间为11h～13h。

在本发明的一个实施方式中，Heck反应过程中还加入碱和溶剂；所述碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸银中的一种；

所述溶剂选自乙腈、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物与路易斯酸的摩尔比为1：0.4～1；

所述路易斯酸选自高氯酸镁、六水高氯酸钴、六水高氯酸镍、六水高氯酸锌、九水高氯酸铝或醋酸锌中的一种或几种；

环化反应过程中，反应温度为40℃～60℃；反应时间为9h-11h。

在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，第五化合物、钠和萘的用量比为1：5.5～10：5.5～10；

脱保护反应过程中，反应温度为-80℃～-65℃，反应时间为0.25h～1h。

本发明中，整个制备的过程如式(VII)所示：

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

下述实施例中，若无特殊说明，所用试剂均为市售试剂，所用检测方法及检测手段均为本领域常规检测方法和检测手段。

实施例1

本实施例提供一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法。

(1)第一化合物的制备

称取8.4g(40.2mmol)4-溴吲哚-3-甲醛与10g(132.7mmol)醋酸铵，加入400mL(140.7mmol)硝基甲烷，油浴加热120℃，搅拌反应5h，停止加热，待恢复至室温，核磁监测反应。将溶剂旋干，将固体过滤出来，用水和甲醇洗三次。最终得到第一化合物：橙红色固体9.5g，产率95％。

第一化合物的化学结构如下式所示：

第一化合物的核磁氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(acetone-d₆,400MHz):δppm 7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝13.5Hz,1H),8.42(s,1H),9.25(d,J＝13Hz,1H).

(2)第二化合物的制备

在冰水浴中，称取7.2g(188.8mmol)四氢铝锂溶于75mL四氢呋喃中，再取75mL四氢呋喃溶解8.4g(31.5mmol)第一化合物，加入至反应体系中，油浴加热至100℃，搅拌反应1h后TLC监测(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝6：1，v/v)。在冰水浴中，加入硫酸钠淬灭反应，硅藻土过滤，乙醚萃取五次，水相加入1M氢氧化钠将pH调至9左右，再用乙醚萃取两次，所有的有机相合并，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，得到第二化合物：棕色固体7.0g，产率93％。

第二化合物的化学结构如下式所示：

第二化合物的核磁氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δppm 1.40(s,2H),3.07(m,2H),3.15(m,2H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(dd,J₁＝7.5Hz,J₂＝1.0Hz,1H),7.29(dd,J₁＝7.5Hz,J₂＝1.0Hz),8.75(s,1H).

(3)第三化合物的制备

称取3.8g(15.9mmol)第二化合物，溶于20mL二氯甲烷中，再加入2.5mL三乙胺。0℃下，加入3.6g(19.1mmol)对甲苯磺酰氯，搅拌反应15min后TLC监测(展开剂，石油醚：乙醚＝1：4，v/v)。冰水浴下，加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到第三化合物：白色固体5.9g，产率95％。

第三化合物的化学结构如下式所示：

第三化合物的核磁氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δppm 2.39(s,3H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.34(dd,J₁＝13.2Hz,J₂＝6.4Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(s,1H).

(4)第四化合物的制备

取一个50mL封管，依次加入5g(12.7mmol)第三化合物，2.2g碳酸氢钠固体，0.7g(2.5mmol)三苯基膦，300mg(1.3mmol)醋酸钯，100mL甲苯，28mL(254mmol)2-甲基-3-丁烯-2-醇。用液氮冻抽三次，油浴加热至120℃，搅拌反应12h后TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。过滤掉固体，液相加水洗，用乙醚萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到第四化合物：淡黄色固体4.1g，产率81％。

第四化合物的化学结构如下式所示：

第四化合物的核磁氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δppm 1.42(s,6H),2.38(s,3H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),3.22(dd,J₁＝13.2Hz,J₂＝6.4Hz,2H),4.8(m,1H),6.20(d,J＝15.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.11-7.14(m,2H),7.19-7.22(m,2H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(s,1H).

(5)第五化合物的制备

取一个25mL封管，依次加入1.02g(2.6mmol)第四化合物，360.5mg(1.03mmol)高氯酸镁，40mL乙腈。油浴加热至50℃，搅拌反应10h后TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。加水洗，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后简单过滤得到第五化合物：847mg，产率87％。

第五化合物的化学结构如下式所示：

第五化合物的核磁氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δppm 1.64(s,3H),1.84(s,3H),2.30(s,3H),3.02(dt,J₁＝16Hz,J₂＝3.2Hz,1H),3.22(td,J₁＝12Hz,J₂＝3.2Hz,1H),3.71(td,J₁＝12Hz,J₂＝3.2Hz,1H),4.01(dt,J₁＝14.8Hz,J₂＝3.2Hz,1H),5.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),7.02-7.08(m,3H),7.16(d,J＝8Hz,1H),7.53(d,J＝8,2H),8.00(s,1H).

(6)天然产物aurantioclavine消旋体的制备

称取1.1g(8.7mmol)萘，氩气保护下，加入10mL乙二醇二甲醚，加入200mg(8.7mmol)钠块，搅拌反应1h后，-78℃，加入溶于10mL乙二醇二甲醚的340mg(0.9mmol)的第五化合物，搅拌反应20min后，TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到天然产物aurantioclavine消旋体148mg，产率73％。

天然产物aurantioclavine消旋体的化学结构如下式所示：

天然产物aurantioclavine消旋体的核磁氢谱图如图1所示；天然产物aurantioclavine消旋体的核磁氢谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δppm 1.85(d,J＝2.8Hz,6H),2.98-3.05(m,2H),3.08-3.13(m,1H),3.55-3.59(m,1H),4.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.47(d,J＝9.6Hz,1H),6,84(d,J＝7.2,1H),6.99(s,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),8.22(s,1H).

本实施例制备得到的天然产物aurantioclavine消旋体的总产率为43％。

实施例2

本实施例提供一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法。

(1)第一化合物的制备

称取40.2mmol 4-溴吲哚-3-甲醛与150mmol醋酸铵，加入120.6mmol硝基甲烷，油浴加热110℃，搅拌反应6h，停止加热，待恢复至室温，核磁监测反应。将溶剂旋干，将固体过滤出来，用水和甲醇洗三次。最终得到第一化合物：橙红色固体9.9g，产率99％。

第一化合物的化学结构如下式所示：

(2)第二化合物的制备

在冰水浴中，称取155.2mmol四氢铝锂溶于75mL四氢呋喃中，再取75mL四氢呋喃溶解31.5mmol第一化合物，加入至反应体系中，油浴加热至110℃。搅拌反应0.5h后TLC监测(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝6：1，v/v)。在冰水浴中，加入硫酸钠淬灭反应，硅藻土过滤，乙醚萃取五次，水相加入1M氢氧化钠将pH调至9左右，再用乙醚萃取两次，所有的有机相合并，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，得到第二化合物：棕色固体7.4g，产率98％。

第二化合物的化学结构如下式所示：

(3)第三化合物的制备

称取15.9mmol第二化合物，溶于20mL二氯甲烷中，再加入2.5mL三乙胺。-10℃下，加入15.9mmol对甲苯磺酰氯，搅拌反应30min后TLC监测(展开剂，石油醚：乙醚＝1：4，v/v)。冰水浴下，加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到第三化合物：白色固体6.1g，产率98％。

第三化合物的化学结构如下式所示：

(4)第四化合物的制备

取一个50mL封管，依次加入12.7mmol第三化合物，2.2g碳酸氢钠固体，3.175mmol三苯基膦，1.397mmol醋酸钯，100mL甲苯317.5mmol 2-甲基-3-丁烯-2-醇。用液氮冻抽三次，油浴加热至110℃，搅拌反应13h后TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。过滤掉固体，液相加水洗，用乙醚萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到第四化合物：淡黄色固体4.0g，产率80％。

第四化合物的化学结构如下式所示：

(5)第五化合物的制备

取一个25mL封管，依次加入2.6mmol第四化合物，1.5mmol高氯酸镁，40mL乙腈。油浴加热至60℃，搅拌反应9h后TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。加水洗，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后简单过滤得到第五化合物：881mg，产率89％。

第五化合物的化学结构如下式所示：

(6)天然产物aurantioclavine消旋体的制备

称取9mmol萘，氩气保护下，加入10mL乙二醇二甲醚，加入9mmol钠块，搅拌反应1h后，-80℃，加入溶于10mL乙二醇二甲醚的0.9mmol的第五化合物，搅拌反应1h后，TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到天然产物aurantioclavine消旋体159mg，产率78％。

天然产物aurantioclavine的化学结构如下式所示：

本实施例制备得到的天然产物aurantioclavine消旋体的总产率为53％。

实施例3

本实施例提供一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法。

(1)第一化合物的制备

称取40.2mmol 4-溴吲哚-3-甲醛与140.7mmol醋酸铵，加入160.8mmol硝基甲烷，油浴加热130℃，搅拌反应4h，停止加热，待恢复至室温，核磁监测反应。将溶剂旋干，将固体过滤出来，用水和甲醇洗三次。最终得到第一化合物：橙红色固体9.9g，产率92％。

第一化合物的化学结构如下式所示：

(2)第二化合物的制备

在冰水浴中，称取141.75mmol四氢铝锂溶于75mL四氢呋喃中，再取75mL四氢呋喃溶解31.5mmol第一化合物，加入至反应体系中，油浴加热至90℃。搅拌反应2h后TLC监测(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝6：1，v/v)。在冰水浴中，加入硫酸钠淬灭反应，硅藻土过滤，乙醚萃取五次，水相加入1M氢氧化钠将pH调至9左右，再用乙醚萃取两次，所有的有机相合并，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，得到第二化合物：棕色固体6.9g，产率91％。

第二化合物的化学结构如下式所示：

(3)第三化合物的制备

称取15.9mmol第二化合物，溶于20mL二氯甲烷中，再加入2.5mL三乙胺。10℃下，加入23.85mmol对甲苯磺酰氯,搅拌反应20min后TLC监测(展开剂，石油醚：乙醚＝1：4，v/v)。冰水浴下，加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到第三化合物：白色固体5.9g，产率95％。

第三化合物的化学结构如下式所示：

(4)第四化合物的制备

取一个50mL封管，依次加入12.7mmol第三化合物，2.2g碳酸氢钠固体，3.5mmol三苯基膦，1.27mmol醋酸钯，100mL甲苯，127mmol2-甲基-3-丁烯-2-醇。用液氮冻抽三次，油浴加热至130℃，搅拌反应11h后TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。过滤掉固体，液相加水洗，用乙醚萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到第四化合物：淡黄色固体4.0g，产率80％。

第四化合物的化学结构如下式所示：

(5)第五化合物的制备

取一个25mL封管，依次加入2.6mmol第四化合物，2.6mmol高氯酸镁，40mL乙腈。油浴加热至40℃，搅拌反应11h后TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。加水洗，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后简单过滤得到第五化合物：840mg，产率85％。

第五化合物的化学结构如下式所示：

(6)天然产物aurantioclavine消旋体的制备

称取4.95mmol萘，氩气保护下，加入10mL乙二醇二甲醚，加入4.95mmol钠块，搅拌反应1h后，-65℃，加入溶于10mL乙二醇二甲醚的0.9mmol的第五化合物，搅拌反应15min后，TLC监测(展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)。加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到天然产物aurantioclavine消旋体138mg，产率68％。

天然产物aurantioclavine的化学结构如下式所示：

本实施例制备得到的天然产物aurantioclavine消旋体的总产率为37％。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)4-溴吲哚-3-甲醛与硝基甲烷和醋酸铵发生亲核加成反应，后处理得到第一化合物；

(2)将步骤(1)制备得到的第一化合物与四氢铝锂发生还原反应，得到第二化合物；

(3)将步骤(2)制备得到的第二化合物与对甲苯磺酰氯发生上保护反应，得到第三化合物；

(4)将步骤(3)制备得到的第三化合物与2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体发生Heck反应，得到第四化合物；

(5)将步骤(4)制备得到的第四化合物与路易斯酸发生环化反应，得到第五化合物；

(6)将步骤(5)得到的第五化合物与钠和萘发生脱保护反应，得到最终天然产物aurantioclavine消旋体；

其中，天然产物aurantioclavine消旋体、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)所示：

2.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(1)中，4-溴吲哚-3-甲醛、硝基甲烷和醋酸铵的摩尔比为1：3～3.5：3.5～4。

3.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(1)中，亲核加成反应过程中，反应温度为110℃～130℃；反应时间为4h～6h。

4.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(2)中，第一化合物与四氢铝锂的摩尔比为1：4.5～6.0。

5.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(2)中，还原反应过程中，反应温度为90℃～110℃，反应时间为0.5h～2h。

6.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(3)中，第二化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5。

7.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(3)中，上保护反应过程中，反应时间温度为-10℃～10℃；反应时间为0.25h～0.5h。

8.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(4)中，第三化合物、2-甲基-3-丁烯-2-醇、金属催化剂和配体的摩尔比为1：10～25：0.1～0.11：0.2～0.35；

所述金属催化剂选自醋酸钯或者钯/碳中的一种；

所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、2-(叔丁基膦)联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、三(邻甲基苯基)膦或双二苯基膦甲烷中的一种；

Heck反应过程中，反应温度为110℃～130℃，反应时间为11h～13h。

9.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(5)中，第四化合物与路易斯酸的摩尔比为1：0.4～1；

所述路易斯酸选自高氯酸镁、六水高氯酸钴、六水高氯酸镍、六水高氯酸锌、九水高氯酸铝或醋酸锌中的一种或几种；

环化反应过程中，反应温度为40℃～60℃；反应时间为9h-11h。

10.根据权利要求1所述的一种天然产物aurantioclavine消旋体的全合成方法，其特征在于，步骤(6)中，第五化合物、钠和萘的用量比为1：5.5～10：5.5～10；

脱保护反应过程中，反应温度为-80℃～-65℃，反应时间为0.25h～1h。

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