CN107868116B - 一类六环系甾体衍生物及其合成方法 - Google Patents
一类六环系甾体衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类六环系甾体衍生物及其合成方法，所述的六环系甾体衍生物是具有如下化学结构通式的化合物：
所述的合成方法包括如下反应：
Description
技术领域
本发明是涉及一类六环系甾体衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
甾体化合物是一类对生命体具有重要生理功能的化合物，甾体药物是仅次于抗生素的第二大类药物，具有很强的抗过敏、抗感染、抗病毒等药理活性，因此也被称为生命的荷尔蒙。该类化合物具有环戊烷并全氢化菲的结构，俗称甾体化合物的甾核。在甾核的10-位和13-位分别具有一个角甲基，同时在甾核的17-位有一根支链，具体结构如下所示：
目前合成甾体衍生物的方法主要分为三大类：一类是利用手性合成子(如Hajos-Parrish ketone或Wieland-Miescher Ketone)经过相应转化而得，一类是利用新方法新策略或经典方法新用进行高效合成，另一类主要是利用已知甾体衍生物或天然甾体化合物对其活性基团进行官能团修饰，具体如下：
1)利用手性合成子经过相应转化
以Cortistatin A为例，该分子是日本化学家Kobayashi等最近从印尼海域生长的一种名为Corticium simplex的海棉中分离得到的一类化学结构新颖且独特的甾体生物碱，是继海洋氨基甾醇化合物角鲨胺(Squalamine)之后又一新类型的血管新生抑制剂。Cortistatin A的化学结构如下所示：
Cortistatin A自分离以来引起众多化学家的研究兴趣，其中Nicolaou,Shair,Hirama,Danishefsky课题组均是以具有甾体CD环骨架的手性原料Hajos-Parrish酮为起始原料，经过一系列的转化完成了多个甾体衍生物以及Cortistatin A的合成(K.C.Nicolaou,Y.P.Sun,X.S.Peng,D.Polet,D.Y.K.Chen,Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,7310.；H.M.Lee,C.Nieto-Oberhuber,M.D.Shair,J.Am.Chem.Soc.2008,130,16864.；S.Yamashita,K.Iso,M.Hirama,Org.Lett.2008,10,3413.；M.Dai,S.J.Danishefsky,Tetrahedron Lett.2008,49,6610.)，具体如下所示：
2)利用新方法新策略或经典方法新用进行高效合成
2015年Sherburn和Mackay比较系统综述了利用Diels-Alder反应以多种方式构建甾核的四环骨架，包括构建A环、B环、C环等。Diels-Alder反应的灵活应用极大丰富了现有甾体化合物的种类，有利于进一步的药物化学研究(E.G.Mackay,M.S.Sherburn,Synthesis2015,47,1–21.)，具体如下所示：
3)利用已知甾体衍生物或天然甾体化合物对其活性基团进行官能团修饰
2008年，美国加州Scripps研究所的Baran小组选用商品可得的甾体天然产物强的松为起始原料，采用半合成策略完成了Cortistatin A的合成。其策略的显著优势是合成原料已具有甾体四环骨架，使得合成过程的中间体均具有甾体骨架，这样也就丰富了甾体化合物库(R.A.Shenvi,C.A.Guerrero,J.Shi,C.C.Li,P.S.Baran,J.Am.Chem.Soc.2008,130,7241.)，具体如下所示：
田伟生课题组多年来一直致力于甾体化合物的研究工作，合成了许多新的甾体化合物并进一步进行活性研究。例如2004年和2014年该课题组分别利用组内发展的方法对甾体衍生物进行活性官能团的转化，进而得到另一类型的甾体化合物(Z.H.Yan,W.S.Tian,Tetrahedron Lett.2004,45,2211.；Z.H.Yan,Y.Xu,W.S.Tian,Tetrahedron Lett.2014,55,7186.)，具体如下所示：
综上可见，现有合成方法得到的甾体化合物相较于甾核只是发生了结构上的细微调整，只能对甾核进行简单后修饰，整体环系变化不大，因而合成的甾体衍生物的数量相对有限，不利于建立庞大的甾体库以备后期的药物活性研究。因此，发展一种简洁高效并能合成大量结构新颖的新型甾体衍生物(新增E/F环系)的方法是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一类由芳香醛与具有环状烯酮结构的甾体化合物环化反应得到的一类结构新颖的六环系甾体衍生物及其合成方法，以利于筛选具有生物活性的甾体药物。
首先，本发明所述的六环系甾体衍生物，是具有如下化学结构通式的化合物：
R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、烷基或烷氧基；
R1选自氢或烷基；
R2、R3分别独立选自氢、羟基、巯基或酯基；并且，R2取代的碳位与R3取代的碳位之间可以为双键；
R4选自氢或烷基；
R5、R6、R7分别独立选自氢、羟基或烷基；并且，R5取代的碳位与R6取代的碳位之间以及R6取代的碳位与R7取代的碳位之间均可以为双键，但不同时为双键；且当R5取代的碳位与R6取代的碳位之间为双键时，R6不存在；当R6取代的碳位与R7取代的碳位之间为双键时，R6和R7均不存在；
R选自羰基、羟基、氰基、羧基、酯基、烯烃基、炔烃基、烷基或端基为羰基、羟基、羧基、酯基、烯烃基、炔烃基的取代烷基侧链中的至少一种。
作为优选方案，所述烷基为C1～C10的烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基等，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
本发明所述的六环系甾体衍生物的合成方法，包括如下反应：
作为优选方案，所述合成方法包括如下操作步骤：
1)将式a所示的芳香醛与式b所示的甾体化合物加入光反应器中，抽换气使反应器中处于惰性气体保护氛围；
2)在惰性气体保护下，加入干燥且除氧的适宜有机溶剂及路易斯酸；
3)使反应体系混合均匀，然后将光反应器置于紫外光或可见光下照射；
4)当TLC监测反应完成，将反应体系倒入碱性水溶液中以淬灭反应；
5)使用有机溶剂萃取，对萃取液进行饱和食盐水洗涤，对洗涤后的有机相进行干燥、浓缩和柱层析，即得到式c所示的目标六环系甾体衍生物。
上述路易斯酸(Lewis酸)可选自三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪、三氟化硼乙醚、氯化铝、钛酸四正丁酯、四乙氧基钛、钛酸四异丙酯、四氯化锡、溴化镁、二乙基氯化铝、三氯化铁、三溴化铟、三氟甲磺酸银中的任意一种。
作为进一步优选方案，所述惰性气体为氮气或氩气。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙苯、邻二甲苯、二氧六环、甲苯、乙醚、四氢呋喃、对二甲苯、二甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、环己烷、二氯甲烷中的至少一种。
作为进一步优选方案，路易斯酸与芳香醛的摩尔比为(0.2～6)：1，芳香醛与甾体化合物的摩尔比为(2～6)：1。
作为进一步优选方案，用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明通过创造性地由芳香醛与具有环状烯酮结构的甾体化合物在紫外光或可见光的光照下及路易斯酸的作用下进行环化反应，从而得到一类结构新颖的六环系甾体衍生物，该类化合物具有多种官能团，易于实现进一步衍生化反应，可为后续筛选活性甾体药物提供庞大的化合物库，对甾体药物的研究具有显著价值；并且，本发明所述合成方法具有操作简单、原料易得、安全环保、反应条件温和、重复性好及易于实现规模化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1
1)将式a1所示的芳香醛(1.2mmol)与式b1所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(60mL)及三氟甲磺酸镱(0.9mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射；
4)当TLC监测(20％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.38)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(20％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c1所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.9Hz,1H),4.99(t,J＝5.7Hz,1H),4.34(d,J＝6.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),3.70(d,J＝5.3Hz,1H),2.58–2.43(m,3H),2.17–1.99(m,3H),1.97–1.81(m,3H),1.59–1.43(m,6H),1.42–1.22(m,7H),1.21–1.01(m,8H),1.00(s,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝1.7Hz,3H),0.86(d,J＝1.7Hz,3H),0.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ213.5,151.9,151.3,126.3,125.2,108.5,108.4,65.6,56.7,56.2,55.8,55.4,50.3,46.5,42.5,42.4,40.3,39.4,39.2,38.9,36.1,35.8,35.6,33.4,29.7,29.3,28.3,28.0,26.5,24.1,23.8,22.8,22.5,21.9,18.6,16.5,12.0.
HRMS(EI):Exact mass calcd for C37H56O4[M]+:564.4179；found 564.4181.
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氟甲磺酸镱，其余条件完全相同，即：
1)将式a1所示的芳香醛(1.2mmol)与式b1所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(60mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(20％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.38的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例2
1)将式a2所示的芳香醛(1.2mmol)与式b1所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的二氧六环(60mL)及三氟甲磺酸钪(0.9mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于可见光下照射；
4)当TLC监测(40％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.74)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(20％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c2所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为59％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.40(s,1H),4.97(t,J＝5.8Hz,1H),3.95(d,J＝6.7Hz,1H),3.85(s,6H),3.69(s,3H),3.59(d,J＝5.6Hz,1H),2.61(s,2H),2.51(td,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.20–2.13(m,1H),2.11–1.99(m,2H),1.97–1.76(m,3H),1.58–1.41(m,6H),1.40–1.21(m,8H),1.18–1.04(m,7H),1.01(s,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝2.4Hz,3H),0.86(d,J＝2.4Hz,3H),0.68(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ214.7,154.4,151.9,140.5,130.6,117.9,95.5,65.4,60.2,56.7,56.2,56.0,55.9,50.9,46.4,42.7,42.4,40.2,39.5,39.1,38.7,36.1,35.8,35.5,32.9,29.5,29.4,28.3,28.0,26.7,24.1,23.9,22.8,22.5,21.8,18.6,16.6,12.0.
对比例2
本对比例与实施例2的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氟甲磺酸钪，其余条件完全相同，即：
1)将式a2所示的芳香醛(1.2mmol)与式b1所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的二氧六环(60mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于可见光下照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(40％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.74的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例3
1)将式a1所示的芳香醛(1.2mmol)与式b2所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的二氯甲烷(50mL)及四氯化锡(0.9mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射；
4)当TLC监测(30％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.06)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(35％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c3所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为76％，dr＝2.1:1)。
异构体数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.03(s,1H),4.35(s,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.41(d,J＝4.1Hz,1H),2.81(d,J＝17.3Hz,1H),2.53–2.32(m,3H),2.29–2.04(m,4H),2.04–1.85(m,3H),1.76(d,J＝13.8Hz,1H),1.57–1.34(m,6H),1.26–1.04(m,4H),0.92(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ220.9 213.6,152.2,151.2,126.5,125.3,109.1,108.8,65.6,56.0,55.7,51.3,50.7,47.8,45.5,44.1,41.2,40.4,38.0,35.9,34.6,33.7,31.8,26.1,25.0,23.9,21.6,13.9.
另一异构体数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.72(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),5.10(t,J＝5.3Hz,1H),4.48(d,J＝6.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),2.99(d,J＝4.8Hz,1H),2.82(d,J＝17.8Hz,1H),2.52–2.33(m,3H),2.26–2.14(m,2H),2.13–2.01(m,1H),1.93–1.68(m,6H),1.58–1.45(m,2H),1.44–1.30(m,4H),1.23–1.07(m,3H),0.91(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ220.9,211.9,152.1,151.4,126.8,124.3,108.7,108.6,65.7,59.3,55.9,55.5,50.2,49.0,47.8,43.6,42.1,41.8,41.0,35.8,33.4,31.5,27.6,25.5,25.4,22.8,21.5,13.8.
对比例3
本对比例与实施例3的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：四氯化锡，其余条件完全相同，即：
1)将式a1所示的芳香醛(1.2mmol)与式b2所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的二氯甲烷(50mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(30％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.06的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例4
1)将式a2所示的芳香醛(0.6mmol)与式b2所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氩气置换，使反应器中处于氩气保护氛围；
2)在氩气保护下，加入干燥且除氧的乙酸乙酯(40mL)及三氯化铝(0.9mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射；
4)当TLC监测(40％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.14)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(35％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c4所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为71％，dr＝12.1:1)。
对比例4
本对比例与实施例4的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氯化铝，其余条件完全相同，即：
1)将式a2所示的芳香醛(0.6mmol)与式b2所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氩气置换，使反应器中处于氩气保护氛围；
2)在氩气保护下，加入干燥且除氧的乙酸乙酯(40mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(40％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.14的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例5
1)将式a3所示的芳香醛(0.6mmol)与式b3所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氩气置换，使反应器中处于氩气保护氛围；
2)在氩气保护下，加入干燥且除氧的乙酸乙酯(30mL)及三氯化铝(1.2mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于可见光下照射；
4)当TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.23)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(35％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c5所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为52％)。
对比例5
本对比例与实施例5的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氯化铝，其余条件完全相同，即：
1)将式a3所示的芳香醛(0.6mmol)与式b3所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氩气置换，使反应器中处于氩气保护氛围；
2)在氩气保护下，加入干燥且除氧的乙酸乙酯(30mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于可见光下照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.23的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例6
1)将式a2所示的芳香醛(0.9mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(50mL)及三氯化铝(0.9mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射；
4)当TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.23)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(35％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c6所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为56％)。
对比例6
本对比例与实施例6的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氯化铝，其余条件完全相同，即：
1)将式a2所示的芳香醛(0.9mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(50mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.23的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例7
1)将式a1所示的芳香醛(0.9mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(20mL)及三氯化铝(0.9mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于可见光下照射；
4)当TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.28)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(35％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c7所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为60％)。
对比例7
本对比例与实施例7的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氯化铝，其余条件完全相同，即：
1)将式a1所示的芳香醛(0.9mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(20mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于可见光下照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.28的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例8
1)将式a4所示的芳香醛(1.2mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(80mL)及三氯化铝(0.6mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射；
4)当TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.20)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(40％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c8所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为65％)。
对比例8
本对比例与实施例8的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氯化铝，其余条件完全相同，即：
1)将式a4所示的芳香醛(1.2mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(80mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.20的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例9
1)将式a5所示的芳香醛(1.2mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(60mL)及三氯化铝(3.6mmol)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射；
4)当TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚，Rf＝0.30)反应完成(约30min)，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭反应；
5)使用乙酸乙酯萃取3次，对萃取液进行饱和食盐水洗涤2次，对洗涤后的有机相进行无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析(35％乙酸乙酯/石油醚)，即得到白色固体：式c9所示的目标六环系甾体衍生物(总产率为62％)。
对比例9
本对比例与实施例9的区别仅在于：反应体系中未加入路易斯酸：三氯化铝，其余条件完全相同，即：
1)将式a5所示的芳香醛(1.2mmol)与式b4所示的甾体化合物(0.3mmol)加入光反应器(石英管，长15cm、内径1.3cm、外径1.5cm)中，用氮气置换，使反应器中处于氮气保护氛围；
2)在氮气保护下，加入干燥且除氧的甲苯(60mL)；
3)使反应体系摇匀，然后将光反应器置于紫外光化学反应器中照射。
分别在照射30分钟、1小时、2小时用TLC监测(60％乙酸乙酯-石油醚)，均未产生Rf＝0.30的目标物，说明在没有路易斯酸参与下，本发明所述反应将不能发生。
实施例10～65
以下实施例的合成工艺同上所述，具体反应物及产物的结构式如下所示：
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种六环系甾体衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下反应：
式c所示的目标六环系甾体衍生物是由式a所示的芳香醛与式b所示的甾体化合物在紫外光或可见光的光照下及路易斯酸的作用下进行环化反应得到；其中：
R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、烷基或烷氧基；
R1选自氢或烷基；
R2、R3分别独立选自氢、羟基、巯基或酯基；
R4选自氢或烷基；
R5、R6、R7分别独立选自氢、羟基或烷基；
R选自羰基、羟基、氰基、羧基、酯基、烯烃基、炔烃基、烷基或端基为羰基、羟基、羧基、酯基、烯烃基、炔烃基的取代烷基侧链中的至少一种；
所述路易斯酸选自三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪、三氟化硼乙醚、氯化铝、钛酸四正丁酯、四乙氧基钛、钛酸四异丙酯、四氯化锡、溴化镁、二乙基氯化铝、三氯化铁、三溴化铟、三氟甲磺酸银中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下操作步骤：
1)将式a所示的芳香醛与式b所示的甾体化合物加入光反应器中，抽换气使反应器中处于惰性气体保护氛围；
2)在惰性气体保护下，加入干燥且除氧的适宜有机溶剂及路易斯酸；
3)使反应体系混合均匀，然后将光反应器置于紫外光或可见光下照射；
4)当TLC监测反应完成，将反应体系倒入碱性水溶液中以淬灭反应；
5)使用有机溶剂萃取，对萃取液进行饱和食盐水洗涤，对洗涤后的有机相进行干燥、浓缩和柱层析，即得到式c所示的目标六环系甾体衍生物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气或氩气。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙苯、邻二甲苯、二氧六环、甲苯、乙醚、四氢呋喃、对二甲苯、二甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、环己烷、二氯甲烷中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：路易斯酸与芳香醛的摩尔比为(0.2～6)：1，芳香醛与甾体化合物的摩尔比为(2～6)：1。
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|---|
| "Total Synthesis of Hamigerans and Analogues Thereof. Photochemical Generation and Diels-Alder Trapping of Hydroxy-o-quinodimethanes";K. C. Nicolaou;《J. AM. CHEM. SOC》;20041231;第126卷(第2期);Table3 * |
| Steroid Photochemistry. Facile [4 + 2] Adduct Formation in the Photocycloaddition of an Enedione to Olefins and Dienes1;George R. Lenz;《Journal of Organic Chemistry》;19791231;第10卷(第44期);1599页右栏第2段 * |
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