CN111825691A - 一种化合物wbz-9、制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物WBZ‑9、制备方法和医药用途。本发明首次发现一种新的天然化合物WBZ‑9，提供了该化合物的制备方法，并发现其可以用于制备PPARγ激动剂药物的医药用途，可以用于制备治疗通过激活PPARγ活性而得到缓解的疾病(如糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病和肿瘤)的药物的医药用途。

Description

一种化合物WBZ-9、制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及新颖天然化合物的分离、制备和应用，具体涉及一种化合物WBZ-9、制备方法和医药用途。
背景技术
过氧化物酶体增长因子活化受体(Peroxisome proliferator-activatedreceptor，PPAR)是一种新的核激素受体(nuclear hormone recptor)，它的激活是受过氧化物酶体增殖因子(Peroxisome Proliferators)调控，因此被命名。PPAR是由2位英籍科学家Green和Issemann在1990年首先发现并报道的，起初由于没有发现已知的天然配体而被归为孤儿受体。直到1997年，Kliewer和Forman利用LIC测试方法找到了天然的配体，如亚油酸、亚麻酸和二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid，EPA)，此类天然配体多为内源亲脂性分子，可以激活PPAR转录因子。PPAR受体可以调控葡萄糖、脂类以及胆固醇的代谢，目前已经成为口服治疗代谢综合症(Metabolic syndrome，MS)的新靶点(参考文献：张瑜等，PPARγ激动剂的研究进展，Chinese Journal ofNew Drugs，2015年)。
已知的PPAR受体共有3个亚型，分别是α、β(亦称为δ)以及γ。PPARγ是被研究最深入的亚型，目前研究发现它是脂肪形成的重要调节因子，同时也在胰岛细胞敏感化、细胞周期调控以及细胞分化等方面发挥作用。PPARγ被激活后可以促进白脂肪细胞(whiteadipocytes)分化成众多的小脂肪细胞而降低脂肪细胞的数量(参考文献：张瑜等，PPARγ激动剂的研究进展，Chinese Journal ofNew Drugs，2015年)。
PPARγ激动剂已经用于糖尿病以及与之相关的代谢疾病如肥胖、高血压和血脂异常等代谢综合征疾病的治疗(参考文献：张瑜等，PPARγ激动剂的研究进展，ChineseJournal of New Drugs，2015年；吴慧等，PPARγ与胰岛素抵抗的关系，医学综述，2019年)。
PPARγ激动剂还用于阿尔茨海默病的治疗。研究发现，在AD的动物模型中，PPARγ激动剂治疗可以使动物模型中淀粉样蛋白斑块负荷的减少、炎症减轻和疾病相关行为障碍的逆转(参考文献：赵婷婷等，PPARγ与阿尔茨海默病相关性的研究进展，讲座与综述，2019年)
PPARγ激动剂还用于肿瘤的治疗。研究发现，PPARγ通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用，有望成为肿瘤化疗的一个新途径，PPARγ激动剂具有开发成抗肿瘤药物的前景(参考文献：温珊等，PPARγ的抗肿瘤作用的研究进展，世界最新医学信息文摘，2019年)。
可见，PPARγ激动剂具有极高的医疗价值，其发现和开发具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提供一种化合物WBZ-9、制备方法和用于制备PPARγ激动剂药物进而用于制备治疗糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病或肿瘤药物的医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种化合物WBZ-9，化学结构如下：
Figure BDA0002413510930000021
一种制备上述化合物WBZ-9的方法，包括如下步骤：
步骤S1，将中药材白术粉碎，用醇水溶液提取，提取液浓缩得粗浸膏；
步骤S2，将步骤S1所得粗浸膏用适量水混悬，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩得乙酸乙酯萃取物浸膏；
步骤S3，将步骤S2所得乙酸乙酯萃取物浸膏先用正相硅胶柱层析分离，合并含有化合物WBZ-9的洗脱液得到化合物WBZ-9富集物；再将该化合物WBZ-9富集物用反相硅胶柱层析，合并含有化合物WBZ-9的洗脱液，浓缩干燥即得化合物WBZ-9。
进一步地，步骤S1中所述醇水溶液为95％乙醇。
进一步地，步骤S3中正相硅胶柱层析的洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，混合溶剂中二者的体积比及洗脱量依次为：500:1，6个柱体积；100:1，4个柱体积。
进一步地，步骤S3中反相硅胶柱层析的洗脱溶剂为90％甲醇。
上述化合物WBZ-9用于制备PPARγ激动剂药物的医药用途。
上述化合物WBZ-9用于制备治疗通过激活PPARγ活性而得到缓解的疾病的药物的医药用途，所述疾病包括糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病和肿瘤。
有益效果：
本发明首次发现一种新的天然化合物WBZ-9，提供了该化合物的制备方法，并发现其可以用于制备PPARγ激动剂药物的医药用途，可以用于制备治疗通过激活PPARγ活性而得到缓解的疾病(如糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病和肿瘤)的药物的医药用途。
附图说明
图1为化合物WBZ-9的核磁氢谱谱图；
图2为化合物WBZ-9的核磁碳谱谱图；
图3为化合物WBZ-9的核磁DEPT135谱谱图；
图4为化合物WBZ-9的晶体结构图；
图5为PPARγ相对荧光强度。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：WBZ-9的制备和结构确证
制备方法包括如下步骤：
步骤S1，将中药材白术2kg粉碎，用95％乙醇浸泡提取(5LX 3次)，合并提取液，加压浓缩，得粗浸膏200g；
步骤S2，将步骤S1所得粗浸膏用2L水混悬，用乙酸乙酯萃取(2LX 3次)，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩得乙酸乙酯萃取物浸膏；
步骤S3，取步骤S2所得乙酸乙酯萃取物浸膏(100g)应用正相硅胶柱层析依次用二氯甲烷:甲醇＝500:1(6个柱体积)、100:1(4个柱体积)洗脱，根据TLC分析合并含有化合物WBZ-9的洗脱液浓缩得到化合物WBZ-9富集物；再取将该化合物WBZ-9富集物(2g)用反相硅胶柱层析以90％甲醇水等度洗脱，HPLC分析合并含有化合物WBZ-9的洗脱液，浓缩干燥即得WBZ-9(约100mg，纯度99％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 459.2543，结合核磁特征可得分子式为C30H36O4，不饱和度为18。核磁共振氢谱数据δΗ(ppm,CDCl3,500MHz):Η-1α/Η-1’α(1.98,t,J＝11.8Hz)，Η-1β/Η-1’β(2.42,br d,J＝13.2Hz)，H-2α/H-2’α(1.54,m)，H-2β/H-2’β(1.69,m)，H-3α/H-3’α(1.26,br d,J＝11.8Hz)，H-3β/H-3’β(1.56,m)，H-5/H-5’(2.87,m)，H-6α/H-6’α(2.68,dd,J＝20.0,12.7Hz)，H-6β/H-6’β(2.85,m)，H-9/H-9’(2.52,s)，H-13/H-13’(1.80,s)，H-14/H-14’(0.65,s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm,CDCl3,125MHz):C-1/C-1’(36.6,CH2)，C-2/C-2’(22.5,CH2)，C-3/C-3’(35.6,CH2)，C-4/C-4’(147.8,C)，C-5/C-5’(39.2,CH)，C-6/C-6’(25.4,CH2)，C-7/C-7’(160.1,C)，C-8/C-8’(88.3,C)，C-9/C-9’(48.8,CH)，C-10/C-10’(38.4,C)，C-11/C-11’(123.2,C)，C-12/C-12’(172.8,C)，C-13/C-13’(8.7,CH3)，C-14/C-14’(19.6,CH3)，C-15/C-15’(108.6,CH2)。立体构型通过铜铜靶单晶X-射线衍射的方法确定，flack参数R＝0.04，该结构绝对构型为：5S,8R,9S,10S,5’S,8’R,9’S,10’S。
该化合物碳原子编号如下：
Figure BDA0002413510930000031
图1为化合物WBZ-9的核磁氢谱谱图；图2为化合物WBZ-9的核磁碳谱谱图；图3为化合物WBZ-9的核磁DEPT135谱谱图；图4为化合物WBZ-9的晶体结构图。
实施例2：WBZ-9的药理学活性
一、试验材料
细胞株293T购自ATCC，用含10％小牛血清及1％双抗的DMEM高糖培养基(完全培养基)于37℃、5％CO2培养箱中培养，传代。
小牛血清、DMEM高糖培养基购自Gibco。
二、试验方法
取对数生长期的293T细胞，消化调节细胞密度为2×105个/mL，接种于96孔板中，培养18h后，进行转染。用Opti-MEM(无血清无双抗)配制转染体系：50ng的目的质粒、50ng元件质粒并加入10ng的pREP7(Renillaluciferase)作为内参质粒去校正转染效率并加入转染试剂-lip2000，然后将转染体系涡旋混匀，并室温放置15min，然后将转染体系共转染于293T细胞中，培养4～6h后，换用完全培养基继续培养。24h后加入终浓度为1μM的阳性对照罗格列酮和终浓度为10μM的化合物WBZ-9，并设溶剂对照组。药物干预24h后，每孔加LARⅡ液(海肾荧光酶底物II)20μL，混匀，测荧光，2秒延迟，读10秒。转染效率利用内参Renilla荧光素酶活性校正。所有转染实验至少独立重复三次，每个实验组至少3个副孔。利用Bio-Tek,Synergy HT多功能酶标仪进行萤火虫和海洋腔肠萤光强度检测。萤火虫萤光素酶表达强度用萤火虫萤光和海洋腔肠萤光强度的比值表示，相对荧光强度＝萤火虫萤光强度/海洋腔肠萤光强度，即主要利用荧光素酶相对表达活性反映外加药物是否通过与PPARγ受体发生功能性结合来影响PPARγ转录活性。
三、试验结果
结果如图5所示，与溶剂对照组(DMSO)相比，阳性对照组(RSG)和WBZ-9组(WBZ-9)PPARγ相对荧光强度均显著升高，说明化合物WBZ-9与阳性药物罗格列酮一样具有PPARγ激活活性，化合物WBZ-9为一种有效的PPARγ激活剂。
综上可见，本发明首次发现一种新的天然化合物WBZ-9，提供了该化合物的制备方法，并发现其可以用于制备PPARγ激动剂药物的医药用途，可以用于制备治疗通过激活PPARγ活性而得到缓解的疾病(如糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病和肿瘤)的药物的医药用途。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (7)

1.一种化合物WBZ-9，其特征在于，化学结构如下：
Figure FDA0002413510920000011
2.一种制备权利要求1所述化合物WBZ-9的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将中药材白术粉碎，用醇水溶液提取，提取液浓缩得粗浸膏；
步骤S2，将步骤S1所得粗浸膏用适量水混悬，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩得乙酸乙酯萃取物浸膏；
步骤S3，将步骤S2所得乙酸乙酯萃取物浸膏先用正相硅胶柱层析分离，合并含有化合物WBZ-9的洗脱液得到化合物WBZ-9富集物；再将该化合物WBZ-9富集物用反相硅胶柱层析，合并含有化合物WBZ-9的洗脱液，浓缩干燥即得化合物WBZ-9。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S1中所述醇水溶液为95％乙醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤S3中正相硅胶柱层析的洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，混合溶剂中二者的体积比及洗脱量依次为：500:1，6个柱体积；100:1，4个柱体积。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤S3中反相硅胶柱层析的洗脱溶剂为90％甲醇。
6.权利要求1所述化合物WBZ-9用于制备PPARγ激动剂药物的医药用途。
7.权利要求1所述化合物WBZ-9用于制备治疗通过激活PPARγ活性而得到缓解的疾病的药物的医药用途，所述疾病包括糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病和肿瘤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872960A (zh) * 2022-12-27 2023-03-31 华北理工大学 倍半萜及二聚体化合物和其制备方法、应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284835A (zh) * 2008-06-05 2008-10-15 中国人民解放军第二军医大学 双倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用
CN101585841A (zh) * 2008-05-22 2009-11-25 北京大学 愈创木内酯类倍半萜二聚体及其制备方法与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101585841A (zh) * 2008-05-22 2009-11-25 北京大学 愈创木内酯类倍半萜二聚体及其制备方法与应用
CN101284835A (zh) * 2008-06-05 2008-10-15 中国人民解放军第二军医大学 双倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李秋萍等, 中国医药科技出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872960A (zh) * 2022-12-27 2023-03-31 华北理工大学 倍半萜及二聚体化合物和其制备方法、应用
CN115872960B (zh) * 2022-12-27 2024-02-27 华北理工大学 倍半萜及二聚体化合物和其制备方法、应用

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