RS60639B1 - (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i - Google Patents

(2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Info

Publication number
RS60639B1
RS60639B1 RS20200858A RSP20200858A RS60639B1 RS 60639 B1 RS60639 B1 RS 60639B1 RS 20200858 A RS20200858 A RS 20200858A RS P20200858 A RSP20200858 A RS P20200858A RS 60639 B1 RS60639 B1 RS 60639B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
formula
benzoxazol
methyl
Prior art date
Application number
RS20200858A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Roland LÖNN
Stephen Connolly
Steven Swallow
Staffan Po Karlsson
Carl-Johan Aurell
John Fritiof Pontén
Kevin James Doyle
De Poël Amanda Jane Van
Graham Peter Jones
David Wyn Watson
Jaqueline Anne Macritchie
Nicholas John Palmer
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52432834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60639(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS60639B1 publication Critical patent/RS60639B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
Oblast tehnike se odnosi na određena jedinjenja (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) koja inhibiraju aktivnost dipeptidil peptidaze 1 (DPP1; EC 3.4.14.1), na njihovu upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kliničkih stanja uključujući respiratorne bolesti, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), na njihovu upotrebu u terapiji, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na postupke za pripremu takvih jedinjenja.
OSNOVA PRONALASKA
Dipeptidil peptidaza 1 (DPP1; EC 3.4.14.1), takođe poznata kao katepsin C, je lizozomalna cistein proteaza koja pripada porodici papaina koja ima molekukslu težinu od 200 kDa. DPP1 je prvi put otkriven od strane Gutman-a i Fruton-a godine 1948. (J Biol Chem, 174, 851-858); međutim, cDNK humanog enzima je prvi put opisana godine 1995. (Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330). DPP1 je jedini član familije papaina koji je funkcionalan kao tetramer, sastoji se od četiri identične podjedinice. Svaka podjedinica je sastavljena od N-terminalnog fragmenta, teškog lanca i lakog lanca (Dolenc et al.1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631). DPP1 je konstitutivno eksprimiran u mnogim tkivima sa najvišim nivoima u plućima, bubregu, jetri i slezini. DPP1 katalizuje uklanjanje dipeptida sa N-terminalnog kraja polipeptidnih supstrata sa širokom specifičnošću. Noviji podaci sugerišu da pored toga što je on važan enzim u lizozomalnom razlaganju proteina, DPP1 takođe funkcioniše kao ključni enzim u aktivaciji serin proteaza granula u citotoksičnim T limfocitima i ćelijama prirodnim ubicama (granzimi A i B), mastocitima (himaza i triptaza) i neutrofilima (katepsin G, neutrofil elastaza i proteinaza-3).
Mastociti se nalaze u mnogim tkivima, ali su prisutni u najvišim brojevima duž epitelijalnih omotača tela, kao što je koža, respiratorni trakt i gastrointestinalni trakt. Kod ljudi, identifikovana su dva tipa mastocita. T-tip, koji eksprimira samo triptazu, i MC-tip, koji eksprimira i triptazu i himazu. Kod ljudi, mastociti T-tipa su locirani primarno u alveolarnom tkivu i crevnoj mukozi, dok ćelije TC-tipa dominiraju u koži i konjuktivi. Triptaza i himaza su izgleda važni posrednici alergijskih bolesti, koji su uključeni u procese inflamacije, bronhokonstrikcije i izlučivanja mukusa.
Neutrofili imaju kritičnu ulogu u odbrani domaćina protiv patogena. Neutrofili se proizvode u koštanoj srži i potpuno su zreli kada su oslobođeni u cirkulaciju da preuzmu svoju ulogu kao prva linija ćelijske odbrane. Pro-inflamatorni medijatori i hemotaktički atraktanti aktiviraju neutrofile i dovode ih do mesta infekcije, gde deluju tako da gutaju bakterije fagocitozom, napadajući ih sa arsenalom anti-bakterijskih jedinjenja koja koriste oksidativne i neoksidativne metode napada. Snažna serin proteaza, neutrofil elastaza, je jedno od tih antibakterijskih jedinjenja koja su kasno uključena u uništenje bakterija. Neutrofil elastaza je oslobođena u fagolizomu koji okružuje mikroorganizama koja nastavlja da ga uništava. Neutrofil elastaza je sposobna da napadne protein spoljašnje membrane, OmpA, kod gramnegativnih bakterija, pomažući u direktnom ubijanju patogena razlaganjem njegove membrane, kao i omogućavanjem da druga anti-bakterijska jedinjenja dobiju pristup patogenu. Pored toga, neutrofil elastaza može da pomogne u obradi drugih anti-bakterijskih jedinjenja, prevodeći ih iz neaktivnih pro-peptida u njihova aktivna stanja, kao što je na primer katelicidin.
Ipak neutrofil elastaza takođe može da izazove probleme svom domaćinu. To je jedan od najdestruktivnijih enzima u telu, sa sposobnošću za razlaganje ekstracelularnih matriksnih proteina (uključujući kolagene, proteoglikan, fibronektin, receptore trombocita, receptor komplementa, trombomodulin, surfaktant pluća i kadherine) i ključnih proteina plazme (uključujući koagulacione i faktore komplementa, imunoglobulin, nekoliko proteaza i inhibitora proteaze). Pod fiziološkim uslovima, endogeni inhibitori proteaze, kao što je α1-antitripsin, snažno regulišu aktivnost neutrofil elastaze. Međutim, na inflamatornim mestima, neutrofil elastaza je sposobna da izbegne regulaciju i pošto je neregulisana može da indukuje oslobađanje pro-inflamatornih citokina, kao što je interleukin-6 i interleukin-8, dovodeći do akutne povrede pluća. Ona može čak da umanji odbranu domaćina protiv infekcije razlaganjem receptora na površini fagocita i opsonina. Njena negativna uloga je ilustrovana njenom uključenošću u destrukciju i inflamaciju tkiva koje karakterišu brojne bolesti, uključujući nasledni emfizem, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, adultni respiratorni distres sindrom, ishemično-reperfuzionu povredu i reumatoidni artritis.
Postoji snažan dokaz koji povezuje triptazu i himazu sa određenim brojem alergijskih, imunoloških i inflamatornih bolesti posredovanih preko mastocita. Činjenica da neutrofil elastaza, katepsin G i proteinaza 3 takođe izgleda da imaju značajne uloge u ovim tipovima bolesti ukazuje na to da je DPP1 validno terapeutsko ciljno mesto zahvaljujući njegovoj centralnoj ulozi u aktivaciji ovih proteaza (Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271; Pham et al.2004, J Immunol, 173, 7277-7281).
WO2004/110988 se odnosi na određene derivate nitrila i njihovu upotrebu kao inhibitora DPP1.
WO2009/074829 se odnosi na peptidil nitrile i njihovu upotrebu kao inhibitora DPP1.
WO2010/128324 se odnosi na α-amino amid nitrile i njihovu upotrebu kao inhibitora DPP1. WO2012/119941 se odnosi na jedinjenja peptidil nitrila i njihovu upotrebu kao inhibitora DPP1.
WO2013/041497 se odnosi na N-[1-cijano-2-(fenil)etil]-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksamid i njegovu upotrebu kao inhibitora DPP1.
WO2001/096285 i WO2003/048123 se odnose na β-amino amid nitrile koji imaju inhibitornu aktivnost na cistein proteaze.
Nije otkriveno jedinjenje amid nitrila koje nosi β-aminokiselinu u obliku otkrivenih jedinjenja (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida. Sada smo našli da takva jedinjenja poseduju potentnu aktivnost DPP1 i/ili imaju poželjne profile farmakološke aktivnosti (na primer smanjeni rizik od vezivanja za tkiva bogata elastinom, kao što je aorta).
REZIME PRONALASKA
Ovde su data jedinjenja koja su inhibitori dipeptidil peptidaze 1 (DPP1), njihova upotreba kao lekovi, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i sintetički putevi za njihovu proizvodnju prema priloženim patentnim zahtevima.
Prema prvom aspektu, dato je jedinjenje formule (I),
gde
R1 je
X je izabran od O, S ili CF2;
R6 je izabran od C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
R7 je izabran od vodonika, F, Cl ili CH3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Navedena jedinjenja su inhibitori DPP1. Na taj način, navedena jedinjenja mogu biti korišćena kao lek, naročito za poremećaje, bolest ili stanje koji imaju odgovor na inhibiciju DPP1, i specifičnije respiratorne bolesti (kao što je COPD i astma).
Takođe je otkriveno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), gde je stereohemija nedefinisana, npr. racemat ili smeša diastereomera.
U sledećem aspektu,data je farmaceutska formulacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), i farmaceutski prihvatljiv ađuvans, razblaživač, ili nosač.
Takođe je otkrivena farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I), za upotrebu u lečenju stanja gde bi inhibicija dipeptidil peptidaze 1 (DPP1) bila korisna.
U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju respiratornih bolesti kod sisara, naročito čoveka.
U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju astme kod sisara, naročito čoveka.
U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju COPD kod sisara, naročito čoveka.
U sledećem primeru izvođenja, data je upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), za proizvodnju leka za lečenje i prevenciju opstruktivnih bolesti disajnih puteva.
U sledećem primeru izvođenja, data je upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), za upotrebu u lečenju ili prevenciji astme.
U sledećem primeru izvođenja, data je upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), za upotrebu u lečenju ili prevenciji COPD.
Takođe je otkrivena primena jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) rezultuje u redukciji u nivoima DPP1 kod sisara, naročito čoveka.
Primena jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), rezultuje u redukciji u nivoima DPP1, neutrofil elastaze, katepsina G i proteinaze-3 kod sisara, naročito čoveka.
Primena jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), rezultuje u redukciji aktivnosti DPP1 kod sisara, naročito čoveka.
Primena jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), rezultuje u redukciji aktivnosti DPP1, aktivnosti neutrofil elastaze, aktivnosti katepsina G i aktivnosti proteinaze-3 kod sisara, naročito čoveka.
Takođe je otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I), i intermedijera korišćenih u njihovoj pripremi.
Takođe je otkriveno jedinjenje formule (XXIV),
gde R8 je izabran od C1-4alkil ili arila, pri čemu je navedeni aril izborno supstituisan sa R1; R9 i R10 uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani predstavljaju 5- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji izborno sadrži jedan drugi heteroatom koji je kiseonik, azot ili sumpor, pri čemu je navedeni prsten izborno fuzionisan sa (C3-C8)cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prstenom;
ili R9 i R10 uzeti zajedno sa azotom za koju su vezani predstavljaju 6- do 10- člani premošćeni biciklični prsten izborno fuzionisan sa (C3-C8)cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril prstenom;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Takođe je otkriveno jedinjenje formule (XXIV), ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (XXIV), za upotrebu u terapiji, naročito u prevenciji ili lečenju respiratornih bolesti kod sisara, naročito čoveka.
Jedinjenja formule (I) koja su ovde ilustrovana imaju IC50manju od 100 nmol/L za DPP1 u analizama aktivnosti enzima, na primer Testu A1 ili Testu A2 opisanim u daljem tekstu. Jedinjenja formule (I) takođe ispoljavaju obećavajuće farmakološke profile odvajanjem željenih i neželjenih efekata in vivo.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha za Primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Oblik A.
Slika 2 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha za Primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Oblik B.
Slika 3 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha za Primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Oblik C.
Slika 4 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha za Primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, ksinafoat so, Oblik A.
Slika 5 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha za Primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, R-mandalat so, Oblik A.
DETALJAN OPIS
Ovaj detaljan opis je namenjen da upozna druge stručnjake iz date oblasti tehnike sa pronalaskom, njegovim principima i njegovom praktičnom primenom tako da drugi stručnjaci iz date oblasti tehnike lako primenjuju pronalazak.
U daljem tekstu su navedene definicije različitih termina korišćenih u specifikaciji i patentnim zahtevima za opisivanje predmetnog pronalaska.
Radi izbegavanja sumnje trebalo bi razumeti da tamo gde je u ovoj specifikaciji grupa određena kao "definisana u prethodnom tekstu" navedena grupa obuhvata prvu i najširu definiciju kao i svaku i sve od drugih definicija za tu grupu.
Radi izbegavanja sumnje trebalo bi razumeti da u ovoj specifikaciji "C1-3" označava grupu ugljenika koja ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.
U ovoj specifikaciji, osim ukoliko je navedeno drugačije, termin "alkil" obuhvata alkil grupe sa linearnim i granatim lancem i obuhvata, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil ili ipropil.
U ovoj specifikaciji, osim ukoliko je navedeno drugačije, termin "farmaceutski prihvatljiv" je korišćen za karakterizaciju grupe (npr. so, oblik doze ili ekscipijens) kao odgovarajući za upotrebu u skladu sa racionalnom medicinskom procenom. Uopšteno, farmaceutski prihvatljiva grupa ima jednu ili više koristi koji prevazilaze bilo koji štetan efekat koji grupa može da ima. Štetni efekti mogu da obuhvataju, na primer, prekomernu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor i druge probleme i komplikacije.
Ovde su navedena jedinjenja formule (I) gde R1-R7, X, Y i Q su definisani u formuli (I). U jednom primeru izvođenja otkrića R<1>je
R2 je izabran od vodonika, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkila ili C1-3alkila;
R3 je izabran od vodonika, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C 5
1-3alkila, CONH2ili SO2NR4R , gde R4 i R5 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju azetidin, pirolidin ili piperidin prsten. U sledećem primeru izvođenja otkrića R<1>je
R2 je izabran od vodonika, F, Cl ili C1-3alkila;
R3 je izabran od vodonika, F, Cl, CN ili SO2C1-3alkila.
U sledećem primeru izvođenja otkrića R<1>je
R2 je izabran od vodonika, F ili C1-3alkila;
R3 je izabran od vodonika, F ili CN.
R1 može biti izabran od
ili
X je izabran od O, S ili CF2;
Y je izabran od O ili S;
Q je izabran od CH ili N;
R6 je izabran od C1-3alkila, gde je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i izborno sa jednim supstituentom izabranim od OH, OC1-3alkila, N(C1-3alkila)2, ciklopropila ili tetrahidropirana;
R7 je izabran od vodonika, F, Cl ili CH3.
Alternativno, R1 može biti izabran od
ili
X je izabran od O, S ili CF2;
Y je izabran od O ili S;
R6 je izabran od C1-3alkila, gde je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i izborno sa jednim supstituentom izabranim od OH, OC1-3alkila, N(C1-3alkila)2, ciklopropila ili tetrahidropirana;
R7 je izabran od vodonika, F, Cl ili CH3.
Alternativno, R1 može biti izabran od
X je izabran od O, S ili CF2;
R6 je izabran od C1-3alkila, gde je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
R7 je izabran od vodonika, F, Cl ili CH3.
R1 može biti izabran od
X je O;
R6 je izabran od C1-3alkila, gde je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
R7 je vodonik.
R2 može biti izabran od vodonika, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkila ili C1-3alkila, na primer R2 može biti vodonik, F, Cl ili C1-3alkil, na primer R2 može biti vodonik, F ili C1-3alkil, na primer R3 može biti izabran od vodonika, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkila, CONH2ili SO2NR4R5, gde R4 i R5 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju azetidin, pirolidin ili piperidin prsten, na primer R3 može biti vodonik, F, Cl, CN ili SO2C1-3alkil, na primer R3 može biti vodonik, F ili CN.
R6 može biti izabran od C1-3alkila, gde je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i izborno sa jdnim supstituentom izabranim od OH, OC1-3alkila, N(C1-3alkila)2, ciklopropila ili tetrahidropirana, na primer R6 može biti C1-3alkil, gde je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F, na primer R6 može biti metil ili etil, na primer R<6>može biti metil.
R7 može biti izabran od vodonika, F, Cl ili CH3, na primer R7 može biti vodonik.
Ovde su otkrivena sledeća jedinjenja:
(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
1
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
4’-[(2S)-2-Cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonata, (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-1,2-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida, (2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(3’,4’-difluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida, (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(6-cijanopiridin-3-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida, (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)fenil]etil}}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-etil-7-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-(4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il}fenil)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{Cijano-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(ciklopropilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[2-okso-3-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida, (2S)-N-{(1S)-2- Karbamoil-3’-fluorobifenil-4-il)-1-cijanoetil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[2-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-Hloro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-{4-[2-okso-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)fenil]etil}}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4’-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida, (2S)-N-{(1S)-2-[4’-(Azetidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-(4’-fluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-Benzotiazol-5-il)fenil]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida, (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida, ili (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamida,
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Takođe je otkriven proizvod koji se može dobiti pomoću bilo kog od postupaka ili primera koji su ovde navedeni.
FARMAKOLOŠKE OSOBINE
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju aktivnost kao lekovi, naročito kao inhibitori aktivnosti dipeptidil peptidaze 1, i na taj način mogu biti korišćeni u lečenju opstruktivnih bolesti disajnih puteva uključujući: astmu, uključujući bronhijalnu, alergijsku, intrinzičnu, ekstrinzičnu, indukovanu vežbanjem, indukovanu lekom (uključujući aspirin i indukovana sa NSAID) i astmu indukovanu prašinom, intermitetnu i perzistentnu i svih težina, i drugih uzroka hiper-responsivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazu; cističnu fibrozu; sarkoidozu; deficijenciju alfa-1 antitripsina; pluća farmera i srodne bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; fibrozu pluća, uključujući kriptogeni fibrozni alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozu koju komplikuje anti-neoplastična terapija i hronična infekcija, uključujući tuberkulozu i aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplantacije pluća; vaskulitis i trombotičke poremećaje vaskulature pluća, i plućnu hipertenziju; antitusivnu aktivnost uključujući tretman hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva, i jatrogeni kašalj; akutni i hronični rinitis uključujući rinitis medikamentozu, i vazomotorni rinitis; alergijski rinitis od višegodišnjih i sezonskih biljaka uključujući rinitis nervozu (polensku groznicu); nazalnu polipozu; akutnu virusnu infekciju uključujući običnu prehladu, i infekciju kao posledicu respiratornog sincicijalnog virusa, influencu, koronavirus (uključujući SARS) i adenovirus, akutnu povredu pluća, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), kao i pogoršanja svakog od gore navedenih stanja bolesti respiratornog trakta, naročito pogoršanja svih tipova astme ili COPD.
Na taj način, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u terapiji.
Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za upotrebu u terapiji. U kontekstu predmetnog pronalaska, termin "terapija" takođe obuhvata "profilaksu" osim ukoliko nema indikacija za suprotno. Termini "terapeutski" i "terapeutska" trebalo bi tumačiti shodno tome.
Očekuje se da je profilaksa naročito relevantna za lečenje osoba koje su patile od prethodne epizode, ili se smatraju da su na drugi način u riziku od, dotične bolesti ili stanja. Osobe u riziku od razvoja određene bolesti ili stanja generalno obuhvataju one koje imaju porodičnu istoriju bolesti ili stanja, ili one koje su identifikovane genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložne za razvoj bolesti ili stanja.
Naročito, jedinjenja pronalaska (uključujući farmaceutski prihvatljive soli) mogu biti korišćena u lečenju astme {kao što je bronhijalna, alergijska, intrinzička, ekstrinzička astma ili astma od prašine, naročito hronična ili dugotrajna astma (na primer kasna astma ili hiperresponsivni disajni putevi)}, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) ili alergijski rinitis. Takođe je otkriven postupak za lečenje ili redukciju, opstruktivne bolesti ili stanja disajnih puteva (npr. astme ili COPD) koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu.
1
Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju COPD.
Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju astme.
Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju alergijskog rinitisa.
U sledećem aspektu, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u lečenju alergijskog rinitisa. U sledećem aspektu, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u lečenju COPD.
U sledećem aspektu, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u lečenju astme.
KOMBINOVANA TERAPIJA
Jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu takođe biti primenjivani zajedno sa drugim jedinjenjima korišćenim u lečenju gore navedenih stanja.
Pronalazak se dalje odnosi na kombinovanu terapiju gde su jedinjenje pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi aktivni sastojak primenjeni istovremeno, uzastopno ili pomešani, za lečenje jednog ili više od stanja navedenih u prethodnom tekstu. Takva kombinacija može biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa agonistom receptora za glukokortikoid (steroidnog il nesteroidnog) kao što je triamcinolon, triamcinolon acetonid, prednizon, mometazon furoat, loteprednol etabonat, flutikazon propionat, flutikazon furoat, fluocinolon acetonid, deksametazon cipecilat, desizobutiril ciklezonid, klobetazol propionat, ciklezonid, butiksokort propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, alklometazon dipropionat, 2,2,2-trifluoro-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]oksi-2-(3-metoksifenil)-1-metil-etil]acetamid ili 3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propoksi]indazol-1-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran- 3-il]benzamid.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa antagonistom p38 kao što je PH797804 (3-[3Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4,N-dimetil-benzamid), losmapimod, PF03715455 (1-[5-terc-butil-2-(3-hloro- 4-hidroksifenil)pirazol-3-il]-3-[[2-[[3-[2-(2-hidroksietilsulfanil)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]sulfanil]fenil]metil]urea) ili N-ciklopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etoksi]fenil]ciklopropil]amino]-2-okso-pirazin-1-il]benzamid.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE) kao što je metilksantanin uključujući teofilin i aminofilin ili selektivni inhibitor PDE izoenzima (uključujući inhibitor PDE4 ili inhibitor izoforme PDE4D) kao što je tetomilast, roflumilast, oglemilast, ibudilast, GPD-1116 (3-benzil-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4-on), ronomilast, NVP ABE 171 (4-[8-(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)-1,7-naftiridin-6-il]benzoeva kiselina), RPL554 (2-[(2E)-9,10-dimetoksi-4-okso-2-(2,4,6-trimetilfenil)imino-6,7-dihidropirimido[6,1-a]izohinolin-3-il]etilurea), CHF5480 ([(Z)-2-(3,5-dihloro-4-piridil)-1-(3,4-dimetoksifenil)vinil](2S)-2-(4-izobutilfenil)propanoat), ili GSK256066 (6-[3-(dimetilkarbamoil)fenil]sulfonil-4-(3-metoksianilino)-8-metil-hinolin-3-karboksamid).
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa modulatorom funkcije receptora za hemokin kao što je antagonist CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 ili CCR11 (za C-C familiju), na primer antagonist receptora CCR1, CCR2B ili CCR5; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 ili CXCR5 (za C-X-C familiju), na primer antagonist receptora za CXCR2 ili CXCR3; ili CX3CR1 za C-X3-C familiju. Na primer, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku sa PS-031291 (2-[(4-hloro-benzil)-metil-amid]1-[(4-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilnom kiselinom), CCX-354 (1-[4-(4-hloro-3-metoksi-fenil)piperazin-1-il]-2-[3-(1H-imidazol-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]etanonom), vicrivirokom, maravirokom, cenicrivirokom, navariksinom (2-hidroksi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]-3,4-diokso-ciklobuten-1-il]amino]benzamidom), SB656933 (1-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-3-(4-hloro-2-hidroksi-3-piperazin-1-ilsulfonil-fenil)ureom), N-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-6-[(1R,2S)-2,3-dihidroksi-1-metil-propoksi]pirimidin-4-il]azetidin-1-sulfonamidom, N-[6-[(1R,2S)-2,3-dihidroksi-1-metil-propoksi]-2-[(4-fluorofenil)metilsulfanil]pirimidin-4-il]-3-metil-azetidin-1-sulfonamidom ili N-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-6-[[(1R,2R)-2,3-dihidroksi-1-metil-propil]amino]pirimidin-4-il]azetidin-1-sulfonamidom.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom biosinteze leukotriena, inhibitorom 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonistom aktivirajućeg proteina 5-lipoksigenaze (FLAP) kao što
1
je TA270 (4-hidroksi-1-metil-3-oktiloksi-7-sinapinoilamino-2(1H)-hinolinon), PF-4191834 (2H-piran-4-karboksamid, tetrahidro-4-[3-[[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio]fenil]-), setileuton, CMI977 (1-[4-[(2S,5S)-5-[(4-fluorofenoksi)metil]tetrahidrofuran-2-il]but-3-inil]-1-hidroksi-urea), fiboflapon (3-[3-terc-butilsulfanil-1-[[4-(6-etoksi-3-piridil)fenil]metil]-5-[(5-metil-2-piridil)metoksi]indol-2-il]-2,2-dimetil-proponska kiselina), GSK2190915 (1H-indol-2-propanoinska kiselina, 3-[(1,1-dimetiletil)tio]-1-[[4-(6-metoksi-3-piridinil)fenil]metil]-α,αdimetil-5-[(2-piridinil)metoksi]-), licofelon, kviflapon (3-[3-terc-butilsulfanil-1-[(4-hlorofenil)metil]-5-(2-hinolilmetoksi)indol-2-il]-2,2-dimetil-propanoinska kiselina), veliflapon ((2R)-2-ciklopentil-2-[4-(2-hinolilmetoksi)fenil]sirćetna kiselina), ABT080 (4,4-bis[4-(2-hinolilmetoksi)fenil]pentanoinska kiselina), zileuton, zafirlukast ili montelukast. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa antagonistom CRTh2 ili antagonistom DP2 kao što je ACT129968 (2-[2-[(5-acetil-2-metoksi-fenil)metilsulfanil]-5-fluoro-benzimidazol-1-il]sirćetna kiselina), AMG853 (2-[4-[4-(terc-butilkarbamoil)-2-[(2-hloro-4-ciklopropilfenil)sulfonilamino]fenoksi]-5-hloro-2-fluoro-fenil]sirćetna kiselina), AM211 (2-[3-[2-[[benzilkarbamoil(etil)amino]metil]-4-(trifluorometil)fenil]-4-metoksifenil]sirćetna kiselina), 2-[4-acetamido-3-(4-hlorofenil)sulfanil-2-metil-indol-1-il]sirćetna kiselina, (2S)-2-[4-hloro-2-(2-hloro-4-etilsulfonil-fenoksi)fenoksi]propanoinska kiselina, 2-[4-hloro-2-[2-fluoro-4-(4-fluorofenil)sulfonil-fenil]fenoksi]sirćetna kiselina ili (2S)-2-[2-[3-hloro-4-(2,2-dimetilpirolidin-1-karbonil)fenil]-4-fluoro-fenoksi]propanoinska kiselina.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema opisu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa antagonistom mijeloperoksidaze kao što je resveratrol, piceatanol ili 1-(2- izopropoksietil)-2-tiokso-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-on. U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, data je farmaceutska kompozicija (na primer, za upotrebu kao lek za lečenje jedne od bolesti ili stanja navedenih ovde, kao što je COPD, astma ili alergijski rinitis) koji sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan aktivni sastojak izabran od:
a) agonista receptora sličnog toll-u (kao što je agonist TLR7 ili TLR9)
b) antagonista adenozina;
c) agonista receptora za glukokortikoid (steroidnog ili nesteroidnog);
d) antagonosta p38;
e) antagonista PDE4;
f) modulatora funkcije receptora za hemokin (kao što je antagonist receptora CCR1, CCR2B, CCR5, CXCR2 ili CXCR3); ili
1
g) antagonista CRTh2;
kao što su ovde definisani.
Jedinjenje prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno istovremeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka izabranih od onih koja su definisana u prethodnom tekstu. Na primer, jedinjenje prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno istovremeno ili uzastopno sa dodatnom farmaceutskom kompozicijom za upotrebu kao lek za lečenje jedne od bolesti ili stanja navedenih ovde, kao što je stanje respiratornog trakta (npr. COPD, astma ili alergijski rinitis). Navedena dodatna farmaceutska kompozicija može biti lek koji je pacijentu već prepisan (npr. postojeći lek standarda nege), i kompozicija može sama po sebi da sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih od onih navedenih u prethodnom tekstu.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Za gore navedene terapeutske upotrebe primenjena doza će varirati sa korišćenim jedinjenjem, načinom primene, željenim lečenjem i naznačenim poremećajem. Na primer, dnevna doza jedinjenja prema pronalasku, ako je inhalirana, može biti u opsegu od 0.05 mikrograma po kilogramu telesne težine (mg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne težine (mg/kg). Alternativno, ako je jedinjenje primenjeno oralno, tada dnevna doza jedinjenja prema pronalasku može biti u opsegu od 0.01 mikrograma po kilogramu telesne težine (mg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).
Jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korišćena pojedinačno, ali će generalno biti primenjivana u obliku farmaceutske kompozicije u kojoj je jedinjenje/so (aktivni sastojak) formule (I) u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom (ađuvansima), razblaživačem (razblaživačima) ili nosačem (nosačima). Konvencionalni postupci za izbor i pripremu pogodnih farmaceutskih formulacija su opisani u, na primer, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed.2002.
U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će poželjno da sadrži od 0.05 do 99 tež.% (težinskih procenata), poželjnije od 0.05 do 80 tež. %, još poželjnije od 0.10 do 70 tež. %, i čak poželjnije od 0.10 do 50 tež.%, aktivnog sastojka, svi težinski procenti su zasnovani na ukupnoj kompoziciji.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju (kompozicije) koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano u
1
prethodnom tekstu u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom (ađuvansima), razblaživačem (razblaživačima) ili nosačem (nosačima).
Pronalazak dalje daje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema pronalasku koji sadrži mešanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom (ađuvansima), razblaživačem (razblaživačima) ili nosačem (nosačima).
Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane topikalno (npr. na kožu ili na pluća i/ili disajne puteve) u obliku, npr., krema, rastvora, suspenzija, heptafluoroalkan (HFA) aerosolova i formulacija suvih prahova, na primer, formulacija u uređaju za inhalaciju poznatog kao Turbuhaler®; ili sistemski, npr. oralnom primenom u obliku tableta, kapsula, sirupa, praškova ili granula; ili pomoću parenteralne primene u obliku sterilnog rastvora, suspenzije ili emulzije za injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju); ili preko rektalne primene u obliku supozitorija.
Za oralnu primenu jedinjenje prema pronalasku može biti mešano sa ađuvansom (ađuvansima), razblaživačem (razblaživačima) ili nosačem (nosačima), na primer, laktozom, saharozom, sorbitolom, manitolom; skrobom, na primer, skrobom od krompira, kukuruznim skrobom ili amilopektinom; celuloznim derivatom; vezujućim sredstvom, na primer, želatinom ili polivinilpirolidonom; sredstvom za raspadanje, na primer derivatom celuloze, i/ili lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom, kalcijum stearatom, polietilen glikolom, voskom, parafinom i slično, i zatim presovano u tablete. Ako su tražene obložene tablete, jezgra, pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu, mogu biti obložena pogodnim polimerom rastvorenim ili dispergovanim u vodi ili lako isparljivom organskom rastvaraču (rastvaračima). Alternativno, tableta može biti obložena koncentrovanim rastvorom šećera koji može da sadrži, na primer, gumu arabiku, želatin, talk i titanijum dioksid.
Za pripremu mekanih želatinskih kapsula, jedinjenja pronalaska može biti mešano sa, na primer, biljnim uljem ili polietilen glikolom. Tvrde želatinske kapsule mogu da sadrže granule jedinjenja upotrebom farmaceutskih ekscipijenasa kao što su gore navedeni ekscipijensi za tablete. Takođe tečne ili polu-čvrste formulacije jedinjenja prema pronalasku mogu biti punjene u tvrde želatinske kapsule.
Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku sirupa, rastvora ili suspenzija. Rastvori, na primer mogu da sadrže jedinjenje prema pronalasku, pri čemu je ravnoteža šećer i smeša etanola, vode, glicerola i propilen glikola. Izborno takvi tečni preparati mogu da sadrže boje, sredstvo za poboljšanje ukusa, saharin i/ili karboksimetilcelulozu kao sredstvo za zgušnjavanje. Pored toga, drugi ekscipijensi poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike mogu biti korišćeni prilikom pripreme formulacija za oralnu upotrebu.
1
PRIPREMA JEDINJENJA
Predmetni pronalazak dalje daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kao što je definisan u prethodnom tekstu.
OPŠTA PRIPREMA
Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena, na poznati način, na različite načine. Dole navedeni putevi su samo ilustrativni za neke od postupaka koji mogu biti korišćeni za sintezu jedinjenja formule (I).
Predmetni pronalazak dalje daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u prethodnom tekstu koji sadrži reakciju jedinjenja formule (II),
gde R1 je kao što je definisan u formuli (I), sa jedinjenjem formule (III),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), i izborno nakon toga izvođenje jednog ili više od sledećih postupaka:
• prevođenje jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I)
• uklanjanje bilo kojih zaštitnih grupa
• formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak je konvencionalno izveden u prisustvu baze kao što je DiPEA ili TEA i jednog ili više aktivirajućih sredstava kao štoje EDCI, 2-piridinol-1-oksid, ili T3P. Reakcija je pogodno
1
izvedena u organskom rastvaraču kao što je DMF ili DCM na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na temperaturi sredine (25°C).
Jedinjenja formule (II) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (IV),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), sa pogodnim reagensom za uklanjanje zaštitne grupe PG. Primer pogodnog reagensa je mravlja kiselina.
Jedinjenja formule (IV) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (V),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) i Hal predstavlja halogen (npr. I li Br), sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovim estrom,
gde R1 je definisan u formuli (I), u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM ili 1,1 bis(di-terc-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorid i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na 75°C. Jedinjenja formule (V) mogu biti pripremljena od jedinjenja formule (VII),
u kome PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) i Hal predstavlja halogen (npr. I ili Br), upotrebom standardnih postupaka iz literature za dehidrataciju amida, na primer sa Burgess reagensom, ili sa reagensom kao što je T3P sa ili bez baze kao što je DiPEA, u
2
rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturi u opsegu od -20°C do 100°C, na primer na 0°C.
Jedinjenja formule (VII) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (VIII),
u kome PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) i Hal predstavlja halogen (npr. I ili Br), sa vodenim rastvorom amonijaka, upotrebom standardnih postupaka iz literature za formiranje amida, na primer, u prisustvu baze kao što je N-etil-morfolin ili DiPEA i aktivirajućeg sredstva kao što je TBTU ili T3P. Reakcija je pogodno izvedena u organskom rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi u opsegu od -20°C do 100°C, na primer na 0°C.
Jedinjenja formule (VIII) su ili komercijalno dostupna, poznata u literaturi (npr. iz Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503) ili mogu biti pripremljena upotrebom poznatih tehnika.
Takođe je otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u prethodnom tekstu koji sadrži reakciju jedinjenja formule (IX),
gde R1 je kao što je definisan u prethodnom tekstu i PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. tercbutoksikarbonil), upotrebom standardnih postupaka iz literature za dehidrataciju amida, na primer sa Burgess reagensom ili sa reagensom kao što je T3P sa ili bez baze kao što je DiPEA, u rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturi u opsegu od -20°C do 100°C, na primer na 25°C, i zatim reakcijom sa pogodnim reagensom da bi se uklonila zaštitna grupa PG. Primer pogodnog reagensa je mravlja kiselina.
Jedinjenje formule (IX) može biti priremljeno reakcijom jedinjenja formule (X), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil),
sa halogenidom formule (XI),
gde R1 je definisan kao u formuli (I), R1-Br/I (XI), u prisustvu katalizatora kao što je bis[bis(1,2-difenilfosfino)etan]paladijum(0), ili Pd(dppf)Cl2· DCM, i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na 80°C.
Jedinjenje formule (X) može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil),
sa B2Pin2u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM i sa ili bez 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena ili 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida, sa pogodnom soli kao što je kalijum acetat, u rastvaraču kao što je DMSO na temperaturi u opsegu 60°C do 100°C, na primer na 85°C.
Jedinjenje formule (XII) može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XIII),
sa jedinjenjem formule (III),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) u prisustvu baze kao što je DiPEA ili TEA i aktivirajućeg sredstva kao što je EDCI, 2-piridinol-1-oksid ili T3P. Reakcija je pogodno izvedena u organskom rastvaraču kao što je DMF ili DCM na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na temperaturi sredine (25°C).
Jedinjenja formule (XIII) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (XIV),
u kome PG je kao što je definisan u formuli (VII), sa vodenim rastvorom amonijaka, upotrebom standardnih postupaka iz literature za formiranje amida, na primer, u prisustvu baze kao što je N-etil-morfolin ili DiPEA i aktivirajućeg sredstva kao što je "uronijum" reagens (na primer TBTU), ili T3P. Reakcija je pogodno izvedena u organskom rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi u opsegu od -20°C do 100°C, na primer na 0°C.
Jedinjenje formule (IX) može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XII) gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovim boronatnim estrom, u prisustvu katalizatora kao što je bis[bis(1,2-difenilfosfino)etan]paladijum(0) ili Pd(dppf)Cl2· DCM i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na 80°C. Takođe je otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili nejgove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisan u prethodnom tekstu koji sadrži reakciju jedinjenja formule (XV),
2
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovim estrom, gde R1 je kao što je definisan u formuli (I), u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM ili 1,1 bis(di-terc-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorid i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na 75°C, i zatim reakcijom sa pogodnim reagensom da bi se uklonila zaštitna grupa PG. Primer pogodnog reagensa je mravlja kiselina.
Jedinjenja formule (XV) mogu biti pripremljena od jedinjenja formule (XII) upotrebom standardnih postupaka iz literature za dehidrataciju amida, na primer sa Burgess reagensom ili reagensom kao što je TBTU ili T3P sa ili bez baze kao što je DiPEA, u rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturi u opsegu od -20°C do 100°C, na primer na 25°C.
Takođe je otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je opisan u prethodnom tekstu koji sadrži reakciju jedinjenja formule (XVI),
gde R1 je kao što je definisan u formuli (I), sa jedinjenjem formule (III), pogodno izvedenu u prisustvu baze kao što je DiPEA ili TEA i jednog ili više aktivirajućioh sredstava kao što je EDCI, 2-piridinol-1-oksid ili T3P, a zatim dehidratacionog reagensa kao što je T3P. Reakcija je pogodno izvedena u organskom rastvaraču kao što je DMF ili DCM na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na temperaturi sredine (25°C).
Jedinjenja formule (XVI) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (VII) sa jedinjenjima formule (VI) ili njihovim estrom, gde R1 je kao što je definisan u formuli (I), u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM ili 1,1 bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija je pogodno izvedena u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20°C do 100°C, naročito na 75°C, nakon čega sledi deprotekcija PG. Jedinjenje formule (III),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) koja je ili komercijalno dostupna, ili može biti pripremljena od jedinjenja formule (XVII),
upotrebom postupaka iz literature za blagu hidrolizu estra (npr. iz Tetr. Lett., 2007, 48, 2497), na primer sa LiBr i bazom kao što je TEA, u rastvaraču kao što je smeša ACN/vode, na primer na 25°C.
Jedinjenje formule (XVII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), može biti pripremljeno od jedinjenja formule (XVIII),
upotrebom redukcionog sredstva, na primer BH3-DMS, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi u opsegu od 0 do 40°C, na primer na 25°C.
Jedinjenje formule (XVIII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), može biti pripremljeno od jedinjenja formule (XIX), upotrebom bikatalitičke transformacije za hemoselektivno formiranje laktama, na primer upotrebom lipaze kao što je Novozym 435, u rastvaraču kao što je etar, npr. dioksan, na temperaturi u opsegu od 0 do 80°C, na primer na 55°C, nakon čega slede uslovi za uvođenje zaštitne grupe PG.
2
Jedinjenje formule (XIX) može biti pripremljeno od jedinjenja formule (XX),
gde PG1 i PG2 predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), upotrebom uslova za hidrogenizaciju, na primer upotrebom H2(g), i reagensa kao što je paladijum dihidroksid na uglju, u rastvaraču kao što je metanol ili dioksan, pod pritiskom od na primer 10 bara, na temperaturi u opsegu od 25 do 80°C, na primer na 40°C.
Jedinjenje formule (XX), gde PG1 i PG2 predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), može biti pripremljeno od jedinjenja formule (XXI),
gde PG1 i PG2 predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), upotrebom uslova za Oxa-Michael reakciju, reakcijom sa metil propinoatom, u prisustvu baze kao što je 4-metilmorfolin, u rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi u opsegu od 0 do 100°C, na primer na 25°C.
Jedinjenje formule (XXI), gde PG1 i PG2 predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), može biti pripremljeno reakcijom di-zaštićenog benzil amina (npr. dibenzilamina) sa (S)-metil oksiran-2-karboksilatom, u rastvaraču kao što je etanol, na temperaturi u opsegu od 0 do 78°C, na primer na 70°C.
Alternativno, jedinjenje formule (III),
2
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) može biti pripremljeno oksidacijom jedinjenja formule (XXII),
na primer upotrebom reagenasa kao što je TEMPO, i natrijum hipohlorita, izborno u prisustvu soli kao što je natrijum bromid, u rastvaraču kao što je DCM/voda, i u prisustvu pufera kao što je NaHCO3, i katalizatora faznog transfera kao što je tetrabutilamonijum bisulfat, na temperaturi u opsegu od 0 do 100°C, na primer na 25°C.
Jedinjenje formule (XXII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) može biti pripremljeno od jedinjenja formule (XXIII),
gde PG1 i PG2 predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), reakcijom sa bazom kao što je natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi u opsegu od 0 do 60°C, na primer na 25°C, nakon čega sledi interkonverzija zaštitnih grupa PG, PG1 i PG2, kao što je definisano u formuli (XXII) i (XXIII).
Jedinjenje formule (XXIII), gde PG1 i PG2 predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), može biti pripremljeno reakcijom zaštićenog 3-aminopropanola (npr. N-benzil-3-aminopropanola) sa (S)-2-((benziloksi)metil)oksiranom, u rastvaraču kao što je etanol ili propanol, na temperaturi u opsegu od 0 do 70°C, na primer na 40°C, nakon čega sledi reakcija sirovog proizvoda sa metansulfonil hloridom, u prisustvu baze kao što je DiPEA, u rastvaraču kao što je DCM, na temperaturi u opsegu od -10 do 25°C, na primer na -5°C. Jedinjenja formule (VI) ili njihov estar, (VIII), (XI) i (XIV) su ili komercijalno dostupna, poznata u literaturi ili mogu biti pripremljena upotrebom poznatih tehnika.
Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da u postupcima predmetnog pronalaska može biti potrebno da su određene funkcionalne grupe kao što su hidroksil ili amino grupe u reagensima zaštićene zaštitnim grupama. Na taj način, priprema jedinjenja formule (I) može da obuhvata, na odgovarajućem stadijumu, uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa.
Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da na bilo kom stadijumu pripreme jedinjenja formule (I), mogu biti korišćene smeše izomera (npr. racemati) jedinjenja koja odgovaraju bilo kojoj od formula (II)-(V), (VII)-(X) i (XXII)-(XVI). Na bilo kom stadijumu pripreme,
2
jedan stereoizomer može biti dobijen njegovom izolacijom iz smeše izomera (npr., racemata) upotrebom, na primer, hiralnog hromatografskog odvajanja.
Zaštita i deprotekcija funkcionalnih grupa u je opisana u’Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006) i ’Protecting Groups’, 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005).
Dodatni primer izvođenja obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
So jedinjenja formule (I) može biti korisna zahvaljujući jednoj ili više od njenih hemijskih ili fizičkih osobina, kao što je stabilnost na različitim temperaturama i vlažnostima, ili željena rastvorljivost u H2O, ulju, ili drugom rastvaraču. U nekim slučajevima, so može biti korišćena za pomoć u izolaciji ili prečišćavanju jedinjenja. U nekim primerima izvođenja (naročito gde je so namenjena za primenu na životinju, npr. čoveka, ili je reagens za upotrebu u pripremi jedinjenja ili soli namenjene za primenu na životinju), so je farmaceutski prihvatljiva.
Tamo gde je jedinjenje formule (I) dovoljno kiselo, farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, so alkalnog metala, npr. Na ili K, so zemnoalkalnog metala, npr. Ca ili Mg, ili so organskog amina. Tamo gde je jedinjenje formule (I) dovoljno bazno, farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, neorganske ili organske kisele adicione soli.
Može biti prisutan više od jednog katjona ili anjona u zavisnosti od broja naelektrisanih funkcionalnih grupa i valence katjona ili anjona. Za prikaz pogodnih soli, videti Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 ili "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002.
U soli, transfer protona se javlja između jedinjenja formule (I) i protiv-jona soli. Međutim, u nekim slučajevima transfer protona ne mora biti potpun i čvrsta supstanca prema tome nije prava so. U takvim slučajevima jedinjenje formule (I) i „ko-formeri“ molekuli u čvstoj supstanci primarno interaguju preko nejonskih sila kao što je vodonična veza. Prihvaćeno je da je transfer protona ustvari beskonačan, i može da se promeni sa temperaturom, i prema tome tačka na kojoj je so bolje opisana kao ko-kristal može biti donekle subjektivna.
Tamo gde je kiseli ili bazni ko-former čvrst na sobnoj temperaturi i tamo nema ili postoji samo delimičan transfer protona između jedinjenja formule (I) i takvog kiselog ili baznog koformera, pre može da se dobije ko-kristal ko-formera i jedinjenja formule (I) nego so. Svi takvi ko-kristalni oblici jedinjenja formule (I) su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
Jedinjenja formule (I) mogu da formiraju smeše svojih soli i ko-kristalnih oblika. Takođe je potrebno razumeti da predmetni pronalazak obuhvata smeše soli/ko-kristala jedinjenja formule (I).
2
Soli i ko-kristali mogu biti okarakterisani upotrebom dobro poznatih tehnika, na primer rentgenske difrakcije praha, rentgenske difrakcije jednog kristala (na primer da bi se procenio položaj protona, dužine veze ili uglovi veze), NMR čvrstog stanja, (da bi se procenila na primer, C, N ili P hemijska pomeranja) ili spektroskopske tehnike (za merenje na primer, O-H, N-H ili COOH signala i pomeranja IR pikova koji su rezultat vodonične veze).
Takođe je potrebno razumeti da određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje u solvatiranom obliku, npr. hidrati, uključujući solvate farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
U sledećem primeru izvođenja, određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni diastereomeri i diastereomerne smeše. Potrebno je razumeti da predmetni pronalazak obuhvata sve takve izomerne oblike. Određena jedinjenja formule (I) mogu takođe da sadrže veze (npr. ugljenik-ugljenik veze, ugljenik-azot veze kao što su amidne veze) gde je rotacija veze ograničena oko te određene veze, npr. ograničenje je rezultat prisustva veze prstena ili dvogube veze. Prema tome, potrebno je razumeti da predmetni pronalazak obuhvata sve takve izomere. Određeno jedinjenje formule (I) može takođe da sadrži višestruke tautomerne oblike. Potrebno je razumeti da predmetni pronalazak obuhvata sve takve tautomerne oblike. Stereoizomeri mogu biti odvojeni upotrebom konvencionalnih tehnika, npr. hromatografije ili frakcione kristalizacije, ili stereoizomeri mogu biti pripremljeni pomoću stereoselektivne sinteze.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) obuhvata bilo koje izotopski-obeležene (ili "radioaktivno-obeležene") derivate jedinjenja formule (I). Takav derivat je derivat jedinjenja formule (I) u kome su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalaze u prirodi. Primeri radionuklida koji mogu biti obuhvaćeni obuhvataju<2>H (takođe označen kao "D" za deuterijum).
Jedinjenja formule (I) mogu biti primenjivana u obliku proleka koji je razložen u ljudskom ili životinjskom telu da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Primeri prolekova obuhvataju estre jedinjenja formule (I) koji se mogu hidrolizovati. Estar jedinjenja formule (I) koji se može hidrolizovati (ili odcepiti) in vivo koji sadrži karboksi ili hidroksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji je hidrolizovan u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvela matična kiselina ili alkohol. Za primere derivata estarskih prolekova, videti: Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461. Različiti drugi oblici prolekova su poznati u stanju tehnike. Za primer derivata prolekova, videti: Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 i reference koje su tu citirane.
2
PRIMERI
Pronalazak će sada biti dalje objašnjen u vezi sa sledećim neograničavajućim primerima.
(i) Osim ukoliko nije naznačeno drugačije,<1>H NMR spektri su beleženi na Bruker Avance III spektrometrima koji funkcionišu na snazi polja od 400, 500 ili 600 MHz. Centralni pikovi hloroforma-d (CDCl3; δH 7.27 ppm), dimetilsulfoksida-d6(d6-DMSO; δH 2.50 ppm) ili metanola-d4(CD3OD; δH 3.31 ppm) su korišćeni kao reference
(ii) MS spektri su beleženi na Micromass ZQ single quadrapole LC-MS ili Quattro Micro LC-MS-MS, nakon čega je izvršena analitička HPLC, upotrebom Phenomenex Luna 5µ C18 (2), 100 x 4.6 mm. (plus zaštitni kertridž) kolone, i gradijenta ACN koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline, ili Waters Xterra MS 5 µ C18, 100 x 4.6mm. (plus zaštitni kertridž) kolone, i gradijenta ACN u 10 mM vodenom rastvoru amonijum hidrogen karbonata. Jonizacija je rutinski ESCI opcija koja daje ESI i APCI podatke iz jednog ciklusa. Alternativno, LC-MS eksperimenti su izvedeni upotrebom Waters Acquity UPLC sistema kombinovanog sa Waters Xevo Q-ToF masenim spektrometrom u ESI režimu. UPLC sistem je opremljen sa BEH C18 kolonom (1.7 µm, 2.1 x 50 mm) u kombinaciji sa 46 mM amonijum karbonatom/NH3puferom na pH 10, i HSS C18 kolonom (1.8 µm, 2.1 x 50mm) u kombinaciji sa 10 mM mravljom kiselinom, 1 mM amonijum formatnim puferom na pH 3. Tamo gde su date vrednosti za m/z, zabeleženi su generalno samo joni koji označavaju matičnu masu, i navedene mase jona su pozitivne ili negativne mase jona: [M]+ , [M+H]+ , [M-H]- ili [M+2H-BOC]+ .
(iii) Jedinjenja iz naslova i podnaslova iz primera i priprema su imenovana upotrebom programa za IUPAC nazive - ACD/Name 2012 iz Acdlabs.
(iv) Osim ukoliko je drugačije naznačeno, početni materijali su komercijalno dostupni, i svi rastvarači i komercijalni reagensi su laboratorijskog kvaliteta i korišćeni su kakvi su primljeni. Osim ukoliko je navedeno drugačije, operacije su izvedene na temperaturi sredine, tj. u opsegu između 17 - 28°C i, gde je odgovarajuće, pod atmosferom inertnog gasa kao što je azot.
(iv) Rentgenska difrakciona analiza je izvedena prema standardnim postupcima, koji se mogu naći u npr. Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.
Uzorci su postavljeni na monokristalne silicijumske (SSC) vafere i rentgenska difrakcija praha je beležena sa PANalytical X’Pert PRO (refleksiona geometrija, talasna dužina rentgenskih zraka 1.5418 Å nikl-filtrirano Cu zračenje, voltaža 45 kV, emisija filamenta 40 mA). Korišćeni su automatska varijabilna divergencija i prorezi protiv rasipanja i uzorci su rotirani u toku merenja. Uzorci su skenirani od 2 - 50 °2teta upotrebom 0.013° širine koraka i 116 ili 233 sekundi vremena brojanja upotrebom PIXCEL detektora (aktivna dužina 3.35 °2teta).
U stanju tehnike je poznato da se može dobiti obrazac rentgenske difrakcije praha koji ima jednu ili više grešaka merenja u zavisnosti od uslova merenja (kao što je oprema, priprema uzorka ili korišćena mašina). Naročito, generalno je poznato da intenziteti u obrascu rentgenske difrakcije praha mogu da fluktuiraju u zavisnosti od uslova merenja i pripreme preparata. Na primer, stručnjaci iz oblasti tehnike rentgenske difrakcije praha će razumeti da relativni intenziteti pikova mogu da variraju prema orijentaciji uzorka pod testom i od tipa i podešavanja korišćenog instrumenta. Stručnjak iz date oblasti tehnike će takođe razumeti da na položaj refleksija može uticati precizna visina na kojoj leži uzorak u difraktometru i nula kalibracija difraktometra. Površinska planarnost uzorka takođe može imati mali efekat. Stoga, stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da rezultate difrakcionog obraca koji su ovde predstavljeni ne bi trebalo tumačiti kao apsolutne i bilo koji kristalni oblik koji daje difrakcioni obrazac praha značajno identičan onima navedenim ovde spada unutar obima predmetnog pronalaska (za dalje informacije videti Jenkins, R & Snyder, R.L. ’Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996).
Generalno, greška merenja difrakcionog ugla u rentgenskom difraktogramu praha može biti približno plus ili minus 0.1 °2-teta, i takav stepen greške merenja bi trebalo da se uzme u obzir kada se razmatraju rezultati rentgenske difrakcije praha. Pored toga, trebalo bi razumeti da intenziteti mogu da fluktuiraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova i pripreme uzorka (npr. poželjne orijentacije). Sledeće definicije su korišćene za relativan intenzitet (%): 81 -100%, vs (veoma snažan); 41 - 80%, str (snažan); 21 - 40%, med (srednji); 10 - 20%, w (slab); 1 - 9%, vw (veoma slab).
Korišćene su sledeće skraćenice:
1
PRIPREMA INTERMEDIJERA BORONATNOG ESTRA
Boronatni estar 1
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Hloro-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
2
CDI (3.09 g, 19.0 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-4-hloro-6-metilfenola (2.5 g, 15.9 mmol) u THF (65 mL). Reakcija je zagrevana na refluksu u trajanju od 2.5 časa pre hlađenja do sobne temperature. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i razblažena sa EtOAc (100 mL). Smeša je ispirana redom sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakt je sušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (2.89 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.37 (s, 3H).
ii) 5-Hloro-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Cezijum karbonat (2.65 g, 8.12 mmol) je dodat u rastvor 5-hloro-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1.50 g, 8.12 mmol) u DMF (100 mL). Posle 20 min ukapavanjem je dodat metil jodid (0.61 mL, 9.84 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa pre sipanja na led-vodu (100 mL). Dobijeni braon talog je sakupljen filtracijom i sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (1.6 g, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H) (jedan CH3pod pikom vode)
iii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Bis(neopentil glikolato)diboron (342 mg, 1.52 mmol) i kalijum acetat (198 mg, 2.02 mmol) dodati su u rastvor 5-hloro-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (200 mg, 1.01 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL). Reakciona smeša je degazirana pod azotom u trajanju od 15 min pre dodavanja XPhos (19 mg, 0.040 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2- amino-1,1’-bifenil)]paladijuma(II) (XPhos-Pd-G2, 16 mg, 0.020 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 3 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 20% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon ulje (184 mg, 66%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronatni estar 2
7-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinoksalin-2(1H)-on
Bis(neopentil glikolato)diboron (1.42 mg, 6.30 mmol) i kalijum acetat (823 mg, 8.40 mmol) dodati su u rastvor 7-bromo-1-metilhinoksalin-2(1H)-ona (1.0 g, 4.2 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL). Reakciona smeša je degazirana pod azotom u trajanju od 30 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (171 mg, 0.21 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 3 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 30% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Trituracija sa dietil etrom dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (340 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.30 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
Boronatni estar 3
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Bromo-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Cezijum karbonat (1.79 g, 5.5 mmol) je dodat u rastvor 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1.07 g, 5.0 mmol) u DMF (10 mL). Ukapavanjem je dodat etil jodid (0.44 mL, 5.5 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje je rastvoreno u EtOAc. Organski ekstrakt je ispiran redom vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa odnosom od 1 : 2 DCM : izo-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (1.06 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 1.39 (t, 3H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Bis(neopentil glikolato)diboron (616 mg, 2.73 mmol) i kalijum acetat (487 mg, 4.96 mmol) dodati su u rastvor 5-bromo-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (600 mg, 2.48 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL). Reakciona smeša je degazirana pod azotom u trajanju od 30 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (101 mg, 0.12 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 4 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 20% EtOAc u izoheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (338 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.79 (s, 4H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
4
Boronatni estar 4
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Hloro-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak i) upotrebom 5-hloro-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Boronatni estar 1 korak i) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (258 mg, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak iii) upotrebom 5-hloro-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol- 2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (285 mg, 81%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronatni estar 5
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Bromo-3-(2-oksopropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak i) upotrebom 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona i hloroacetona da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (1.31 g, 94%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
ii) 5-Bromo-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Metil magnezijum hlorid (1.62 mL, 4.87 mmol, 3 M rastvor u THF) je dodat u rastvor 5-bromo- 3-(2-oksopropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1.31 g, 4.87 mmol) u THF (20 mL) na 0°C uz mešanje. Posle 1 časa dodata je nova količina metil magnezijum hlorida (0.81 mL, 2.43 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1 časa pre gašenja sa amonijum hloridom (zasićeni vodeni rastvor). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakti su ispirani redom vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc i izo-heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (428 mg, 31%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
iii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 5-bromo-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (269 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.11-0.96 (m, 6H).
Boronatni estar 6
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-Bromo-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
CDI (2.38 g, 14.70 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-4-bromo-6-fluorofenola (2.5g, 12.25 mmol) u THF (65 mL). Reakcija je zagrevana na refluksu u trajanju od 2.5 časa pre hlađenja do sobne temperature. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i razblažena sa EtOAc (100 mL). Smeša je ispirana redom sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakti su sušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena tamno braon čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom i izo-heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (2.01 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H).
ii) 5-Bromo-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Rastvor 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (2.01 g, 8.74 mmol) u DMF (30 mL) je dodat ukapavanjem u suspenziju natrijum hidrida (419 mg, 10.49 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) u DMF (50 mL) na 0°C uz mešanje. Reakcija je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 30 min, zatim ponovo hlađena do 0°C. Ukapavanjem je dodat metil jodid (653 µL) i reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle 18 časova reakcija je pažljivo ugašena vodom i prebačena u levak za odvajanje. Smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (x 3). Organski ekstrakti su ispirani redom zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je triturisan sa dietil etrom i izo-heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (1.38 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H).
iii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Bis(neopentil glikolato)diboron (1.39 g, 6.17 mmol) i kalijum acetat (1.10 g, 11.20 mmol) dodati su u rastvor 5-bromo-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1.38 g, 5.60 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL). Reakciona smeša je degazirana sa azotom u trajanju od 15 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (229 mg, 0.28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 3 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc u izoheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (1.16 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
Boronatni estar 7
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-Bromo-3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak i) upotrebom 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (Boronatni estar 6 korak i) i 2,2-difluoroetil trifluorometan sulfonata da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (2.49 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (tt, 1H), 4.16 (td, 2H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2,2-difluoroetil-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-1,3- benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.15 g, 41%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.10 (tt, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
Boronatni estar 8
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Bromo-3-(2-dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
2-Dimetilaminoetil hlorid hidrohlorid (1.21 g, 8.41 mmol) je dodat u 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (1.80 g, 8.41 mmol) i kalijum karbonat (3.87 g, 28.0 mmol) u DMF (10 mL). Reakcija je zagrevana na 125°C u trajanju od 3.5 časa pre hlađenja do sobne temperature i sipanjem u led-vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u dietil etru, isprano vodom, sušeno (magnezijum sulfat), filtrirano i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon ulje (1.63 g, 68%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 5-bromo-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.15 g, 41%). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronatni estar 9
6-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i) 6-Bromo-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (deokso-fluor, 44.25 mL, 22.12 mmol, 50% rastvor u THF) je ukapavanjem dodavan tokom 30 min u suspenziju 6-bromoisatin (2.0 g, 8.75 mmol) u DCM (90 mL) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Posle 24 časa reakcija je pažljivo ugašena zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (40 mL) na 0°C. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakti su sušeni (hidrofobna frita/fazni separator) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao narandžasta čvrsta supstanca (1.63 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), (jedna zamenljiva nije zabeležena).
ii) 6-Bromo-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak i) upotrebom 6-bromo-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona i metil jodida da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao narandžasta čvrsta supstanca (1.39 g, 82%). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
iii) 6-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 6-bromo-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (120 mg, 8%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronatni estar 10
3-(Ciklopropilmetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-Bromo-3-(ciklopropilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Cezijum karbonat (1.79 g, 5.5 mmol) je dodat u rastvor 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1.07 g, 5.0 mmol) u DMF (10 mL). (Bromometil)ciklopropan (743 mg, 5.5 mmol) je dodavan ukapavanjem i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje je rastvoreno u EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 1 : 2 odnosom DCM : izo-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (918 mg, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.69-0.54 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H).
ii) 3-Ciklopropilmetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 5-bromo-3-(ciklopropilmetil)-1,3-benzoksazol- 2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (520 mg, 62%). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronatni estar 11
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on i) 5-Hloro-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak ii) upotrebom 5-hloro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona u 1-bromo-2-metoksietanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (3.5 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak iii) upotrebom 5-hloro-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (1.02 g, 64%). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronatni estar 12
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Bromo-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak i) upotrebom 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona i 2-jodopropana da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (510 mg, 66%). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
4
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 5-bromo-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (132 mg, 19%). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronatni estar 13
6-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom komercijalno dostupnog 6-bromo-4-metil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (520 mg, 62%). Ona je korišćena neposredno bez dodatnog prečišćavanja.
Boronatni estar 14
7-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinolin-2(1H)-on
i) 7-Bromohinolin-2(1H)-on
Mešana smeša 7-bromo-2-hlorohinolina (5.0 g, 20.6 mmol) u 5 M vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (133 mL) i 1,4-dioksanu (14 mL) zagrevana je na refluksu u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna čvrsta supstanca (4.3 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H).
ii) 7-Bromo-1-metilhinolin-2(1H)-on
Natrijum hidrid (320 mg, 7.98 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) je dodat u rastvor 7-bromohinolin-2(1H)-ona (1.5 g, 6.64 mmol) u anhidrovanom THF na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota uz mešanje. Posle 1 časa reakciona smeša je hlađena do 0°C i dodat je metil jodid (1.88 g, 0.81 ml, 13.28 mmol) i reakcija je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature. Posle 18 časova reakcija je pažljivo ugašena vodom (1 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalizovan iz DCM dodavanjem izoheksana da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna čvrsta supstanca (650 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H).
ii) 7-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinolin-2(1H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 2 počevši od 7-promo-1-metilhinolin-2(1H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo roze čvrsta supstanca (650 mg, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
Boronatni estar 15
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
4-(Hlorometil)tetrahidro-2H-piran (500 mg, 3.7 mmol) je dodat u 5-bromo-2-benzoksazolinon (795 mg, 3.7 mmol) i cezijum karbonat (500 mg, 7.4 mmol) u DMF (10 mL). Reakcija je zagrevana na 110°C u trajanju od 48 časova pre hlađenja do sobne temperature i sipanja na led-vodu. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon ulje (840 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 2 počevši od 5-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (440 mg, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.04 (s, 6H) (jedan H pod pikom CHCl3).
Boronatni estar 16
7-Hloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 4-Bromo-2-hloro-6-nitrofenol
70% vodeni rastvor azotne kiseline (11.5 mL, 190 mol) je lagano dodavan u rastvor 4-bromo-2-hlorofenola (20.0 g, 96.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (24.0 g). Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) 2-Amino-4-bromo-6-hlorofenol
Kalcijum hlorid (443 mg, 4 mmol) i gvožđe (11.16 g, 0.2 mol) dodati su u rastvor 4-bromo-2-hloro-6-nitrofenola (10.0 g) u etanolu (400 mL) i vodi (100 mL). Suspenzija je zagrevana na 80°C u trajanjuj od 2 časa. Reakcija je hlađena, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen zasićenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 500 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao crna čvrsta supstanca (4 g, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H).
iii) 5-Bromo-7-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
CDI (4.0 g, 24.6 mmol) je dodat u mešani rastvor 2-amino-4-bromo-6-hlorofenola (2.0 g, 9.0 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL). Smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 2.5 časa pod atmosferom azota. Reakcija je ostavljena da se hladi i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran sa 2 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zatim triturisan metanolom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (0.8 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
iv) 5-Bromo-7-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak ii) počevši od 5-bromo-7-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona i supstitucijom cezijum karbonata za kalijum karbonat da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (700 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.40 (s, 3H).
v) 7-Hloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
4
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 2 počevši od 5-bromo-7-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (170 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
Boronatni estar 17
3-(2,2-Difluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-Hloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Cezijum karbonat (3.83 g, 11.8 mmol) je dodat u rastvor 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1 g, 5.89 mmol) u DMF (20 mL), zatim je ukapavanjem dodavan 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (1.38 g, 6.5 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Nakon ovog vremena dodata je voda (60 mL) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (1.25 g, 91%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H).
ii) 3-(2,2-Difluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak iii) upotrebom 5-hloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-benzoksazol- 2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (670 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.26-5.93 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
Boronatni estar 18
3-(2,2,2-Trifluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-Hloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-benzoksazol-2-(3H)-on
Cezijum karbonat (3.83 g, 11.8 mmol), a zatim i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1.5 g, 6.5 mmol) dodati su u rastvor 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1 g, 5.89 mmol) u DMF (20 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Dodata je voda (60 mL) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (1.31 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (q, 2H).
ii) 3-(2,2,2-Trifluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak iii) upotrebom 5-hloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (670 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
Boronatni estar 19
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
i) 5-Hloro-3-metil-1,3-benztiazol-2(3H)-on
Cezijum karbonat (17.5 g, 53.8 mmol) je dodat u rastvor 5-hloro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (5.0 g, 26.9 mmol) u DMF (70 mL). Posle 20 min ukapavanjem je dodavan metil jodid (2.51 mL, 40.4 mmol). Pošto je završeno dodavanje reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa pre sipanja u led-vodu (300 mL). Dobijeni braon talog je sakupljen filtracijom i sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna čvrsta supstanca (4.42 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.45 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak iii) upotrebom 5-hloro-3-metil-1,3-benzotiazol- 2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (620 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronatni estar 20
6-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
i) 2-((4-Bromo-2-nitrofenil)tio)sirćetna kiselina
Kalijum karbonat (4.55 g, 33 mmol) i tiosirćetna kiselina (1.15 mL, 16.5 mmol) su redom dodavani u rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (3.02 g, 15 mmol) u DMF (20 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Posle 18 časova reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je zakišeljen i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakt je
4
sušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (2.60 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.05 (s, 2H).
ii) 6-Bromo-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
Gvožđe (II) sulfat heptahidrat (18.12 g, 65.17 mmol) u vodi (25 mL) je lagano dodavan u rastvor amonijum hidroksida (26 mL) i 2-((4-bromo-2-nitrofenil)tio)sirćetne kiseline (2.6 g, 8.93 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 3 časa reakciona smeša je filtrirana kroz celit ispiranjem amonijum hidroksidom i vodom. Filtrat je zakišeljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, sušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (1.9 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (br, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 2H), 3.49 (s, 2H).
iii) 6-Bromo-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 1 korak ii) počevši sa 6-bromo-2H-1,4-benzotiazin- 3(4H)-onom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (1.16 g, 86%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 2H).
iv) 6-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 6-bromo-4-metil-2H-1,4-benzotiazin- 3(4H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (655 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
Boronatni estar 21
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H-on i) 5-Bromo-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak i) upotrebom 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca
4
(1.15 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Pripremljen prema postupku za Boronatni estar 3 korak ii) upotrebom 5-bromo-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol- 2(3H)-ona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Ona je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. (1.15 g, 85%).
Boronatni estar 22
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-Hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Cezijum karbonat (19.21 g, 58.96 mmol) je dodat u rastvor 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (10 g, 58.96 mmol) u DMF (100 mL). Posle 30 min ukapavanjem je dodavan metil jodid (4.40 mL, 70.75 mmol). Po završetku dodadavanja reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova pre sipanja na led-vodu (500 mL). Dobijeni beli talog je sakupljen filtracijom i sušen u vakuumskoj peći preko P2O5da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (9.92 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (dd, 1 H), 3.34 (s, 3 H).
ii) 5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Bis(neopentil glikolato)diboron (5.54 g, 24.5 mmol) i kalijum acetat (3.21 g, 32.7 mmol) dodati su u rastvor 5-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (3.0 g, 16.3 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL). Reakciona smeša je degazirana pod azotom u trajanju od 40 min pre
4
dodavanja XPhos (311 mg, 0.65 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2- amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) (XPhos-Pd-G2,257 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 10% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (4.8 mg, >100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
PRIPREMA INTERMEDIJERNIH GRADIVNIH BLOKOVA
Intermedijer 1
4’-[(2S)-2-Amino-2-cijanoetil]bifenil-4-karbonitril
i) terc-Butil[(1S)-1-cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]karbamat
Kalijum karbonat (4.5 g, 36 mmol) je dodat u suspenziju terc-butil N-[(1S)-1-cijano-2-(4-jodofenil)etil]karbamata (pripremljen prema postupku u WO2009/74829, p 47), (5.99 g, 16 mmol) i (4-cijanofenil)boronske kiseline (2.64 g, 18 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) i vodi (8 mL). Suspenzija je mešana pod strujom azota u trajanju od 15 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (1.3 g). Reakcija je zagrevana na 75°C u trajanju od 45 min pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je razblaženo sa EtOAc (200 mL), isprano vodom (100 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL). Organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i ispravani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20 - 30% EtOAc u izoheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna čvrsta supstanca (5.9 g, 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
ii) 4’-[(2S)-2-Amino-2-cijanoetil]bifenil-4-karbonitril
terc-Butil [(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]karbamat (5.4 g, 15.5 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (50 mL) i zagrevan do 50°C u trajanju od 15 min na prethodno zagrejanoj mešalici za zagrevanje. Rastvor je isparavan pod sniženim pritiskom i razblažen sa EtOAc (150 mL). Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodavan sve dok smeša nije bila bazna (pH 8). EtOAc je odvojen i ispran zasićenim natrijum hloridom, sušen (magnezijum sulfat), filtriran i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz
4
naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (2.88 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H) (dva zamenljiva protona nisu zabeležena).
Intermedijer 2
(2S)-2-Amino-3-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil] propan nitril i) terc-Butil {(1S)-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamat
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (Boronatni estar 22, 3.34 g, 12.81 mmol) i (S)-terc-butil (1-cijano-2-(4-jodofenil)etil)karbamat (pripremljen prema postupku u WO 2009/074829, p.47), 12.81 mmol rastvoreni su u 1,4-dioksanu (340 mL) i vodi (12 mL). Reakciona smeša je degazirana pod azotom u trajanju od 30 min pre dodavanja kalijum karbonata (2.66 g, 19.21 mmol) i Pd(dppf)Cl2· DCM (1.05 g, 1.28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 1.5 časa. Nakon ovog vremena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc (200 mL) i vodom (50 mL). Smeša je filtrirana kroz celit i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i isparavani. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 -40% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (3.87 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ii) (2S)-2-Amino-3-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]propan nitril
4
Mravlja kiselina (32 mL) je dodata u terc-butil {(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamat (3.87 g, 9.84 mmol). Smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 15 min na prethodno zagrejanoj mešalici za zagrevanje. Nakon ovog vremena rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran zasićenim rastvorom hidrogen karbonata, sušen (kertridž za odvajanje faza) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 80 - 100% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.76 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.67 (s, 2H).
Intermedijer 3
(2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepane-2-karboksilna kiselina
i) 3-{Benzil[2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propan-1-ol
Rastvor N-benzilpropanolamina (3.3 g) i benzil(S)-(+)-glicidil etra (3.6 g) u etanolu (40 mL) zagrevan je na 40°C u trajanju od 18 časova. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje (6.8 g, 100%), koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (m, 10H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (m, 5H), 2.47 (m, 4H), 1.57 (m, 2H).
ii) (2S)-4-Benzil-2-[(benziloksi)metil]-1,4-oksazepan
Natrijum hidrid (15.2g, 0.38 mol, 60% disperzija u ulju) je dodavan u delovima u mešani rastvor 3-{benzil[(2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propan-1-ola (50.0 g, 0.153 mol) u THF (2.5 L) na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30 min pre dodavanja u delovima p-toluensulfonil imidazola (37.8 g, 0.17 mol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 4 časa pre hlađenja do 0°C. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (70 mL). Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je podeljen između vode (400 mL) i EtOAc (400 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 400 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 - 50% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje (12.2 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.20 (m, 10H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.60-3.39 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H) 2.37 (dd, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H).
iii) terc-Butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
Di-terc-butil dikarbonat (10.22 g, 47.1 mmol) i 20% paladijum na uglju (16.5 g) dodati su u rastvor (2S)-4-benzil-2-[(benziloksi)metil]-1,4-oksazepana (12.2 g, 39.2 mmol) u etanolu (250 mL) pod azotom. Reakciona smeša je mućkana pod atmosferom vodonika na 50 psi u trajanju od 18 časova. Nakon ovog vremena reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje (11.16 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72-4.66 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.49-3.21 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
1
iv) (2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
Natrijum bromid (1.46 g) i TEMPO (218 mg) dodati su u rastvor terc-butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (13.2 g, 46.6 mmol) u acetonu (730 mL) i zasićeni natrijum hidrogen karbonat (218 mL) na 0°C. 1,3,5-Trihloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-trion (23.9 g, 102.5 mmol) je dodavan u delovima i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 18 časova. Reakcija je ugašena dodavanjem izopropanola (30 mL) i mešana u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat je ispran pod sniženim pritiskom, rastvoren u 1 M rastvoru natrijum karbonata (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 200 mL). Vodeni rastvor je zakišeljen sa 2M HCl (150 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 400 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (7.86 g, 68%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.45-3.11 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.40 (d, 9H).
Intermedijer 3 (prva alternativna sinteza)
(2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
i) Metil (2S)-3-(dibenzilamino)-2-hidroksipropanoat
Pod atmosferom azota, (S)-metil oksiran-2-karboksilat (117 g, 1134 mmol) i dibenzilamin (226 g, 1123 mmol) su zagrevani na 70°C preko noći.
Dodato je još (S)-metil oksiran-2-karboksilat (1.15 g, 11.2 mmol). Dalje je mešan na 80°C u trajanju od 5 časova. Smeša je zatim postavljena pod sniženi pritisak (0-10 mbar) preko noći na 50°C. Ovo je dalo željeni proizvod kao svetlo braon viskozno ulje (342.7 g, 1145 mmol). Analiza pomoću<1>H NMR = 89% tež./tež., efikasan prinos 91%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.77 - 2.92 (m, 2H), 3.13 - 3.4 (s, broad, 1H), 3.49 (d, J=13.5, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.74 (d, J=13.5, 2H), 4.21 (dd, J=4.3, 6.7, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 10H).
2
ii) Metil 3-{[(2S)-3-(dibenzilamino)-1-metoksi-1-propropan-2-il]oksi}prop-2-enoat
Metil (2S)-3-(dibenzilamino)-2-hidroksipropanoat (342.7 g, 1018.8 mmol) je rastvoren u toluenu (200 mL). Dodat je 4-metilmorfolin (22.4 mL, 203.8 mmol), nakon čega je usledilo lagano dodavanje metil propiolata (108.8 g, 1273.6 mmol) u toku 60 min. Reakciona temperatura je održavana u intervalu 20 - 25°C u toku ovog dodavanja hlađenjem u vodenom/ledenom kupatilu. Posle 3 časa mešanja, smeša je koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao braon viskozno ulje (447.6 g, 1167 mmol, smeša Z/E izomera). Analiza pomoću<1>H NMR = 87% tež./tež., (uključujući oba - Z i E izomer).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.9 - 3.02 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.41 (td, 1H), 4.86 (d, 0.08H), 5.20 (d, 0.92H), 6.33 (d, 0.08H), 7.16 - 7.34 (m, 11H), 7.43 (d, 0.92H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s), 52.30 (s), 54.64 (s), 58.92 (d, J = 5.6 Hz), 79.19 (s), 82.16 (s), 97.20 (s), 98.20 (s), 127.14 (s), 128.18 (d, J = 8.0 Hz), 128.88 (s), 138.54 (s), 138.88 (s), 156.76 (s), 161.01 (s), 167.59 (s), 169.04 (s).
iii) Metil (2S)-3-amino-2-(3-metoksi-3-oksopropoksi)propanoat
Pd(OH)2, 20% na drvenom uglju, 50% vode (11.17 g, 79.50 mmol) je sušen pod strujom azota preko noći. Ovo je zatim suspendovano u 1,4-dioksanu (200 mL) i zatim dodato u rastvor metil 3-{[(2S)-3-(dibenzilamino)-1-metoksi-1-oksopropan-2-il]oksi}prop-2-enoata (438 g, 994 mmol) rastvorenog u 1,4-dioksanu (3800 mL). Smeša je hidrogenizovana pod 10 bara pritiska vodonika na 30°C preko noći. Temperatura je povišena do 40°C i smeša je ostavljena da se meša još 2 dana. Smeša je filtrirana i isprana dioksanom (200 mL). Rastvor dioksana (4527 g) je zatim korišćen kao takav u sledećem koraku. Analiza = 4.6% tež./tež., efikasan prinos 103%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 - 2.97 (dd, J=6.7, 13.5, 1H), 3.00- 3.08 (dd, J=3.8, 13.5, 1H), 3.69 (s, 3H)3.72 - 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 - 3.98 (ddd, 3.7, 6.3, 13.5, 2H).
iv) Metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2-karboksilat
U sirovi rastvor metil (2S)-3-amino-2-(3-metoksi-3-oksopropoksi)propanoata (204 g, 994 mmol) u dioksanu (4.2 L) dodat je Novozyme 435 (imobilizovan, 75 g). Smeša je mešana u trajanju od 2 dana na 45°C. Dodato je još Novozyme 435 (imobilizovan, 25 g) i smeša je ostavljena da se meša još 2 dana. Temperatura je povišena do 55°C i smeša je ostavljena da se meša 24 časa. Smeša je filtrirana kroz celitni filter i isprana sa MeOH, a zatim koncentrovana do čvrste supstance slične sapunu (254 g). Ovo je dalje prečišćeno preko preparativne HPLC da bi se dobilo 85.2 g (492 mmol) željenog proizvoda kao bezbojna čvrsta supstanca (> 90% tež./tež. pomoću<1>H NMR).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98, (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.77 (3H,s), 3.69 (1H,m), 3.59 (2H,m), 2.83 (1H, ddd) i 2.63 (1H, dd).
v) 4-terc-Butil 2-metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilat
U smešu metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2-karboksilata (152.5 g, 863.0 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2.11 g, 17.3 mmol) i THF (1200 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (192 g, 863.0 mmol). Dobijena žuta suspenzija je zatim mešana na 30°C u trajanju od 20 časova. Dodato je još di-terc-butil dikarbonata (11.30 g, 51.8 mmol) i smeša je mešana na 30°C dodatnih 20 časova. Smeša je koncentrovana do skoro sušenja na 37°C vodenom kupatilu. Dodat je MTBE (400 mL), a zatim je izvršeno koncentrovanje do skoro sušenja. Ovaj postupak je jednom ponovljen u cilju uklanjanja t-BuOH formiranog u reakciji. Poslednje, dodat je THF (300 mL), nakon čega je usledilo koncentrovanje do žutog ulja koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. Pretpostavljeno je da je prinos kvantitativan.<1>H
4
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H); 2.77 (ddd, 1H, J = 16.1, 7.0, 1.9 Hz); 2.94 (ddd, 1H, J = 16.1, 9.3, 2.5 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.80 (ddd, 1H, J = 12.9, 9.1, 2.0 Hz); 3.91 (dd, 1H, J = 16.0, 7.2 Hz); 4.12-4.30 (m, 2H); 4.38 (dd, 1H, J = 16.0, 1.4 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 27.9, 42.3, 48.8, 52.6, 63.4, 77.5, 83.8, 152.1, 169.0, 172.6.
vi) 4-terc-Butil 2-metil (2S)-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilat
U sirovu smešu 4-terc-butil 2-metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilata (212.4 g, 777.2 mmol) u THF (2 L) iz prethodnog koraka tokom 30 minuta je dodavan rastvor BH3-DMS (118 g, 1554 mmol). Reakciona temperatura je održavana u intervalu 20 - 23°C u toku ovog dodavanja. Smeša je zatim mešana na 23°C u trajanju od 17 časova.
Smeša je sada lagano prebačena u rastvor MeOH (1.5 L). Smeša je zatim kombinovana sa sirovim materijalom dobijenim u eksperimentu malih razmera (počevši od 23.6 g 4-terc-butil 2-metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilata upotrebom postupka kao što je opisan u prethodnom tekstu). Homogeni bistar rastvor je zatim mešan na 20°C u trajanju od 1 časa, nakon čega je usledilo koncentrovanje do skoro sušenja. Dodat je MeOH (500 mL), nakon čega je izvršeno koncentrovanje do skoro sušenja, ponovljeno jednom. Zatim je dodat ACN (500 mL), a nakon toga je izvršeno koncentrovanje do sokoro sušenja, ponovljeno jednom. Sirovi proizvod (24% tež./tež., određen pomoću<1>H NMR, benzilbenzoat kao interni standard) je zatim čuvan kao rastvor u ACN (500 mL). Efikasan prinos = 71%.<1>H NMR (400 MHz, MeOD, ~ 50:50 smeša rotamera): δ 1.51 (s, 9H); 1.84-1.93 (m, 2H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.42-3.56 (m, 1H); 3.70-3.81 (m, 5H); 4.02-4.12 (m, 2H); 4.36-4.41 (m, 1H). 13C NMR (100.6 MHz, MeOD, ~ 50:50 smeša rotamera) δ 28.6, 31.0, 31.5, 47.8, 48.2, 51.0, 51.2, 52.6, 68.6, 68.7, 77.6, 77.8, 81.4, 81.6, 156.7, 156.9, 172.8, 172.9.
vii) (2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
LiBr (375 g, 4319 mmol) je dodat u smešu ACN (700 mL), vode (30 mL), TEA (187 g, 1851 mmol) i vode (30 mL). Sa reakcionom temperaturom od 30°C, zatim je dodat 4-terc-butil 2metil (2S)-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilat (160 g, 617 mmol) rastvoren u ACN (200 mL). Smeša je snažno mešana na 20°C preko noći.
Većina ACN je uklonjena preko koncentrovanja. U ostatak je dodat MTBE (500 mL). Žuti vodeni sloj je ispran sa MTBE (200 mL). U vodeni sloj je zatim dodat MTBE (400 mL), a zatim zakišeljen do pH ~ 2 upotrebom 2M rastvorom KHSO4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2 X 300 mL) i sakupljeni organski sloj je ispran vodom (100 mL), nakon čega je usledilo koncentrovanje do bezbojne čvrste supstance (170 g, 80% tež./tež.). Čvrsta supstanca je suspendovana u 30% MTBE u heptanu (600 mL) i smeša je zatim mešana preko noći.
Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa 25% MTBE u heptanu (100 mL), nakon čega je usledilo sušenje pod sniženim pritiskom na 40°C. Ovo je dalo 140.1 g (571 mmol) željenog proizvoda, 93% tež./tež. Pomoću<1>H NMR, 99.7% ee pomoću HPLC.<1>H NMR (400 MHz, MeOD, smeša 2 rotamera): δ 1.46 (s, 9H); 1.77-1.90 (m, 2H); 3.15-3.77 (m, 4H); 3.91-4.17 (m, 2H); 4.22-4.32 (m, 1H). 13C NMR (100.6 MHz, MeOD, smeša 2 rotamera) δ 28.5, 28.6, 31.0, 31.3, 47.8, 47.9, 51.4, 68.6, 69.0, 77.7, 78.0, 81.4, 81.7, 156.8, 157.0, 174.0, 174.2.
Intermedijer 3
(2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina (druga alternativna sinteza)
i) 3-{Benzil[(2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propan-1-ol
Reaktanti 3-(benzilamino)propan-1-ol, 1219 g (7.16 mol) i (S)-2-((benziloksi)metil)oksiran, 1200 g (7.16 mol) rastvoreni su posebno, u 2 x 3L 2-propanola i posebno su sipani u inertni reaktor i zagrevani na 50°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je isparavana na 60°C, 110 mbar do ulja, 2.48 kg. Ulje je rastvoreno u toluenu, 1 L i isparavani do sušenja. Prinos: 2.45 kg Analiza: ~95% Efikasan prinos:~98%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 - 1.78 (m, 2H), 2.47 (dd, J=13.3, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 2H), 2.71-2.78 (ddd, 5.6, 7.7, 13.2, 1H), 3.31 -3.45 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.67 - 3.74 (m, J=13.3, 3H), 3.93-3.99 (ddt, J=4.1,4.1,6.2, 8.3, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.18 - 7.36 (m, 10H).
ii) 3-{Benzil[(2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propil metansulfonat
Diol proizvod iz prethodnog eksperimenta, 147 g (446 mmol), je rastvoren u 400 mL DCM i hlađen do -1°C. DIPEA, 72,3 mL (446 mmol) je dodat u reaktor na -1°C. Rastvor je hlađen do -6°C. Zatim je metan sulfonilhlorid 51.1g (446 mmol) u 200 mL DCM dodavan ukapavanjem u rastvor diola na približno -6°C do -2°C u toku 1 časa. Posle dodavanja smeša je mešana u trajanju od 30 min, pre sipanja na 400 mL leda. Odvajanje faza, ispiranje hladnom vodom dva puta, a zatim fiziološkim rastvorom, dva puta, isparavanje do ulja. Ulje je razblaženo sa DCM i ekstrahovano vodenim rastvorom natrijum sulfata, filtrirano i isparavano do ulja, 176 g (97%), analiza 85%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.87 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.49 (d,1H), 3.69 (d, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 10H).
iii) (2S)-4-Benzil-2-[(benziloksi)metil]-1,4-oksazepan
Sirovi proizvod iz prethodnog eksperimenta, 169 g (približno test 85%, 143.65 g, 0.35 mol) je rastvoren u 300 mL suvog THF i lagano je dodat (5 časova) do NaH (1.4 ekv., 18.46 g, 0.423 mol) u 200 mL suvog THF u suvom reaktoru pod azota na 25°C (pasta natrijum hidrida je isprana heptanom pre početka dodavanja). Reakciona smeša je mešana preko noći na 25°C. Sledećeg dana 400 mL zasićenog vodenog rastvora bikarbonata je dodato u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Na početku se oslobađao gas. Faze su odvojene, vodena faza je odbačena. Organska faza je isparavana do ulja. Ulje je rastvoreno u 400 mL izopropil acetata. Rastvor izopropil acetata je ispran sa 2 M NaOH (vodeni), 100 ml, a zatim su usledila dva ispiranja vodom (100 ml) i ispiranje fiziološkim rastvorom. Isparavanje je dalo 136 g, test 65% tež./tež. proizvod. Procenjeni prinos: 88 g (81%) 0.28 mol. Hromatografija: EtOAc/heptan 254 nm. Izolovani prinos: 81.6g (0.26 mol, 74%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.46 - 2.5 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.76 (ddd, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 10H).
iv) (2S)-1,4-Oksazepan-2-ilmetanol
Proizvod iz prethodnog eksperimenta, 81.6 g (0.26 mol) je rastvoren u metanolu, 1L i sipan u posudu za hidrogenizaciju pod azotom. Katalizator, PdOH2(20%) 50% vlažan na uglju, 10 g = 3 mol% je suspendovan u etanolu i sipan u reakcionu posudu pod azotom. Smeša je hidrogenizovana na 4.5 bara na temperaturi sredine u trajanju od 72 časa.
Konverzija je bila približno 50% i 10 g novog katalizatora je dodato i pritisak je povišen do 8 bara, temperatura je povišena od temperature sredine do 45°C. Preko noči je izvršena hidrogenizacija. Konverzija je bila približno 96%. 3 g katalizatora je dodato u reakcionu smešu i hidrogenizacija je nastavljena u trajanju od 6 časova. Postignuta je potpuna konverzija i reakciona smeša je filtrirana i njen uzorak je ispravan da bi se dobilo ulje.<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.60-1.79 (m, 2H), 2.42 - 2.53 (dd,J=8.8, 14, 1H), 2.62-2.81 (dddd, J=4.2,7.3,13.5,49,2H), 2.81-2.89 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.24 - 3.37 (qd, J=5.6, 11.4, 11.4, 11.4, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.53 (td, J=3.9, 7.9, 7.8, 1H), 3.74-3.84 (dt, J=5.5, 5.5, 12.2, 1H).
v) terc-Butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
Proizvod iz prethodnog eksperimenta (približno 0.26 mol) u njegovom rastvoru metanola približno 1.2 L, posle filtracije katalizatora je tretiran sa 54.3 g (0.25mol) Boc-anhidrida na sobnoj temperaturi. CO2(g) je počeo da se formira direktno. Reakcija je ostavljena preko noći uz mešanje pod azotom.
Reakciona smeša je isparavana do sušenja da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca, 59 g (98%). 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.47 (s, 9H), 1.81-1.93 (qt, J=3.51, 3.51, 6.3, 6.3, 6.3, 2H), 3.03-3.16 (ddd, J=9.5, 14.4, 21.8, 1H), 3.29-3.32 (dt, J=1.6, 1.6, 3.3, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 4.07 (tq, 1H).
vi) (2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
terc-Butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 52.5g (test 85%, 40.7 g) je rastvoren u 300 mL DCM. TEMPO, 0.5 g je rastvoren u 100 mL DCM, tetrrabutilamonijum hidrogensulfat, 3.88 g je rastvoren u 100 mL DCM.
Tri DCM rastvora su sipana u reaktor i dodato je 100 mL vode. pH 350 mL rastvora natrijum hipohlorita, 10-15%, je podešen sa natrijum hidrogen karbonatom (tečnost čvrste supstance) (približno 100 ml) do pH od približno 8-9. 58 mL natrijum bromida, 0.5 M rastvor, je dodato u gore puferisani rastvor. Dobijeni vodeni rastvor je dodat ukapavanjem na 0°C u dvofazni sistem koji se sastoji od mešanih DCM rastvora i vode, uz brzo mešanje. Reakcija je generisala toplotu. Dodavanje bi moglo biti praćeno promenom boje (žuta do svetlo žuta) koja je pokazala kada je oksidant potrošen. Posle 10 min grejač je podešen do -5°C da bi se unutrašnja temperatura održavala na približno 10°C. Dodavanje je završeno za 45 min i reakciona smeša je ostavljena preko noći. Obrada: Na sobnoj temperaturi, prljavo beloj reakcionoj smeši je podešen pH do približno 2-3 sa kalijum hidrogensulfatom, približno 40 g i faze su razdvojene, vodena faza je isprana sa DCM, 3 x 100 ml.
Dobijeni DCM (800 ml) rastvor je isparavan do ulja, približno 100g. Ulje je rastvoreno u rastvoru bikarbonata, 400 ml, i ekstrahovano sa DCM, 2 x 75 ml. Preostala vodena faza je zakišeljena do pH 2-3 sa kalijum hidrogen sulfatom, približno 35-40 g, i ekstrahovana sa DCM (5 x 75ml). DCM je isparavan da bi se dobilo 40.7 g belih kristala; prinos: 40.7 g , 85% prinos na bazi analize početnog materijala. Proizvod je sadržao 10% vode.
Prečišćavanje: proizvod je suspendovan u 200 mL toluena i zagrevan do 60°C gde je otišao u rastvor. Približno 100 mL toluena je isprano i kiseli proizvod je počeo da kristalizuje na 60°C. Smeša je hlađena do sobne temperature. Proizvod je otfiltriran i ispran toluenom. Proizvod je sušen pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.93 (s, 2H), 3.23 (ddt, 1H), 3.33 - 3.78 (m, 3H), 3.95 - 4.38 (m, 3H), 9.91(s,1H).
Intermdijer 4
terc-Butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
(2S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 3, 7.9 g, 32.2 mmol) i (S)-2- amino-3-(4-jodofenil) propanamid (9.0 g, 32.2 mmol, pripremljen prema postupku u WO 2009/074829, p.45) dodati su u T3P (25 g, 39.3 mmol, 50% rastvor u DMF) u DMF (200 mL). Dodat je TEA (25 mL, 180.3 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u EtOAc i ispirano redom sa 2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje koje se peni (13.1 g, 79%) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 5
terc-Butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4-jodofenil)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
Burgess reagens (8.16 g, 34.27 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata (Intermedijer 4, 8.86 g, 17.13 mmol) u DCM (740 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, nakon kog vremena je reakcija prebačena u levak za odvajanje i isprana vodom. Organski ekstrakti su sušeni (kertridž faznog separatora) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čsvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 25% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo žuto ulje. Trituracija sa dietil etrom dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (6.05 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.22-3.92 (m, 3H), 3.70 (m, 0.5H), 3.54-3.20 (m, 2.5H), 3.09-2.89 (m, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
Intermedijer 6
terc-Butil (2S)-2-[[(1S)-2-amino-2-okso-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]etil] karbamoil]-1,4-oksazepan-4-karboksilat
Pin2B2(0.32 g, 1.26 mmol), kalijum acetat (0.28 g, 2.9 mmol) i Pd(dppf)Cl2· DCM (0.039 g, 5 mol%) dodati su u mešani rastvor terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata (Intermedijer 4, 0.5 g, 0.97 mmol) u suvom DMSO (2.5 mL) pod azotom. Reakcija je zagrevana na 85°C u trajanju od 5 časova i ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (15 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni ekstrakti su isprani zasićenim natrijum hloridom (20 mL), sušeni (magnezijum sulfat) i isparavani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 60%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.40-1.16 (m, 12H) (tri zamenljiva protona nisu zabeležan).
PRIMERI
Primer 1
(2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid
i) terc-Butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
2-Piridinol-1-oksid (0.155 g, 1.4 mmol), TEA (0.36 g, 3.6 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.268 g, 1.4 mmol) dodati su u rastvor (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 3, 0.294 g, 1.2 mmol) u DCM (15 mL). Posle 20 min dodat je 4’-[(2S)-2-amino-2-cijanoetil]bifenil- 4-karbonitril (Intermedijer 1, 0.296 g, 1.2 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa i ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je zagrevana na 40°C u trajanju od 4 časa pre dodavanja vode (15 mL). Posle 10 min DCM je sušen (kertridž za odvajanje faza) i isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0.29 g, 52%). Ono je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) (2S)-N-[(1S)-1-Cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid
Pripremljen prema postupku u Postupku A korak ii) upotrebom terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.65 (m, 4H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.19-
1
4.14 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.70 (ddd, 1H) (1 zamenljivi proton nije zabeležen). LCMS (10cm_ESCI_mravlja_MeCN) tR2.57 (min) m/z 375 (MH+).
Primer 2
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
i) terc-Butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4- oksazepan-4-karboksilat
N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (468 mg, 2.44 mmol) i 2-piridinol 1-oksid (271 mg, 2.44 mmol) dodati su u rastvor (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 3, 490 mg, 2.0 mmol) u DCM (15 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min pre dodavanja (2S)-2-amino-3-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]propan nitrila (Intermedijer 2, 586 mg, 2.0 mmol) i DiPEA (1.79 mL, 10 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova pre prebacivanja u levak za odvajanje. Smeša je isprana sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakt je propušten kroz hidrofobnu fritu/fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 60% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao ulje (457 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.36-7.24 (m, 2H),
2
7.35-6.98 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 4.10-2.94 (m, 4.5H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 10H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
terc-Butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (457 mg, 0.85 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (3 mL) i zagrevan na 50°C u trajanju od 10 min na prethodno zagrejanoj mešalici za zagrevanje. Nakon ovog vremena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski eksrakt je propušten kroz hidrofobnu fritu/fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena pena je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 5% amonijakom u metanolu (7 N) u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsti matrijal (230 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H) (jedan zamenljivi proton nije zabeležen). LCMS (10cm_ESCI_mravlja_MeCN) t
R2.48 (min) m/z 375 (MH ).
Primer 2 (Alternativna sinteza)
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan- 2-karboksamid
i) 5-Hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
U rastvor 2-amino-4-hlorofenola (400 g, 2.79 mol) u 2-MeTHF (6 L) dodat je CDI (497 g, 3.07 mol) pod N2(egzoterma 11.0°C - 22.0°C). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, isprana sa 2 M HCl (vodeni) (6 L), 8% NaHCO3(vodeni) (6 L) i fiziološkim rastvorom (3 L). Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan. Ovo je dalo proizvod kao svetlo braon čvrstu supstancu (456.1 g, 97% prinos, LC čistoća >99%).<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.5 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (m, 2H). LCMS (5cm_ESCI, vodeni rastvor mravlje kiseline_metanol) tR 3.87 (min) m/z 169.8 (MH+).
ii) 5-Hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
U rastvor 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (stadijum i) (1111.8 g, 6.56 mol) u DMF (4.12 L) dodat je Cs2CO3(2136.4 g, 6.56 mol) održavajući temperaturu između 0-5°C. Lagano je dodavan MeI (450 ml, 7.21 mol) održavajući temperaturu između 0-5°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je hlađena do 0-5°C i lagano je dodata H2O (4.12 L). Reakciona smeša je zatim zagrevana do sobne temperature i mešana 15 min. Čvrste supstance su otfiltrirane i isprane vodom (4 x 980 ml). Filter kolač je sušen pod vakuumom na 55°C preko noći (1149.9 g, 96% prinos, LC čistoća >99%, H2O: (Karl Fischer) 0.1%). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H). LCMS (5cm_ESCI_vodeni rastvor mravlje kiseline_metanol) tR4.13 (min) m/z 183.8 (M+).
iii) 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Rastvor 5-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (stadijum ii)) (350 g, 1.91 mol), B2pin2(581.0 g, 2.29 mol) i KOAc (561.3 g, 5.72 mol) je vakuumski degaziran i prečišćen sa N2(x3). Dodati su Pd(OAc)2(12.9 g, 57.2 mmol) i XPhos (54.6 g, 114 mmol) i smeša je vakuumski degazirana i prečišćena sa N2(x3). Smeša je zagrevana do 75°C. Velika egzoterma je zabeležena na -70°C koja je zagrejala smešu do refluksa (100°C). Reakciona smeša je mešana 1 čas bez zagrevanja. HPLC analiza je pokazala da je ostalo 2.5% početnog materijala zato je smeša zagrevana na 85°C u trajanju od 1 časa. U ovom stadijumu, nije zabeležena dodatna promena. Dodati su dodatni delovi B2pin2(14.6 g, 57.2 mmol), KOAc (5.7 g, 57.2 mmol), Pd(OAc)2(12.9 g, 57.2 mmol) i XPhos (27.3 g, 57.2 mmol) i smeša je
4
mešana u trajanju od 1 časa na 75°C. HPLC analiza je pokazala da nije ostalo početnog materijala. Smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep od celita (501 g) i kolač je ispran sa EtOAc (2240 ml). Filtrat je spojen sa sa dve druge serije pripremljene na isti način (2 x 350 g) i ispravan. Ovo je dalo 1865.1 g proizvoda kao sivu čvrstu supstancu (97% prinos, 90.0% čist pomoću LC, 8262% čist pomoću<1>H NMR (DMSO-d6) analize naspram TCNB).
1H NMR (270MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). LCMS (5cm_ESCI_vodeni rastvor mravlje kiseline_metanol_) tR4.91 (min) m/z 276.1 (MH+).
iv) Nα-(terc-Butoksikarbonil)-4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamid
U suspenziju 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H-ona (stadijum iii)) (859 g, 700 g aktivan, 2.544 mol) i terc-butil (S)-1-karbamoil-2-(4-jodofenil)etilkarbamata (pripremljen prema postupku u WO 2009/074829 p.47), (903 g, 2.313 mol) u dioksanu (4.1 L) dodat je 2 M K2CO3(2.3 L). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa N2(x3). Dodat je Pd(dppf)Cl2DCM (28.33 g, 0.0347 mol) i reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodom (6.4 L). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći; čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom (3x1 L). Proizvod je sušen na 45°C u trajanju od 3 dana (1269.1 g, prinos 133% - pomoću<1>H NMR sadrži nečistoću vezanu za pinakol i dioksan, LC 94.3% čist, H2O: (Karl Fischer) 3.35%). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.34 (m, 7H), 7.04 (brs, 2H), 6.86 (d, 1H) 4.12 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H). LCMS (5cm_ESI_voda_MeCN) tR4.51 (min) m/z 312 (MH+).
v) 4-(3-Metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamid
U veoma gustu suspenziju Nα-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamida (stadijum iv)) (1269 g, aktivan 952 g pretpostavljeno 100% konverzija na stadijumu iv), 2.3138 mol) u DCM (2.1 L) pod N2ukapavanjem je dodat 4.1 M HCl u dioksanu (2.7 L, 11.06 mol) tokom 1 časa održavajući temperaturu na ~15°C (suspenzija je postala pokretnija posle dodavanja približno 0.5 L od 4.1 M HCl dioksana). Posle 2 časa, smeša je razblažena vodom (5.6 L) i mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita (500 g) da bi se uklonio nerastvoreni materijal – veoma spora filtracija; celit je proveren za proizvod pomoću LC. Čep je ispran vodom (400 ml). Odvojeni su slojevi DCM/dioksan-voda. Vodeni sloj je hlađen do ~5°C i 35% NH3(vodeni) (700 ml) je lagano dodavan da bi se postigao pH = 9-10. Suspenzija je mešana preko noći, zatim je proizvod otfiltriran i ispran vodom (3 x 400 ml). Proizvod je sušen na 45°C in vacuo u trajanju od 2 dana (prljavo bela čvrsta supstanca, 489.4 g, 68% prinos u dva stadijuma, 99.4% čist pomoću LC, >99% EP, 98±2% čist pomoću<1>H NMR analiza naspram TCNB u DMSO, H2O: (Karl Fischer) 0.92%). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.30 (m, 7H), 6.98 (brs, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H) 1.86 (brs, 2H). LCMS (5cm_ESI_voda_MeCN) tR2.76 (min) m/z 312 (MH+).
vi) terc-Butil(2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4- oksazepan-4-karboksilat
U rastvor 4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamida (stadijum v)) (756 g, aktivan 733 g, 2.354 mol) i (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilne kiseline (577 g, 2.354) (Intermedijer 3) u DMF (3L) dodat je DiPEA (1230 ml, 7.062 mol) pod N2. T3P u DMF (50% tež./tež., 1924 ml, 3.296 mol) je dodavan ukapavanjem tokom 1.5 časa održavajući temperaturu < 25°C. Posle 30 min, provera pomoću LC pokazala je da je reakcija kuplovanja završena. Zatim je dodat DiPEA (1230 ml, 7.062 mol) i reakciona smeša je zagrevana do 50°C. T3P u DMF (50% tež./tež., 3986 ml, 6.827 mol) je dodavan u delovima tokom 1 časa (nije zabeležena egzoterma). Reakciona smeša je mešana na 50°C u trajanju od 4 časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je hlađena do 10°C, razblažena sa 2-MeTHF (4 L) i vodom (5.6 L, egzotermna). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa 2-MeTHF (2 x 4 L). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo proizvod kao svetlo braon čvrstu supstancu u prinosu od 98% (1242 g (aktivan 1205 g), ispravljeni prinos 98%, LC listoća 98.4%,<1>H NMR analiza naspram TCNB 97±2%, glavne nečistoće pomoću<1>H NMR: 2-MeTHF 1.9%, DMF 0.6%).
vii) (2S)-N-{(1S)-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
Rastvor terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (stadijum vi)) (1776 g, aktivan 1671 g, 3.210 mol) u mravljoj kiselini/vodi (4.2 L/ 440 ml) je mešan na „buchi“ na 35-37°C pod sniženim pritiskom (300-500 mbar). Posle 3 časa, LCMS provera završetka reakcije je pokazala 93.95% proizvoda i 0.5% poečtnog materijala. Smeša je koncentrovana (4 časa) da bi se dobio uljasti ostatak. Ostatak je rastvoren u vodi (4.4 L) i ispran sa TBME (2.2 L). Vodeni sloj je snažno mešan i tretiran sa NH3(vodeni) (1.8 L) na < 25°C da bi se postiglo pH= 9-10. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom (3 x 1 L). Filter kolač je sušen na 45°C preko noći. Ovo je dalo proizvod kao svetlo braon čvrsta supstanca (1498 g, aktivan 1333 g, LC 91.5%,<1>H NMR analiza naspram TCNB 89±2%, H2O: (Karl Fischer) 4.63%).
Sirovi proizvod je rekristalizovan iz EtOH/H2O u dve serije (2 x 747 g).
Serija A: Sirovi proizvod (747 g) je rastvoren u EtOH (8 L) na refluksu pod N2. Lagano je dodata voda (1.6 L). Smeša je vrela filtrirana (65°C) da bi se uklonile crne čestice (temperatura filtrata 50°C) i zatim mešana na 40°C preko noći. Suspenzija je hlađena do 10°C tokom 4 časa i držana na toj temperaturi u trajanju od 3 časa. Proizvod je otfiltriran i ispran sa EtOH/H2O (8:2, 3 x 500 ml), zatim vodom (3 x 500 ml). Filter kolač je sušen na 45°C preko noći (473 g, 97.7% čist pomoću LC, Pd nivo 71.4 ppm).
Serija B dala je 436 g proizvoda (95.8% čist pomoću LC, Pd nivo 65.8 ppm).
Tečnosti iz obe serije su spojene i koncentrovane do ~8 L. Tečnosti su ostavljene preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su otfiltrirane i isprane sa EtOH/H2O (8:2, 3 x 400 ml), zatim vodom (3 x 400 ml). Proizvod je sušen na 45°C preko noći. Ovo je dalo dodatnih 88 g proizvoda (LC čistoća 95.0%).
Proizvodi (LC čistoća mešavine 95.69%) su rekristalizovani iz EtOH/H2O u dve serije (Serija C: 520 g, Serija D: 520 g).
Serija C: Sirovi proizvod (520 g) je rastvoren u EtOH (6.24 L) na refluksu pod N2. Lagano je dodata voda (1248 ml). Smeša je ostavljena da se hladi do 40°C (3 časa), zasejana sa 0.5 g jedinjenja iz naslova i mešana na 40°C u trajanju od 10 časova. Smeša je zatim hlađena do 26°C tokom 7 časova. Dobijena suspenzija je hlađena do 10°C i mešana na toj temperaturi u trajanju od 6 časova. Proizvod je otfiltriran, ispran sa EtOH/vodom (8:2, 3 x 500 ml) i vodom (3 x 500 ml). Filter kolač je sušen na 45°C u trajanju od 2 dana. Proizvod je dobijen kao siva čvrsta supstanca (418 g, prinos ~56%, LCMS čistoća 97.5%, hiralna LC 100%,<1>H NMR (DMSO-d6) analiza naspram TCNB 10062%).
Serija D: 418 g, prinos ~56%, LCMS čistoća 97.5%, hiralna LC 100%,<1>H NMR (DMSO-d6) analiza naspram TCNB 100±2%
Proizvod je mešan sa materijalom iz reakcije srednje razmere izvedene na isti način i ponovo analiziran (968 g, LC čistoća 98.04%, hiralna LC 100%,<1>H NMR analiza naspram TCNB 9962%, 0.35% EtOH pomoću<1>H NMR, H2O: (Karl Fischer) 4.58%, Pd 57.6 ppm, XRPD (rentgenska difrakcija praha) Oblik A.
Primer 2, priprema kristalnog Oblika B
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2- karboksamid, Oblik A (5 g), pripremljen pomoću postupka koji je opisan u prethodnom tekstu, je sipan u reakcionu posudu. Dodat je aceton (35 ml) i smeša je zagrevana do 60-65°C u bloku za zagrevanje. Dobijeni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature gašenjem bloka za zagrevanje. Dobijena suspenzija je filtrirana i filtrat je sušen u vakuumskoj peći na 40°C i ≤600 mbar preko noći. XRPD (rentgenska difrakcija praha), Oblik B.
Primer 2, priprema kristalnog Oblika C
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Oblik A (50 mg), pripremljen pomoću postupka koji je opisan u prethodnom tekstu, je sipan u scintilacionu bočicu od 1.5 mL. Dodat je propan-2-ol (1 ml) i smeša je postavljena u orbitalnu mućkalicu opremljenu sa blokom za zagrevanje na 500 rpm i približno 40°C u trajanju od 1 dana. Dobijena suspenzija je filtrirana i filtrat je sušen. XRPD (rentgenska difrakcija praha), Oblik C.
Primer 2, priprema ksinafoat soli, kristalnog Oblika A
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Oblik A (100 mg), pripremljen pomoću postupka opisanog u prethodnom tekstu, sipan je u scintilacionu bočicu od 1.5 mL. Dodato je približno 48 mg 1-hidroksi-2-naftojske kiseline. Zatim je dodato 1.5 mL ACN i 0.03 mL vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi približno 6 časova upotrebom magnetne šipke za mešanje. Bočica je zatvorena u toku mešanja. Dobijena suspenzija je centrifugirana na 7500 rpm u trajanju od 5 min i supernatant je uklonjen sa pasteur pipetom. Vlažni čvrsti ostatak je sušen u vakuumskoj peći na 30°C i 30 mbar približno 60 časova. XRPD (rentgenska difrakcija praha), ksinafoat so Oblika A.
Primer 2, prirpema R-mandalat soli, kristalnog Oblika A
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, Oblik A (120 mg), pripremljen pomoću postupka opisanog u
1
prethodnom tekstu, je sipan u scintilacionu bočicu od 1.5 mL. Dodato je približno 45 mg R-(-)-bademove kiseline. Zatim, dodato je 1.5 mL ACN i 0.04 mL vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi približno 6 časova upotrebom magnetne pipke za mešanje. Bočica je zatvorena u toku mešanja. Dobijena suspenzija je centrifugirana na 7500 rpm u trajanju od 5 min i supernatant je uklonjen sa pasteur pipetom. Vlažni čvrsti ostatak je sušen u vakuumskoj peći na 30°C i 30 mbar približno 60 časova. XRPD (rentgenska difrakcija praha), R-mandelat so oblika A.
Primer 3 (Postupak A)
(2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2- karboksamid
2
i) terc-Butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-[3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)- 1,4-oksazepan-4-karboksilat
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (Boronatni estar 1, 154 mg, 0.56 mmol) i terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4-jodofenil)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (Intermedijer 5, 266 mg, 0.53 mmol) rastvoreni su u ACN (13 mL) i vodi (0.5 mL). Dodat je kalijum karbonat (110 mg, 0.80 mmol) i reakciona smeša je degazirana u trajanju od 20 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (43 mg, 0.053 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 90 min. Nakon ovog vremena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0-80% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (242 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
terc-Butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (240 mg, 0.45 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (3 mL) i zagrevan na 50°C u trajanju od 10 min na prethodno zagrejanoj mešalici za zagrevanje. Nakon ovog vremena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski ekstrakt je sušen (kertridž faznog separatora) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 2% amonijakom u metanolu (7 N) u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H) (jedan zamenljivi proton nije zabeležen). LCMS (10cm_ESCI_mravlja_MeCN) tR 2.58 (min) m/z 435 (MH+).
Primer 4 (Postupak B)
4’-[(2S)-2-Cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat
i) terc-Butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-{3’-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan- 4-karboksilat
Suspenzija terc-butil (2S)-2-[[(1S)-2-amino-2-okso-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]etil]karbamoil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata terc-butil 2-({(2S)-1-amino-1-okso-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propan-2-il}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (Intermedijer 6, 0.21 g, 0.4 mmol), (3-jodofenil) metansulfonat (0.13 g, 0.44 mmol) i kalijum karbonat (0.16 g, 1.2 mmol) u ACN (30 mL) i vodi (1.2 mL) degazirani su pod azotom u trajanju od 10 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2· DCM kompleks (0.032 g, 10 mol%) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 120 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran vodom (20 mL) i DCM (25 mL). DCM je sušen (kertridž za odvajanje faza) i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao tamno braon staklo (0.24 g, >100%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.43 (m, 5H), 7.35-7.19 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.20-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) (tri zamenljiva protona nisu zabeležena).
ii) terc-Butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-{3’-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
4
Burgess reagens (0.11 g, 0.046 mmol) je dodat u mešani rastvor terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-{3’-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata (0.24 g) u DCM (20 mL). Posle 3 dana dodat je dodatni reagens (0.11 g, 0.046 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 6 časova. Reakcija je ostavljena da odstoji preko noći pre ispiranja vodom (20 mL). Organski ekstrakt je sušen (kertridž za odvajanje faza) i isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 100% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno staklo (0.18 g, 83% u dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.45 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.49-2.85 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51-1.35 (m, 9H), 1.33 (s, 1H) (jedan zamenljiv proton nije zabeležn).
iii) 4’-[(2S)-2-Cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat
Rastvor terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-{3’-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (0.18 g, 0.33 mmol) u mravljoj kiselini (3 mL) je zagrevan na 50°C u trajanju od 15 min. Smeša je isparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (20 mL) i mešana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (30 mL). Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je sušen (kertridž za odvajanje faza) i isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 2% 7 N amonijakom u metanolu u DCM. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz 1:1 diizopropil etra : EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (50 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, 2H), 7.38-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 3.07-2.81 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H) (dva zamenljiva protona nisu zabeležena). LCMS (10cm_ESCI_Bikarb_MeCN) tR 2.75 (min) m/z 444 (MH+).
Primeri 5 – 33
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom gore navedenih postupaka i intermedijera:
1
2
4
Primer 34
Diastereomerna smeša (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida i (2R)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida
i) terc-Butil 2-{[(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
rac-4-(terc-Butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina (248 mg, 1.01 mmol) i 4’-[(2S)-2-amino-2-cijanoetil] bifenil-4-karbonitril (Intermedijer 1, 1200 mg, 0.81 mmol) dodati su u T3P (700 mg, 50% rastvor u DMF) u DMF (2 mL). Dodat je TEA (640 µL, 4.54 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Nakon ovog vremena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u EtOAc i ispirano redom sa 2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakti su sušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuto ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) Diastereomerna smeša (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida i (2R)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4,-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida
Pripremljen prema postupku u Postupku A korak ii) upotrebom terc-butil 2-{[(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4- yl)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (150 mg, 50% u dva koraka). Izolovano jedinjenje je bilo smeša dva diastereomera, koji nisu odvojeni.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.64 (m, 4H), 7.59 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H) (jedan zamenljiv proton nije zabeležen). LCMS (10cm_ESCI_mravlja_MeCN) tR 2.58 (min) m/z 375 (MH+).
Primer 35 (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2- karboksamid
i) terc-Butil (2S)-2-({(2S)-1-amino-3-[4-4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]-1-oksopropan-2-il}karbamoil)- 1,4-oksazepan-4-karboksilat
7-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinoksalin-2(1H)-on (Boronatni estar 2, 100 mg, 0.37 mmol) i terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (Intermedijer 4, 182 mg, 0.35 mmol) su rastvoreni u ACN (9 mL) i vodi (0.4 mL). Reakciona smeša je degazirana pod azotom u trajanju od 30 min pre dodavanja kalijum karbonata (73 mg, 0.53 mmol) i Pd(dppf)Cl2· DCM (29 mg, 0.035 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 1 časa. Nakon ovog vremena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 8% metanolom u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon ulje (192 mg, 100%). Ono je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) terc-Butil (2S)-2-({(2S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4- oksazepan-4-karboksilat
Burgess reagens (167 mg, 0.70 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (2S)-2-({(2S)-1-amino-3-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]-1-oksopropan-2-il}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (192 mg, 0.35 mmol) u DCM (15 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Nakon kog vremena reakcija je prebačena u levak za odvajanje i isprana vodom. Organski ekstrakti su sušeni (kertridž faznog separatora) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 65% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo žuto ulje. Trituracija sa dietil etrom dala je jedinjenje iz podnaslova kao ulje (101 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d,
1
1H), 7.43 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
iii) (2S)-N-{(1S)-1-Cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
terc-Butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (101 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (2 mL) i zagrevan na 50°C u trajanju od 10 min na prethodno zagrejanoj mešalici za zagrevanje. Nakon ovog vremena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski ekstrakt je propušten kroz hidrofobnu fritu/fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-2% amonijakom u metanolu (7 N) u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (65 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H) (dva zamenljiva protona nisu zabeležena). LCMS (10cm_ESCI_mravlja_MeCN) tR 2.38 (min) m/z 432 (MH+).
Primer 36
(2S)-2-[(3S,4E)-6-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-6-oksohex-4-en-3-il]-1,4-oksazepan-2-karboksamid trifluoroactetat
i) terc-Butil (2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-oksohex-4-en-3-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
2
HATU (2.33 g, 6.12 mmol) je dodat u (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilnu kiselinu (Intermedijer 3, 1.25 g, 5.10 mmol), [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-okso-buten-1-il]amin trifluoroactetat (Intermedijer 6 u WO2012109415, 1.76 g, 5.10 mmol) i DiPEA (4.45 ml, 25.5 mmol) u DCM (25 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL), i ispirana redom sa 0.1 M vodenim rastvorom HCl (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL), i zasićenim fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i ispravan da bi se dobio proizvod iz podnaslova (1.50 g, 64%). LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+). Uzorak sirovog proizvoda (190 mg, 0.42 mmol) je prečišćen pomoću preparativne hiralne-HPLC na CHIRALPAK IC-3 koloni, eluiranjem izokratski sa 50% EtOH u heksanu kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparavane do sušenja da bi se dobio proizvod iz podnaslova (180 mg, 95%) kao bezbojno ulje. LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+).
TFA (2 mL, 26.0 mmol) je dodat u terc-butil (2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-oksoheks-4-en-3-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (180 mg, 0.39 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne Flash (C18 kolona), upotrebom opadajuće polarnih smeša vode (koja sadrži 0.1% TFA) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su sušene liofilizacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 54%) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-9.10 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.10-4.70 (m, 4H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). LCMS m/z 358 (MH+).
Primer 37
(2S)-2-[(2E,4S)-1-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oksohept-2-en-4-il]-1,4-oksazepan-2-karboksamid trifluoroactetat
i) terc-Butil (2S)-2-({(2E,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oksohept-2-en-4-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4- karboksilat
HATU (465 mg, 1.22 mmol) je dodat u (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilnu kiselinu (Intermedijer 3, 150 mg, 0.61 mmol), [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-okso-2-buten-1-il]amin trifluoroacetat (Intermedijer 13 u WO2012109415, 174 mg, 0.47 mmol) i DiPEA (0.427 mL, 2.45 mmol) u DMF (5.0 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i ponovo rastvorena u EtOAc (25 mL), i ispirana redom zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (4 x 20 mL), zasićenim fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), i vodom (3 x 20 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod iz podnaslova (200 mg, 67%) kao žuto ulje. LC-MS m/z 486 (MH<+>). Sirovi proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
TFA (0.635 mL, 8.24 mmol) je dodata u terc-butil (2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oksohept-2-en-4-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (200 mg, 0.41 mmol) u DCM (5.0 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD kolona, 5µ silica, 19 mm prečnik, 150 mm dužina), upotrebom opadajuće polarnih smeša vode (koja sadrži 0.5% TFA) i MeCN kao eluenata. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparavane do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 63%) kao žuta guma. LC-MS m/z 386 (MH<+>).<1>H-NNM (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (1H, d), 7.10-7.30 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.75-6.90 (1H, m), 6.50 (1H, d), 4.60-4.80 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, d) (dva zamenljiva protona nisu zabeležena).
4
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST
Test A1: Fluorescentna analiza za rekombinantni humani (RH) DPP1
Aktivnost DPP1 je određena merenjem enzimatskog oslobađanja aminometil kumarina (AMC) iz peptidnog supstrata (H-Gly-Arg-AMC), koje dovodi do povećanja u intenzitetu fluorescencije na λex =350nm i λem =450nm. Analiza je izvedena u crnim 38-komornim pločama u krajnjoj zapremini od 50 µl na 22°C. Uslovi analize sadržali su sledeće: 25 mM piperazin pufer pH 5.0; 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0.01% (zapr./zapr.) Triton X-100; 100 µM H-Gly-Arg-AMC i rhDPP1 (-50 pM). Potencijalni inhibitori su pripremljeni u DMSO i zatim razblaženi u analizi da bi se dobila krajnja koncentracija koja ne prelazi 1% (zapr./zapr.) DMSO. Serija polu-log razblaženja od 10 tačaka inhibitora (najviša koncentracija tipično 10 µM) je testirana i µIC50je određena upotrebom 4-parametarske logističke jednačine u rutini aproksimacije nelinearne krive. Standardni inhibitor DPP1, 4-amino-N-(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (WO2010/128324, Pr.3) je korišćen kao pozitivna kontrola u analizi. Rutinski, inhibitori su prethodno inkubirani sa rhDPP1 u trajanju od 30-60 min pre dodavanja peptidnog supstrata da bi se započela reakcija dodatnih 60 min na 22°C. Pošto su ploče neposredno očitavane u uređaju za očitavanje fluorescentne ploče upotrebom gore navedenih talasnih dužina emisije i ekscitacije [modifikovan od Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]. Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 11 u daljem tekstu (Primeri 1-35).
Test A2: Fluorescentna analiza za rekombinantni humani (RH) DPP1
Aktivnost DPP1 je određena merenjem enzimatskog oslobađanja aminometil kumarina (AMC) iz peptidnog supstrata (H-Gly-Arg-AMC), što dovodi do povećanja u intenzitetu fluorescencije na λex =350nm i λem =450nm. Analiza je izvedena u crnim 384-komornim pločama u krajnjoj zapremini od 10 µl na sobnoj temperaturi. Uslovi analize sadržali su sledeće: 25 mM piperazin pufer pH 5.0; 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0.005 (zapr./zapr.) Triton X-100; 50 µM HGly- Arg-AMC i 96.4 pM rhDPP1 Potencijalni inhibitori su razblaženi u DMSO da bi se generisalo 100 x od krajnje koncentracije analize. Jedinjenja su testirana u 10 koncentracija sa polu-log koracima razblaženja (najviša koncentracija tipično 1 µM) i sa krajnjom DMSO koncentracijom od 1% (zapr./zapr.). Rutinski, inhibitori su prethodno inhibirani sa rhDPP1 u trajanju od 30 min pre dodavanja peptidnog supstrata da bi se započela reakcija dodatnih 30 min. Posle inkubacije ploče su očitavane u uređaju za očitavanje fluorescencije ploče upotrebom gore navedenih talasnih dužina emisije i ekscitacije. µIC50su određivane upotrebom 4-parametarske logističke jednačine u rutini aproksimacije nelinearne krive (Smartfit, Genedata Screener®). Standardan inhibitor DPP1, 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4’-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (WO2010/128324, Pr. 3) je korišćen kao pozitivna kontrola i 1% (zapr./zapr.) DMSO je korišćen kao negativna kontrola u analizi. [modifikovan iz Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]. Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 11 u daljem tekstu (Primeri 36-37).
Tabela 11
VEZIVANJE ZA AORTU
U literaturi je opisan određeni broj jedinjenja koji se zadržavaju selektivno u aorti u kvantitativnim autoradiografskim studijama celog tela (QWBA), dovodeći do istovremenih ultra-strukturnih promena kada je izvršeno ispitivanje pomoću elektronske mikroskopije (videti npr. muzolimin (Schmidt et al. 1984, Biochem. Pharmacol., 33, 1915-1921)). Pored toga, α-amino amid nitril 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, opisan kao inhibitor DPP1 (WO2010/128324, Pr. 3), pokazao je visok nivo zadržavanja u aorti u studijama QWBA kod pacova. Da bi se pomoglo u dizajnu inhibitora DPP1 sa smanjenim rizikom vezivanja za tkiva bogata elastinom, kao što je aorta, in-vitro kompetitivna analiza vezivanja za aortu opisana u daljem tekstu (Test B) je razvijena da bi se olakšao postupak izbora. Referentna jedinjenja i izabrana jedinjenja koja predstavljaju ovaj pronalazak su testirana u Testu B i dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 12.
Test B: In-vitro kompetitivna analiza vezivanja za tkivo aorte
Homogenat aorte je pripremljen od torakalne aorte Han Wistar pacova. Sveže izolovane torakalne aorte su zamrznute, i kasnije otopljene i sa njih je uklonjen ne-elastičan materijal. Tako pripremljene aorte su zatim izmerene, isečene u male delove i homogenizovane prvo sa rotor-stator homogenizatorom; i zatim sa labavo podešenim, i zatim čvrsto podešenim, Dounce homogenizatorom u Puck-ovo slanom rastvoru (137 mM NaCl, 5.37 mM KCl, 4.17 mM NaHCO3, i 5.55 mM D-glukoza). Koncentracija homogenata je podešena do 30 mg/mL u Puck-ovom slanom rastvoru, i alikvote su čuvane na -80°C do upotrebe. Pozitivna i negativna kontrolna jedinjenja i test jedinjenja su dopunjena do 100 mM u DMSO, i dodata u 1 mL alikvote homogenata aorte u Puck-ovom slanom rastvoru za krajnju koncentraciju od 100 µM. Uzorci homogenata su prethodno inkubirani sa test jedinjenjima na 37°C, uz rotaciju, preko noći. [<14>C]4-Amino-N-[(1S)-1-cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid je zatim dodat u sve uzorke do krajnje koncentracije od 100 µM, i uzorci su inkubirani na 37°C, rotacijom, dodatna 2 časa. Protein je istaložen iz svakog uzorka dodavanjem 10 mL acetona, prethodno ohlađenog do -20°C. Uzorci su ostavljeni preko noći na -20°C da bi se omogućili potpuno taloženje. Talog je peletiran centrifugiranjem na 4,500 x g na 4°C u trajanju od 20 min, alikvota supernatanta je uklonjena za analizu, i ostatak supernatanta je odbačen. Talog je ispran resuspendovanjem u 10 mL 80% metanola u destilovanoj vodi, i ponovo peletiran centrifugiranjem na 4,500 x g na 4°C u trajanju od 20 min. Ispiranje je ponovljeno za ukupno 4 ispiranja u 80% metanolu, i 2 dodatna ispiranja u 100% metanolu, alikvota supernatanta je uklonjena za analizu na svakom stadijumu. Posle krajnjeg ispiranja, talog je sušen na vazduhu, i rastvoren preko noći u 1 mL NCSII tkivnom solubilizatoru. 1 mL alikvote supernatanata su dodate u 5 mL Ultima Gold scintilacione tečnosti (Perkin Elmer, MA, U.S.A.), i 1 mL solubilizovanih peleta je dodato u 5 mL Hionic-Fluor scintilacione tečnosti (Perkin Elmer, MA, U.S.A.). Radioaktivnost uzoraka je određena na Beckman LS6500 višenamenskom scintilacionom uređaju za brojanje (Beckman Coulter, IN, U.S.A.). U svakom slučaju, 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid je korišćen kao pozitivna kontrola, i N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamid (jedinjenje 1, WO2006/001751) i DMSO nosač su korišćeni kao negativne kontrole. Dupli uzorci su testirani za svako jedinjenje u svakom eksperimentu, i najmanje dva eksperimenta su izvedena za svako test jedinjenje. Srednja radioaktivnost uzoraka pre-inkubiranih sa DMSO nosačem kao kontrolom uzeto da je 100% vezivanja, i rezultati za uzorke prethodno inkubirane sa drugim jedinjenjima su izraženi kao % razlike od kontrole nosača. 1-way ANOVA i Bonferroni-jevi višestruki uporedni testovi su izvedeni za izračunavanje značajnosti razlika od nosača kontrole.
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 12 u daljem tekstu. Rezultati su kvantitativno određeni u četiri različite kategorije: snažno vezujuće sredstvo, srednje vezujuće sredstvo, vezujuće sredstvo i nije vezujuće sredstvo.
Tabela 12
[14C] 4-Amino-N-[(1S)-1-cijano-2- cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
i) 4-Bromobenzo-[14C]-nitril
1-Bromo-4-jodobenzen (473 mg, 1.67 mmol) i bakar (I)[14C]cijanid (1850 MBq, 77 mg, 0.84 mmol) rastvoreni su u 1-metilpirolidin-2-onu (4 mL) i zagrevani u mikrotalasnom rteaktoru u trajanju od 3 časa na 150°C. Reakcija je razblažena sa EtOAc (150 ml) i isprana sa 2% vodenim rastvorom gvožđe hlorida (100 ml), 2% tež./zapr. vodeni rastvor natrijum tiosulfata (100 ml) i zasićenog fiziološkog rastvora (25 mL x 3). Organske materije su propuštene kroz fazni separator i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je
1
prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 2% EtOAc u izoheptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (442 MBq, 37 mg, 24%).
ii) (S)-terc-Butil 4-(1-amino-3- [14C]-cijanobifenil-4-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat
(S)-terc-Butil-4-(1-amino-1-okso-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamoil) tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat (243 mg, 0.47 mmol), Pd-118 (30.6 mg, 0.05 mmol) i kalijum karbonat (195 mg, 1.41 mmol) dodatio su u posudu pod amtmosferom azota. 4-Bromobenzo-[14C]-nitril (973 MBq, 86 mg, 0.47 mmol) u degaziranom ACN (6 mL) je dodat u reakcionu posudu, a zatim je dodata voda (3 mL). Smeša je zagrevana na 73°C pod azotom u trajanju od 4 časa i ostavljena da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom (50 ml) i proizvod je ekstrahovan u DCM (25 mL x 4). Spojene organske materije su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom (50 ml) i organski deo je propušten kroz fazni separator koji sadrži magnezijum sulfat. Organske materije su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo tamno braon ulje. Sirovi materijal je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 100% EtOAc u heptanu da bi se dobila guma koja je trituracijom sa etrom/heptanom dala jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (802 MBq, 189 mg, 82%). m/z (ES+) 395 [M+2H-BOC]+
iii) (S)-terc-Butil 4-(1-cijano-2-(4’-[14C]-cijanobifenil-4-il)etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat
(S)-terc-Butil 4-(1-amino-3- [14C]-cijanobifenil-4-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat (802 MBq, 189 mg, 0.38 mmol) je rastvoren u DCM (4 mL) i mešan pod azotom na sobnoj temperaturi. Burgess reagens (137 mg, 0.57 mmol) je dodat i reakcija je ostavlejna da se meša u trajanju od 6.5 časova. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 25 - 100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (714 MBq, 164 mg, 90%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.25 (m, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.46 (s, 1H). m/z (ES-) 475 [M-H]-
iv) (S)-4-Amino-N-(1-cijano-2-(4’-[14C]-cijanobifenil-4-il)etil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
1 1
(S)-terc-Butil 4-(1-cijano-2-(4’-[<14>C]-cijanobifenil-4-il)etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat (133 MBq, 29 mg, 0.06 mmol) je dodat u prethodno zagrejani rastvor mravljekiseline (500 µl, 13.04 mmol, 50°C) i reakcija je zagrevana uz mešanje u trajanju od 15 min na 50°C. Reakcija je brzo ohlađena i dodata u ohlađenu smešu zasićenog natrijum hidrogen karbonata (5 ml) i DCM (5 ml). Vodeni deo je ispran sa dve dodatne alikvote DCM (5 ml) i spojene organske materije su isprane vodom (10 ml) i sušene preko natrijum sulfata. Organske materije su uklonjene da bi se dobilo bezbojno ulje, koje je trituracijom sa etrom dalo belu čvrstu supstancu. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 2% metanolom u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93 MBq, 68%) koje je čuvano kao rastvor MeCN.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, 1H), 1.20 (d, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.89 (ddd, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 3H), 5.02 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (dd, 4H). m/z (ES+) 377 [M+H]+
1 2

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    gde R1 je
    X je izabran od O, S ili CF2; R6 je izabran od C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 F; R7 je izabran od vodonika, F, Cl ili CH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv ađuvans, razblaživač ili nosač.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u terapiji.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u lečenju opstruktivnih bolesti disajnih puteva: uključujući bilo koju od astme, uključujući bronhijalnu, alergijsku, intrinzičnu, ekstrinzičnu, indukovanu vežbanjem, indukovanu lekom (uključujući indukovanu aspirinom i sa NSAID) i astmu indukovanu prašinom, intermitetnu i perzistentnu i svih težina, i druge uzroke hiper-responsivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazu; cističnu fibrozu; sarkoidozu; deficijenciju alfa-1 antitripsina; pluća farmera i srodne bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; fibrozu pluća, uključujući kriptogeni fibrozni alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozu koju komplikuje anti-neoplastična terapija i hronična infekcija, uključujući tuberkulozu i aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplantacije pluća; vaskulitis i trombotičke poremećaje vaskulature pluća, i plućnu hipertenziju; antitusivnu aktivnost uključujući tretman hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva, i jatrogeni kašalj; akutni i hronični rinitis uključujući rinitis medikamentozu, i vazomotorni rinitis; alergijski rinitis od višegodišnjih i sezonskih biljaka uključujući rinitis nervozu (polensku groznicu); nazalnu polipozu; akutnu virusnu infekciju uključujući običnu prehladu, i infekciju kao posledicu respiratornog sincicijalnog virusa, influencu, koronavirus (uključujući SARS) i adenovirus, akutnu povredu pluća, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), kao i pogoršanja svakog od gore navedenih stanja bolesti respiratornog trakta, naročito pogoršanja svih tipova astme ili COPD.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu u lečenju astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu u lečenju bronhiektaze.
  7. 7. Kombinacija jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 i jednog ili više sredstava nezavisno izabranih od: • nesteroidnog agonista receptora glukokoritokoida; • selektivnog agonista β2 adrenoceptora; • inhibitora fosfodiesteraze; • inhibitora proteaze; • glukokortikoida; • antiholinergičkog sredstva; • modulatora funkcije receptora za hemokin; i • inhibitora funkcije kinaze. 1 4
RS20200858A 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i RS60639B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931090P 2014-01-24 2014-01-24
EP17195612.1A EP3323814B1 (en) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60639B1 true RS60639B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=52432834

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180069A RS56919B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i
RS20200858A RS60639B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i
RS20250323A RS66709B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180069A RS56919B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250323A RS66709B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Country Status (38)

Country Link
US (19) US9522894B2 (sr)
EP (4) EP3097086B1 (sr)
JP (7) JP6469711B2 (sr)
KR (1) KR102417684B1 (sr)
CN (2) CN105980367B (sr)
AP (1) AP2016009322A0 (sr)
AR (1) AR099177A1 (sr)
AU (4) AU2015208932C1 (sr)
BR (1) BR112016016224B1 (sr)
CA (1) CA2935625C (sr)
CL (1) CL2016001889A1 (sr)
CR (1) CR20160327A (sr)
CY (2) CY1120049T1 (sr)
DK (3) DK3323814T3 (sr)
DO (1) DOP2016000175A (sr)
EA (1) EA032794B1 (sr)
ES (3) ES2658516T3 (sr)
FI (1) FI3744714T3 (sr)
HR (3) HRP20250302T1 (sr)
HU (3) HUE052421T2 (sr)
IL (3) IL246614B (sr)
LT (3) LT3323814T (sr)
MX (1) MX368840B (sr)
MY (1) MY194850A (sr)
NO (1) NO2699580T3 (sr)
NZ (2) NZ722063A (sr)
PE (1) PE20161218A1 (sr)
PH (1) PH12016501439A1 (sr)
PL (3) PL3744714T3 (sr)
PT (3) PT3744714T (sr)
RS (3) RS56919B1 (sr)
SG (2) SG10201701056QA (sr)
SI (3) SI3097086T1 (sr)
SM (3) SMT201800058T1 (sr)
TW (1) TWI690517B (sr)
UY (1) UY35963A (sr)
WO (1) WO2015110826A1 (sr)
ZA (2) ZA201605856B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (sr) 2014-01-24 2018-02-24
KR20250107292A (ko) * 2016-07-29 2025-07-11 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CA3089240A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating anca associated vasculitides
SI3758708T1 (sl) 2018-03-01 2025-04-30 Astrazeneca Ab Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
AU2019305565A1 (en) * 2018-07-17 2021-03-04 Insmed Incorporated Certain (2S)- N-[(1A)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4- oxazepane-2-carboxamides for treating inflammatory bowel disease
CA3106269A1 (en) * 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
CN111689923B (zh) * 2019-03-12 2022-11-08 中国科学院上海药物研究所 一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方法及用途
JP2022553549A (ja) * 2019-10-23 2022-12-23 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）の予防または治療用の組成物
US12577240B2 (en) 2020-07-11 2026-03-17 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
WO2022020245A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Insmed, Inc. Methods for extracting neutrophil serine proteases and treating dipeptidyl peptidase 1-mediated conditions
MX2023002371A (es) 2020-08-26 2023-05-19 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Derivado de nitrilo que actua como inhibidor de la dipeptidil peptidasa 1 y uso del mismo.
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN114159446A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 中国科学院上海营养与健康研究所 组织蛋白酶c抑制剂在治疗肿瘤转移中的应用
JP2023551488A (ja) * 2020-12-04 2023-12-08 瑞石生物医薬有限公司 カテプシンｃの小分子阻害剤及びその医薬的使用
CN114591315A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂
WO2022140516A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
CN116783189B (zh) * 2021-02-05 2026-01-30 上海复星医药产业发展有限公司 含1，4-氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物
EP4329767A4 (en) * 2021-04-29 2025-03-12 Insmed Incorporated CERTAIN (1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPAN-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
KR20240099179A (ko) * 2021-10-29 2024-06-28 인스메드 인코포레이티드 만성 비부비동염을 치료하기 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CN115925696A (zh) * 2021-10-29 2023-04-07 瑞石生物医药有限公司 一种1-氰基-2-苯基乙基甲酰胺衍生物及其用途
CN116332937A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 杭州邦顺制药有限公司 二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途
JP2025504817A (ja) * 2022-01-11 2025-02-19 上海壹典医▲薬▼科技▲開▼▲発▼有限公司 ペプチジルニトリル化合物及びその使用
CN118695864A (zh) * 2022-02-16 2024-09-24 英斯梅德股份有限公司 用于治疗化脓性汗腺炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
IL314852A (en) * 2022-02-22 2024-10-01 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Salt and crystal form of dipeptidyl peptidase inhibitor compound
AU2023224769A1 (en) * 2022-02-22 2024-08-29 Haisco Pharmaceuticals Pte. Ltd. Dipeptidyl peptidase 1 inhibitor polymorph, preparation method and use therefor
US20250179060A1 (en) * 2022-02-22 2025-06-05 Haisco Pharmaceuticals Pte. Ltd. Preparation method of nitrogen-containing heterocyclic compound
CN114644562B (zh) * 2022-04-29 2023-08-22 常州大学 具有红移荧光发射的有机小分子荧光化合物、制备方法及应用
CN119156384B (zh) * 2022-06-07 2025-12-09 瑞石生物医药有限公司 苯并[c]色满化合物的多晶型及其制备方法和用途
CN119156391A (zh) * 2022-06-07 2024-12-17 瑞石生物医药有限公司 苯并[c]色满化合物的可药用盐、其多晶型及用途
EP4538264A1 (en) 2022-06-13 2025-04-16 Alivexis, Inc. Azacycloalkyl carbonyl cyclic amine compound
WO2024008680A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azetidine derivatives and use thereof as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
EP4602043A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer
CN119948034A (zh) * 2022-10-26 2025-05-06 上海壹迪生物技术有限公司 一种新型肽基腈类化合物及其应用
CN115785083A (zh) * 2022-12-27 2023-03-14 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂及其制备方法
EP4646265A1 (en) * 2023-01-06 2025-11-12 Insmed Incorporated Novel, reversible dpp1 inhibitors and uses thereof
EP4665717A2 (en) * 2023-02-15 2025-12-24 Insmed Incorporated Uses of certain 1,4-oxazepane-2-carboxamides as dpp1 inhibitors
CN120957728A (zh) * 2023-03-23 2025-11-14 海思科医药集团股份有限公司 一种二肽基肽酶小分子抑制剂的药物组合物
WO2025059526A1 (en) * 2023-09-15 2025-03-20 Insmed Incorporated Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof
USD1099133S1 (en) * 2024-02-01 2025-10-21 Apple Inc. Display screen or portion thereof showing a graphical user interface
WO2025214073A1 (en) * 2024-04-12 2025-10-16 Insmed Incorporated Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2782151B2 (ja) 1993-07-16 1998-07-30 博 吉田 衝撃吸収柵用の端ストッパ
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
WO2002020804A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Prozymex A/S Rat cathepsin, dipeptidyl peptidase i (dppi): crystal structure, inhibitors and its uses
PT1325910E (pt) * 2000-10-06 2008-10-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de anel alifático de cinco membros contendo azoto
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
MXPA04005263A (es) 2001-12-04 2004-10-11 Hoffmann La Roche 2-amino-cicloalcanocarboxamidas substituidas y su uso como inhibidores de cisteina proteasa.
US20040253311A1 (en) 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
ATE399763T1 (de) 2003-05-30 2008-07-15 Prozymex As Proteasehemmer
JP2006527704A (ja) * 2003-06-18 2006-12-07 プロザイメックス・アクティーゼルスカブ プロテアーゼ阻害剤
PL1732949T3 (pl) 2004-04-07 2010-06-30 Rinat Neuroscience Corp Sposoby leczenia nowotworowego bólu kości przez podawanie antagonisty czynnika wzrostu nerwów
EP2017620A3 (en) 2004-04-28 2009-04-22 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidyl-peptidase 1 (DPP1)
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI376242B (en) 2004-06-29 2012-11-11 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
AU2005274852B2 (en) 2004-07-19 2011-12-08 The Johns Hopkins University FLT3 inhibitors for immune suppression
NZ595313A (en) 2005-02-18 2013-03-28 Abraxis Bioscience Llc The Use Of Nanoparticles Comprising Rapamycin Or Taxane In The Treatment Of Proliferative Diseases
AU2006265835B2 (en) 2005-06-30 2012-05-03 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
CA2680173A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
TW200916447A (en) 2007-08-29 2009-04-16 Methylgene Inc Sirtuin inhibitors
WO2009042187A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Nektar Therapeutics Treatment of pulmonary disorders with aerosolized medicaments such as vancomycin
BRPI0820665A2 (pt) * 2007-12-12 2018-05-29 Astrazeneca Ab compostos de peptidil nitrilas, processos para fabricação dos mesmos, composição farmacêutica, combinação e uso de ditos compostos
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US9040508B2 (en) 2008-12-08 2015-05-26 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
CN105816456A (zh) 2009-04-01 2016-08-03 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
AU2010244218B2 (en) * 2009-05-07 2012-07-19 Astrazeneca Ab Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
WO2010142985A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
WO2011154677A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
IT1404036B1 (it) 2010-12-17 2013-11-08 Oto Melara Spa Veicolo armato con struttura migliorata.
US8841463B2 (en) 2011-02-11 2014-09-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin C inhibitors
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
EP2840083B1 (en) 2012-04-17 2017-09-13 Astellas Pharma Inc. Nitrogenated bicyclic aromatic heterocyclic compound
WO2014091443A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis
EP2775304A1 (en) 2013-03-07 2014-09-10 Universitätsspital Basel Methods for detecting inflammatory disorder
WO2014140091A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
GEP201706780B (en) 2013-03-14 2017-11-27 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo [2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
JP6437929B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換二環式１−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
JP6441830B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミド阻害剤
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
WO2014165303A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
US10670594B2 (en) 2013-08-22 2020-06-02 Emory University Devices and methods related to airway inflammation
WO2015032942A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
DK3044214T3 (da) 2013-09-09 2017-11-13 Prozymex As Peptidylnitrilforbindelser som dipeptidylpeptidase-I-inhibitorer
GB201400034D0 (en) 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
NO2699580T3 (sr) 2014-01-24 2018-02-24
GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
EP4074312B1 (en) 2014-04-10 2026-02-25 Novartis AG Siponimod immediate release dosage regimen for treating autoimmune diseases
PL3142643T3 (pl) 2014-05-15 2019-12-31 Insmed Incorporated Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi
CN107075557B (zh) 2014-05-30 2021-07-06 香港大学 使用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3作为诊断生物标志物的方法和组合物
JP6529575B2 (ja) 2014-08-01 2019-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用
UA118610C2 (uk) 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c
EA032104B1 (ru) 2014-11-14 2019-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Морфолин- и 1,4-оксазепан-амиды в качестве агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (sstr4)
AU2016227618B2 (en) 2015-03-05 2020-06-04 Neuprozyme Therapeutics ApS Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase I inhibitors
KR20250107292A (ko) 2016-07-29 2025-07-11 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CA3089240A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating anca associated vasculitides
SI3758708T1 (sl) * 2018-03-01 2025-04-30 Astrazeneca Ab Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
CA3106269A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
AU2019305565A1 (en) 2018-07-17 2021-03-04 Insmed Incorporated Certain (2S)- N-[(1A)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4- oxazepane-2-carboxamides for treating inflammatory bowel disease
KR20230110821A (ko) 2019-04-17 2023-07-25 아조라 테라퓨틱스 인코포레이티드 염증성 피부 질환을 치료하기 위한 국소 조성물 및방법
EP3980400B1 (en) 2019-06-05 2025-08-06 Emory University Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
WO2022140516A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
CN112920124B (zh) 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
WO2022232420A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer
EP4329767A4 (en) 2021-04-29 2025-03-12 Insmed Incorporated CERTAIN (1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPAN-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
KR20240099179A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 인스메드 인코포레이티드 만성 비부비동염을 치료하기 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CN118695864A (zh) 2022-02-16 2024-09-24 英斯梅德股份有限公司 用于治疗化脓性汗腺炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
CN110483492B (zh) 2023-07-21
TWI690517B (zh) 2020-04-11
ES2808060T3 (es) 2021-02-25
FI3744714T3 (fi) 2025-04-01
US9522894B2 (en) 2016-12-20
SI3097086T1 (en) 2018-04-30
CY1120049T1 (el) 2018-12-12
AU2019202675B2 (en) 2020-05-28
PL3097086T3 (pl) 2018-04-30
PH12016501439B1 (en) 2017-02-06
US20180251436A1 (en) 2018-09-06
HK1225730B (en) 2017-09-15
US20260055067A1 (en) 2026-02-26
HUE038274T2 (hu) 2018-10-29
IL246614B (en) 2018-02-28
JP2023156479A (ja) 2023-10-24
PL3744714T3 (pl) 2025-09-08
NZ722063A (en) 2017-09-29
IL265611A (en) 2019-05-30
PL3323814T3 (pl) 2020-10-19
NO2699580T3 (sr) 2018-02-24
DOP2016000175A (es) 2016-08-15
US11655221B2 (en) 2023-05-23
KR20160111470A (ko) 2016-09-26
EP3323814B1 (en) 2020-05-13
JP2017503832A (ja) 2017-02-02
HRP20201147T1 (hr) 2020-12-11
US20230085620A1 (en) 2023-03-23
EP3097086B1 (en) 2017-12-13
JP2025157389A (ja) 2025-10-15
AU2015208932B8 (en) 2017-03-09
SMT201800058T1 (it) 2018-03-08
IL252836A0 (en) 2017-08-31
LT3323814T (lt) 2020-10-26
US10669245B2 (en) 2020-06-02
AU2017200338A1 (en) 2017-02-02
EP3744714A1 (en) 2020-12-02
US11680049B2 (en) 2023-06-20
EA032794B1 (ru) 2019-07-31
SI3744714T1 (sl) 2025-05-30
PT3744714T (pt) 2025-04-07
US11117874B2 (en) 2021-09-14
ZA201800431B (en) 2019-09-25
RS56919B1 (sr) 2018-05-31
BR112016016224A2 (sr) 2017-08-08
EA201691375A1 (ru) 2017-01-30
HRP20250302T1 (hr) 2025-04-25
CN110483492A (zh) 2019-11-22
RS66709B1 (sr) 2025-05-30
LT3097086T (lt) 2018-02-26
SG10201701056QA (en) 2017-03-30
US11667615B2 (en) 2023-06-06
US20230069044A1 (en) 2023-03-02
US11655222B2 (en) 2023-05-23
UY35963A (es) 2015-07-31
EP3323814A1 (en) 2018-05-23
US10287258B2 (en) 2019-05-14
AR099177A1 (es) 2016-07-06
US20200017455A1 (en) 2020-01-16
AU2018202956B2 (en) 2019-05-09
CN105980367B (zh) 2019-08-23
JP2022096662A (ja) 2022-06-29
HUE070606T2 (hu) 2025-06-28
SG11201606052TA (en) 2016-08-30
BR112016016224B1 (pt) 2023-02-23
JP6804570B2 (ja) 2020-12-23
PT3323814T (pt) 2020-08-05
PE20161218A1 (es) 2016-11-27
US20230062646A1 (en) 2023-03-02
DK3323814T3 (da) 2020-08-03
WO2015110826A1 (en) 2015-07-30
US20230278969A1 (en) 2023-09-07
CY1123391T1 (el) 2021-12-31
JP7714823B2 (ja) 2025-07-29
DK3097086T3 (en) 2018-02-05
JP7157791B2 (ja) 2022-10-20
US20230025351A1 (en) 2023-01-26
CN105980367A (zh) 2016-09-28
AU2015208932C1 (en) 2017-05-25
MX2016009349A (es) 2016-10-13
US11673871B2 (en) 2023-06-13
US20230033573A1 (en) 2023-02-02
KR102417684B1 (ko) 2022-07-05
TW201612167A (en) 2016-04-01
US11814359B2 (en) 2023-11-14
JP6469711B2 (ja) 2019-02-13
US20230116721A1 (en) 2023-04-13
PH12016501439A1 (en) 2017-02-06
SMT202000433T1 (it) 2020-09-10
HUE052421T2 (hu) 2021-04-28
CA2935625A1 (en) 2015-07-30
ZA201605856B (en) 2020-02-26
US20200247765A1 (en) 2020-08-06
SMT202500137T1 (it) 2025-05-12
MX368840B (es) 2019-10-18
US9815805B2 (en) 2017-11-14
LT3744714T (lt) 2025-04-10
JP2019070029A (ja) 2019-05-09
CR20160327A (es) 2016-10-20
SI3323814T1 (sl) 2020-10-30
US20210238152A1 (en) 2021-08-05
CL2016001889A1 (es) 2016-12-09
CA2935625C (en) 2022-10-18
JP7336563B2 (ja) 2023-08-31
PT3097086T (pt) 2018-02-21
US11773069B2 (en) 2023-10-03
US11655223B2 (en) 2023-05-23
US11673872B2 (en) 2023-06-13
US20230250071A1 (en) 2023-08-10
AU2015208932A8 (en) 2017-03-09
US12054465B2 (en) 2024-08-06
US20230115170A1 (en) 2023-04-13
US20240336582A1 (en) 2024-10-10
ES2658516T3 (es) 2018-03-12
AU2019202675A1 (en) 2019-05-16
HK1255870A1 (en) 2019-08-30
JP7628587B2 (ja) 2025-02-10
MY194850A (en) 2022-12-19
EP3744714B1 (en) 2025-01-15
US20170057938A1 (en) 2017-03-02
JP2025072423A (ja) 2025-05-09
ES3018635T3 (es) 2025-05-16
US20240132455A1 (en) 2024-04-25
AP2016009322A0 (en) 2016-07-31
HRP20180116T1 (hr) 2018-03-23
JP2021046423A (ja) 2021-03-25
EP3097086A1 (en) 2016-11-30
US11655224B2 (en) 2023-05-23
AU2015208932A1 (en) 2016-07-28
EP4548972A3 (en) 2025-06-25
AU2017200338B2 (en) 2018-03-01
NZ734768A (en) 2022-09-30
US20230028726A1 (en) 2023-01-26
DK3744714T3 (da) 2025-04-07
EP4548972A2 (en) 2025-05-07
AU2015208932B2 (en) 2017-02-16
AU2018202956A1 (en) 2018-05-17
US20150210655A1 (en) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7714823B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ１阻害剤としての（２ｓ）－ｎ－［（１ｓ）－１－シアノ－２－フェニルエチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド
HK40120007A (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors
HK40042394A (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors
HK40042394B (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors
HK1255870B (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors
HK1225730A1 (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors