CN110483492B - 二肽基肽酶i抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及某些(2S)‑N‑[(1S)‑1‑氰基‑2‑苯基乙基]‑1,4‑氧杂氮杂环庚烷‑2‑甲酰胺化合物(包括其药学上可接受的盐)，(化学式(I))

Description

二肽基肽酶I抑制剂
本发明申请是基于申请日为2015年1月23日，申请号为201580005484.1(国际申请号为PCT/GB2015/050155)，发明名称为“(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺作为二肽基肽酶I抑制剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
该技术领域涉及抑制二肽基肽酶1(DPP1；EC 3.4.14.1)活性的某些(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺化合物(包括其药学上可接受的盐)，涉及其在治疗和/或预防临床病症(包括呼吸疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))中的使用，涉及其在疗法中的用途，涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。
背景
二肽基肽酶1(DPP1；EC 3.4.14.1)，又称组织蛋白酶C，是一种属于木瓜蛋白酶家族具有200kDa分子量的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPP1最早由古特曼(Gutman)和弗鲁顿(Fruton)于1948年发现(生物化学杂志(J Biol Chem)，174,851-858)；然而，最早于1995年描述了人类酶的cDNA((Paris)等人，1995，FEBS快报(FEBS Lett)，369,326-330)。DPP1是作为四聚体起作用的木瓜蛋白酶家族的唯一成员，由四个相同的亚单元组成。每个亚单元由N-末端片段、重链和轻链(伦茨(Dolenc)等人，1995，生物化学杂志(J Biol Chem)，270,21626-21631)构成。
DPP1组成性地表达于许多组织中，其中在肺、肾、肝和脾中水平最高。DPP1催化二肽从具有宽谱特异性的多肽底物的N末端去除。最近的数据表明，除了在溶酶体的蛋白质降解中是重要的酶以外，DPP1还用作在细胞毒T淋巴细胞和自然杀伤细胞(粒酶A和B)、肥大细胞(糜酶和类胰蛋白酶)和嗜中性粒细胞(组织蛋白酶G、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶-3)中颗粒丝氨酸蛋白酶的活化中的关键酶。
在许多组织中发现肥大细胞，但是更多数存在于沿着身体的上皮层，如皮肤、呼吸道和胃肠道。在人类中，已经鉴定两种类型的肥大细胞。T-类型，其仅表达类胰蛋白酶，和MC-类型，其表达类胰蛋白酶和糜酶。在人类中，T-类型肥大细胞主要位于肺泡组织和肠黏膜，同时TC-类型细胞在皮肤和结膜中占优势。类胰蛋白酶和糜酶可视作过敏性疾病的重要介质，涉及炎症、支气管收缩和黏液分泌的过程。
嗜中性粒细胞在宿主防御入侵病原体中起到了关键作用。嗜中性粒细胞在骨髓中产生，并且当释放到循环中来充当作为细胞防御的第一线的作用时，是完全成熟的。促炎性介质和趋化引诱剂活化嗜中性粒细胞并且将它们拉倒感染位点，在那里它们可以通过吞噬细菌吞没细菌，用大量使用氧化和非氧化攻击方法的抗菌化合物攻击它们。强大的丝氨酸蛋白酶，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，是明确涉及杀灭细菌的那些抗菌化合物之一。将嗜中性粒细胞弹性蛋白酶释放到有待进行杀灭的微生物周围的吞噬溶酶体中。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶能够攻击革兰氏阴性菌中的外膜蛋白(OmpA)，通过降解其膜来帮助直接杀灭病原体，连同使其他抗菌化合物能够接近病原体。此外，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶能够帮助加工其他抗菌化合物，使其从未活化前肽转化为其活化状态，如针对组织蛋白酶抑制素。
然而，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶还可以引起其宿主的问题。它是在体内最具破坏性的酶之一，具有降解细胞外基质蛋白(包括胶原蛋白、蛋白多糖、纤维连接蛋白、血小板受体、补体受体、凝血调节蛋白、肺表面活性物质和钙粘素)和关键血浆蛋白(包括凝血和补体因子、免疫球蛋白、若干蛋白酶和蛋白酶抑制剂)的能力。在生理状态下，内源性蛋白酶抑制剂，如α1-抗胰蛋白酶，严格调整嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的活性。然而，在炎性位点，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶能够避开调整，并且一旦不受管制它可以诱导促炎细胞因子(如白介素-6和白介素-8)的释放，导致急性肺损伤。它甚至可以通过降解吞噬细胞表面受体和调理素来降低宿主对感染的防御。其负面作用由它涉及表征多种疾病的组织破坏和炎症来解释，这些疾病包括遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊性纤维病、成人呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤和类风湿关节炎。
有确凿的证据类胰蛋白酶和糜酶与介导过敏、免疫疾病和炎症疾病的许多肥大细胞有关。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3似乎也在这些类型的疾病中发挥重要作用的事实指出DPP1由于其在活化这些蛋白酶中的核心作用是一种有效的治疗靶标(亚迪逊(Adkison)等人，2002，临床研究杂志(J Clin Invest)，109,363-271；范(Pham)等人，2004，免疫学杂志(J Immunol)，173,7277-7281)。
WO 2004/110988涉及某些腈衍生物及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2009/074829涉及肽基腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2010/128324涉及α-氨基酰胺腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2012/119941涉及肽基腈化合物及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2013/041497涉及N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2001/096285和WO 2003/048123涉及对半胱氨酸蛋白酶具有抑制性活性的β-氨基酰胺腈。
没有披露酰胺腈化合物，该化合物在所披露的(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺化合物的形式中具有β-氨基酸。我们现在已经发现，这种化合物具有强效DPP1活性和/或具有所希望的药理学活性曲线(例如，结合至富含弹性蛋白组织(如主动脉)的风险降低)。
发明内容
提供了二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂的化合物，其作为药物的用途，包含它们的药物组合物和生产它们的合成途径。
根据第一方面，提供了具有化学式(I)的化合物，
其中
R1是
R2选自氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基C1-3烷基；
R3选自氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所附接的氮原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环；或
R1选自
X选自O、S或CF2；
Y选自O或S；
Q选自CH或N；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代并且任选地被一个选自以下的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、或四氢吡喃；
R7选自氢、F、Cl或CH3；
或其药学上可接受的盐。
所披露的化合物是DPP1的抑制剂。因此，可以将所披露的化合物用作药物，具体地针对响应于DPP1抑制的障碍、疾病或病症，并且更确切地说呼吸疾病(如COPD和哮喘)。
在另一方面，提供了具有化学式(I)的化合物、或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐，其中立体化学是未定义的，例如，外消旋体或非对映体的混合物。
在另一方面，提供一种药用配制品，该药用配制品包含治疗有效量的一具有化学式(I)的化合物或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
在另一个实施例中，提供用于在抑制二肽基肽酶1(DPP1)将是有益的病症的治疗中使用的、包括具有化学式(I)的化合物或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐的药物配制品。
在另一个实施例中，提供用于在疗法尤其是在哺乳动物(特别是人)的呼吸疾病的预防或治疗中使用的、具有化学式(I)的化合物或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，提供用于在疗法尤其是在哺乳动物(特别是人)的哮喘的预防或治疗中使用的、具有化学式(I)的化合物或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，提供用于在疗法尤其是在哺乳动物(特别是人)的COPD的预防或治疗中使用的、具有化学式(I)的化合物或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于治疗和预防呼吸疾病的药物的用途。
在另一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于治疗和预防哮喘的药物的用途。
在另一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于治疗和预防COPD的药物的用途。
在再一个另外的实施例中，给予具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐导致哺乳动物中、具体地人类中DPP1的水平的降低。
在再一个另外的实施例中，给予具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐导致哺乳动物中、具体地人类中DPP1、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶-3的水平的降低。
在再一个另外的实施例中，给予具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐导致哺乳动物中、具体地人类中DPP1活性的降低。
在再一个另外的实施例中，给予具有化学式(I)的化合物、或化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐导致哺乳动物中、具体地人类中DPP1活性、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性、组织蛋白酶G活性和蛋白酶-3活性的降低。
根据另一方面，提供一种用于制备具有化学式(I)的化合物或具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐的方法，以及在其制备中使用的中间体。
根据另一方面，提供了具有化学式(XXIV)的化合物，
其中
R8选自C1-4烷基或芳基，其中所述芳基任选地被R1取代；
R9和R10与它们所附接的氮一起代表任选包含一个其他杂原子的5-至7-元饱和或不饱和环，该杂原子是氧、氮、或硫，其中所述环任选地融合至(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳环；
或者R9和R10与它们所附接的氮一起代表6-至10-元桥联双环，该双环任选地融合至(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳环；
或其药学上可接受的盐。
在再一个另外的实施例中，提供一种用于在疗法、尤其是在哺乳动物(特别是人)的呼吸疾病的预防或治疗中使用的具有化学式(XXIV)的化合物或具有化学式(XXIV)的化合物的药学上可接受的盐。
在此示例的具有化学式(I)的化合物在酶活性测定(例如，以下描述的测试A1或测试A2)中针对DPP1具有小于100nmol/L的IC50。这些具有化学式(I)的化合物还通过体内分离所希望的作用和不希望的作用而展示有希望的药理学分布。
本发明还涉及下列方面：
1.一种具有化学式(I)的化合物
其中
R1是
R2选自氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基、或C1-3烷基；
R3选自氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与它们所附接的氮原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环；或R1选自
X选自O、S或CF2；
Y选自O或S；
Q选自CH或N；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代并且任选地被一个选自以下的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、或四氢吡喃；
R7选自氢、F、Cl或CH3；
或其药学上可接受的盐。
2.根据方面1所述的化合物，其中
R1是
或其药学上可接受的盐。
3.如方面1或方面2所述的化合物，其中
X是O；
R6是C1-3烷基；并且
R7是氢；
或其药学上可接受的盐。
4.根据方面1所述的具有化学式(I)的化合物，选自：
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
4’-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基羰基]氨基}乙基]联苯基-3-基甲烷磺酸酯；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(三氟甲基)联苯基-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3',4'-二氟联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基}苯基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(丙-2-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(5-氰基硫代苯-2-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-氨甲酰基-3'-氟联苯基-4-基)-1-氰基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-2-[4’-(吖丁啶-1-基磺酰基)联苯基-4-基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氟联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；或
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
5.根据方面1所述的化合物，其为(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
6.根据方面1所述的化合物，其为(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
7.一种药物组合物，包括如方面1至6中任一项所述的具有化学式(I)的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
8.如方面1至6中任一项所述的具有化学式(I)的化合物，用于在疗法中使用。
9.如方面1至6中任一项所述的具有化学式(I)的化合物，用于在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病中使用。
10.如方面1至6中任一项所述的具有化学式(I)的化合物在制造用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
11.一种在患有哮喘或慢性阻塞性肺病的患者中治疗所述疾病的方法，该方法包括向该患者给予治疗有效量的如方面1至6中任一项所述的具有化学式(I)的化合物。
12.如方面1至6中任一项所述的具有化学式(I)的化合物和独立地选自以下的一种或多种试剂的组合：
·非甾体糖皮质激素受体激动剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂；
·磷酸二酯酶抑制剂；
·蛋白酶抑制剂；
·糖皮质激素；
·抗胆碱能剂；
·趋化因子受体功能调节剂；和
·激酶功能抑制剂。
附图简要说明
图1显示出实例2的X-射线粉末衍射图：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式A。
图2显示出实例2的X-射线粉末衍射图：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式B。
图3显示出实例2的X-射线粉末衍射图：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式C。
图4显示出实例2的X-射线粉末衍射图：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，昔萘酸盐，形式A。
图5显示出实例2的X-射线粉末衍射图：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，R-扁桃体酸盐，形式A。
详细说明
该详细说明旨在使本领域其他技术人员了解本披露、其原理、及其实际应用，这样使得本领域其他技术人员可以容易应用本披露内容。本说明和它的特定实例，尽管表明了本披露的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此，本披露不局限于在本说明书中描述的说明性实施例。此外，应理解的是，出于清楚性的原因，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本披露的不同特征进行组合，用来形成单个的实施例。相反地，出于简洁性的原因，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本披露的不同特征进行组合，用来形成其子组合。
以下列出了说明书和权利要求书中使用的多种术语的定义，以描述本披露。
为避免疑义，应了解，如果在本说明书中某一基团经“上文所定义(definedabove)”限定，那么所述基团涵盖首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每一和所有其他定义。
为免生疑，应当理解的是在本说明书中，“C1-3”意指具有1、2或3个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，并且可以是但不限于：甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本说明书中，术语“药学上可接受的”用于表征如根据合理的医学判断，适合使用的一个部分(例如，盐、剂型、或赋形剂)。一般地，药学上可接受的部分具有超过该部分可能具有的任何有害作用的一个或多个益处。.有害作用可以包括例如过多毒性、刺激、过敏反应、以及其他问题和并发症。
披露了具有化学式(I)的化合物，其中R1-R7、X、Y和Q是如在化学式(I)中所定义的。
在一个实施例中，R1是
R2选自氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基、或C1-3烷基；
R3选自氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所附接的氮原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在另一个实施例中，R1是
R2选自氢、F、Cl或C1-3烷基；
R3选自氢、F、Cl、CN或SO2C1-3烷基。
在再一个另外的实施例中，R1是
R2选自氢、F或C1-3烷基；
R3选自氢、F或CN。
在再一个另外的实施例中，R1选自
X选自O、S或CF2；
Y选自O或S；
Q选自CH或N；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代并且任选地被一个选自以下的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、或四氢吡喃；
R7选自氢、F、Cl或CH3。
在再一个另外的实施例中，R1选自
X选自O、S或CF2；
Y选自O或S；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代并且任选地被一个选自以下的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、或四氢吡喃；
R7选自氢、F、Cl或CH3。
在再一个另外的实施例中，R1选自
X选自O、S或CF2；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代；
R7选自氢、F、Cl或CH3。
在再一个另外的实施例中，R1选自
X是O；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代；
R7是氢。
在一个实施例中，R2选自氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；
在另一个实施例中，R2选自氢、F、Cl或C1-3烷基。
在再一个另外的实施例中，R2选自氢、F或C1-3烷基。
在一个实施例中，R3选自氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所附接的氮原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶环。
在另一个实施例中，R3选自氢、F、Cl、CN或SO2C1-3烷基。
在再一个另外的实施例中，R3选自氢、F或CN。
在一个实施例中，R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代并且任选地被一个选自以下的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、或四氢吡喃。
在另一个实施例中，R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代；
在再一个另外的实施例中，R6选自甲基和乙基。
在再一个另外的实施例中，R6是甲基。
在一个实施例中，R7选自氢、F、Cl或CH3。
在另一个实施例中，R7是氢。
可以组合一个或多个以上实施例，来提供本披露的进一步的具体实施例。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自：
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
4’-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基羰基]氨基}乙基]联苯基-3-基甲烷磺酸酯、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4’-(三氟甲基)联苯基-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3’,4’-二氟联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基}苯基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(丙-2-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(5-氰基硫代苯-2-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-2-(4’-氨甲酰基-3’-氟联苯基-4-基)-1-氰基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4’-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-2-[4’-(吖丁啶-1-基磺酰基)联苯基-4-基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氟联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、或
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺、
及其药学上可接受的盐。
应注意，这些具体化合物中的任一种可以从本披露的任何在此提及的实施例中被放弃。
另一个实施例是一种可通过在此披露的任何方法或实例获得的产物。
药理学特性
具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有作为药物制剂的活性，具体地作为二肽基肽酶1活性的抑制剂，并且因此可以用于治疗气道阻塞性疾病，这些疾病包括：哮喘，包括支气管性、过敏性、内源性、外源性、运动诱发、药物诱发(包括阿司匹灵和NSAID-诱发)和粉尘诱发的哮喘，均为间歇性和持续性以及所有严重程度，以及其他由气道高应答性引起的哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；肉状瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；农民肺和相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐发性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发抗肿瘤治疗和慢性感染，包括结核病和曲霉病和其他真菌感染；肺移植的并发症；肺血管的血管炎性和血栓性病症，和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌病状相关的慢性咳嗽，和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎，和血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉热)；鼻息肉病；急性病毒感染包括常见感冒，和归因于呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒的感染；急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、连同每个前述的呼吸道的疾病状态的恶化，具体而言所有类型的哮喘或COPD的恶化。
因此，提供了如在上文中定义的用于治疗的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的具有化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非给出相反的具体说明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。
预防预期与已遭受所讨论的疾病或病症的先前发作或另外被认为处于所讨论的疾病或病症的增加的风险下的人的治疗特别相关。处于形成一种特定疾病或病症的风险的人包括具有该疾病或病症的家族史的人，或已经通过遗传测试或筛选被鉴别为特别易于形成该疾病或病症的人。
具体而言，本披露的化合物(包括药学上可接受的盐)可以用于治疗哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如，晚发哮喘或气道高反应性)}、慢性阻塞性肺病(COPD)或过敏性鼻炎。
还提供了治疗呼吸道阻塞疾病或病症(例如，哮喘或COPD)、或降低其风险的方法，该方法包括如上文中所定义的向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的具有化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗COPD的药物中的用途。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的具有化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗哮喘的药物中的用途。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的具有化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗过敏性鼻炎的药物中的用途。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的用于治疗过敏性鼻炎的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的用于治疗COPD的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了如在上文中定义的用于治疗哮喘的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
组合疗法
具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐也可以与用于治疗以上病症的其他化合物结合给予。
本披露进一步涉及一种组合疗法，其中本披露的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分同时、依序或混合给予，以用于治疗以上列举的一种或多种病症。这种组合可以与一种或多种另外的活性成分组合使用。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、与糖皮质激素受体激动剂(甾体或非甾体)的组合，该激动剂如曲安西龙、曲安奈德、泼尼松、莫米松糠酸酯、依他波酸氯替泼诺酯、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氟轻松、地塞米松酯、去异丁基环索奈德、丙酸氯倍他索、环索奈德、布替可特丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、二丙酸阿氯米松、2,2,2-三氟-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]乙酰胺、或3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟丙酰基氨基)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)丙氧基]吲哚-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯酰胺。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、与p38拮抗剂一起的组合，该拮抗剂如PH797804(3-[3-溴-4-(2,4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4,N-二甲基-苯甲酰胺)、罗斯莫德(losmapimod)、PF03715455(1-[5-叔-丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)吡唑-3-基]-3-[[2-[[3-[2-(2-羟乙基硫烷基)苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫烷基]苯基]甲基]脲)或N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂或选择性PDE同工酶抑制剂(包括PDE4抑制剂或亚型PDE4D的抑制剂)一起的组合，该磷酸二酯酶抑制剂如包括茶碱和氨茶碱的甲基黄嘌呤，该选择性PDE同工酶抑制剂如替托司特、罗氟司特、奥格司特(oglemilast)、异丁司特、GPD-1116(3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-4-酮)、若诺米拉斯特(ronomilast)、NVP ABE 171(4-[8-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-1,7-萘啶-6-基]苯甲酸)、RPL554(2-[(2E)-9,10-二甲氧基-4-氧代-2-(2,4,6-三甲苯基)亚氨基-6,7-二氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3-基]乙基脲)、CHF5480([(Z)-2-(3,5-二氯-4-吡啶)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基](2S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸)、或GSK256066(6-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]磺酰基-4-(3-甲氧基苯胺)-8-甲基-喹啉-3-甲酰胺)。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、与趋化因子受体功能调节剂一起的组合，该趋化因子受体功能调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10或CCR11的拮抗剂(针对C-C家族)，例如CCR1、CCR2B或CCR5受体拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4或CXCR5(针对C-X-C家族)，例如CXCR2或CXCR3受体拮抗剂；或针对C-X3-C家族的CX3CR1。例如，本披露涉及本披露的化合物与以下各项的组合：PS-031291(吡咯烷-1,2-二羧酸2-[(4-氯-苄基)-甲基-酰胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-酰胺])、CCX-354(1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-[3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]乙酮)、威克瑞洛克(vicriviroc)、马拉维若(maraviroc)、塞尼克瑞威若(cenicriviroc)、纳瓦瑞鑫(navarixin)(2-羟基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3,4-二氧代-丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺)、SB656933(1-(2-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氯-2-羟基-3-哌嗪-1-基磺酰基-苯基)脲)、N-[2-[(2,3-二氟苯基)甲基硫烷基]-6-[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]吖丁啶-1-磺酰胺、N-[6-[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基-丙氧基]-2-[(4-氟苯基)甲基硫烷基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吖丁啶-1-磺酰胺或N-[2-[(2,3-二氟苯基)甲基硫烷基]-6-[[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基-丙基]氨基]嘧啶-4-基]吖丁啶-1-磺酰胺。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐与白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂一起的组合，如TA270(4-羟基-1-甲基-3-辛氧基-7-西那频基氨基-2(1H)-喹啉酮)、PF-4191834(2H-吡喃-4-甲酰胺、四氢-4-[3-[[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫]苯基]-)、瑟提乐彤(setileuton)、CMI977(1-[4-[(2S,5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]四氢呋喃-2-基]丁-3-炔基]-1-羟基-脲)、非勃发朋(fiboflapon)(3-[3-叔-丁基硫烷基-1-[[4-(6-乙氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-5-[(5-甲基-2-吡啶基)甲氧基]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)、GSK2190915(1H-吲哚-2-丙酸、3-[(1,1-二甲基乙基)硫]-1-[[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-α,α-二甲基-5-[(2-吡啶基)甲氧基]-)、利克飞龙、喹夫拉朋(3-[3-叔-丁基硫烷基-1-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-喹啉基甲氧基)吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)、维夫拉朋(veliflapon)((2R)-2-环戊基-2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]乙酸)、ABT080(4,4-双[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]戊酸)、齐留通、扎鲁司特、或孟鲁司特。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐与CRTh2拮抗剂或DP2拮抗剂一起的组合，该CRTh2拮抗剂或DP2拮抗剂如ACT129968(2-[2-[(5-乙酰-2-甲氧基-苯基)甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]乙酸)、AMG853(2-[4-[4-(叔-丁基氨甲酰基)-2-[(2-氯-4-环丙基-苯基)磺酰基氨基]苯氧基]-5-氯-2-氟-苯基]乙酸)、AM211(2-[3-[2-[[苄基氨甲酰基(乙基)氨基]甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-苯基]乙酸)、2-[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)硫烷基-2-甲基-吲哚-1-基]乙酸、(2S)-2-[4-氯-2-(2-氯-4-乙基磺酰基-苯氧基)苯氧基]丙酸、2-[4-氯-2-[2-氟-4-(4-氟苯基)磺酰基-苯基]苯氧基]乙酸、或(2S)-2-[2-[3-氯-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)苯基]-4-氟-苯氧基]丙酸。
本披露再进一步涉及本披露的化合物、或其药学上可接受的盐与髓过氧化物酶拮抗剂一起的组合，该髓过氧化物酶拮抗剂如白藜芦醇、白皮杉醇、或1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮。
在本披露的另一个方面中，提供了一种药物组合物(例如，用作用于治疗在此列举的疾病或病症之一的药物，这些疾病或病症如COPD、哮喘或过敏性鼻炎)，该药物组合物包括本披露的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的至少一种活性成分：
a)toll样受体激动剂(如TLR7或TLR9激动剂)
b)腺苷拮抗剂；
c)糖皮质激素受体激动剂(甾体或非甾体)；
d)p38拮抗剂；
e)PDE4拮抗剂；
f)趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1、CCR2B、CCR5、CXCR2或CXCR3受体拮抗剂)；或
g)CRTh2拮抗剂；
如上所定义。
在一个实施例中，将本披露的化合物或其药学上可接受的盐与选自以上定义的那些的一种或多种另外活性成分同时地或顺序地给予。例如，可以将本披露的化合物或其药学上可接受的盐与用作用于治疗在此列出的疾病或病症之一的药物的另外的药物组合物同时地或顺序地给予，该疾病或病症如呼吸道病症(例如，COPD、哮喘或过敏性鼻炎)。所述另外的药物组合物可以是一种已经给患者开具处方的药物(例如，现有的标准或保健药物)，并且本身可以是一种组合物，该组合物包括选自以上定义那些的一种或多种活性成分。
药物组合物
对于上述治疗用途，所给予的剂量将随着所使用的化合物、给予方式、所希望的治疗和所指示的障碍而变化。例如，本披露的化合物的每日剂量，如果吸入,可以在从0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。可替代地，如果该化合物是口服给予的，那么本披露的化合物的每日剂量可以在从0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。
可以单独使用具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，但是通常以药物组合物的形式给予，在药物组合物中，化学式(I)的化合物/盐(活性成分)是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合的。用于选择和制备适合的药用配制品的常规程序描述于，例如，“制药学——剂型设计科学(Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns)”，M.E.奥尔顿(M.E.Aulton)，丘吉尔利文斯顿出版社(Churchill Livingstone)，第2版2002中。
基于给予模式，该药物组合物将优选地包括从0.05％w至99％w(重量百分数)、更优选地从0.05％w至80％w、仍然更优选地从0.10％w至70％w、甚至更优选地从0.10％w至50％w的活性成分，所有重量百分数都基于全部组合物。
本发明还提供了一种或多种药物组合物，其包括：具有化学式(I)的合物或其药学上可接受的盐，如以上定义的和药学上可接受的一种或多种载体、一种或多种稀释剂或一种或多种赋形剂结合。
本披露进一步提供了用于制备本披露的药物组合物的方法，该方法包括将如以上定义的具有化学式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
例如，可以以乳剂、溶液、悬浮液、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉配制品的形式局部给予药物组合物(例如，向皮肤或向肺和/或气道)，例如，在被称为的吸入装置中的配制品；或全身性地给予，例如通过片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式的口服给予；或通过以用于注射的无菌溶液、悬浮液或乳剂的形式的非消化道给予(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)；或者通过以栓剂形式的直肠给予。
为了口服给予，可以将本披露的化合物与佐剂、稀释剂或载体，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如，纤维素衍生物、和/或滑润剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡、等等混合，并且然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，可以将如以上描述所制备的芯用在水或易挥发的一种或多种有机溶剂中所溶解的或分散的适合的聚合物进行包衣。可替代地，可以将该片剂用浓缩的糖溶液进行包衣，该浓缩的糖溶液可以包含，例如，阿拉伯树胶、明胶、滑石和二氧化钛。
为了制备软胶囊剂，例如，可以将本披露的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊可以包含使用药物赋形剂的化合物的颗粒，这些物赋形剂像上述的用于片剂的赋形剂。还可以将本披露的化合物的液体或半固体配制品填装到硬胶囊中。
口服施用的液体制品可以是糖浆剂、溶液或悬浮液形式的。例如，溶液可以包含本披露的化合物，余量是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。此类液体制品任选地可以包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲纤维素。此外，当制备口服施用的配制品时，可以使用本领域技术人员已知的其他赋形剂。
化合物的制备
本披露进一步提供了一种用于制备如上所定义的具有化学式(I)的化合物的方法。
通用制备
技术人员将认识到本披露的化合物可以以已知的方式、以各种方式来制备。以下这些途径仅仅是说明性的一些方法，这些方法可以用于合成具有化学式(I)的化合物。
本披露进一步提供了用于制备如以上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将具有化学式(II)的化合物，
(其中R1是如化学式(I)中所定义的)与具有化学式(III)的化合物反应，
其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)，并且任选随后进行以下程序中的一个或多个：
·将具有化学式(I)的化合物转化为具有化学式(I)的另一个化合物
·除去任何保护基；
·形成药学上可接受的盐。
在碱如DiPEA或TEA以及一种或多种活化剂如EDCI、2-吡啶酚-1-氧化物、或T3P的存在下，方便进行该方法。在有机溶剂如DMF或DCM中，在一定温度(例如，从20℃至100℃的范围内，具体而言在环境温度(25℃)下)下，方便进行该反应。
具有化学式(II)的化合物可以通过将具有化学式(IV)的化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))与适合的试剂反应来去除保护基团PG来制备。适合的试剂的实例是甲酸。
具有化学式(IV)的化合物可以通过将具有化学式(V)的化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)并且Hal代表卤素(例如，I或Br))与有化学式(VI)的化合物或其酯反应来制备，
其中R1是如在化学式(I)中所定义的，该反应是在催化剂如Pd(dppf)Cl2DCM或1,1双(二-叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯和碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下。在溶剂如二噁烷/水混合物或ACN/水混合物中，在一定温度(例如，在从20℃至100℃范围内，具体而言在75℃下)下，方便进行该反应。
具有化学式(V)的化合物可以从具有化学式(VII)的化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)，并且Hal代表卤素(例如，I或Br))使用用于酰胺脱水的标准文献程序，例如在有或没有碱如DiPEA的情况下、在溶剂如DCM或DMF中、在从-20℃至100℃范围的温度下、例如在0℃下，使用伯吉斯试剂，或使用试剂如T3P来制备。
具有化学式(VII)的化合物可以通过将具有化学式(VIII)的化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)并且Hal代表卤素(例如，I或Br)与氨水溶液进行反应来制备，该反应是使用用于酰胺形成的标准文献程序，例如，在碱如N-乙基-吗啉或DiPEA和活化剂如TBTU或T3P的存在下。在溶剂如DMF中，在从20℃至100℃范围内的温度下，例如，在0℃下，方便进行该反应。
具有化学式(VIII)的化合物是可商购获得的，在文献中是已知的(例如，从四面体：不对称(Tetrahedron:Asymmetry)，1998,9,503)，或者可以使用已知的技术来制备。
进一步提供了用于制备如以上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将具有化学式(IX)的化合物，
(其中R1是如以上定义的并且PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))与伯吉斯试剂，或与试剂如T3P进行反应(所述反应是使用用于酰胺脱水的标准文献程序，例如，在有或没有碱如DiPEA的情况下，在溶剂如DCM或DMF中，在从-20℃至100℃范围的温度下，例如在25℃下)，并且随后与适合的试剂进行反应，以去除保护基团PG。适合的试剂的实例是甲酸。
具有化学式(IX)的化合物可以通过将具有化学式(X)的化合物(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))，
与具有化学式(XI)的卤化物反应来制备，其中R1如在化学式(I)中所定义的，
R1-Br/I (XI)，
该反应是在催化剂如双[双(1,2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)、或Pd(dppf)Cl2DCM，和碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下。在溶剂如二噁烷/水混合物或ACN/水混合物中，在一定温度(例如，在从20℃至100℃范围内，具体而言在80℃下)下，方便进行该反应。
具有化学式(X)的化合物可以通过将具有化学式(XII)的化合物(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))，
在适合催化剂如Pd(dppf)Cl2DCM的存在下，并且在有或没有1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或1,1-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯的情况下，在溶剂如DMSO中，在60℃至100℃范围内的温度下，例如在85℃下，与B2Pin2反应来制备。
具有化学式(XII)的化合物可以通过将具有化学式(XIII)的化合物，
与具有化学式(III)化合物反应来制备，
其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)，该反应是在碱如DiPEA或TEA和活化剂如EDCI、2-吡啶醇-1-氧化物、或T3P的存在下。在有机溶剂如DMF或DCM中，在一定温度(例如，从20℃至100℃的范围内，具体而言在环境温度(25℃)下)下，方便进行该反应。
具有化学式(XIII)的化合物可以通过将具有化学式(XIV)的化合物，
(其中PG如在化学式(VII)中所定义的)使用用于酰胺形成的标准文献程序，例如，在碱如N-乙基-吗啉或DiPEA和活化剂如“脲鎓”试剂(例如，TBTU)或T3P的存在下，与氨水溶液进行反应来制备。在溶剂如DMF中，在从20℃至100℃范围内的温度下，例如，在0℃下，方便进行该反应。
具有化学式(IX)的化合物可以通过将具有化学式(XII)的化合物(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))在催化剂如双[双(1,2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)或Pd(dppf)Cl2DCM和碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下，与具有化学式(VI)的化合物反应来制备。在溶剂如二噁烷/水或ACN/水混合物中，在一定温度(例如，在从20℃至100℃范围内，具体而言在80℃下)下，方便进行该反应。
进一步提供了用于制备如以上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将具有化学式(XV)的化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))与具有化学式(VI)的化合物或其酯反应来制备，其中R1是如在化学式(I)中所定义的，该反应是在催化剂如Pd(dppf)Cl2DCM或1,1双(二-叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯和碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下。在溶剂如二噁烷/水混合物或ACN/水混合物中，在一定温度(例如，在从20℃至100℃范围内，具体而言在75℃下)下，方便进行该反应，并且随后与适合的试剂反应来去除保护基团PG。适合的试剂的实例是甲酸。
具有化学式(XV)的化合物可以从具有化学式(XII)的化合物来制备，该制备是使用使用用于酰胺脱水的标准文献程序，例如，在有或没有碱如DiPEA的情况下，在溶剂如DCM或DMF中，在从-20℃至100℃范围的温度下，例如在25℃下，采用伯吉斯试剂，或试剂如TBTU或T3P。
进一步提供了用于制备如以上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将具有化学式(XVI)的化合物，
(其中R1是如在化学式(I)中所定义的)与具有化学式(III)的化合物反应，该反应方便在碱如DiPEA或TEA和一种或多种活化剂如EDCI、2-吡啶醇-1-氧化物、或T3P，随后脱水试剂如T3P的存在下进行。在有机溶剂如DMF或DCM中，在一定温度(例如，从20℃至100℃的范围内，具体而言在环境温度(25℃)下)下，方便进行该反应。
具有化学式(XVI)的化合物可以使用具有化学式(VI)的化合物或其酯从将具有化学式(VII)的化合物来制备，其中R1是如在化学式(I)中所定义的，该制备是在催化剂如Pd(dppf)Cl2DCM或1,1双(二-叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯和碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下。在溶剂如二噁烷/水混合物或ACN/水混合物中，在一定温度(例如，在从20℃至100℃范围内，具体而言在75℃下)下，方便进行该反应，随后进行PG的脱保护。
具有化学式(III)的化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))是可商购的、或可以从具有化学式(XVII)的化合物来制备，
使用用于温和酯水解的文献程序(例如，从四面体快报(Tetr.Lett.)，2007,48,2497)，例如与LiBr和碱如TEA，在溶剂如ACN/水混合物中，例如在25℃下。
具有化学式(XVII)的化合物，其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)，可以从具有化学式(XVIII)的化合物来制备，
该制备使用还原剂，例如BH3-DMS，在溶剂如THF中，在从0至40℃范围的温度下，例如在25℃下。
具有化学式(XVIII)的化合物(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))可以从具有化学式(XIX)的化合物来制备，该制备使用用于化学选择性内酰胺形成的生物催化转化，例如，使用脂肪酶如诺维信435，在溶剂如酯，例如，二噁烷中，在从0℃至80℃范围的温度下，例如在55℃下，随后在用于引入保护基团PG的条件下。
具有化学式(XIX)的化合物可以从具有化学式(XX)的化合物来制备，
其中PG1和PG2代表保护基团(例如，苄基))，该制备使用用于加氢的条件，例如使用H2(g)，和试剂如碳上的二氢氧化钯，在溶剂如甲醇或二噁烷中，在例如10巴的压力下，在从25℃至80℃范围的温度下，例如，在40℃下。
具有化学式(XX)的化合物，其中PG1和PG2代表保护基团(例如，苄基)，可以从具有化学式(XXI)的化合物来制备，
其中PG1和PG2代表保护基团(例如，苄基)，该制备使用用于oxa-Michael反应的条件，与丙酸甲酯反应，在碱如4-甲基吗啉的存在下，在溶剂如甲苯中，在从0℃至100℃范围的温度下，例如在25℃下。
具有化学式(XXI)的化合物(其中PG1和PG2代表保护基团(例如，苄基))可以从以下反应来制备：将脱保护的苄胺(例如，二苄胺)与(S)-甲基环氧乙烷-2-甲酸酯，该反应是在溶剂如乙醇中，在从0℃至78℃范围内的温度下，例如在70℃下进行。
可替代地，具有化学式(III)化合物，
(其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基))可以从具有化学式(XXII)的化合物的氧化来制备，
例如，使用试剂如TEMPO、和次氯酸钠，任选地在盐如溴化钠存在下，在溶剂如DCM/水中，并且在缓冲液如NaHCO3，和相转移催化剂如四丁基铵硫酸氢铵的存在下，在从0℃至100℃范围的温度下，例如在25℃下。
具有化学式(XXII)的化合物，其中PG代表保护基团(例如，叔-丁氧基羰基)，可以从具有化学式(XXIII)的化合物来制备，
其中PG1和PG2代表保护基团(例如，苄基)，该制备是通过将具有化学式(XXIII)的化合物与碱如氢化钠反应，该反应是在溶剂如THF中，在从0℃至60℃范围内的温度下，例如在25℃下进行，随后进行保护基团PG、PG1和PG2的相互转换，如在化学式(XXII)和(XXIII)中所定义的。
具有化学式(XXIII)的化合物(其中PG1和PG2代表保护基团(例如，苄基))可以从以下反应中来制备：将保护的3-氨基丙醇(例如，N-苄基-3-氨基丙醇)与(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷反应(该反应是在溶剂如乙醇或丙醇中，在从0℃至70℃范围内的温度下，例如在40℃下进行)，随后将粗产物与甲磺酰氯反应(该反应是在碱如DiPEA的存在下，在溶剂如DCM中，在从-10℃至25℃范围内的温度下，例如在-5℃下进行)。
具有化学式(VI)的化合物或其酯((VIII)、(XI)和(XIV)均是可商购的)在文献中是已知的或可以使用已知的技术来制备。
本领域技术人员将理解，在本披露的方法中，某些功能基团如在试剂中的羟基或氨基基团可能需要由保护基团来保护。因此，在适当的阶段，具有化学式(I)的化合物的制备可以涉及一个或多个保护基团的去除。
本领域技术人员将认识，在制备具有化学式(I)的化合物的任何阶段，可以使用对应于任何化学式(II)-(V)、(VII)-(X)和(XXII)-(XVI)的化合物的异构体(例如，消旋体)的混合物。在制备的任何阶段，可以通过使用例如手性层析分离将单一立体异构体从异构体(例如，消旋体)的混合物中分离来获得它。
官能团的保护和脱保护描述于有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第4版，T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，威利出版社(Wiley)(2006)和保护基团(Protecting Groups)，第3版，P.J.科辛斯基(P.J.Kocienski)，乔治蒂姆出版社(Georg Thieme Verlag)(2005)中。
另一个实施例涵盖具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
具有化学式(I)的化合物的盐可以是有利的，这是由于一个或多个它的化学的或物理的特性，如在不同温度和湿度下的稳定性，或在H2O、油、或其他溶剂中的所希望的溶解度。在一些实例中，盐可以用于帮助分离或纯化该化合物。在一些实施例中(特别是在该盐旨在用于给予至动物，例如人，或是用于制造旨在用于给予至动物的化合物或盐的试剂的情况下)，该盐是药学上可接受的。
在具有化学式(I)的化合物是足够酸性的情况下，药学上可接受的盐包括但不限于：碱金属盐，例如，Na或K，碱土金属盐，例如Ca或Mg，或有机胺盐。在具有化学式(I)的化合物具有足够碱性的情况下，药学上可接受的盐包括但不限于无机或有机酸加成盐。
可能存在不止一个阳离子或阴离子，这取决于带电官能团数和阳离子或阴离子的化合价。
关于适合的盐的综述，参见伯杰(Berge)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19或“药用盐手册：特性、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,selection and use)”，P.H.斯特尔(P.H.Stahl)、P.G.维穆斯(P.G.Vermuth)，IUPAC，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2002。
在盐中，质子传递发生在具有化学式(I)的化合物和盐的抗衡离子之间。然而，在一些情况下，质子传递可能没完成，并且因此固体并不是真的盐。在此类情况下，固体中的具有化学式(I)的化合物和“共形成剂”分子主要通过非离子力(如氢键合)来相互作用。应当接受的是，质子传递事实上是一个连续体，并且可以随温度而变化，并且因此盐被描述为共结晶体的观点是有些主观的。
在一种酸或碱共形成剂在室温下为固体并且在具有化学式(I)的化合物与这种酸或碱共形成剂之间不存在质子转移或仅存在部分质子转移的情况下，可以产生该共形成剂与具有化学式(I)的化合物的一种共晶体而不是一种盐。本披露涵盖具有化学式(I)的化合物的所有这类共晶体形式。
具有化学式(I)的化合物可以形成其盐和共结晶体形式的混合物。还应当理解的是，本披露涵盖了具有化学式(I)的化合物的盐/共结晶体混合物。
盐和共结晶体可以使用熟知的技术来表征，例如X射线粉末衍射、单晶X射线衍射(例如，来评估质子位置、键长或键角)、固态核磁共振(例如，来评估C、N或P化学位移)、或光谱技术(例如，来测量O-H、N-H或COOH信号和由氢键合造成的IR峰位移)。
还应了解，具有化学式(I)的某些化合物可以以溶剂化形式(例如水合物)存在，包括具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
在另一个实施例中，具有化学式(I)的某些化合物可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对映异构体和非对映异构体混合物存在。应当理解的是，本披露涵盖了所有这类异构体形式。具有化学式(I)的某些化合物还可以包含键联(例如，碳-碳键、碳-氢键如酰胺键)，其中键旋转围绕该具体键联受限制，例如由一个环键或双键的存在而产生的限制。因此，应当理解的是，本披露涵盖了所有这类异构体。某些具有化学式(I)的化合物还可以包含多种互变异构形式。应当理解的是，本披露涵盖了所有这类互变异构形式。可以使用常规技术，例如层析法或分步结晶来分离立体异构体，或者这些立体异构体可以通过立体选择合成来制备。
在另一个实施例中，具有化学式(I)的化合物涵盖具有化学式(I)的化合物的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)衍生物。这样一种衍生物是具有化学式(I)的化合物的衍生物，其中一个或多个原子被具有不同于在自然中典型发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子取代。可以被并入的放射性核素的实例包括2H(对于氘还被书写为“D”)。
在另一个实施例中，具有化学式(I)的化合物可以按一种前药形式给予，该前药在人或动物体内分解以便得到一种具有化学式(I)的化合物。前药的实例包括具有化学式(I)的化合物的体内可水解的酯。
包含羧基或羟基基团的具有化学式(I)的化合物的体内可水解的(或可裂解的)酯是例如在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。针对酯前药衍生物的实例，参见：药物代谢研究最新进展(Curr.Drug.Metab.)2003，4，461。
各种其他形式的前药是在本领域已知的。针对前药衍生物的实例，参见：药物发现自然评论(Nature Reviews Drug Discovery)2008，7，255以及其中引用的参考文献。
实例
本披露现在将通过参考以下非限制性实例来进行进一步说明。
(i)除非另有说明，将1H NMR谱记录在400、500或600MHz的场强度下操作的BrukerAvance III光谱仪上。将氯仿-d(CDCl3；δH 7.27ppm)，二甲亚砜-d6(d6-DMSO；δH 2.50ppm)或甲醇-d4(CD3OD；δH 3.31ppm)的中心峰用作参考。
(ii)遵循分析型HPLC，使用Phenomenex Luna 5μC18(2),100x 4.6mm的(加保护柱)柱，和在0.1％含水甲酸中包含0.1％甲酸的ACN的梯度，和沃特斯Xterra MS 5μC18，100x 4.6mm，在Micromass ZQ单四极杆LC-MS或Quattro Micro LC-MS-MS上记录MS谱。(加保护柱)柱，和在10mM碳酸氢铵水溶液中ACN的梯度。电离常规是ESCI，选项是从单次运行给出ESI和APCI数据。可替代地，在ESI模式中，使用与沃特斯Xevo Q-ToF质谱仪组合的沃特斯Acquity UPLC系统，来进行LC-MS实验。该UPLC系统配备有与pH 10的46mM碳酸铵/NH3缓冲液组合的BEH C18柱(1.7μm，2.1x50mm)，和与pH 3的10mM甲酸、1mM甲酸铵缓冲液组合的HSSC18柱(1.8μm，2.1x 50mm)。当给出m/z的值时，通常只报道指示母体物质的离子，并且引述的物质离子是正或负物质离子：[M]+、[M+H]+、[M-H]-或[M+2H-BOC]+。
(iii)实例和制备的标题和亚标题化合物是使用来自Acdlabs的IUPAC命名程序ACD/名称2012来命名。
(iv)除非另有说明，起始材料是可商购的，并且所有溶剂和商业试剂实验室级的并且按原样使用。除非另行说明，否则在环境温度(即在17℃-28℃之间的范围内)下，并且合适时在惰性气体如氮气的气氛下进行操作。
(iv)根据标准方法进行X-射线衍射分析，这些方法可以见于例如基泰戈罗茨基，A.I.(Kitaigorodsky,A.I.)(1973)，分子晶体和分子(Molecular Crystals andMolecules)，学术出版社(Academic Press)，纽约；邦恩，C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，化学结晶学(Chemical Crystallography)，克拉伦登出版社(Clarendon Press)，伦敦；或克卢格，H.P.(Klug,H.P.)和亚历山大，L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，X-射线衍射程序(X-rayDiffraction Procedures)，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约。
将样品安装在单硅结晶(SSC)晶圆黏片上，并且用PANalytical X’Pert PRO(反射几何，X-射线镍过滤的Cu辐射波长，电压45kV，灯丝发射40mA)来记录粉末X-射线衍射。使用自动可变发散和抗散射狭缝并且使这些样品在测量期间旋转。使用0.013°步长和116或233秒计数时间使用一PIXCEL检测器(有效长度3.35°2θ)从2-50°2θ扫描样品。
本领域已知，取决于测试条件(例如设备、样品制备或所用的机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。具体来说，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件和样品制备。例如，本领域的X射线粉末衍射的普通技术人员将认识到这些峰的相对强度可以根据检测的样品的取向和使用的仪器的类型和设置变化。本领域普通技术人员也将认识到，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平坦度也可能具有细微影响。因此，本领域的普通技术人员将理解，在此呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与在此披露的那些基本上一致的粉末衍射图的任何结晶形式落入本披露的范围内(另外的信息参见詹金斯(Jenkins)，R和斯奈德(Snyder)，R.L.‘介绍X射线粉晶衍射(Introduction to X-Ray PowderDiffractometry)’约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，1996)。
总体而言，X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差可以为约±0.1°2-θ，并且当考虑X射线粉末衍射数据时，应将该测量误差度考虑在内。此外，应了解强度可能取决于实验条件和样品制备(例如优选取向)而波动。以下定义用于相对强度(％)：81％-100％，vs(非常强)；41％-80％，str(强)；21％-40％，med(中等)；10％-20％，w(弱)；1％-9％，vw(非常弱)。
使用了以下缩写：
硼酸酯中间体的制备
硼酸酯1
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-氯-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将CDI(3.09g，19.0mmol)添加到2-氨基-4-氯-6-甲酚(2.5g，15.9mmol)在THF(65ml)中的溶液里。在冷却至室温前，将该反应回流加热2.5h。将反应混合物转移至分液漏斗并且用EtOAc(100mL)稀释。顺序地用2M盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤该混合物。将有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈淡棕色固体的亚标题化合物(2.89g，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.84(s,1H),7.10(d,1H),7.06(d,1H),2.37(s,3H)。
ii)5-氯-3,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(2.65g，8.12mmol)添加到5-氯-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.50g，8.12mmol)在DMF(100mL)中的溶液里。在20min后，滴加碘甲烷(0.61mL，9.84mmol)并且在倒在冰水(100mL)上前在室温下搅拌2h。通过过滤收集得到的棕色沉淀物，并且在一个真空烘箱中干燥，从而得到呈棕色固体的亚标题化合物(1.6g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.27(s,1H),7.07(s,1H),2.31(s,3H)(在水峰下的一个CH3)
iii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3,7-二甲基-1,3-苯并噁 唑-2(3H)-酮
将双(新戊乙醇酯)二硼(342mg，1.52mmol)和乙酸钾(198mg，2.02mmol)添加到5-氯-3,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(200mg，1.01mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中。在添加XPhos(19mg，0.040mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(XPhos-Pd-G2，16mg，0.020mmol)前，在氮气下将反应混合物脱气15min。在80℃下加热该反应混合物持续3h。在此后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱层析(用在异己烷中的0-20％EtOAc洗脱)来进行纯化，以提供呈淡棕色油的标题化合物(184mg，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.23(s,1H),3.80(s,4H),3.40(s,3H),2.39(s,3H),1.04(s,6H)。
硼酸酯2
7-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
将双(新戊乙醇酯)二硼(1.42mg，6.30mmol)和乙酸钾(823mg，8.40mmol)添加到7-溴-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.0g，4.2mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中。在添加Pd(dppf)Cl2DCM(171mg，0.21mmol)之前，将反应混合物在氮气下脱气30min。在80℃下加热该反应混合物持续3h。在此后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱层析(用在异己烷中的0-30％EtOAc洗脱)法来进行纯化，以提供有机固体。用乙醚研制得到呈灰白色固体的标题化合物(340mg,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37-8.30(m,1H),7.79(m,3H),3.82(s,4H),3.75(s,3H),1.06(s,6H)。
硼酸酯3
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(1.79g，5.5mmol)添加到5-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.07g，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液里。滴加碘乙烷(0.44mL，5.5mmol)并且在室温下搅拌反应24h。在减压下除去溶剂并且将得到的油溶解于EtOAc中。顺序地用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。将得到的油通过硅胶柱层析(以1:2比例的DCM:异己烷洗脱)进行纯化，来提供呈白色固体的亚标题化合物(1.06g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(dd,1H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),3.87(dd,2H),1.39(t,3H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-乙基-1,3-苯并噁唑-2 (3H)-酮
将双(新戊乙醇酯)二硼(616mg，2.73mmol)和乙酸钾(487mg，4.96mmol)添加到5-溴-3-乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(600mg，2.48mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。在添加Pd(dppf)Cl2DCM(101mg，0.12mmol)之前，将反应混合物在氮气下脱气30min。在80℃下加热该反应混合物持续4h。在此后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱层析(用在异己烷中的0-20％EtOAc洗脱)来进行纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物(338mg，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,1H),7.41(s,1H),7.19(d,1H),3.90(dd,2H),3.79(s,4H),1.43-1.35(m,3H),1.04(s,6H)。
硼酸酯4
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-乙基-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-氯-3-乙基-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤i)中的程序，使用5-氯-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(硼酸酯1步骤i)制备，以提供呈棕色固体的亚标题化合物(258mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),6.82(d,1H),3.85(q,2H),2.35(s,3H),1.37(t,3H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-乙基-7-甲基-1,3-苯并 噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯1步骤iii)中的程序，使用5-氯-3-乙基-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈橙色固体的标题化合物(285mg，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H),7.24(s,1H),3.93-3.83(m,2H),3.78(s,4H),2.37(s,3H),1.41-1.32(m,3H),1.04(s,6H)。
硼酸酯5
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-(2-氧代丙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤i)中的程序，使用5-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮和氯丙酮制备，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(1.31g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.24(m,1H),7.11(d,1H),6.93(d,1H),4.59(s,2H),2.31(s,3H)。
ii)5-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在0℃下，在搅拌下，将甲基氯化镁(1.62mL，4.87mmol，3M溶液在THF中)添加至5-溴-3-(2-氧代丙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.31g,4.87mmol)在THF(20mL)中的溶液里。在1h后，添加另外的甲基氯化镁(0.81mL，2.43mmol)。将该反应加热至室温，并且在用氯化铵(饱和水溶液)淬灭之前搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且分离各层。顺序地用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(以EtOAc和异己烷洗脱)进行纯化，来提供呈棕色固体的亚标题化合物(428mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.16-7.03(m,1H),7.00-6.89(m,1H),3.86(s,2H),1.61(s,6H)。
iii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)- 1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用5-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈橙色固体的标题化合物(269mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.62(dd,1H),7.42(d,1H),7.06(d,1H),3.96(s,2H),3.76(s,4H),1.62(s,6H),1.11-0.96(m,6H)。
硼酸酯6
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将CDI(2.38g，14.70mmol)添加到2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(2.5g，12.25mmol)在THF(65ml)中的溶液里。在冷却至室温前，将该反应回流加热2.5h。将反应混合物转移至分液漏斗并且用EtOAc(100mL)稀释。顺序地用2M盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤该混合物。将有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并且在减压下浓缩。将得到的深棕色固体用二乙醚和异己烷进行研磨，以提供呈淡棕色固体的亚标题化合物(2.01g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.14(s,1H),7.38(dd,1H),7.16-7.15(m,1H)。
i)5-溴-7-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在0℃下，在搅拌下，将在DMF(30mL)中的5-溴-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(2.01g，8.74mmol)滴加到氢化钠(419mg，10.49mmol，60％在矿物油中分散)在DMF(50mL)的悬浮液中。将该反应加热至室温持续30min，然后重新冷却至0℃。滴加碘甲烷(653μL)并且允许将该反应加热至室温。在18h后，将该反应小心地用水进行淬灭并且转移至分液漏斗。将混合物用乙醚萃取(x 3)。顺序地用饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。将得到的物质用二乙醚和异己烷进行研磨，以提供呈淡棕色固体的亚标题化合物(1.38g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(d,1H),7.44(dd,1H),3.35(s,3H)。
iii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-苯并噁 唑-2(3H)-酮
将双(新戊乙醇酯)二硼(1.39g，6.17mmol)和乙酸钾(1.10g，11.20mmol)添加到5-溴-7-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.38g，5.60mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。在添加Pd(dppf)Cl2DCM(229mg，0.28mmol)之前，将反应混合物用氮气脱气15min。在80℃下加热该反应混合物持续3h。在此后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱层析(用在异己烷中的20％EtOAc洗脱)来进行纯化，以提供呈淡棕色固体的标题化合物(1.16g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(d,1H),7.19(m,1H),3.78(s,4H),3.42(s,3H),1.03(s,6H)。
硼酸酯7
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2,2-二氟乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤i)中的程序，使用5-溴-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(硼酸酯6步骤i)和2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯制备，以提供呈棕色固体的亚标题化合物(2.49g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(dd,1H),7.05(s,1H),6.08(tt,1H),4.16(td,2H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2,2-二氟乙基-2-甲基 丙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用5-溴-3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.15g，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H),7.30-7.24(m,1H),6.10(tt,1H),4.23-4.12(m,2H),3.78(s,4H),1.03(s,6H)。
硼酸酯8
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(1.21g，8.41mmol)添加到在DMF(10mL)中的5-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.80g，8.41mmol)和碳酸钾(3.87g，28.0mmol)里。在冷却至室温并且倒在冰水上前，将该反应在125℃下加热3.5h。将该水层用EtOAc(4x 100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。将得到的油溶解于乙醚中，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且减压浓缩，以提供呈淡棕色油的亚标题化合物(1.63g，68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(dd,1H),7.15(d,1H),7.10-7.02(m,1H),3.93-3.85(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.30(s,6H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1, 3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用5-溴-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.15g，41％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
硼酸酯9
6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3,3-二氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
i)6-溴-3,3-二氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下，在搅拌下，将双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(脱氧氟，44.25mL，22.12mmol，在THF中50％溶解)在30min内滴加到6-溴靛红(2.0g，8.75mmol)在DCM(90mL)中的悬浮液里。在24h后，在0℃下，将该反应小心地用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)进行淬灭。分离各层，并且干燥(疏水性玻璃料/分相器)有机萃取物并且减压浓缩。将粗物料通过硅胶柱层析(以在异己烷中的20％EtOAc洗脱)进行纯化，来提供呈橙色固体的亚标题化合物(1.63g，74％)。1H NMR(400MHz,CH3OH-d4):δ7.50-7.46(m,1H),7.36(dd,1H),7.18(d,1H)，(一个可交换的未观察)。
ii)6-溴-3,3-二氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据硼酸酯3步骤i)中的程序，使用6-溴-3,3-二氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮和碘甲烷制备，以提供呈橙色固体的亚标题化合物(1.39g，82％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
iii)6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3,3-二氟-1-甲基-1,3-二 氢-2H-吲哚-2-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用6-溴-3,3-二氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(120mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(t,1H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.28(m,1H),3.80(s,4H),3.22(s,3H),1.04(s,6H)。
硼酸酯10
3-(环丙基甲基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-(环丙基甲基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(1.79g，5.5mmol)添加到5-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.07g，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液里。滴加(溴乙基)环丙烷(743mL，5.5mmol)并且在室温下搅拌反应24h。在减压下除去溶剂并且将得到的油溶解于EtOAc中。用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。将得到的油通过硅胶柱层析(以1:2比例的DCM:异己烷洗脱)进行纯化，来提供呈白色固体的亚标题化合物(918mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(dd,1H),7.17(d,1H),7.13-7.04(m,1H),3.68(d,2H),1.29-1.17(m,1H),0.69-0.54(m,2H),0.51-0.41(m,2H)。
ii)3-(环丙基甲基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1,3-苯并 噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用5-溴-3-(环丙基甲基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈棕色固体的标题化合物(520mg，62％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
硼酸酯11
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
i)5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯1步骤i)中的程序，使用5-氯-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮和1-溴-2-甲氧基乙烷制备，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(3.5g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,1H),7.22(d,1H),7.13(dd,1H),4.12-4.06(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.34(s,3H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯 并噻唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯1步骤iii)中的程序，使用5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮制备，以提供呈淡棕色固体的标题化合物(1.02g，64％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
硼酸酯12
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-异丙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-异丙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤i)中的程序，使用5-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮和2-碘丙烷制备，以提供呈白色固体的亚标题化合物(510mg，66％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-异丙基-1,3-苯并噁唑-2 (3H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用5-溴-3-异丙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈棕色固体的亚标题化合物(132mg，19％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
硼酸酯13
6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并噁唑-3(4H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用可商购的6-溴-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮制备，以提供呈棕色固体的标题化合物(520mg，62％)。立即使用而无需进一步纯化。
硼酸酯14
7-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
i)7-溴喹啉-2(1H)-酮
将在5M盐酸水溶液(133mL)和1,4-二噁烷(14mL)中的7-溴-2-氯喹啉(5.0g，20.6mmol)的搅拌溶液混合物回流加热2h。冷却该反应，并且通过过滤收集得到的沉淀物并且用水洗涤，以提供呈无色固体的亚标题化合物(4.3g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),7.91(d,1H),7.63(d,1H),7.48(d,1H),7.34(dd,1H),6.53(d,1H)。
ii)7-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在室温下，在氮气氛中，在搅拌下，将氢化钠(320mg，7.98mmol，60％分散在矿物油中)添加到7-溴喹啉-2(1H)-酮(1.5g，6.64mmol)在无水THF中的溶液里。在1h后，将反应混合物冷却至0℃，并且添加碘甲烷(1.88g，0.81ml，13.28mmol)，并且将允许该反应缓慢加热至室温。在18h后，将该反应用水(1mL)猝灭，并在减压下浓缩。将得到的残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过添加异己烷从DCM中将残余物再结晶，以提供呈无色固体的亚标题化合物(650mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,1H),7.53(d,1H),7.40(s,1H),7.35(dd,1H),6.75-6.66(m,1H),3.69(s,3H)。
ii)7-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
根据硼酸酯2中的程序，从7-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始制备，以提供呈淡粉色固体的标题化合物(650mg，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.69-7.60(m,2H),7.53(d,1H),6.73(d,1H),3.82(s,4H),3.78(s,3H),1.05(s,6H)。
硼酸酯15
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将4-(氯甲基)四氢-2H-吡喃(500mg，3.7mmol)添加到在DMF(10mL)中的5-溴-2-苯并噁唑啉酮(795mg，3.7mmol)和碳酸铯(500mg，7.4mmol)里。在冷却至室温并且倒在冰水上前，将该反应在110℃下加热48h。通过过滤收集得到的沉淀物，并且在真空下干燥，从而得到呈淡棕色油的亚标题化合物(840mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(s,1H),7.34-7.27(m,2H),3.88-3.78(m,2H),3.71(d,2H),3.25(td,2H),2.11-1.99(m,1H),1.53(d,2H),1.35-1.22(m,2H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲 基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯2中的程序，从5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮开始制备，以提供呈橙色固体的标题化合物(440mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(dd,1H),7.37(s,1H),3.98(dd,2H),3.79(s,3H),3.75-3.69(m,2H),3.40-3.32(m,2H),2.25-2.11(m,1H),1.66-1.53(m,3H),1.53-1.39(m,2H),1.04(s,6H)(在CHCl3峰下的一个H)。
硼酸酯16
7-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)4-溴-2-氯-6-硝基苯酚
在室温下，将70％硝酸水溶液(11.5mL，190mol)添加至4-溴-2-氯苯酚(20.0g，96.4mmol)在乙酸(100mL)中的溶液里。将生成的沉淀物通过过滤收集，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(24.0g)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
ii)2-氨基-4-溴-6-氯酚
将氯化钙(443mg，4mmol)和铁(11.16g，0.2mol)添加到4-溴-2-氯-6-硝基酚(10.0g)在乙醇(400mL)和水(100mL)中的溶液中。将该悬浮液在80℃下加热2h。将该反应冷却，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。得到的残余物用饱和氯化钠溶液(500mL)稀释，并且用Et0Ac(2x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈黑色固体的亚标题化合物(4g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(d,1H),6.75(d,1H),5.38(s,1H),3.92(bs,2H)。
iii)5-溴-7-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将CDI(4.0g，24.6mmol)添加到2-氨基-4-溴-6-氯苯酚(2.0g，9.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液里。将混合物在氮气气氛下在回流下加热2.5h。允许将反应冷却，并且将溶剂在减压下去除。将得到的残余物用2N盐酸水溶液洗涤，然后用甲醇研磨，以提供呈棕色固体的亚标题化合物(0.8g，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.18(s,1H),7.46(d,1H),7.27(d,1H)。
iv)5-溴-7-氯-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯1步骤ii)中的程序，从5-溴-7-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮开始制备并且用碳酸钾取代碳酸铯，以提供呈棕色固体的亚标题化合物(700mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(s,1H),7.02(d,1H),3.40(s,3H)。
v)7-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噁 唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯2中的程序，从5-溴-7-氯-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮开始制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(170mg，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.28(s,1H),3.78(s,4H),3.41(s,3H),1.03(s,6H)。
硼酸酯17
3-(2,2-二氟乙基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(3.83g，11.8mmol)添加至5-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1g，5.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液里，随后滴加2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.38g，6.5mmol)并且在室温下将得到的混合物搅拌30min。在此后，添加水(60mL)，并且通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并且在真空中干燥，以提供呈白色固体的亚标题化合物(1.25g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24-7.18(m,1H),7.08(m,1H),7.01(s,1H),6.17-5.85(m,1H),4.14-4.04(m,2H)。
ii)3-(2,2-二氟乙基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1,3-苯 并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯1步骤iii)中的程序，使用5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(670mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.61(m,1H),7.48(s,1H),7.21(d,1H),6.26-5.93(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.78(s,4H),1.03(s,6H)。
硼酸酯18
3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(3.83g，11.8mmol)随后将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.5g，6.5mmol)添加到5-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1g，5.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液里。将得到的混合物在室温下搅拌30min。添加水(60mL)，并且通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并且在真空中干燥，以提供呈白色固体的亚标题化合物(1.31g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.15(m,2H),7.08(s,1H),4.40(q,2H)。
ii)3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1,3- 苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯1步骤iii)中的程序，使用5-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(670mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,1H),7.47(s,1H),7.22(d,1H),4.41(dd,2H),3.78(s,4H),1.03(s,6H)。
硼酸酯19
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
i)5-氯-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(17.5g，53.8mmol)添加到5-氯-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(5.0g，26.9mmol)在DMF(70mL)中的溶液里。20min之后，滴加碘甲烷(2.51mL，40.4mmol)。当完成添加后，将该反应混合物在倒入冰水(300mL)之前在室温下搅拌2h。通过过滤收集得到的棕色沉淀物，并且在一个真空烘箱中干燥，从而得到呈无色固体的亚标题化合物(4.42g，82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,1H),7.17(dd,1H),7.06(d,1H),3.45(s,3H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2 (3H)-酮
根据硼酸酯1步骤iii)中的程序，使用5-氯-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮制备，以提供呈灰白色固体的标题化合物(620mg，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(dd,1H),7.50-7.36(m,2H),3.80(s,4H),3.48(s,3H),1.04(s,6H)。
硼酸酯20
6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮
i)2-((4-溴-2-硝基苯基)硫)乙酸
在搅拌下，在室温下，顺序地将碳酸钾(4.55g，33mmo)和硫代乙酸(1.15mL，16.5mmol)添加到4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.02g，15mmol)在DMF(20mL)中的溶液里。在18h后，将该反应用EtOAc和水进行稀释。将各层分离。将水层酸化并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(2.60g，59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),8.37(d,1H),7.96-7.91(m,1H),7.54(d,1H),4.05(s,2H)。
ii)6-溴-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮
在室温下，将在水(25mL)中的硫酸亚铁七水合物(18.12g，65.17mmol)缓慢添加至氢氧化铵(26mL)和2-((4-溴-2-硝基苯基)硫)乙酸(2.6g，8.93mmol)的溶液中。3h后，将反应混合物通过用氢氧化铵和水洗涤的硅藻土进行过滤。将滤液用浓盐酸进行酸化，并且通过过滤收集得到的沉淀物。将固体溶解于EtOAc中，干燥(硫酸镁)，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(1.9g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(br,1H),7.36-7.26(m,1H),7.15(dd,2H),3.49(s,2H)。
iii)6-溴-4-甲基-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮
根据硼酸酯1步骤ii)中的程序，以6-溴-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮开始制备，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(1.16g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,1H),7.21(d,1H),7.15(dd,1H),3.42(s,3H),3.40(s,2H)。
iv)6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并噻嗪- 3(4H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用6-溴-4-甲基-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮制备，以提供呈白色固体的标题化合物(655mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58-7.44(m,1H),7.45(dd,1H),7.38-7.30(m,1H),3.77(s,4H),3.48(s,3H),3.47-3.35(m,2H),1.03(s,6H)。
硼酸酯21
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤i)中的程序，使用5-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈黄色固体的亚标题化合物(1.15g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.20(m,2H),7.06(d,1H),3.97(t,2H),3.72-3.66(m,2H),3.35(s,3H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯 并噁唑-2(3H)-酮
根据硼酸酯3步骤ii)中的程序，使用5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮制备，以提供呈黄色油的标题化合物。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。(1.15g，85％)。
硼酸酯22
5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
i)5-氯-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将碳酸铯(19.21g，58.96mmol)添加到5-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(10g，58.96mmol)在DMF(100mL)中的溶液里。30min之后，滴加碘甲烷(4.40mL，70.75mmol)。当完成添加时，将该反应混合物在倒入冰水(500mL)之前在室温下搅拌18h。通过过滤收集得到的白色沉淀物，并且在一个真空烘箱中经P2O5干燥，从而得到呈白色固体的亚标题化合物(9.92g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.17(dd,1H),3.34(s,3H)。
ii)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2 (3H)-酮
将双(新戊乙醇酯)二硼(5.54g,24.5mmol)和乙酸钾(3.21g，32.7mmol)添加到5-氯-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(3.0g，16.3mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中。在添加XPhos(311mg，0.65mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(XPhos-Pd-G2，257mg，0.33mmol)前，在氮气下将反应混合物脱气40min。在80℃下加热该反应混合物持续2h。在此后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱层析(用在异己烷中的0-10％EtOAc洗脱)来进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(4.8mg，>100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(dd,1H),7.40(s,1H),7.21-7.13(m,1H),3.79(s,4H),3.41(s,3H),1.04(s,6H)。
中间体结构单元的制备
中间体1
4’-[(2S)-2-氨基-2-氰乙基]联苯基-4-甲腈
i)叔-丁基[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-4-基)乙基]氨基甲酸酯
将碳酸钾(4.5g，36mmol)添加至叔-丁基N-[(1S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]氨基甲酸酯(根据WO 2009/74829，第47页中的程序所制备的)(5.99g，16mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(2.64g，18mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(8mL)中的悬浮液里。在添加Pd(dppf)Cl2DCM(1.3g)之前，将该悬浮液在氮气流下搅拌15min。在减压浓缩之前，将该反应在下75℃加热45min。将得到的油用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，进行过滤并在减压下进行蒸发以给出一种棕色油。将油通过硅胶柱层析(以在异己烷中的20-30％EtOAc洗脱)进行纯化，来提供呈无色固体的亚标题化合物(5.9g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.96-7.81(m,4H),7.73(d,2H),7.45(d,2H),4.71(q,1H),3.18-3.05(m,2H),1.36(s,9H)。
ii)4’-[(2S)-2-氨基-2-氰乙基]联苯基-4-甲腈
将叔-丁基[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-4-基)乙基]氨基甲酸酯(5.4g，15.5mmol)溶解于甲酸(50mL)并且在预热搅拌器加热板上加热至50℃持续15min。减压蒸发该溶液并且用EtOAc(150mL)进行稀释。添加碳酸氢钠的饱和水溶液直到该混合物是碱性的(pH 8)。分离EtOAc，并且用饱和氯化钠进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且在减压下蒸发，以给出黄色油。将油通过硅胶柱层析(以EtOAc洗脱)进行纯化，来提供呈无色固体的标题化合物(2.88g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(m,4H),7.52(m,2H),7.35(d,2H),3.92(t,1H),3.10-2.96(m,2H)(两个可交换的质子未观察)。
中间体2
(2S)-2-氨基-3-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]丙腈
i)叔-丁基{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基) 苯基]乙基}氨基甲酸酯
将5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(硼酸酯22，3.34g，12.81mmol)和(S)-叔-丁基(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基)氨基甲酸酯(根据WO 2009/074829中第47页中的程序所制备的)，12.81mmol溶解于1,4-二噁烷(340mL)和水(12mL)中。在添加碳酸钾(2.66g，19.21mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(1.05g，1.28mmol)之前，将反应混合物在氮气下脱气30min。在80℃下加热该反应混合物持续1.5h。在此后，将该反应减压浓缩。用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释残余物。经由硅藻土过滤混合物且分离各层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤和蒸发。将得到的油通过硅胶柱层析(以在异己烷中的0-40％EtOAc的梯度洗脱)进行纯化，来提供呈白色固体的亚标题化合物(3.87mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.46(m,2H),7.31(d,2H),7.21-7.17(m,3H),7.12-7.06(m,1H),4.78(s,1H),3.39(s,3H),3.14-2.98(m,2H),1.39(s,9H)。
ii)(2S)-2-氨基-3-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]丙 腈
将甲酸(32mL)添加到叔-丁基{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(3.87g，9.84mmol)中。在预热搅拌器加热板上，将混合物在50℃下加热15min。在此后，将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢盐溶液进行洗涤，干燥(相分离柱)并且减压浓缩。将粗物料通过硅胶柱层析(以在异己烷中的80％-100％EtOAc洗脱的)进行纯化，来提供呈白色固体的标题化合物(1.76g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.50(m,2H),7.39(d,2H),7.34-7.30(m,1H),7.25(t,1H),7.14(d,1H),4.02-3.96(m,1H),3.45(s,3H),3.18-3.01(m,2H),1.67(s,2H)。
中间体3
(2S)-4-(-叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸
i)3-{苄基[(2S)-3-(苄氧基)-2-羟丙基]氨基}丙-1-醇
将N-苄基丙醇胺(3.3g)和苄基(S)-(+)-缩水甘油醚(3.6g)在乙醇(40mL)中的溶液在40℃下加热18h。减压蒸发该溶剂，以给出呈无色油(6.8g，100％)的亚标题化合物，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29(m,10H),4.54(m,1H),4.45(s,2H),4.36(t,2H),3.76(m,1H),3.44(m,5H),2.47(m,4H),1.57(m,2H)。
ii)(2S)-4-苄基-2-[(苄氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷
在0℃下，将氢化钠(15.2g，0.38mol，60％分散在油中)分部分添加到3-{苄基[(2S)-3-(苄氧基)-2-羟丙基]氨基}丙-1-醇(50.0g，0.153mol)在THF(2.5L)中的搅拌溶液里。在分部分添加对甲苯磺酰基咪唑(37.8g，0.17mol)前，将该反应在0℃下搅拌30min。允许该反应加热到室温，并且在冷却至0℃前搅拌4h。通过小心添加饱和碳酸氢钠溶液(70mL)淬灭该反应。将溶剂减压去除，并且使该残余物在水(400mL)与EtOAc(400mL)之间进行分配。将各层分离并且将水部分用EtOAc(2x 400mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，进行过滤并在减压下进行蒸发以给出一种油。将该油通过硅胶柱层析(以在异己烷中的0-50％EtOAc的梯度洗脱)进行纯化，来提供呈无色油的亚标题化合物(12.2g，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36-7.20(m,10H),4.45-4.35(m,2H),3.81-3.65(m,2H),3.60-3.39(m,2H),3.42-3.31(m,2H),3.25(dd,1H),2.86(d,1H),2.78-2.70(m,1H),2.54-2.46(m,1H)2.37(dd,1H),1.89-1.77(m,1H),1.78-1.66(m,1H)。
iii)叔-丁基(2S)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在氮气下，将二碳酸二叔丁酯(10.22g，47.1mmol)和20％钯碳(16.5g)添加到(2S)-4-苄基-2-[(苄氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(12.2g，39.2mmol)在乙醇(250mL)中的溶液里。将反应混合物在氢气气氛(50psi)下震荡18h。在此后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用进行洗涤。减压蒸发该溶剂，以给出呈无色油(11.16g)的亚标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.72-4.66(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.80-3.61(m,1H),3.60-3.47(m,2H),3.49-3.21(m,4H),3.07-2.88(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.40(s,9H)。
iv)(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸
在0℃下，将溴化钠(1.46g)和TEMPO(218mg)添加到叔-丁基(2S)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(13.2g，46.6mmol)在丙酮(730mL)和饱和的碳酸氢钠(218mL)中的溶液里。分部分添加1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(23.9g，102.5mmol)，并且允许该反应混合物在18h内加热至室温。通过添加异丙醇(30mL)淬灭该反应，并且搅拌30min。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOAc洗涤。将滤液减压蒸发，溶解于1M碳酸钠溶液(100mL)中并且用EtOAc(2x 200mL)进行萃取。将该水溶液用2M HCl(150mL)进行酸化，并且用EtOAc(3x 400mL)进行萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并且减压蒸发，以给出呈无色固体的标题化合物(7.86g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.71(s,1H),4.22-4.15(m,1H),3.98-3.80(m,2H),3.70-3.50(m,2H),3.45-3.11(m,1H),3.21-3.06(m,1H),1.71(s,2H),1.40(d,9H)。
中间体3(第1替代合成法)
(2S)-4-(-叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸
i)甲基(2S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丙酸酯
在氮气氛下，将(S)-甲基环氧乙烷-2-甲酸酯(117g，1134mmol)和二苄胺(226g，1123mmol)在70℃下加热过夜。
添加更多的(S)-甲基环氧乙烷-2-甲酸酯(1.15g，11.2mmol)。在80℃下进一步搅拌5h。然后在50℃下，将混合物置于减压(0-10毫巴)下过夜。这提供了呈淡棕色粘稠的油的所希望的产物(342.7g，1145mmol)。通过1H NMR的测定＝89％w/w，有效产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.77-2.92(m,2H),3.13-3.4(s,broad,1H),3.49(d,J＝13.5,2H),3.63(s,3H),3.74(d,J＝13.5,2H),4.21(dd,J＝4.3,6.7,1H),7.18-7.34(m,10H)。
ii)甲基3-{[(2S)-3-(二苄基氨基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氧基}丙-2-烯酸 酯
将甲基(2S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丙酸酯(342.7g，1018.8mmol)溶解于甲苯(200mL)中。添加4-甲基吗啉(22.4mL，203.8mmol)，随后在60min期间缓慢添加丙炔酸甲酯(108.8g，1273.6mmol)。在该添加过程中，通过在水/冰浴中冷却将反应温度保持在20℃-25℃的区间内。在3h搅拌后，浓缩该混合物以给出呈棕色粘稠的油的所希望的产物(447.6g，1167mmol，Z/E异构体的混合物)。通过1H NMR＝87％w/w的测定，(包括Z和E异构体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.9-3.02(m,2H),3.53(d,2H),3.64(s,3H),3.66(s,2H),3.70(d,2H),4.41(td,1H),4.86(d,0.08H),5.20(d,0.92H),6.33(d,0.08H),7.16-7.34(m,11H),7.43(d,0.92H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ51.13(s),52.30(s),54.64(s),58.92(d,J＝5.6Hz),79.19(s),82.16(s),97.20(s),98.20(s),127.14(s),128.18(d,J＝8.0Hz),128.88(s),138.54(s),138.88(s),156.76(s),161.01(s),167.59(s),169.04(s)。
iii)甲基(2S)-3-氨基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)丙酸酯
将Pd(OH)2，20％在活性炭上，50％水(11.17g，79.50mmol)在氮气流下干燥过夜。然后将其悬浮在1,4-二噁烷(200mL)中，并且然后添加到溶解于1,4-二噁烷(3800mL)中的甲基3-{[(2S)-3-(二苄基氨基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氧基}丙-2-烯酸酯(438g，994mmol)溶液里。将该混合物在10巴氢压力下在30℃下氢化过夜。将该温度增加到40℃，并且允许该混合物再搅拌2天。过滤混合物，并且用二噁烷(200mL)冲洗。然后将二噁烷溶液(4527g)以此状态用于下一步骤。测定＝4.6％w/w，有效产率103％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.4(s,2H),2.55-2.73(m,2H),2.90-2.97(dd,J＝6.7,13.5,1H),3.00-3.08(dd,J＝3.8,13.5,1H),3.69(s,3H)3.72-3.74(m,1H),3.75(s,3H),3.87-3.98(ddd,3.7,6.3,13.5,2H)。
iv)甲基(2S)-5-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸酯
向甲基(2S)-3-氨基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)丙酸酯(204g，994mmol)在二噁烷(4.2L)中的粗溶液添加诺维信435(固定的，75g)。将该混合物在45℃下搅拌2天。添加更多的诺维信435(固定的，25g)，并且允许该混合物再搅拌2天。将该温度增加到55℃，并且允许该混合物搅拌24h。通过硅藻土滤器过滤该混合物，并且用MeOH进行冲洗，随后浓缩至肥皂状固体(254g)。将其进一步通过制备型HPLC来纯化，以给出85.2g(492mmol)的呈无色固体的所希望的产物(听过1H NMR>90％w/w)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98,(1H,s),4.19(2H,m),3.77(3H,s),3.69(1H,m),3.59(2H,m),2.83(1H,ddd)和2.63(1H,dd)。
v)4-叔-丁基2-甲基(2S)-5-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯
向甲基(2S)-5-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸酯(152.5g，863.0mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.11g，17.3mmol)和THF(1200mL)的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(192g，863.0mmol)。然后，将得到的黄色混悬液在30℃下搅拌20h。添加更多的二碳酸二叔丁基酯(11.30g，51.8mmol)，并且将该混合物在30℃下搅拌另外的20h。将该混合物在37℃水浴器上浓缩至几乎干燥。添加MTBE(400mL)，随后浓缩至几乎干燥。重复一次该过程，以便去除在反应中形成的t-BuOH。最后，添加THF(300mL)，随后浓缩至黄色油，将其直接用于下一步。产率被假定为定量的。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(s,9H)；2.77(ddd,1H,J＝16.1,7.0,1.9Hz)；2.94(ddd,1H,J＝16.1,9.3,2.5Hz)；3.75(s,3H)；3.80(ddd,1H,J＝12.9,9.1,2.0Hz)；3.91(dd,1H,J＝16.0,7.2Hz)；4.12-4.30(m,2H)；4.38(dd,1H,J＝16.0,1.4Hz)。13CNMR(126MHz,CDCl3):δ27.9,42.3,48.8,52.6,63.4,77.5,83.8,152.1,169.0,172.6.
vi)4-叔-丁基2-甲基(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯
在30分钟期间，向来自之前步骤的4-叔-丁基2-甲基(2S)-5-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯(212.4g，777.2mmol)在THF(2L)中的粗混合物添加BH3-DMS的溶液(118g，1554mmol)。在该添加过程中，将反应温度保持在20℃-23℃的区间内。然后将混合物在23℃下搅拌17h。
现在将该混合物缓慢转移至MeOH溶液(1.5L)中。然后将该混合物与在小型实验中所获得的粗物料合并(使用如以上所描述的过程，从23.6g的4-叔-丁基2-甲基(2S)-5-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯开始)。然后将均匀的透明溶液在20℃下搅拌1h，随后浓缩至几乎干燥。添加MeOH(500mL)，随后浓缩至几乎干燥，重复一次。然后添加ACN(500mL)，随后浓缩至几乎干燥，重复一次。然后将粗产物(24％w/w，通过1H NMR确定的，苯甲酸苄酯作为内标)以在ACN(500mL)中的溶液进行储存。有效产率＝71％。
1H NMR(400MHz,MeOD,～50:50旋转异构体的混合物):δ1.51(s,9H)；1.84-1.93(m,2H)；3.20-3.34(m,1H)；3.42-3.56(m,1H)；3.70-3.81(m,5H)；4.02-4.12(m,2H)；4.36-4.41(m,1H)。13C NMR(100.6MHz,MeOD,～50:50旋转异构体的混合物)δ28.6,31.0,31.5,47.8,48.2,51.0,51.2,52.6,68.6,68.7,77.6,77.8,81.4,81.6,156.7,156.9,172.8,172.9。
vii)(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸
将LiBr(375g，4319mmol)添加至ACN(700mL)、水(30mL)、TEA(187g，1851mmol)和水(30mL)的混合物中。然后在30℃的反应温度下，添加溶解于ACN(200mL)中的4-叔-丁基2-甲基(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯(160g，617mmol)。在20℃下，剧烈地搅拌该混合物过夜。
通过浓缩去除大部分的ACN。向残余物添加MTBE(500mL)。用MTBE(200mL)洗涤黄色水层。然后，向水层添加MTBE(400mL)，随后使用2M KHSO4溶液酸化至pH～2。将水层用MTBE(2X 300mL)进行萃取，并且用水(100mL)洗涤合并的有机层，随后浓缩至无色固体(170g，80％w/w)。将固体悬浮于在庚烷的30％MTBE中(600mL)，并且然后搅拌该混合物过夜。
过滤该混合物，并且用在庚烷中的25％MTBE(100mL)进行洗涤，随后在40℃下减压干燥。这提供了140.1g(571mmol)的所希望的产物，通过1H NMR为93％w/w，通过HPLC为99.7％。
1H NMR(400MHz,MeOD,2种旋转异构体的混合物):δ1.46(s,9H)；1.77-1.90(m,2H)；3.15-3.77(m,4H)；3.91-4.17(m,2H)；4.22-4.32(m,1H)。13C NMR(100.6MHz,MeOD,种旋转异构体的混合物)δ28.5,28.6,31.0,31.3,47.8,47.9,51.4,68.6,69.0,77.7,78.0,81.4,81.7,156.8,157.0,174.0,174.2。
中间体3
(2S)-4-(-叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸
(第2替代合成法)
i)3-{苄基[(2S)-3-(苄氧基)-2-羟丙基]氨基}丙-1-醇
分别将反应物3-(苄基氨基)丙-1-醇，1219g(7.16mol)和(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷，1200g(7.16mol)溶解于2x 3L的2-丙醇中，并且分别装入惰性反应器中，并且在50℃下加热24h。
将反应混合物在60℃、110毫巴下蒸发成油，2.48kg。将该油溶解于甲苯(1L)中，并且蒸发至干燥。产率：2.45kg测定：约95％有效产率：约98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.59-1.78(m,2H),2.47(dd,J＝13.3,1H),2.53-2.65(m,2H),2.71-2.78(ddd,5.6,7.7,13.2,1H),3.31-3.45(m,3H),3.50(d,1H),3.67-3.74(m,J＝13.3,3H),3.93-3.99(ddt,J＝4.1,4.1,6.2,8.3,1H),4.48(s,2H),7.18-7.36(m,10H)。
ii)3-{苄基[(2S)-3-(苄氧基)-2-羟丙基]氨基}丙基甲磺酸酯
将来自之前实验的二醇产物147g(446mmol)溶解于400mL的DCM中，并且冷却至-1℃。在-1℃下，将DIPEA 72,3mL(446mmol)添加至反应器。将溶液冷却至-6℃。然后在约-6℃至-2℃下，在1h期间，将在200mL DCM中的甲烷磺酰氯51.1g(446mmol)滴加至二醇溶液。在添加后，在倒入400mL冰上之前，将该混合物搅拌30min。相分离，用冷水洗涤两次，随后用盐水洗涤两次，蒸发成油。将该油用DCM进行稀释，并且用硫酸钠水溶液萃取，过滤并且蒸发成油，176g(97％)，测定85％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.82-1.87(m,2H),2.47-2.56(m,3H),2.59-2.67(m,1H),2.86(s,3H),3.02(s,1H),3.38-3.45(m,2H),3.49(d,1H),3.69(d,1H),3.83-3.87(m,1H),4.14-4.20(m,2H),4.49(s,2H),7.20-7.32(m,10H)。
iii)(2S)-4-苄基-2-[(苄氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷
将来自之前实验的粗产物，169g(约测定85％，143.65g，0.35mol)溶解于300mL无水THF中，并且在氮气下，在25℃下，缓慢(5h)添加至无水反应器中的200mL无水THF中的NaH(1.4当量，18.46g，0.423mol)中(在开始添加之前用庚烷洗涤氢化钠糊剂)。将该反应混合物在25℃下搅拌过夜。第二天，在室温下，将400mL饱和碳酸氢ag.添加至反应混合物中。最初放出气体。相分离，弃去水相。将有机相蒸发成油。将油溶解于400mL的乙酸异丙酯。用2MNaOH(水溶液)100ml洗涤乙酸异丙酯溶液，随后用水(100ml)洗涤两次并且盐水洗涤。蒸发给出136g，测定65％w/w产物。估算的产率：88g(81％)0.28mol。
层析法：EtOAc/庚烷254nm。
分离的产率：81.6g(0.26mol，74％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.76(m,1H),1.77-1.87(m,1H),2.37(dd,1H),2.46-2.5(m,1H),2.68-2.77(m,1H),2.81-2.89(m,1H),3.24(dd,1H),3.37(dd,1H),3.64(d,2H),3.64-3.74(m,1H),3.76(ddd,2H),4.35-4.43(m,2H),7.18-7.37(m,10H)。
iv)(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基甲醇
将来自之前实验的产物81.6g(0.26mol)溶解于甲醇(1L)中，并且在氮气下装填到氢化容器中。将催化剂，PdOH2(20％)50％湿活性炭，10g＝3mol％在乙醇中浆化，并且在氮气下装填到反应容器中。在4.5巴，在室温下，将该混合物氢化72h。
转化率约为50％，并且添加10g的新催化剂，并且压力提升至8巴，温度从环境温度增加至45℃。氢化过夜。转化率约是96％。将3g催化剂添加至反应混合物，并且继续氢化6h。达到完全转化，并且过滤该反应混合物，并且蒸发其样品，以给出油。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ1.60-1.79(m,2H),2.42-2.53(dd,J＝8.8,14,1H),2.62-2.81(dddd,J＝4.2,7.3,13.5,49,2H),2.81-2.89(dd,1H),2.94(dd,1H),3.17(s,1H),3.24-3.37(qd,J＝5.6,11.4,11.4,11.4,2H),3.41-3.48(m,1H),3.53(td,J＝3.9,7.9,7.8,1H),3.74-3.84(dt,J＝5.5,5.5,12.2,1H)。
v)叔-丁基(2S)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在室温下，在过滤催化剂后，将在甲醇溶液(约1.2L)中的来自之前的产物(约0.26mol)用54.3g(0.25mol)的Boc酸酐进行处理。开始直接形成CO2(g)。在搅拌下，在氮气下，将反应放置过夜。
蒸发反应混合物至干燥，以给出淡黄色液体，59g(98％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ1.47(s,9H),1.81-1.93(qt,J＝3.51,3.51,6.3,6.3,6.3,2H),3.03-3.16(ddd,J＝9.5,14.4,21.8,1H),3.29-3.32(dt,J＝1.6,1.6,3.3,1H),3.32-3.41(m,1H),3.43-3.56(m,3H),3.56-3.71(m,2H),3.78(dd,1H),4.07(tq,1H)。
vi)(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸
将叔-丁基(2S)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯52.5g(测定85％，40.7g)溶解于300mL的DCM中。TEMPO(0.5g)溶解于100mL的DCM中，四丁基铵硫酸氢盐(3.88g)溶解于100mL的DCM中。
将三个DCM溶液填装到反应器中，并且添加100mL的水。
将350mL的次氯酸钠溶液(10％-15％)的pH用碳酸氢钠(液体+固体)(约100ml)调节至约pH 8-9。将58mL的溴化钠(0.5M溶液)添加至上述缓冲液。在0℃下，将得到的水溶液滴加至两相系统中，该两相系统在高速搅拌下由混合的DCM溶液和水组成。该反应产热。添加后有颜色变化(黄色至淡黄色)，该颜色变化当氧化剂被消耗时显示出。在10min后，将套管设定为-5℃，以保持内部温度处于约10℃。在45min内完成添加，并且将反应混合物放置过夜。处理：在室温下，用硫酸氢钾(约40g)将灰白色反应混合物pH调节至约2-3，并且分离各相，用DCM(3x 100ml)洗涤水相。
蒸发得到的DCM(800ml)溶液呈油(约100g)。将油溶解到碳酸氢盐溶液(400ml)中，并且用DCM(2x 75ml)进行萃取。用硫酸氢钾(约35-40g)残留水相酸化至pH 2-3，并且用DCM(5x 75ml)进行萃取。蒸发DCM，以给出40.7g白色晶体；产率：40.7g，85％产率，基于起始物料的测定。产物包含10％水。
纯化：将产物在200mL的甲苯中进行浆化，并且加热至60℃，在该温度下溶解到溶液中。将约100mL的甲苯蒸发掉，并且在60℃下酸性产物开始结晶。将混合物冷却至室温。滤出产物并用甲苯洗涤。减压干燥产物。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),1.93(s,2H),3.23(ddt,1H),3.33-3.78(m,3H),3.95-4.38(m,3H),9.91(s,1H)。
中间体4
叔-丁基(2S)-2-{[(2S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(中间体3，7.9g，32.2mmol)和(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺(9.0g，32.2mmol，根据WO2009/074829，第45页中的程序制备的)添加到在DMF(200mL)中的T3P(25g，39.3mmol，在DMF中的50％溶液)中。添加TEA(25mL，180.3mmol)，并且该反应在室温下搅拌4h。在此后，将该反应混合物减压浓缩。将得到的油溶解于EtOAc中，并且依次地用2M盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液进行洗涤。干燥(硫酸镁)有机萃取物，过滤并且减压浓缩，以提供呈发泡黄色油的标题化合物(13.1g，79％)，其未经进一步纯化而使用。
中间体5
叔-丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将伯吉斯试剂(8.16g，34.27mmol)添加到叔-丁基(2S)-2-{[(2S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(中间体4，8.86g，17.13mmol)在DCM(740mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌24h，此后，将该反应转移至分液漏斗并且用水进行洗涤。将有机萃取物干燥(分相器柱)并且减压浓缩。将得到的固体通过硅胶柱层析(以在异己烷中的25％EtOAc洗脱)进行纯化，以提供黄色油。用乙醚研制得到呈灰白色固体的标题化合物(6.05g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,2H),6.98(m,3H),5.06(s,1H),4.22-3.92(m,3H),3.70(m,0.5H),3.54-3.20(m,2.5H),3.09-2.89(m,3H),1.88(s,2H),1.42(s,9H)。
中间体6
叔-丁基(2S)-2-[[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]乙基]氨甲酰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在氮气下，将Pin2B2(0.32g，1.26mmol)，乙酸钾(0.28g，2.9mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(0.039g，5mol％)添加至叔-丁基(2S)-2-{[(2S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(中间体4，0.5g，0.97mmol)在无水DMSO(2.5mL)中的搅拌溶液中将反应在85℃下加热5h，并且允许在室温下静置过夜。添加水(15mL)，并将该混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并且减压蒸发。将得到的油通过硅胶柱层析(以EtOAc洗脱)进行纯化，以给出呈无色油的标题化合物(0.3g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,2H),7.28-7.21(m,2H),5.30(s,1H),4.60(m,1H),4.18-3.98(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.12(t,2H),2.80(s,1H),2.05(s,2H),1.88(s,1H),1.60(s,4H),1.54-1.33(m,6H),1.40-1.16(m,12H)(三个可交换质子未观察)。
实例
实例1
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
i)叔-丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]氨甲酰基}-1, 4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将2-吡啶酚-1-氧化物(0.155g，1.4mmol)、TEA(0.36g，3.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.268g，1.4mmol)添加至(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(中间体3，0.294g，1.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液里。在20min后，添加4’-[(2S)-2-氨基-2-氰基乙基]联苯基-4-甲腈(中间体1，0.296g，1.2mmol)并且搅拌混合物3h并且允许在室温下静置18h。在添加水(15mL)前，将该混合物在40℃下加热4h。在10min后，干燥DCM(相分离柱)并且减压浓缩。将得到的黄色油通过硅胶柱层析进行纯化，以给出亚标题化合物(0.29g，52％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
ii)(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚 烷-2-甲酰胺
根据方法A步骤ii)中的程序，使用叔-丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯制备，以提供呈白色固体的标题化合物(60mg，28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77-7.65(m,4H),7.62-7.57(m,2H),7.40(d,2H),7.11(d,1H),5.18-5.11(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.18-3.05(m,3H),2.95-2.90(m,1H),2.70(ddd,1H)(1个可交换质子未观察)。
LCMS(10cm_ESCI_甲酸_MeCN)tR 2.57(min)m/z 375(MH+)。
实例2
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
i)叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁 唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(468mg，2.44mmol)和2-吡啶酚1-氧化物(271mg，2.44mmol)添加到(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(中间体3，490mg，2.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液里。在添加(2S)-2-氨基-3-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]丙腈(中间体2，586mg，2.0mmol)和DiPEA(1.79mL，10mmol)前，在室温下搅拌该反应30分钟。在转移到分液漏斗前，将该反应在室温下搅拌18h。将该混合物用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤。使有机萃取物通过疏水性玻璃料/分相器并且减压浓缩。将粗物料通过硅胶柱层析(以在异己烷中的0-60％EtOAc洗脱)进行纯化，来提供呈油的亚标题化合物(457mg，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63-7.52(m,2H),7.38(d,2H),7.36-7.24(m,2H),7.35-6.98(m,2H),5.18(t,1H),4.22-3.97(m,2H),3.76-3.67(m,0.5H),4.10-2.94(m,4.5H),3.35-3.26(m,1H),3.24-3.04(m,3H),2.06-1.82(m,2H),1.47(s,10H)。
ii)(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5- 基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
将叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(457mg，0.85mmol)溶解到甲酸(3mL)中并且在50℃下在预热搅拌器加热板上加热10min。此后，将反应减压浓缩，溶解于DCM中，并且用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。使有机萃取物通过疏水性玻璃料/分相器并且减压浓缩。将得到的泡沫通过硅胶柱层析(以在DCM中的0-5％甲醇氨(7N)洗脱)进行纯化，以提供呈固体物料的标题化合物(230mg，64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59-7.51(m,2H),7.39(dd,2H),7.33-7.23(m,3H),7.14(d,1H),5.23-5.12(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.46(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.19-3.00(m,3H),2.99-2.82(m,2H),1.92-1.77(m,2H)(一个可交换质子未观察)。
LCMS(10cm_ESCI_甲酸_MeCN)tR 2.48(min)m/z 375(MH+)。
实例2(替代合成法)
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
i)5-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在N2下，向2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.79mol)在2-MeTHF(6L)中的溶液添加CDI(497g，3.07mol)(温升11.0℃-22.0℃)。反应混合液加热回流1h。将该混合物冷却至室温，用2M HCl(水溶液)(6L)、8％NaHCO3(水溶液)(6L)和盐水(3L)进行洗涤。将该有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发。这给出了呈淡棕色固体的产物(456.1g，97％产率，LC纯度>99％)。
1H NMR(270MHz,DMSO-d6):δ12.0-11.5(br s,1H),7.31(d,1H),7.12(m,2H)。
LCMS(5cm_ESCI，甲酸水溶液_甲醇)tR 3.87(min)m/z 169.8(MH+)。
ii)5-氯-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
向5-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(阶段i)(1111.8g，6.56mol)在DMF(4.12L)中的溶液里添加Cs2CO3(2136.4g，6.56mol)，维持温度在0-5℃之间。然后，缓慢添加MeI(450ml，7.21mol)，维持温度在0-5℃之间。允许反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。将混合物冷却至0-5℃并且缓慢添加H2O(4.12L)。然后将反应混合物加热至室温，并且搅拌15min。滤出固体，并且用水进行洗涤(4x 980ml)。在55℃真空下，将滤饼干燥过夜(1149.9g，96％产率，LC纯度>99％，H2O：(卡尔费歇尔(Karl Fischer))0.1％)。
1H NMR(270MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,1H),7.35(d,1H),7.15(dd,1H),3.35(s,3H)。
LCMS(5cm_ESCI_甲酸水溶液_甲醇)tR 4.13(min)m/z 183.8(M+)。
iii)3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3-苯并噁唑-2 (3H)-酮
将5-氯-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(阶段ii))(350g，1.91mol)、B2pin2(581.0g，2.29mol)和KOAc(561.3g，5.72mol)的溶液真空脱气，并且用N2(x3)进行清洗。添加Pd(OAc)2(12.9g，57.2mmol)和XPhos(54.6g，114mmol)，并且将该混合物真空脱气并且用N2(x3)进行清洗。将该混合物加热至75℃。在约70℃下，观察到大量放热，该放热将混合物升温至回流(100℃)。在没有加热的情况下，将反应混合物搅拌1h。HPLC分析指示出，2.5％的起始物料剩余，因此将该混合物在85℃下加热1h。在此阶段，没有观察到进一步变化。添加另外部分的B2pin2(14.6g，57.2mmol)、KOAc(5.7g，57.2mmol)、Pd(OAc)2(12.9g，57.2mmol)和XPhos(27.3g，57.2mmol)，并且该混合物在75℃下搅拌1h。HPLC分析显示出，没有起始物料剩余。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫(501g)过滤，并且将滤饼用EtOAc(2240ml)进行洗涤。将滤液与以相同方式制备的两个其他批次(2x 350g)进行合并，并且蒸发。这给出了1865.1g的呈灰色固体的产物(97％产率，通过LC 90.0％纯，通过1H NMR(DMSO-d6)测定对TCNB 82％±2％纯)。
1H NMR(270MHz,DMSO-d6):δ7.40-7.50(m,2H),7.30(d,1H),3.40(s,3H),1.30(s,12H)。
LCMS(5cm_ESCI_甲酸水溶液_甲醇_)tR 4.91(min)m/z 276.1(MH+)。
iv)Nα-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-L- 苯基丙酸胺
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(阶段iii))(859g，700g活性，2.544mol)和叔-丁基(S)-1-氨甲酰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酸酯(根据WO 2009/074829，第47页中的程序制备的)，(903g，2.313mol)在二噁烷(4.1L)中的悬浮液里添加2M K2CO3(2.3L)。将悬浮液真空脱气并且用N2(x3)清洗。添加Pd(dppf)Cl2.DCM(28.33g，0.0347mol)并且将该反应混合物在75℃下加热3h。将该混合物冷却至室温并且用水(6.4L)稀释。将该悬浮液在室温下搅拌过夜，滤出固体并且用水(3x 1L)进行洗涤。将产物在45℃下干燥3天(1269.1g，产率133％-通过1H NMR，包含频哪醇相关的杂质和二噁烷，LC 94.3％纯，H2O：(卡尔费歇尔)3.35％)。
1H NMR(270MHz,DMSO-d6):δ7.62-7.34(m,7H),7.04(brs,2H),6.86(d,1H)4.12(m,1H),3.40(s,3H),3.00(dd,1H),2.78(dd,1H),1.30(s,9H)。
LCMS(5cm_ESI_水_MeCN)tR 4.51(min)m/z 312(MH+)。
v)4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-L-苯基丙酸胺
在N2下，在1h内，向Nα-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-L-苯基丙酸胺(阶段iv))(1269g，在阶段iv，活性952g，假设100％转化，2.3138mol)在DCM(2.1L)中的非常厚悬浮液里滴加在二噁烷(2.7L，11.06mol)中的4.1MHCl，维持温度处于约15℃(在添加约0.5L的4.1M HCl二噁烷后，悬浮液变得更具有流动性)。2h后，将该混合物用水(5.6L)稀释，并且在室温下搅拌30min。然后将该混合物通过硅藻土垫(500g)进行过滤，以去除不溶物质-非常缓慢过滤；通过LC针对产物检查该硅藻土。将该垫用水(400ml)洗涤。分离DCM/二噁烷-水各层。将水层冷却至约5℃，并且缓慢添加35％NH3(水溶液)(700ml)以实现pH＝9-10。将该悬浮液搅拌过夜，然后将产物过滤出并且用水(3x 400ml)洗涤。将该产物在45℃下，在真空中干燥2天(灰白色固体，489.4g，经过两个阶段68％产率，通过LC 99.4％纯，>99％EP，通过1H NMR测定对在DMSO中的TCNB98％±2％纯，H2O：(卡尔费歇尔)0.92％)。
1H NMR(270MHz,DMSO-d6):δ7.59-7.30(m,7H),6.98(brs,1H),3.36(m,4H),2.95(dd,1H),2.67(dd,1H)1.86(brs,2H)。
LCMS(5cm_ESI_水_MeCN)tR 2.76(min)m/z 312(MH+)。
vi)叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并 噁唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在N2下，向4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-L-苯基丙酸胺(阶段v))(756g，活性733g，2.354mol)和(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(577g，2.354)(中间体3)在DMF(3L)中的溶液里添加DiPEA(1230ml，7.062mol)。在1.5h内滴加在DMF中的T3P(50％w/w，1924ml，3.296mol)，维持温度<25℃。在30min后，LC完成检查指示出偶联反应的完成。然后添加DiPEA(1230ml，7.062mol)，并且将该反应混合物加热至50℃。在1h内分部分添加在DMF中的T3P(50％w/w，3986ml，6.827mol)(没有观察到放热)。将该反应混合物在50℃下搅拌4h并且然后在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至10℃，用2-MeTHF(4L)和水(5.6L，放热的)稀释。将各层分离并且将水层用2-MeTHF(2x 4L)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。这以98％产率提供出呈淡棕色固体的产物(1242g(活性1205g)，校正的产率98％，LC纯度98.4％，1H NMR测定对TCNB 97％±2％，通过1H NMR主要杂质：2-MeTHF 1.9％，DMF 0.6％)。
vii)(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5- 基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
将叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(阶段vi))(1776g，活性1671g，3.210mol)在甲酸/水(4.2L/440ml)的溶液在步琪(buchi)上在35℃-37℃下在加压(300-500毫巴)下搅拌。在3h后，LCMS完成检查指示出93.95％的产物和0.5％的起始物料。浓缩混合物(4h)，以给出油状残余物。将残余物溶于水(4.4L)中并且用TBME(2.2L)洗涤。剧烈搅拌水层并且在<25℃下用NH3(水溶液)(1.8L)进行处理，以实现pH＝9-10。将混合物在室温下搅拌3h。将固体滤出并用水(3x 1L)洗涤。将滤饼在45℃下干燥过夜。这给出呈淡棕色固体的产物(1498g，活性1333g，LC 91.5％，1H NMR测定对TCNB 89％±2％，H2O：(卡尔费歇尔)4.63％)。
将该粗产物分两批从EtOH/H2O(2x 747g)中重结晶。
批次A：在回流下，在N2下，将粗产物(747g)溶解于EtOH(8L)中。缓慢添加水(1.6L)。将该混合物进行热过滤(65℃)，以去除黑色颗粒(滤液温度50℃)并且然后在40℃下搅拌过夜。经4h，将混悬液冷却至10℃，并且保持在该温度3h。滤出产物，并且用EtOH/H2O(8:2，3x 500ml)然后用水(3x 500ml)进行洗涤。将滤饼在45℃下干燥过夜(473g，通过LC97.7％纯，Pd水平71.4ppm)。
批次B给出436g的产物(通过LC 95.8％纯，Pd水平65.8ppm)。
将来自两个批次的液体合并，并且浓缩至约8L。将这些液体在室温下放置过夜。滤出固体，并且用EtOH/H2O(8:2，3x 400ml)然后用水(3x400ml)进行洗涤。将产物在45℃下干燥过夜。这给出了另外的88g的产物(LC纯度95.0％)。
产物(混合物的LC纯度95.69％)分两个批次(批次C：520g，批次D：520g)从EtOH/H2O中重结晶。
批次C：在回流下，在N2下，将粗产物(520g)溶解于EtOH(6.24L)中。缓慢添加水(1248ml)。允许该混合物冷却至40℃(3h)，用0.5g的标题化合物做晶种并且在40℃下搅拌10h。然后将该混合物经7h冷却至26℃。将得到的悬浮液冷却至10℃并且在该温度下搅拌6h。滤出产物，用EtOH/水(8:2，3x 500ml)和水(3x 500ml)进行洗涤。将滤饼在45℃下干燥2天。获得呈灰色固体的产物(418g，产率约56％，LCMS纯度97.5％，手性LC 100％，1H NMR(DMSO-d6)测定对TCNB 100％±2％)。
批次D：418g，产率约56％，LCMS纯度97.5％，手性LC 100％，1H NMR(DMSO-d6)测定对TCNB 100％±2％。
将产物与来自以相同方法进行的中等规模反应的物质混合，并且重新分析(968g，LC纯度98.04％，手性LC 100％，1H NMR测定对TCNB 99％±2％，通过1H NMR 0.35％EtOH，H2O：(卡尔费歇尔)4.58％，Pd 57.6ppm，XRPD(X射线粉末衍射)形式A)。
表1.实例2形式A的最高强度的五个峰
表2.实例2形式A的最高强度的十个峰
实施例2，晶型B的制备
将由以上描述的方法制备的(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式A(5g)
填充到反应容器中。添加丙酮(35ml)，并且将该混合物在加热器中加热至60℃-65℃。通过关闭加热器，将得到的溶液冷却至室温。过滤得到的悬浮液，并且将滤液在真空烘箱中在40℃下并且在≤600毫巴下干燥过夜。XRPD(X射线粉末衍射)，形式B。
表3.实例2形式B的最高强度的五个峰
表4.实例2形式B的最高强度的十个峰
实例2，晶型C的制备
将由以上描述的方法制备的(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式A(50mg)填充到1.5mL闪烁管中。添加丙-2-醇(1ml)，并且将该混合物在配备有加热器的定轨振荡器中在500rpm和约40℃下放置1天。将得到的悬浮液过滤，并且将滤液干燥。XRPD(X射线粉末衍射)，形式C。
表5.实例2形式C的最高强度的五个峰
表6.实例2形式C的最高强度的十个峰
实例2，昔萘酸盐，晶型A的制备
将由以上描述的方法制备的(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式A(100mg)填充到1.5mL闪烁管中。添加约48mg的1-羟基-2-萘甲酸。随后添加1.5mL的ACN和0.03mL的水，并且将该混合物在室温下使用磁力搅拌棒搅拌约6h。在搅拌期间，封闭小瓶。将得到的悬浮液在7500rpm下离心5min，并且用巴氏移液管去除上清液。将湿固体剩余物在真空烘箱中、在30℃和30毫巴下干燥约60h。XRPD(X射线粉末衍射)，形式A的昔萘酸盐。
表7.实例2晶型A昔萘酸盐的最高强度的五个峰
表8.实例2，晶型A昔萘酸盐的最高强度的十个峰
实例2，R-扁桃酸盐，晶型A的制备
将由以上描述的方法制备的(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，形式A(120mg)填充到1.5mL闪烁管中。添加约45mg的R-(-)-扁桃酸。随后添加1.5mL的ACN和0.04mL的水，并且将该混合物在室温下使用磁力搅拌棒搅拌约6h。在搅拌期间，封闭小瓶。将得到的悬浮液在7500rpm下离心5min，并且用巴氏移液管去除上清液。将湿固体剩余物在真空烘箱中，在30℃和30毫巴下干燥约60h。XRPD(X射线粉末衍射)，形式A的扁桃酸盐。
表9.实例2，晶型A的R-扁桃酸盐的最高强度的五个峰
表10.实例2，晶型A的R-扁桃酸盐的最高强度的十个峰
实施例3(方法A)
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
i)叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噁唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(硼酸酯1，154mg，0.56mmol)和叔-丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(中间体5，266mg，0.53mmol)溶解于ACN(13mL)和水(0.5mL)中。添加碳酸钾(110mg，0.80mmol)并且在添加Pd(dppf)Cl2·DCM(43mg，0.053mmol)前，将反应混合物脱气20min。将反应混合物在80℃下加热90min。在此后，将反应在减压下浓缩，并且通过用硅胶柱层析(在异己烷中的0-80％EtOAc的梯度洗脱)来进行纯化，以提供呈淡棕色固体的亚标题化合物(242mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(d,2H),7.36(d,2H),7.16-7.02(m,3H),6.96(s,1H),5.16(s,1H),4.17-4.00(m,3H),3.56-3.48(m,1H),3.53-3.36(m,3H),3.21-3.12(m,2H),2.44(s,3H),1.95(d,2H),1.47(s,9H),0.94-0.87(m,2H)。
ii)(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑- 5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
将叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(240mg，0.45mmol)溶解到甲酸(3mL)中并且在50℃下在预热搅拌器加热板上加热10min。此后，将反应减压浓缩，溶解于DCM中，并且用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。将有机萃取物干燥(分相器柱)并且减压浓缩。将固体通过硅胶柱层析(以在DCM中的0-2％甲醇氨(7N)洗脱)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(54mg，27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,1H),7.65(d,2H),7.38(d,3H),7.28(s,1H),5.03(q,1H),4.00(dd,1H),3.90-3.82(m,1H),3.73(ddd,1H),3.39(s,3H),3.32(s,3H),3.24-3.13(m,2H),3.04(dd,1H),2.82-2.74(m,1H),2.38(s,2H),1.80-1.68(m,2H)(一个可交换质子未观察)。
LCMS(10cm_ESCI_甲酸_MeCN)tR 2.58(min)m/z 435(MH+)。
实例4(方法B)
4’-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基羰基]氨基}乙基]联苯基-3-基甲烷磺酸酯
i)叔-丁基(2S)-2-{[(2S)-1-氨基-3-{3’-[(甲磺酰基)氧基]联苯基-4-基}-1-丙 氧-2-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在氮气下，将叔-丁基(2S)-2-[[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基]乙基]氨甲酰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯叔-丁基2-({(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)苯基]丙-2-基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(中间体6，0.21g，0.4mmol)、(3-碘苯基)甲磺酸酯(0.13g，0.44mmol)和碳酸钾(0.16g，1.2mmol)在ACN(30mL)和水(1.2mL)中的悬浮液脱气10min。添加Pd(dppf)Cl2DCM络合物(0.032g，10mol％)，并且将反应混合物在80℃下加热120min。减压去除该溶剂，并且将剩余物用水(20mL)和DCM(25mL)进行处理。干燥DCM(相分离柱)，并且减压蒸发，以给出呈深棕色玻璃的亚标题化合物(0.24g，>100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.43(m,5H),7.35-7.19(m,3H),5.58(m,1H),4.71(s,1H),4.21-3.94(m,3H),3.81-3.76(m,1H),3.52-3.44(m,3H),3.23-3.14(m,4H),2.80(s,1H),2.20-1.54(m,1H),1.45(s,9H)(三个可交换质子未观察)。
ii)叔-丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-{3’-[(甲磺酰基)氧基]联苯基-4-基}乙 基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将伯吉斯试剂(0.11g，0.046mmol)添加到叔-丁基(2S)-2-{[(2S)-1-氨基-3-{3’-[(甲磺酰基)氧基]联苯基-4-基}-1-氨甲酰基-2-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.24g)在DCM(20mL)中的搅拌溶液里。在3天后，添加另外的试剂(0.11g，0.046mmol)，并且继续搅拌6h。在用水(20mL)洗涤前，允许该反应静置过夜。将有机萃取物干燥(分相器柱)并且减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(以在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱)进行纯化，以给出呈无色玻璃的亚标题化合物(经过两步0.18g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.45(m,5H),7.38(m,3H),7.06(s,1H),5.17(s,1H),4.20-3.99(m,2H),3.75-3.63(m,1H),3.57-3.37(m,3H),3.49-2.85(m,3H),1.94(s,2H),1.57(s,1H),1.51-1.35(m,9H),1.33(s,1H)(一个可交换质子未观察)。
iii)4’-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基羰基]氨基}乙基]联 苯基-3-基甲烷磺酸酯
将叔丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-{3’-[(甲磺酰基)氧基]联苯基-4-基}乙基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.18g，0.33mmol)在甲酸(3mL)中的溶液在50℃下加热15min。减压蒸发该混合物。将残余物溶于DCM(20mL)并且用饱和碳酸氢钠(30mL)搅拌。分离各层，并且将有机萃取物干燥(分相器柱)并且减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(以在DCM中的2％7N甲醇氨洗脱)进行纯化。从1:1二-异丙醚:EtOAc重结晶得到的固体，以提供呈无色固体的标题化合物(50mg，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.46(m,5H),7.40(dd,2H),7.38-7.18(m,1H),7.18(d,1H),5.23-5.12(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.35-3.26(m,1H),3.22-3.09(m,4H),3.07-2.81(m,3H),1.91-1.77(m,2H)(的两个可交换的质子未观察)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 2.75(min)m/z 444(MH+)。
实例5-33
以下化合物使用上述的方法和中间体进行制备。
实例34
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺和(2R)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺的非对映异构体的混合物
i)叔-丁基2-{[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]氨甲酰基}-1,4-氧 杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将外消旋-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(248mg，1.01mmol)和4’-[(2S)-2-氨基-2-氰基乙基]联苯基-4-甲腈(中间体1，1200mg，0.81mmol)添加到在DMF(2mL)中的T3P(700mg，50％溶解在DMF中)。添加TEA(640μL，4.54mmol)，并且该反应在室温下搅拌18h。在此后，将该反应混合物减压浓缩。将得到的油溶解于EtOAc中，并且依次地用2M盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液进行洗涤。干燥(硫酸镁)有机萃取物，过滤并且减压浓缩，以提供呈黄色油的亚标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
ii)(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚 烷-2-甲酰胺和(2R)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚 烷-2-甲酰胺的非对映异构体的混合物
根据方法A步骤ii)中的程序，使用叔-丁基2-{[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯制备，以提供呈白色固体的标题化合物(150mg，经过两步50％)。分离的化合物是两种没有分离的非对映异构体的混合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.64(m,4H),7.59(dd,2H),7.43(dd,2H),7.30-7.22(m,1H),5.25-5.11(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.33(ddd,1H),3.25-3.09(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.98-2.81(m,2H),1.92-1.75(m,2H)(一个可交换质子未观察)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.58(min)m/z 375(MH+)。
实例35
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
i)叔-丁基(2S)-2-({(2S)-1-氨基-3-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉- 6-基)苯基]-1-氧代丙-2-基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将7-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(硼酸酯2，100mg，0.37mmol)和叔-丁基(2S)-2-{[(2S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(中间体4，182mg，0.35mmol)溶解于ACN(9mL)和水(0.4mL)中。在添加碳酸钾(73mg，0.53mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(29mg，0.035mmol)之前，将反应混合物在氮气下脱气30min。在80℃下加热该反应混合物持续1h。在此后，将该反应减压浓缩。通过硅胶柱层析(以在EtOAc中的8％甲醇洗脱)进行纯化，以提供呈棕色油的亚标题化合物(192mg，100％)。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
ii)叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔 啉-6-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
将伯吉斯试剂(167mg，0.70mmol)添加到叔-丁基(2S)-2-({(2S)-1-氨基-3-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基]-1-氧代丙-2-基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(192mg，0.35mmol)在DCM(15mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌24h。此后，将该反应转移至分液漏斗并且用水进行洗涤。将有机萃取物干燥(分相器柱)并且减压浓缩。将得到的固体通过硅胶柱层析(以在异己烷中的65％EtOAc洗脱)进行纯化，以提供黄色油。用乙醚研制得到呈油的亚标题化合物(101mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.95(d,1H),7.67(d,2H),7.58(dd,1H),7.49(d,1H),7.43(d,2H),7.10-7.03(m,1H),5.25-5.12(m,1H),4.23-4.10(m,3H),3.77(s,3H),3.54-3.49(m,3H),3.28-3.19(m,3H),2.05-1.89(m,2H),1.47(s,9H)。
iii)(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基) 苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
将叔-丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基]乙基}氨甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(101mg，0.19mmol)溶解到甲酸(2mL)中并且在50℃下在预热搅拌器加热板上加热10min。此后，将反应减压浓缩，溶解于DCM中，并且用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。使有机萃取物通过疏水性玻璃料/分相器并且减压浓缩。将固体通过硅胶柱层析(以在DCM中的0-2％甲醇氨(7N)洗脱)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(65mg，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.95(d,1H),7.65(d,2H),7.57(dd,1H),7.47(m,3H),7.21(d,1H),5.22(dt,1H),4.11(dd,1H),4.00(dt,1H),3.75(m,5H),3.32(dd,1H),3.17(m,2H),3.06(dd,1H),2.99-2.87(m,2H),1.89-1.81(m,2H)(两个可交换质子未观察)。LCMS(10cm_ESCI_甲酸_MeCN)tR2.38(min)m/z 432(MH+)。
实例36
(2S)-2-[(3S,4E)-6-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺三氟乙酸酯
i)叔-丁基(2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-氧代己-4-烯-3- 基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在室温下，将HATU(2.33g，6.12mmol)添加到在DCM(25ml)中的(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(中间体3，1.25g，5.10mmol)、[(1S,2E)-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-氧代-丁烯-1-基]胺三氟乙酸酯(WO 2012109415中的中间体6，1.76g，5.10mmol)和DiPEA(4.45ml，25.5mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌l h。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释并且顺序地用0.1M HCl水溶液(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)、和饱和盐水(100mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以给出亚标题化合物(1.50g，64％)。LC-MS m/z 358(M-Boc+H+)。通过制备型手性HPLC在以等度用在己烷中的50％EtOH作为洗脱液洗脱的CHIRALPAK IC-3柱上纯化粗产物的样品(190mg，0.42mmol)。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈无色油的亚标题化合物(180mg，95％)。LC-MS m/z 358(M-Boc+H+)。
在室温下，将TFA(2mL，26.0mmol)添加至在DCM(10mL)中的叔-丁基(2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(180mg，0.39mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂。将粗产物通过制备型快速(C18柱)，使用水(包含0.1％TFA)和MeCN的渐低极性混合物作为洗脱剂来进行纯化。通过冻干，将包含所希望化合物的级分干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(100mg，54％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.80-9.10(m,2H),8.30(d,1H),8.15(d,1H),7.10-7.30(m,2H),6.95-7.10(m,1H),6.70-6.85(m,1H),6.45(d,1H),4.10-4.70(m,4H),3.90-4.10(m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.55-3.70(m,1H),3.05-3.40(m,5H),1.90-2.10(m,2H),1.50-1.75(m,2H),0.85(t,3H)。LCMS m/z 358(MH+)。
实例37
(2S)-2-[(2E,4S)-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-氨甲酰三氟乙酸酯
i)叔-丁基(2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-甲基-1-氧代庚- 2-烯-4-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯
在0℃下，将HATU(465mg，1.22mmol)添加至在DMF(5.0mL)中的(2S)-4-(叔-丁氧基羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(中间体3，150mg，0.61mmol)、[(1S,2E)-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-氧代-2-丁烯-1-基]胺三氟乙酸酯(在WO 2012109415中的中间体13，174mg，0.47mmol)和DiPEA(0.427mL，2.45mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌2.5h。将反应混合物蒸发至干燥，并且再溶解于EtOAc(25mL)中，并且顺序地用饱和NH4Cl(4x 20mL)、饱和盐水(3x 20mL)、和水(3x 20mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油的粗亚标题化合物(200mg，67％)。LC-MS m/z 486(MH+)。将该粗产物不经进一步纯化而用于下一个步骤。
在0℃下，将TFA(0.635mL，8.24mmol)添加至在DCM(5.0mL)中的叔-丁基(2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]氨甲酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸酯(200mg，0.41mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。在减压下除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯Xbridge制备型C18OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)，使用水(包含0.5％TFA)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶质的标题化合物(130mg，63％)。
LC-MS m/z 386(MH+)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.15(1H,d),7.10-7.30(2H,m),7.05(1H,t),6.75-6.90(1H,m),6.50(1H,d),4.60-4.80(1H,m),4.40-4.55(1H,m),4.10-4.30(3H,m),3.70-3.95(2H,m),3.15-3.50(5H,m),2.05-2.25(2H,m),1.40-1.70(3H,m),0.95(6H,t),1.35(1H,d)(两个可交换质子未观察)。
药理学活性
测试A1：重组人类(RH)DPP1的荧光测定
通过测量氨基甲基香豆素(AMC)从肽底物(H-Gly-Arg-AMC)的酶促释放来确定DPP1的活性，这导致在λex＝350nm和λem＝450nm下荧光强度的增加。在22℃下，在黑色384孔板中在50μl终体积中进行测定。测定条件包含以下各项：25mM哌嗪缓冲液pH 5.0；50mMNaCl，5mM DTT；0.01％(v/v)曲通X-100；100μM H-Gly-Arg-AMC和rhDPP1(约50pM)。在DMSO中制成潜在的抑制剂，并且然后在测定中稀释，以给出不超过1％(v/v)DMSO的终浓度。对抑制剂的10-点半稀释系列进行测试(最高浓度典型地10μM)，并且在非线性曲线拟合途径中使用4参数逻辑斯谛方程来确定pIC50。在测定中，将标准DPP1抑制剂、4-氨基-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(WO 2010/128324，实例3)用作阳性对照。通常，在22℃下，在添加肽底物来开始反应持续另外60min前，将抑制剂用rhDPP1预处理30-60min。在此后，将这些板使用以上发射和激发波长在荧光读板机中立即读取[从金(Kam)，CM，戈茨(Gotz)，MG，库特(Koot)，G，麦圭尔(McGuire)，MJ，蒂勒(Thiele)，DL，胡迪阁(Hudig)，D和鲍尔斯(Powers)，JC(2004)，生物化学与生物物理学集刊(Arch BiochemBiophys)，427,123-134和麦圭尔，MJ，利普斯基(Lipsky)，PE和蒂勒，DL(1992)。生物化学与生物物理学集刊，295,280-288]。得到的结果在下表11中示出(实例1-35)。
测试A2：重组人类(RH)DPP1的荧光测定
通过测量氨基甲基香豆素(AMC)从肽底物(H-Gly-Arg-AMC)的酶促释放来确定DPP1的活性，这导致在λex＝350nm和λem＝450nm下荧光强度的增加。在室温下，在黑色384孔板中在10μl终体积中进行测定。测定条件包含以下各项：25mM哌嗪缓冲液pH 5.0；50mMNaCl，5mM DTT；0.005(v/v)曲通X-100；50μM H-Gly-Arg-AMC和96.4pM rhDPP1。将潜在抑制剂在DMSO中稀释，以产生100x的最终测定浓度。在半-log稀释步骤(最高浓度典型地1μM)下，并且在1％(v/v)的最终DMSO浓度下，以10个浓度测试这些化合物。通常，在添加肽底物来开始反应持续另外30min前，将抑制剂用rhDPP1预处理30min。在孵育后，将这些板在荧光读板机中使用以上发射和激发波长进行读取。在非线性曲线拟合途径(智能拟合，基因数据筛选器(Smartfit,Genedata Screener))中，使用4参数逻辑斯谛方程确定该pIC50。在测定中，将标准DPP1抑制剂、4-氨基-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(WO 2010/128324，实例3)用作阳性对照，并且将1％(v/v)DMSO在测定中用作阴性对照。[修改自金(Kam)，CM，戈茨(Gotz)，MG，库特(Koot)，G，麦圭尔(McGuire)，MJ，蒂勒(Thiele)，DL，胡迪阁(Hudig)，D和鲍尔斯(Powers)，JC(2004)，生物化学与生物物理学集刊(Arch Biochem Biophys)，427,123-134和麦圭尔，MJ，利普斯基(Lipsky)，PE和蒂勒，DL(1992)。生物化学与生物物理学集刊，295,280-288]。得到的结果在下表11中示出(实例36-37)。
表11
主动脉结合
在定量全身放射自显影术(QWBA)研究中，已经在文献中描述许多化合物选择性保留在主动脉中，导致当通过电子显微镜检验时伴随超微结构变化(参见，实例，莫唑胺(施密特(Schmidt)等人，1984，生化药理学杂志(Biochem.Pharmacol.)，33,1915-1921))。此外，α-氨基酰胺腈4-氨基-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺被披露为一种DPP1抑制剂(WO 2010/128324，实例3)，显示出大鼠QWBA研究中高水平的主动脉保留。为了帮助设计具有降低结合至富含弹性蛋白组织(如，主动脉)的风险的DPP1抑制剂，开发出以下披露的体外竞争性主动脉结合测定以有利于选择过程。在测试B中测试代表本披露的参考化合物和选择的化合物，并且所得结果示于表12中。
测试B：体外竞争主动脉组织结合测定
从的汉威斯达大鼠的胸主动脉制备主动脉匀浆。将新鲜分离的胸主动脉冷冻，并且稍后解冻并且剥离非弹性材料。然后将剥离的主动脉称重，切成小片，并且先用转子-定子匀浆器并且然后用松配合的Dounce匀浆器，并且然后用紧配合的Dounce匀浆器在帕克盐水(137mM NaCl、5.37mM KCl、4.17mM NaHCO3、和5.55mM D-葡萄糖)中匀浆。在帕克盐水中将匀浆浓度调整至30mg/mL，并且将等分试样储存在-80℃下直到使用。在DMSO中将阳性对照和阴性对照化合物和测试化合物制备为100mM，并且针对100μM的终浓度添加到帕克盐水中的主动脉匀浆的1mL的等分试样中。在37℃下，在旋转下，将匀浆样品用测试化合物预孵育过夜。然后将[14C]4-氨基-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺添加到所有样品至100μM的终浓度，并且在37℃下，在旋转下，将样品孵育另外2h。通过添加预冷至-20℃的10mL丙酮，从各样品中沉淀出蛋白。将样品在-20℃下放置过夜，以允许完成沉淀。在4℃下，通过在4,500x g下离心20min沉淀沉淀物，去除上清液的等分试样用于分析，并且弃去上清液的其余部分。通过重悬浮于在10mL在蒸馏水中的80％甲醇中来洗涤沉淀，并且在4℃下通过在4,500x g下离心20min来重新沉淀。在80％甲醇中重新洗涤，持续总计4次洗涤，并且在100％甲醇中再洗涤2次，在各阶段针对分析去除上清液的等分试样。在最终洗涤后，将沉淀物风干，并且在1mL NCSII组织增溶剂中溶解过夜。将上清液的1mL的等分试样添加至5mL Ultima Gold闪烁液(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，马萨诸塞州，美国)，并且将1mL溶解的沉淀添加至5mL Hionic-Fluor闪烁液(珀金埃尔默，马萨诸塞州，美国)。在Beckman LS6500多用途闪烁计数器(贝克曼库尔特，印第安纳州，美国)上确定样品的放射活性。每次，将4-氨基-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺作为阳性对照运行，并且N-(1-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺(化合物1，WO2006/001751)和DMSO载体作为阴性对照运行。在每次试验时，针对各化合物，测试双份样品，并且针对各测试化合物运行至少两次实验。将用DMSO载体对照预孵育的样品的平均放射活性取为100％结合，并且用其他化合物孵育的样品结果表达为与载体对照差异％。进行单因素ANOVA和邦弗朗尼多重比较测验，来计算与载体对照的差异显著性。
得到的结果在下表12中示出。将这些结果量化为四个不同的类别：强结合剂、中等结合剂、结合剂和非结合剂。
表12
[14C]4-氨基-N-[(1S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯基-4-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
i)4-溴苯并-[14C]-腈
将1-溴-4-碘苯(473mg，1.67mmol)和铜(I)[14C]氰化物(1850MBq，77mg，0.84mmol)溶解于1-甲基吡咯烷-2-酮(4mL)，并且在微波中在150℃下加热3h。将该反应用EtOAc(150ml)进行稀释，并且用2％三氯化铁(100ml)、2％w/v硫代硫酸钠水溶液(100ml)和饱和盐水(25mL x 3)进行洗涤。将有机物通过分相器，并且去除溶剂，以提供粗产物。将粗物料通过硅胶柱层析(以在异庚烷中的2％EtOAc洗脱)进行纯化，来提供呈白色固体的标题化合物(442MBq，37mg，24％)。
ii)(S)-叔-丁基4-(1-氨基-3-(4’-[14C]-氰基联苯基-4-基)-1-氧代丙-2-基氨甲 酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯
在氮气氛下，将(S)-叔-丁基-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯(243mg，0.47mmol)、Pd-118(30.6mg，0.05mmol)和碳酸钾(195mg，1.41mmol)添加至烧瓶中。将在脱气的ACN(6mL)中的4-溴苯并-[14C]-腈(973MBq，86mg，0.47mmol)添加至反应烧瓶中，随后添加水(3mL)。在氮气下，在73℃下，将混合物加热4h，并且允许在室温下静置过夜。将反应用水(50ml)稀释，并将该产物萃取到DCM(25mL x 4)中。将合并的有机物用饱和盐水(50ml)进行洗涤，并且将有机部分通过包含硫酸镁的分相器。在真空中浓缩这些有机物，以给出深棕色油。将粗物料通过硅胶柱层析(用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱的)进行纯化，以提供一种胶质，该胶质当用乙醚/庚烷研磨时给出呈灰白色固体的标题化合物(802MBq，189mg，82％)。m/z(ES+)395[M+2H-BOC]+
iii)(S)-叔-丁基4-(1-氰基-2-(4’-[14C]-氰基联苯基-4-基)乙基氨基甲酰基)四 氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯
将(S)-叔-丁基4-(1-氨基-3-(4’-[14C]-氰基联苯基-4-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯(802MBq，189mg，0.38mmol)溶解于DCM(4mL)并且在氮气下在室温下搅拌。添加伯吉斯试剂(137mg，0.57mmol)，并且允许反应搅拌6.5h。将粗混合物通过硅胶柱层析(以在庚烷中的25％-100％EtOAc洗脱)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(714MBq，164mg，90％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.38(s,9H),1.55-1.77(m,2H),1.84-2.02(m,1H),3.07-3.25(m,3H),3.43-3.53(m,1H),3.54-3.62(m,1H),5.04-5.13(m,1H),7.04(s,1H),7.43(d,2H),7.71(d,2H),7.87(d,2H),7.93(d,2H),8.46(s,1H)。
m/z(ES-)475[M-H]-
iv)(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4’-[14C]-氰基联苯基-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃- 4-甲酰胺
将(S)-叔-丁基4-(1-氰基-2-(4’-[14C]-氰基联苯基-4-基)乙基氨甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯(133MBq，29mg，0.06mmol)添加到甲酸(500μl，13.04mmol，50℃)的预热溶液中，并且在搅拌下，在50℃下，将该反应加热15min。将该反应快速冷却，并且添加到饱和碳酸氢钠(5ml)和DCM(5ml)的冷却混合物。将水性部分用另外两个DCM等分试样(5ml)来洗涤，并且将合并的有机物用水(10ml)进行洗涤，并且用硫酸钠干燥。除去有机物以给出无色油，该无色油当用醚滴定时给出白色固体。将粗混合物通过硅胶柱层析(以在DCM中的0-2％甲醇来洗脱)进行纯化，以给出作为MeCN溶液储存的标题化合物(93MBq，68％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,1H),1.20(d,1H),1.73(ddd,1H),1.89(ddd,1H),3.18-3.25(m,2H),3.45(dt,1H),3.53-3.66(m,3H),5.02(t,1H),7.43(d,2H),7.71(d,2H),7.89(dd,4H)。
m/z(ES+)377[M+H]+

Claims (10)

1.一种具有化学式(I)的化合物
其中
R1是
X选自O、S或CF2；
R6选自C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个F取代；
R7选自氢、F、Cl或CH3；
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
3.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于患者的疗法的药物中的用途。
4.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗需要治疗的患者的气道阻塞性疾病的药物中的用途。
5.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗需要治疗的患者的哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
6.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗需要治疗的患者中的气道阻塞性疾病的药物中的用途，其中所述气道阻塞性疾病选自哮喘，包括支气管性、过敏性、内源性、外源性、运动诱发、药物诱发和粉尘诱发的哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；肉状瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；农民肺和相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐发性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发抗肿瘤治疗和慢性感染，包括结核病和曲霉病和其他真菌感染；肺移植的并发症；肺血管的血管炎性和血栓性病症，和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌病状相关的慢性咳嗽，和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎，血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎包括花粉热；鼻息肉病；急性病毒感染包括常见感冒，和归因于呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒、腺病毒的感染；急性肺损伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
7.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗需要治疗的患者中的气道阻塞性疾病的药物中的用途，其中所述气道阻塞性疾病选自阿司匹灵和NSAID-诱发的哮喘。
8.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗需要治疗的患者的支气管扩张的药物中的用途。
9.如权利要求3-8中任一项所述的用途，其中所述患者是囊性纤维化患者。
10.如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物和独立地选自以下的一种或多种试剂的组合：
·非甾体糖皮质激素受体激动剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂；
·磷酸二酯酶抑制剂；
·蛋白酶抑制剂；
·糖皮质激素；
·抗胆碱能剂；
·趋化因子受体功能调节剂；和
·激酶功能抑制剂。
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