CN109810042B - 一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，涉及双吲哚化合物的制备。本发明包括以下步骤：（1）将第一吲哚衍生物、4‑羟基‑1‑（取代基）‑1‑丁酮在三（五氟苯基）硼烷催化作用下35‑45℃下发生亲电取代反应，分离得到2,2‑二取代四氢呋喃衍生物；（2）加入与第一吲哚衍生物带有不同基团的第二吲哚衍生物、三（五氟苯基）硼烷，在温度大于等于60℃时，使2,2‑二取代四氢呋喃衍生物与第二吲哚衍生物发生亲电取代反应，得到不对称双吲哚甲烷或其衍生物。本发明经过两步法制备出不对称双吲哚甲烷或其衍生物，利用催化剂在较低温度下的空间位阻效应，抑制单吲哚化合物制备过程中的副反应能够获得较纯的单吲哚化合物。
Description
技术领域
本发明涉及双吲哚化合物的制备，具体涉及一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法。
背景技术
双吲哚甲烷衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的吲哚生物碱，因优异的抗菌、抗氧化等活性而被应用于抗生素药物中，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。对以双吲哚甲烷类化合物为基础的衍生物而言，不对称双吲哚甲烷化合物是其中一类重要的衍生物。研究表明，它具有抗菌、治疗纤维肌痛、长期疲劳、急性肠炎，促进人体内的雌性激素代谢，能有效抑制癌细胞的增长，尤其是对乳腺癌细胞的增长具有很好的抑制活性。由于双吲哚甲烷类化合物在医药方面独特的生物活性，因而在杂环化学、组合化学等领域被广泛研究。
近年来，国内外关于该类化合物的合成研究十分活跃，新的合成方法不断涌现，主要的合成方法有：1）用三氟甲磺酸的镧系元素盐作为催化剂, 催化吲哚和醛酮反应得到双吲哚甲烷类衍生物；2）用席夫碱和金属盐配合物作为催化剂, 在乙醇中室温下催化吲哚与醛和亚胺反应；3）用三苯基膦高氯酸盐作催化剂, 乙腈为溶剂室温下催化吲哚与醛反应；4）用Brønsted 酸性离子液体催化合成双吲哚甲烷反应的研究。总体来说这类合成方法反应效率在不断提高，但仍存在反应时间长、反应温度高、过渡金属类催化剂的使用，金属残留等问题，最主要的是现有技术中的制备方法，在反应固城湖栽培能够有催化剂的活性很高，不论是在高温还是低温催化剂都能够和生成的单吲哚甲烷类衍生物发生配合，使单吲哚甲烷类衍生物和吲哚继续反应，生成对称的双吲哚甲烷及其衍生物，即便是控制吲哚的添加量，只要生成了单吲哚甲烷类衍生物，就会直接和吲哚反应，最终产物会有对称的双吲哚甲烷及其衍生物。
现有技术的制备方法较难制备出纯净的不对称的双吲哚甲烷及其衍生物，且制备过程会有金属残留。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将第一吲哚衍生物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮在三（五氟苯基）硼烷催化作用下35-45℃下发生亲电取代反应，分离得到2,2-二取代四氢呋喃衍生物；
（2）加入与所述第一吲哚衍生物带有不同基团的第二吲哚衍生物、三（五氟苯基）硼烷，在温度大于等于60℃时，使所述2,2-二取代四氢呋喃衍生物与第二吲哚衍生物发生亲电取代反应，得到不对称双吲哚甲烷或其衍生物。
不对称双吲哚甲烷或其衍生物的结构通式如式（I）：
其中，R、R1 、R2可以为氢原子、烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基，R1、R2为不同的基团，芳基或取代芳基是苯、取代苯基、萘、联苯、蒽、菲、芘、苝、芴或螺芴中的一种；杂环芳基是吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、咔唑、硅芴、喹啉、异喹啉、酞嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吩噻嗪、吖啶、吖啶酮、邻菲罗啉、吲哚、噻唑、二唑、三唑、苯并二唑或苯并噻唑中的一种。
较为优选的，步骤（1）所述的反应温度为38-42℃。
较为优选的，步骤（2）所述的温度为60-80℃。
较为优选的，步骤（1）所述第一吲哚衍生物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮、三（五氟苯基）硼烷的摩尔比为1:1-1.5:0.04-0.07。第一吲哚衍生物的摩尔量与第二吲哚衍生物的摩尔量之比为1:1-1.2。
4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮过量能够进一步避免作为中间体的2,2-二取代四氢呋喃衍生物与第一吲哚衍生物反应，多余的4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮可以分离提纯出来。第二吲哚衍生物过量能够保证2,2-二取代四氢呋喃衍生物完全反应，提高转化率，多余的第二吲哚衍生物可以分离回收，不会造成资源浪费。
本发明中的反应过程：第一吲哚衍生物在催化剂的作用下，低温35-45℃环境下与4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮反应生成2,2-二取代四氢呋喃衍生物中间体，因为反应环境处于较低温度，催化剂的空间位阻大，中间体不会和第一吲哚衍生物发生反应；将2,2-二取代四氢呋喃衍生物中间体提取以后在较高的温度下与第二吲哚衍生物在三（五氟苯基）硼烷的催化作用下发生反应生成不对称双吲哚甲烷或其衍生物，反应路线如下：
在第一阶段的反应中处于较低温度，三（五氟苯基）硼烷上的三个基团较大，在较低温度下35-45℃，分子之间的动能比较低，此时芳香烃或芳香烃类似物与呋喃产物反应只能靠催化剂的催化作用，但是由于低温下35-45℃，三（五氟苯基）硼烷催化剂空间位阻很大，它与2，2-二取代呋喃产物较难配位，避免了第一吲哚衍生物进一步与2,2-二取代四氢呋喃衍生物反应生成对称的双吲哚衍生物。将第一阶段制备出的2,2-二取代四氢呋喃衍生物提纯出来进行第二阶段，此阶段在较高温度范围内，所以分子之间动能增加，分子之间会发生碰撞，互相冲撞的可能性较大，分子之间很容易突破催化剂带来的空间位阻，此时催化剂就能够催化2，2-二取代呋喃产物继续与第二吲哚衍生物发生反应，生成不对称双吲哚甲烷或其衍生物。
本发明经过两步法制备出不对称双吲哚甲烷或其衍生物，利用催化剂在较低温度下的空间位阻效应，抑制单吲哚化合物制备过程中的副反应能够获得较纯的单吲哚化合物。同时制备过程中温度较低，制备过程简单。
附图说明
图1为本发明提供的实施例1 中4-（3-吲哚基）-4-（（7-甲基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁氢谱图；
图2为本发明提供的实施例1中4-（3-吲哚基）-4-（（7-甲基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁碳谱图；
图3为本发明提供的实施例2 中4-（3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁氢谱图；
图4为本发明提供的实施例2 中4-（3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁碳谱图；
图5为本发明提供的实施例3 中4-（（7-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁氢谱图；
图6为本发明提供的实施例3中4-（（7-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁碳谱图；
图7为本发明提供的实施例4中4-（（6-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁氢谱图；
图8为本发明提供的实施例4中4-（（6-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁碳谱图；
图9为本发明提供的实施例5中4-（（5-甲氧基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁氢谱图；
图10为本发明提供的实施例5中4-（（5-甲氧基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。
本发明包括以下步骤：
（1）将第一吲哚衍生物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮在三（五氟苯基）硼烷催化作用下35-45℃下发生亲电取代反应，分离得到2,2-二取代四氢呋喃衍生物；
（2）加入与所述第一吲哚衍生物带有不同基团的第二吲哚衍生物、三（五氟苯基）硼烷，在温度大于等于60℃时，使所述2,2-二取代四氢呋喃衍生物与第二吲哚衍生物发生亲电取代反应，得到不对称双吲哚甲烷或其衍生物。
步骤（1）、（2）均以1，2-二氯乙烷作为溶剂。
较为优选的一种方式，步骤（1）所述的反应温度为38-42℃。
较为优选的一种方式，步骤（2）所述的温度为60-80℃。
较为优选的一种方式，步骤（1）所述第一吲哚衍生物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮在三（五氟苯基）硼烷的摩尔比为1:1-1.5:0.04-0.07。第一吲哚衍生物的摩尔量与第二吲哚衍生物的摩尔量之比为1:1-1.2。
较为优选的一种方式，所述取代基可以为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，例如可以为甲基。
实施例1
（1）取117 mg（1 mmol）吲哚，102 mg（1mmol）5-羟基-2-戊酮和20.48 mg （0.04mmol）三（五氟苯基）硼，加入到10 mL反应管中，35 °C搅拌反应，TLC监测，直至吲哚消失，反应混合物通过快速这层析将中间产物分离；
（2）中间产物中加入 131 mg（1mmol）7-甲基吲哚，60 °C搅拌反应，TLC监测，直至中间产物消失，反应混合物用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂乙酸乙酯，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得到4-（3-吲哚基）-4-（（7-甲基）-3吲哚基）-1-戊醇产物269 mg，收率：81%。请参阅图1、2，可以分析出本实施例中制备的4-（3-吲哚基）-4-（（7-甲基）-3吲哚基）-1-戊醇，芳香区的氢原子数目为9个，说明没有杂质产物。
实施例2
（1）取117 mg（1 mmol）吲哚，107 mg（1.05 mmol）5-羟基-2-戊酮和25.6mg （0.05mmol）三（五氟苯基）硼，加入到10 mL反应管中，38 °C搅拌反应，TLC监测，直至吲哚消失，反应混合物通过快速这层析将中间产物分离；
（2）中间产物中加入227.7 mg（1.1 mmol）1-苄基吲哚，70 °C搅拌反应，TLC监测，直至中间产物消失，反应混合物用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂乙酸乙酯，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得到4-（3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇产物310 mg，收率：76%。请参阅图3、4，可以分析出本实施例中制备的4-（3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇，芳香区的氢原子数目为15个，说明没有杂质产物。
实施例3
（1）取131 mg（1 mmol）7-甲基吲哚，153 mg（1.5 mmol）5-羟基-2-戊酮和35.84 mg（0.07 mmol）三（五氟苯基）硼，加入到10 mL反应管中，40 °C搅拌反应，TLC监测，直至7-甲基吲哚消失，反应混合物通过快速这层析将中间产物分离；
（2）中间产物中加入 248.4 mg（1.2 mmol） 1-苄基吲哚，80 °C搅拌反应，TLC监测，直至中间产物消失，反应混合物用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂乙酸乙酯，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得到4-（（7-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇产物270 mg，收率：64%。请参阅图5、6，可以分析出本实施例中制备的4-（（7-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇，芳香区的氢原子数目为14个，说明没有杂质产物。
实施例4
（1）取131 mg（1 mmol）6-甲基吲哚，107 mg（1.05 mmol）5-羟基-2-戊酮和25.6 mg（0.05 mmol）三（五氟苯基）硼，加入到10 mL反应管中，42 °C搅拌反应，TLC监测，直至吲哚消失，反应混合物通过快速这层析将中间产物分离；
（2）中间产物中加入 207 mg（1 mmol） 1-苄基吲哚，60 °C搅拌反应，TLC监测，直至中间产物消失，反应混合物用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂乙酸乙酯，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得到4-（（6-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇产物295 mg，收率：70%。请参阅图7、8，可以分析出本实施例中制备的4-（（6-甲基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇，芳香区的氢原子数目为14个，说明没有杂质产物。
实施例5
（1）取147 mg（1 mmol）5-甲氧基吲哚，107 mg（1.05 mmol）5-羟基-2-戊酮和25.6mg （0.05 mmol）三（五氟苯基）硼，加入到10 mL反应管中，45 °C搅拌反应，TLC监测，直至吲哚消失，反应混合物通过快速这层析将中间产物分离；
（2）中间产物中加入 207 mg（1 mmol） 1-苄基吲哚，60 °C搅拌反应，TLC监测，直至中间产物消失，反应混合物用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂乙酸乙酯，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得到4-（（5-甲氧基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇产物350 mg，收率：80%。请参阅图9、10，可以分析出本实施例中制备的4-（（5-甲氧基）-3-吲哚基）-4-（（1-苄基）-3吲哚基）-1-戊醇，芳香区的氢原子数目为14个，说明没有杂质产物。
本发明经过两步法制备出不对称双吲哚甲烷或其衍生物，利用催化剂在较低温度下的空间位阻效应，抑制单吲哚化合物制备过程中的副反应能够获得较纯的单吲哚化合物。同时制备过程中温度较低，制备过程简单，生产成本低。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将第一吲哚衍生物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮在三（五氟苯基）硼烷催化作用下35-45℃下发生亲电取代反应，分离得到2,2-二取代四氢呋喃衍生物；
（2）加入与所述第一吲哚衍生物带有不同基团的第二吲哚衍生物、三（五氟苯基）硼烷，在温度大于等于60℃时，使所述2,2-二取代四氢呋喃衍生物与第二吲哚衍生物发生亲电取代反应，得到不对称双吲哚甲烷或其衍生物；
所述步骤（1）、步骤（2）的反应过程如下：
其中， R、R1 、R2可以为氢原子、烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基，R1 、R2为不同的基团，芳基或取代芳基是苯、取代苯基、萘、联苯、蒽、菲、芘、苝、芴或螺芴中的一种；杂环芳基是吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、咔唑、硅芴、喹啉、异喹啉、酞嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吩噻嗪、吖啶、吖啶酮、邻菲罗啉、吲哚、噻唑、二唑、三唑、苯并二唑或苯并噻唑中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的反应温度为38-42℃。
3.根据权利要求2所述的一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的温度为60-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述第一吲哚衍生物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮、三（五氟苯基）硼烷的摩尔比为1:1-1.5:0.04-0.07。
5.根据权利要求4所述的一种不对称双吲哚甲烷及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一吲哚衍生物的摩尔量与第二吲哚衍生物的摩尔量之比为1:1-1.2。
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| Directly Bridging Indoles to 3,3’-Bisindolylmethanes by Using Carboxylic Acids and Hydrosilanes under Mild Conditions;Chang Qiao，等;《Chem. Asian J.》;20180801(第13期);第2664-2670页 * |
| Hydrated ferric sulfate-catalyzed reactions of indole with aldehydes, ketones, cyclic ketones, and chromanones: Synthesis of bisindoles and trisindoles;Wayland E. Noland，等;《Tetrahedron》;20170519;第73卷;第3913-3922页 * |
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