ES2326310T3 - Agonistas del receptor adrenergico beta-2 de aril anilina. - Google Patents

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John R. Jacobsen
Michael R. Leadbetter
Matthew B. Nodwell
Sean G. Trapp
James Aggen
Timothy J. Church
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I)** ver fórmula** donde: cada uno de R1-R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, y Ra; o R1 y R2, R2 y R3, R3 y R4, o R4 y R5 son unidos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en -C(Rd)=C(Rd)C(=O)NRd-, -CRdRd-CRdRd-C(=O)NRd-, -NRdC(=O)C(Rd)=C(Rd)-, -NRdC(=O)CRdRd-CRdRd-, -NRdC(=O)S-, -SC(=O)NRd-, -(CRdRd)p-, -S(CRdRd)q, -(CRdRd)qS-, -S(CRdRd)r O-, -O(CRdRd)r S-, y -NHC(Rj)=C (Rk)-, R6 es hidrógeno, alquilo, o alcoxi; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o R8 junto con R9 es -CH2- o -CH2CH2-; R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, y Ra, o R9 junto con R8 es -CH2- o -CH2CH2-; R10 es hidrógeno o alquilo; cada R11, R12, y R13 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO2, halo, -NRdRe, -C(=O)Rd, -CO2Rd, -OC(=O)Rd, -CN, -C(=O)NRdRe, -NRdC(=O)Re, -OC(=O)NRdRe, -NRdC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRdRe, -OREd, -S(O)mRd, -NRd-NRd- C(=O)Rd, -NRd=CRdRd, -N(NRdRe)Rd, y -S(O)2NRdRe; o R11 y R12 junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo de benzo fusionado, dicho anillo de benzo puede opcionalmente ser sustituido con 1, 2, 3, o 4 Rc; o R11 y R12 junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterociclico; donde para R1-R6, R9, y R11-R13, cada alquilo, alquenilo, y alquinilo es opcionalmente sustituido con Rm, o con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb; para R1-R6, R9, y R11-R13, cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Re, y para R1-R6, R9, y R11-R13 cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb y Rc; cada Ra es independientemente -ORd, -NO2, halo, -S(O)mRd, -S(O)2ORd, -S(O)mNRdRe, -NRdRe, -O(CRfRg)nNRdRe -C(=O) Rd, -CO2Rd, -CO2(CRfRg)n CONRdRe, -OC(=O)Rd, -CN, -C(=O)NRdRe, -NRdC(=O)Re, -OC(=O)NRdRe, -NRdC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRdRe, -CRd(=N-ORe), -CF3, o -OCF3; cada Rb es independientemente Ra, oxo, o =N-ORe; cada Rc es independientemente Ra, alquilo, alquenilo, o alquinilo; donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb; cada Rd y Re es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rh; o Rd y Re junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterociclico teniendo de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; cada Rf y Rg es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rh; o Rf y Rg con el átomo de carbono al que están fijados forman un anillo teniendo de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; cada Rh es independientemente halo, C1-8 alquilo, C1-8 alcoxi, -S-C1-8 alquilo, arilo, (aril)-C1-6 alquilo, (aril)-C1-8 alcoxi, heteroarilo, (heteroaril)-C1-6 alquilo, (heteroaril)-C1-8 alcoxi, hidroxi, amino, -NHC1-6 alquilo, -N(C1-6 alquil)2, -OC(=O)C1-6alquilo, -C(=O)C1-6 alquilo, -C(=O)OC1-6 alquilo, -NHC(=O)C1-6 alquilo, -C(=O)NHC1-6 alquilo, carboxi, nitro, -CN, o -CF3; Rj y Rk junto con los átomos de carbono a los que están fijados forman un anillo de fenilo que es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 Rc; cada Rm es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; donde cada arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en y donde cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados de Rb; m es 0, 1, o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; p es 3, 4, o 5; q es 2, 3, o 4; r es 1, 2, o 3. y w es 0, 1, 2, 3, o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de la misma.

Description

Agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} de aril anilina.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y métodos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades asociadas a la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2}, y se describen procesos y productos intermedios útiles para preparar tales compuestos.
Antecedentes de la invención
Agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} son reconocidos como fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluida la bronquitis crónica y efisema). Los agonistas de receptor adrenérgico \beta_{2} son también útiles para tratar el parto prematuro, y son útiles de forma potencial para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. A pesar del éxito que se ha logrado con determinados agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, los agentes actuales poseen potencia, selectividad, velocidad de aparición, y/o duración de acción inferiores a las deseables. Por tanto, hay una necesidad de agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2} adicionales que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, una duración de acción mejorada, potencia, selectividad, y/o aparición. US 4,894,219 describe determinados derivados de carbostirilo que tienen actividad beta-agonista. WO 01/42193 describe compuestos multi-unión que son agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}.
Resumen de la invención
La invención proporciona compuestos nuevos que poseen actividad del agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}. Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
cada uno de R^{1}-R^{5} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, y R^{a};
o R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{3} y R^{4}, o R^{4} y R^{5} son unidos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en -C(R^{d})=C(R^{d})C(=O)NR^{d}-, -CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}-C(=O)NR^{d}-, -NR^{d}C(=O)C(R^{d})=C(R^{d})-, -NR^{d}C(=O)CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}-,
-NR^{d}C(=O)S-, -SC(=O)NR^{d}-, -(CR^{d}R^{d})_{p}-, -S(CR^{d}R^{d})_{q}-, -(CR^{d}R^{d})_{q}S-, -S(CR^{d}R^{d})_{r} O-, -O(CR^{d}R^{d})_{r} S-, y -NHC(R^{j})=C(R^{k})-;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, o alcoxi;
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; o R^{8} junto con R^{9} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2} -;
R^{9} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, y R^{a}, o R^{9} junto con R^{8} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2} -;
R^{10} es hidrógeno o alquilo;
\newpage
cada R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}, -C(=O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN,
-C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d} C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d} C(=O)OR^{e}, -NR^{d} C(=O)NR^{d}R^{e}, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}-N=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d}R^{e})R^{d}, y -S(O)_{2}NR^{d}R^{e};
o R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo de benzo fusionado, este anillo de benzo puede opcionalmente ser sustituido con 1, 2, 3, o 4 R^{c};
o R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterocíclico;
donde para R^{1}-R^{6}, R^{9}, y R^{11}-R^{13}, cada alquilo, alquenilo, y alquinilo es opcionalmente sustituido con R^{m}, o con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b}; para R^{1}-R^{6}, R^{9}, y R^{11}-R^{13}, cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{c}, y para R^{1}-R^{6}, R^{9}, y R^{11}-R^{13} cada cicloalquilo y anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b} y R^{c};
cada Ra es independientemente -OR^{d}, -NO_{2}, halo, -S(O)_{m}R^{d}, -S(O)_{2}OR^{d}, -S(O)_{m}NR^{d}R^{e}, -NR^{d}R^{e}, -O(CR^{f} R^{g})_{n}
R^{d}R^{e}, -C(=O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -CO_{2}(CR^{f}R^{g})_{n} CONR^{d}R^{c}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}-N R^{d}C(=O)R^{e}-OC(=O)NR^{d}R^{e}-NR^{d}C(=O)OR^{c}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}-CR^{d}(=N-OR^{e}-CF_{3}, o -OCF_{3};
cada R^{b} es independientemente R^{a}, oxo, o =N-OR^{c};
cada R^{c} es independientemente R^{a}, alquilo, alquenilo, o alquinilo; donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b};
cada R^{d} y R^{c} es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b}; o R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos del anillo, donde el anillo heterocíclico opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; cada R^{f} y R^{g} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{h}; o R^{f} y R^{g} junto con el átomo de carbono al que están fijados forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos del anillo, donde el anillo opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
cada R^{h} es independientemente halo, C_{1-8}alquilo, C_{1-8}alcoxi, -S-C_{1-8}alquilo, arilo, (aril)-C_{1-6}alquilo, (aril)-C_{1-8}
alcoxi, heteroarilo, (heteroaril)-C_{1-6}alquilo, (heteroaril)-C_{1-8}alcoxi, hidroxi, amino, -NHC_{1-6}alquilo, -N(C_{1-6}alquil)_{2},
-OC(=O)C_{1-6}alquilo, -C(=O)C_{1-6}alquilo, -C(=O)OC_{1-6}alquilo, -NHC(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)NHC_{1-6}alquilo, carboxi, nitro, -CN, o -CF_{3};
R^{j} y R^{k} junto con los átomos de carbono a los que están fijados forman un anillo de fenilo que es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 R^{c};
cada R^{m} es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; donde cada arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R^{c}, y donde cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados de R^{b};
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;
p es 3, 4, o 5;
q es 2, 3, o 4;
r es 1, 2, o 3;
w es 0, 1.2, 3, o 4;
o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato o estereoisómero del mismo.
\newpage
La invención también proporciona compuestos de fórmula (II):
2
donde:
R^{4} es -CH_{2}OH o NHCHO y R^{5} es hidrógeno; o R^{4} y R^{5} tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-;
R^{11} es fenilo o heteroarilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{d}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{d}, -C(=O)R^{d}, -C(=O)NR^{d}R^{e}, y C_{1-3} alquilo, donde C_{1-3} alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, hidroxi, y amino, y cada R^{d} y R^{e} es independientemente hidrógeno o C_{1-3}alquilo; y donde cada heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes de C_{1-3} alquilo; y
R^{12} es hidrógeno o -OC_{1-6} alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2} (p. ej. una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamífero, comprendiendo la administración al mamífero, de una cantidad terapéuticamente eficaz de unos compuestos de la invención.
Las composiciones de la invención pueden ser usadas en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2} (p. ej. una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamífero, comprendiendo la administración al mamífero, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.
Procesos sintéticos y productos intermedios, incluidos los compuestos de las fórmulas (III), (IV), y (VII) están descritos aquí, los cuales son útiles para preparar compuestos de la invención.
La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en este caso para el uso en terapia médica, al igual que el uso de un compuesto de la invención en la producción de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2} (p. ej. una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención, los términos siguientes tienen los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado que puede ser lineal o ramificado o combinaciones de los mismos. Tales grupos alquilo preferiblemente contienen de 1 a 20 átomos de carbono; más preferiblemente, de 1 a 8 átomos de carbono; y todavía más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente insaturado que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono, normalmente 1 o 2 enlaces dobles de carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificados o combinaciones de los mismos. Tales grupos alquenilo preferiblemente contienen de 2 a 20 átomos de carbono; más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono; y todavía más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen, por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, but-2-enilo, n-pent-2-enilo, n-hex-2-enilo, n-hept-2-enilo, n-oct-2-enilo, n-non-2-enilo, n-dec-4-enilo, n-dec-2,4-dienilo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente insaturado que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono, normalmente 1 enlace triple de carbono-carbono, y que puede ser lineal o ramificado o combinaciones de los mismos. Tales grupos alquinilo preferiblemente contienen de 2 a 20 átomos de carbono; más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono; y además más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquinilo representativos incluyen, por ejemplo, etinilo, propargilo, but-2-inilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula -OR, donde R es un grupo alquilo tal y como se define aquí. Los grupos alcoxi representativos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo monovalente saturado carbocíclico que puede ser monocíclico o multicíclico. Cada anillo de tales grupos cicloalquilo preferiblemente contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Este término también incluye grupos de cicloalquilo fusionados con un grupo arilo o heteroarilo donde el punto de fijación está en la parte no aromática (cicloalquilo) del grupo. Grupos cicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, decahidronaftilo, indan-1-ilo, adamantilo, norbornilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo monovalente carbocíclico que puede ser monocíclico o multicíclico (es decir, fusionado) donde al menos un anillo es aromático. Tales grupos arilo preferiblemente contienen de 6 a 20 átomos de carbono; más preferiblemente, de 6 a 10 átomos de carbono. Este término incluye sistemas de anillo carbocíclico multicíclico donde uno o más anillos no son aromáticos, siempre que el punto de fijación esté en un anillo aromático. Grupos arilo representativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, azulenilo, indan-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente que contiene al menos un heteroátomo, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de N, S y O, y que pueden ser monocíclicos o multicíclicos (es decir, fusionados). Tales grupos heteroarilo preferiblemente contienen de 5 a 20 átomos; más preferiblemente, de 5 a 10 átomos. Este término también incluye grupos heteroarilo fusionados a un grupo cicloalquilo o arilo, donde el punto de fijación está sobre la parte aromática (heteroarilo) del grupo. Grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, pirroilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo (o, de forma equivalente, piridinilo), oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo.
El término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un grupo no aromático cíclico saturado o parcialmente insaturado, que puede ser monocíclico o multicíclico (es decir, fusionado o unido por un puente), y que contiene al menos un heteroátomo, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de N(X), S y U, donde cada X es independientemente hidrógeno o alquilo. Tales grupos heterociclilo preferiblemente contienen de 3 a 20 átomos; más preferiblemente, de 3 a 10 átomos. Este término también incluye tal grupo heterociclilo fusionado a uno o más grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo. El punto de fijación del grupo heterociclilo puede ser cualquier átomo de carbono o de nitrógeno en una parte heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo del grupo. Los grupos heterociclilo representativos incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, imidazolidinilo, morfinilo, indolin-3-ilo, 2-imidazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, quinuclidinilo, 2-oxobenzopirano.
El término "halo" se refiere a un flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "oxo" se refiere a un grupo de la fórmula =O.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente en necesidad de tratamiento.
El término "tratamiento" según se utiliza en este caso se refiere al tratamiento de una enfermedad o condición médica en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un humano), e incluye:
(a) prevención de que ocurra la enfermedad o condición médica, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
(b) mejorar la enfermedad o condición médica, es decir, eliminar o provocar regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, desacelerar o parar el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente.
La frase "enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2}" incluye todos los estados de enfermedad y/o condiciones de los que se tiene constancia ahora, o que son descubiertos en el futuro, de que están asociados con la actividad del receptor adrenérgico \beta_{2}. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no se limitan a, enfermedades broncoconstrictoras o pulmonares, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluida la bronquitis crónica y efisema), al igual que trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor adrenérgico \beta_{2} es también conocida por estar asociada con el parto prematuro (véase, por ejemplo, patente estadounidense nº. 5,872,126) y algunos tipos de inflamación (véase, por ejemplo, WO 99/30703 y patente estadounidense nº. 5,290,815).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal obtenida a partir de una base o ácido que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero. Tales sales pueden ser derivadas de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (1-hidroxi-2-naftoico). Particularmente preferidas son sales derivadas de ácido fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, xinafoico, tartárico, cítrico, málico, maléico, succínico, y benzoico.
Sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánicas, manganésicas, potasio, sodio, zinc. Particularmente preferidas son sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sódicas. Sales derivadas de bases farmacéuticamente aceptables orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaina, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2 dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la invención o una sal derivada farmacéuticamente aceptable, y una o más moléculas de un solvente. Tales solvatos son normalmente sólidos cristalinos que tienen una proporción molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Los solventes representativos incluyen por ejemplo, agua, metano!, etanol, isopropanol, ácido acético. Cuando el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
El término "grupo de salida" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. Por ejemplo, grupos de salida representativos incluyen grupos de cloro, bromo y yodo; grupos éster sulfónico, tal como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi.
El término "grupo amino protector" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones indeseadas a un nitrógeno de amino. Grupos representativos protectores de amino incluyen grupos formilo, acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo, tales como grupos acetilo, alcoxicarbonilo, tales como grupos terc-butoxicarbonilo (Boc), arilmetoxicarbonilo, tales como grupos benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), arilmetilo, tales como grupos bencilo (Bn), tritilo (Tr), y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo, sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS).
El término "grupo hidroxi protector" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones indeseadas en un grupo hidroxi. Grupos hidroxi protectores representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS).
Los valores específicos y preferidos catalogados abajo para radicales, sustituyentes, y rangos, son únicamente ilustrativos; estos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de gamas definidas para los radicales y sustituyentes.
Un valor específico para R^{1} es hidrógeno.
Un valor específico para R^{2} es hidrógeno.
Un valor específico para R^{3} es hidroxi.
Un valor específico para R^{4} es -CH_{2}OH o NHCHO.
Un valor específico para R^{5} es hidrógeno.
Un valor específico para R^{4} y R^{5} juntos son -NHC(=O)CH=CH- o -SC(=O)NH-.
Un valor específico para R^{6} es hidrógeno.
Un valor específico para R^{7} es hidrógeno.
Un valor específico para R^{8} es hidrógeno.
Un valor específico para w es 0.
Otro valor específico para w es 1 o 2.
Un valor específico para R^{9} junto con R^{8} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
Un valor específico para R^{10} es hidrógeno.
Otro valor específico para R^{10} es alquilo.
Un valor específico para R^{11} es hidrógeno.
Otro valor específico para R^{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}, -C(=O)R^{d}-CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)OR^{e}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}-OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}-N=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d}R^{e})R^{d}, o -S(O)_{2} NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{11} es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, o -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{11} es heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, o -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{11} es OR^{d}.
Otro valor específico para R^{11} es -S(O)_{m}R^{d}.
Un valor específico para R^{12} es hidrógeno.
Otro valor específico para R^{12} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{c}, -C(=O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)OR^{e}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}-N=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d} R^{c})R^{d}, o -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{12} es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, O -S(O)_{2}NR^{d}R^{c}.
Un valor específico para R^{12} es heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, o -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{12} es -OR^{d}.
Otro valor específico para R^{12} es -S(O)_{m}R^{d}.
Otro valor específico para R^{12} es -S(O)_{2}NR^{d}R^{c}.
Un valor específico para R^{13} es hidrógeno.
Otro valor específico para R^{13} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}, -C(=O)R^{d}, -CO_{2} R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{c}, -NR^{d}C(=O)OR^{e}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}-OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}-N=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d}R^{e})R^{d}, o -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{13} es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, o -S(O)_{2}=NR^{d}R^{e}.
Otro valor específico para R^{13} es heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, o -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}.
Un valor específico para R^{13} es OR^{d}.
Un valor específico para R^{13} es -S(O)_{m}R^{d}.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde cada uno de R^{1}-R^{4} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, amino, hidroxi, N,N-dimetilaminocarboniloxi, -CH_{2}OH, y NHCHO, y R^{5} es hidrógeno; o R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidroxi, y R^{4} y R^{5} juntos son -NHC(=O)CH=CH- o -SC(=O)NH-.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es cloro; R^{3} es amino; R^{4} es cloro; y R^{5} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es N,N-dimetilami-
nocarboniloxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es N,N-dimetilaminocarboniloxi; y R^{5} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno, flúor, o cloro; R^{2} es hidroxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidroxi; y R^{5}es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es cloro; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxi; R^{4} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxi; R^{4} es -CH_{2}OH; y R^{5} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxi; R^{4} es NHCHO; y R^{5} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} y R^{5} juntos son -NHC(=O)CH=CH-.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} y R^{5} juntos son -SC(=O)NH-.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es hidrógeno, R^{12} es -SR^{d}; R^{13} es hidrógeno; y R^{d} es alquilo, arilo, o heteroarilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es -SR^{d}, R^{12} es hidrógeno; R^{13} es hidrógeno; y R^{d} es alquilo, arilo, heteroarilo.
Cuando parte del grupo -SR^{d}, un valor específico para R^{d} es alquilo.
Cuando parte del grupo -SR^{d}, otro valor específico para R^{d} es C_{1-6} alquilo.
Cuando parte del grupo -SR^{d}, otro valor específico para R^{d} es C_{1-3} alquilo.
Cuando parte del grupo -SR^{d}, otro más valor específico para R^{d} es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, hidroxi, amino, -N(C_{1-6} alquil)_{2}, nitro, -CN, y -CF_{3}.
Cuando parte del grupo -SR^{d}, otro valor más específico para R^{d} es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor y C_{1-3}alquilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} o R^{12} es metiltio, 2-metilfeniltio, 4-metil-2-pirimidiltio, 4-fluorofeniltio, o 4-metilfeniltio.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es hidrógeno o alquilo, R^{12} es -SO_{2}NR^{d}R^{e}; y R^{13} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es -SO_{2}NR^{d}R^{e}, R^{12} es hidrógeno o alquilo; y R^{13} es hidrógeno.
Cuando parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{d} es alquilo, arilo, o heteroarilo; y para R^{e} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; donde cada alquilo, arilo, o heteroarilo, es opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes independientemente seleccionados de R^{h}; o R^{d} y R^{e} con el átomo de nitrógeno al que son fijados es un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo heterocíclico opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o
nitrógeno.
Cuando parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{d} y R^{e} independientemente es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; donde cada alquilo, arilo, o heteroarilo, es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{h}.
Como un sustituyente como parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{h} es halo, C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi, -S-C_{1-8}alquilo, arilo, hidroxi, amino, -NHC_{1-6}alquilo, -N(C_{1-6} alquil)_{2} -OC(=O)C_{1-6}alquilo, -C(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)OC_{1-6}alquilo, -NHC(=O)C_{1-6}alquilo, -C(=O)NHC_{1-6}alquilo, carboxi, nitro, -CN, o -CF_{3}.
Otro valor específico para R^{h} en el contexto anterior es halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, o -CF_{3}.
Cuando parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{d} y R^{e} con el átomo de nitrógeno al que están fijados es un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo heterocíclico opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Cuando parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{d} y R^{e} independientemente es alquilo; donde cada alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes de alcoxi.
\newpage
Cuando parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{d} o R^{e} es fenilo, o naftilo; donde cada fenilo y naftilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6} alcoxi, y -CF_{3}.
Cuando parte del grupo -SO_{2}NR^{d}R^{e}, un valor específico para R^{d} o R^{e} es heteroarilo; donde cada heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-Galquilo, C_{1-6} alcoxi, y -CF_{3}. Preferiblemente heteroarilo es piridilo, pirimidilo, o tiazolilo.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos donde R^{11} o R^{12} es -SO_{2}NR^{d}R^{e}; donde R^{d} es 4-heptil-6-metil-2-pirimidilo, 5-metoxi-2-pirimidilo, 2-piridilo, fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-tiazoilo, 2-trifluorometilfenilo, o 3,5-diclorofenilo; y R^{e} es hidrógeno o etilo.
Otro grupo preferido de compuestos son compuestos de la invención donde R^{11} o R^{12} es -SO_{2}NR^{d}R^{e}; donde R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los que están fijados son piperidino o morfolino.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es hidrógeno o alquilo; R^{12} es -SO_{2}R^{d}; y R^{13} es hidrógeno.
Otro grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es -SO_{2}R^{d}; R^{12} es hidrógeno o alquilo; y R^{13} es hidrógeno.
Cuando parte del grupo -SO_{2}R^{d}, un valor específico para R^{d} es alquilo, arilo, o heteroarilo.
Cuando parte del grupo -SO_{2}R^{d}, un valor específico para R^{d} es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, y -CF_{3}.
Cuando parte del grupo -SO_{2}R^{d}, un valor específico para R^{d} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y C_{1-6} alquilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} o R^{12} es -SO_{2}R^{d}; donde R^{d} es fenilo, 4-clorofenilo, metilo, o 4-fluorofenilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde al menos uno de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es OR^{d} y cada uno de los otros dos de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo, y halo;
donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, o con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes de halo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es OR^{d}.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{12} es OR^{d}.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{13} es OR^{d}.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es hidrógeno; R^{12} es OR^{d}; y R^{13} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es OR^{d}; R^{12} es hidrógeno; y R^{13} es hidrógeno.
Cuando parte del grupo OR^{d}, un valor específico para R^{d} es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes de halo y también opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes de arilo, donde cada arilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6}alcoxi, hidroxi, amino, -NHC_{1-6} alquilo, -N(C_{1-6} alquil)_{2}, -OC(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)OC_{1-6} alquilo, -NHC(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)NHC_{1-6} alquilo, carboxi, nitro, -CN, y -CF_{3}.
Cuando parte del grupo OR^{d}, un valor específico para R^{d} es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes de halo y también opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes de fenilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, hidroxi, -CN, y -CF_{3}.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros comprendiendo uno o más átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; y R^{13} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo, y halo; donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, o con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) sustituyentes de halo.
Un grupo más específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} y R^{12} juntos son -OCH_{2}O, -OCH_{2}CH_{2} O, o -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11}, R^{12}, o R^{13} es metoxi, etoxi, benciloxi, o isopropoxi.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11}, R^{12}, y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde al menos uno de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es alquilo y cada uno de los otros dos de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, y halo, donde cualquier alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de O-alquilo; o donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo saturado o insaturado dividido en 5, 6, o 7 miembros carbocíclicos.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde al menos uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} es alquilo y cada uno de los otros dos de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, y halo, donde cualquier alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1,2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de O-alquilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo saturado o insaturado dividido en 5, 6, o 7 miembros carbocíclicos; y R^{13} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, y halo, donde cualquier alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de O-alquilo.
Un valor específico para R^{13} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es hidrógeno; R^{12} es alquilo; y R^{13}es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es alquilo; R^{12} es hidrógeno; y R^{13} es hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} o R^{12} es metilo, etilo, isopropilo, o ciclohexilo; o donde R^{11} y R^{12} tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde al menos uno de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es arilo; y cada uno de los otros dos de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo, y halo, donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de -O-alquilo;
o donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo de benzo fusionado, el anillo de benzo puede opcionalmente ser sustituido con 1, 2, 3, o 4 R^{c}; y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo, y halo, donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de O-alquilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde al menos uno de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es arilo; y cada uno de los otros dos de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo y halo,
donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de -O-alquilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 alquilo, -OR^{d}, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}, -C(=O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d} C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)OR^{e}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}, -CR^{d}(=N-OR^{e}), -CF_{3}, o -OCF_{3}; R^{12} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y O-alquilo, opcionalmente sustituido con arilo, o con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo; y R^{13} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 alquilo, -OR^{d}, halo, -CF_{3}, o -OCF_{3}; R^{12} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y -O-alquilo, opcionalmente sustituido con arilo, o con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo; y R^{13} es hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} o R^{12} es fenilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo de benzo fusionado.
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Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde al menos uno de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es heterociclilo; y cada uno de los otros dos de R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo, y halo,
donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) halo, o con 1 o 2 sustituyentes de -O-alquilo;
o donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterocíclico.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que ellos fijados forman un anillo saturado o insaturado dividido en 5, 6, o 7 miembros comprendiendo átomos de carbono y opcionalmente comprendiendo 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde dicho anillo puede opcionalmente ser sustituido en carbono con uno o dos oxo (=O), y donde dicho anillo es fusionado a un anillo de benzo, el anillo de benzo puede opcionalmente ser sustituido con 1, 2, 3, o 4 R^{c}; y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -O-alquilo, y halo, donde cualquier alquilo o -O-alquilo es opcionalmente sustituido con arilo, con uno o más halo, o con 1 o 2 sustituyentes de -O-alquilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} o R^{12} es 2,3-dihidro-5-metil-3-oxo-1-pirazolilo; o donde R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo 2-oxobenzopirano.
Otro grupo específico de compuestos de la invención son compuestos donde R^{11} o R^{12} es anilino, trifluorometoxi, o metoxicarbonilo.
Un subgrupo de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I) donde cada uno de R^{1}-R^{5} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y R^{a}; donde cada R^{a} es independientemente -OR^{d}, halo, -NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, o OC(=O)NR^{d}R^{e};
o R^{1} y R^{2}, o R^{4} y R^{5}, son unidos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en -C(R^{d})=C(R^{d})C(=O) NR^{d}-, -CR^{d}R^{d}-CR^{d} R^{d} -C(=O)NR^{d} -, -NR^{d}C(=O)C(R^{d})=C(R^{d})-, -NR^{d}C(=O)CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}-, -NR^{d}C(=O)S-, y -SC(=O)NR^{d}-;
R^{6}, R^{8}, y R^{10} son cada uno hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}-CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}-NR^{d}C(=O)R^{e}-OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}-N=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d}R^{e}R^{d}, y -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}
donde para R^{1}-R^{5}, R^{11}, y R^{12}, cada alquilo es opcionalmente sustituido con R^{m}, o con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b}; para R^{11} y R^{12}, cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{c}, y para R^{11} y R^{12}, cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b} y R^{c};
R^{13} es hidrógeno;
el grupo comprendiendo -NR^{10} es meta o para al grupo comprendiendo R^{7}; y
w es 0, 1, o 2.
Preferiblemente dentro del subgrupo anterior de compuestos, cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, y -S(O)_{2}
NR^{d}R^{e}; donde cada alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b}, cada arilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{c}, y cada heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b} y R^{c}; y m es 0 o 2.
Más preferiblemente para este tipo de compuestos, R^{7} es hidrógeno; cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C1~alquilo, ciclohexilo, fenilo, pirazolinilo, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, y -S(O)_{2}NR^{d}R^{e};
w es 0; y
R^{d} y R^{e} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-6} alquilo, fenilo, -CF_{3}, y C_{1-3} alquilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, y pirazolinilo, fenilo donde cada uno es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CF_{3}, y C_{1-3} alquilo, cada pirimidinilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C_{1-3} alquilo y OC_{1-3} alquilo, y cada pirazolinilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C_{1-3} alquilo y carboxi; o
R^{d} y R^{e}, con el átomo de nitrógeno al que están fijados son morfolino o piperidino.
Dentro del subgrupo más preferido, un subgrupo más preferido de compuestos son compuestos donde R^{11} es -SR^{d} y R^{12} es hidrógeno, o R^{11} es hidrógeno y R^{12} es SR^{d}, donde R^{d} es seleccionado del grupo que consiste en C_{1-3}alquilo, fenilo, y pirimidinilo, y donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y C_{1-3} alquilo, y cada pirimidinilo es opcionalmente sustituido con C_{1-3} alquilo.
Otros subgrupos más preferidos de compuestos son compuestos donde R^{11} es -S(O)_{2} NR^{d}R^{e} y R^{12} es hidrógeno -O-alquilo o R^{11} es hidrógeno o alquilo y R^{12} es -S(O)_{2}NR^{d}R^{e}, donde R^{d} y R^{e} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-3} alquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, y pirimidinilo, y donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo y C_{1-3} alquilo, y cada pirimidinilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de C_{1-3} alquilo y O-C_{1-3} alquilo; o R^{d} y R^{e}, con el átomo de nitrógeno al que ellos están fijados son morfolino o piperidino.
Otro subgrupo más preferido de compuestos son compuestos donde R^{11} es -SO_{2} R^{d} y R^{12} es hidrógeno, o R^{11} es hidrógeno y R^{12} es -SO_{2} R^{d}, donde R^{d} es C_{1-3} alquilo o fenilo, y donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo y C_{1-3} alquilo.
Otro subgrupo más preferido de compuestos son compuestos donde R^{11} es -OR^{d} y R^{12} es hidrógeno o OR^{d}; o R^{11} es hidrógeno y R^{12} es OR^{d}, donde R^{d} es C_{1-3} alquilo.
Otro subgrupo más preferido de compuestos son compuestos donde R^{11} es C_{1-3} alquilo y R^{12} es hidrógeno o C_{1-3} alquilo; o R^{11} es ciclohexano y R^{12} es hidroxi.
Otro subgrupo más preferido de compuestos son compuestos donde R^{11} es hidrógeno o fenilo; y R^{12} es -001.3 alquilo; o donde R^{11} es fenilo y R^{12} es hidrógeno.
Aún otro subgrupo más preferido de compuestos dentro del subgrupo más preferido definido arriba son compuestos donde R^{12} es hidrógeno y R^{11} es SO_{2}NR^{d}R^{e}, donde R^{d} y R^{e}, con el átomo de nitrógeno al que están fijados, son morfolino o piperidino.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (II):
3
donde:
R^{4} es -CH_{2}OH o -NHCHO y R^{5} es hidrógeno; o R^{4} y R^{5} tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-;
R^{11} es fenilo o heteroarilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{d}, -CN, -NO_{2} -SO_{2}R^{d}, -C(=O)R^{d}, -C(=O)NR^{d}R^{e}, y C_{1-3} alquilo, donde C_{1-3} alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, hidroxi, y amino, y cada R^{d} y R^{e} es independientemente hidrógeno o C_{1-3}alquilo; y donde cada heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes de C_{1-3}alquilo; y
R^{12} es hidrógeno o -OC_{1-6}alquilo.
Más preferiblemente, para compuestos de la fórmula (II), R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{d}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{d}, -C(=O)R^{d}, y C_{1-3}alquilo, donde C_{1-3}alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, hidroxi, y amino, y R^{d} es hidrógeno o C_{1-3}alquilo; o R^{11} es piridilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, o indolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes de C_{1-3} alquilo.
Los compuestos más preferibles son aquellos de fórmula (II), donde R^{11} es fenilo, piridilo, o tiofenilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, -OCH_{3}, -CN, y -CH_{2}NH_{2}; y R^{12} es hidrógeno, -OCH_{3}, o -OC_{2}H_{5}. Entre más compuestos preferidos, particularmente preferidos son compuestos de fórmula (II) donde R^{4} y R^{5} tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-, R^{11} es fenilo o piridilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, -OCH_{3}, -CN, y -CH_{2}NH_{2}, y R^{12} es -OCH_{3}.
Un compuesto preferido es cualquiera de los compuestos 1-102 mostrados en los ejemplos abajo.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen los siguientes:
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil} -2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil]-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3 (2-clorofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(2-metoxifenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-cianofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-cianofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil-(R)-2-hidroxi-2-(8-hydroxy-2(1H)-quinolinon-5-il)etila-
mina;
N-{2-[4-(3-(4-hidroxifenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)
etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-piridil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(4-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(tiofen-3-il)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y
N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etila-
mina.
Los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros individuales o diastereómeros), y mezclas enriquecidas con estereoisómeros de tales isómeros, a menos que se indique lo contrario. Cuando un estereoisómero particular está mostrado, será entendido por expertos en la técnica, que cantidades menores de otros estereoisómeros pueden estar presentes en las composiciones de esta invención a menos que se indique lo contrario, a condición que la utilidad del conjunto de la composición no sea eliminado por la presencia de estos otros isómeros. En particular, los compuestos de la invención contienen un centro quiral en el carbono de alquileno en fórmulas (I) y (II) al que está unido el grupo hidroxi. Cuando una mezcla de estereoisómeros es empleada, es ventajoso que la cantidad del estereoisómero con la orientación (R) en el centro quiral que soporta el grupo hidroxi sea mayor que la cantidad del estereoisómero (S) correspondiente. Cuando se comparan estereoisómeros del mismo compuesto, el estereoisómero (R) se prefiere sobre el estereoisómero (S).
Procedimientos generales sintéticos
Los compuestos de la invención pueden ser preparados usando los métodos y procedimientos descritos aquí, o usando métodos y procedimientos similares. Será apreciado que cuando las condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) son dadas, otras condiciones del proceso pueden también ser usadas a menos que se declare lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solvente usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica por procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como será aparente para los expertos en la materia, los grupos protectores convencionales pueden ser usados para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo particular funcional, al igual que las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son conocidas en la técnica. Ejemplos representativos de grupos amino protectores y grupos hidroxi protectores son dados arriba. Procedimientos típicos para su eliminación incluyen los siguientes. Un grupo acil amino protector o grupo hidroxi protector puede convenientemente ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético. Un grupo arilmetilo puede convenientemente ser eliminado por hidrogenólisis sobre un catalizador de metal adecuado tal como paladio en carbono. Un grupo silil hidroxi protector puede ser eliminado convenientemente por tratamiento con una fuente de ión de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o por tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico.
Además, numerosos grupos protectores (incluyendo grupos amino protectores y grupos hidroxi protectores), y su introducción y eliminación, están descritos en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, NY, 1991, y en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973.
Procesos para preparar compuestos de la invención están provistos como formas de realización adicionales de la invención y están ilustrados por los procedimientos abajo.
Un compuesto de fórmula (I) puede ser preparado mediante desprotección de un compuesto correspondiente de fórmula (III):
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donde R^{15} es un grupo amino protector. Por consiguiente, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I), comprendiendo la desprotección de un compuesto correspondiente de fórmula (III), donde R^{15} es un grupo amino protector (p. ej. 1,1-(4-metoxifenil)metilo o bencilo).
Un compuesto de fórmula (I) donde R^{3} es hidroxi puede ser preparado mediante la desprotección de un compuesto correspondiente de fórmula (I) donde R^{3} es -OPg^{1} y Pg^{1} es un grupo hidroxi protector. Por consiguiente, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I) donde R^{3} es hidroxi, comprendiendo la desprotección de un compuesto correspondiente de fórmula (I) donde R^{3} es -OPg^{1} y Pg^{1} es un grupo hidroxi protector (p. ej. bencilo).
Un compuesto de fórmula (I) donde R^{3} es hidroxi puede también ser preparado mediante la desprotección de un compuesto correspondiente de fórmula (III) donde R^{15} es un grupo amino protector y donde R^{3} es -OPg^{1} donde Pg^{1} es un grupo hidroxi protector. Por consiguiente, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I), comprendiendo la desprotección de un compuesto correspondiente de fórmula (III) donde R^{15} es un grupo amino protector (p. ej. bencilo) y R^{3} es -OPg^{1} donde Pg^{1} es un grupo hidroxi protector (p. ej. bencilo).
La invención también proporciona un compuesto intermedio de fórmula (III) donde R^{15} es un grupo amino protector (p. ej. 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo o bencilo); al igual que un compuesto intermedio de fórmula (I) donde R^{3} es -OPg^{1} y Pg^{1} es un grupo hidroxi protector; y un compuesto intermedio de fórmula (III) donde R^{15} es un grupo amino protector (p. ej. bencilo), R^{3} es -OPg^{1}, y Pg^{1} es un grupo hidroxi protector (p. ej. bencilo).
Un compuesto intermedio de fórmula (III) puede ser preparado al reaccionar una amina de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (IV), donde R^{16} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector (p. ej. terc-butildimetilsililo) y X es un grupo de salida adecuado (p. ej. bromo).
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Por consiguiente, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (III), comprendiendo la reacción de una anilina correspondiente de fórmula (V) con un compuesto correspondiente de fórmula (IV), donde X es un grupo de salida adecuado (p. ej. bromo) y R^{15} es un grupo amino protector, en presencia de un catalizador de metal de transición. Cuando R^{16} es un grupo hidroxi protector, el producto intermedio formado por la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (IV) es posteriormente desprotegido para formar el producto intermedio de fórmula (III). Las condiciones adecuadas para esta reacción al igual que grupos de salida adecuados están ilustrados en los ejemplos y son también conocidos en la técnica.
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Un compuesto de fórmula (III) puede también ser preparado reaccionando una amina de fórmula (VII):
6
donde R^{14} es hidrógeno y R^{15} es un grupo amino protector (p. ej. bencilo), con un compuesto de fórmula (VI), (VIII), o (IX):
7
donde R^{16} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector (p. ej. terc-butildimetilsililo) y Z es un grupo de salida.
Por consiguiente, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (III), comprendiendo la reacción de una amina correspondiente de fórmula (Vil), donde R^{14} es hidrógeno y R^{15} es un grupo amino protector, con un compuesto correspondiente de fórmula (VI), (VIII), o (IX), donde R^{16} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector y Z es un grupo de salida adecuado (p. ej. bromo). Cuando R^{16} es un grupo hidroxi protector, el producto intermedio formado por la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VI) es posteriormente desprotegido para formar el producto intermedio de fórmula (III).
La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I),
donde R^{3} es -OPg^{1} y Pg^{1} es un grupo hidroxi protector, comprendiendo la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (VII) donde R^{14} y R^{15} son cada uno hidrógeno con un compuesto correspondiente de fórmula (VI), donde R^{3} es -OPg^{1} y Pg^{1} es un grupo hidroxi protector y R^{16} es un grupo hidroxi protector.
Dependiendo de los valores específicos de los sustituyentes, variaciones en los esquemas sintéticos anteriormente descritos pueden ser empleadas, particularmente en el orden de las reacciones de acoplamiento y de desprotección, para producir un compuesto de la invención. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) donde R^{3} es hidroxi y R^{12} y R^{13} son hidrógeno pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (I) donde R^{3} es -OPg^{1}, donde Pg^{1} es un grupo hidroxi protector, y R^{11} es un grupo de salida adecuado (p. ej. bromo) con un ácido borónico apropiadamente sustituido para formar un producto intermedio, que es posteriormente desprotegido, como está ilustrado en los Ejemplos 65-102.
Adicionalmente, un producto intermedio útil para preparar un compuesto de fórmula (VII),
donde R^{14} es hidrógeno y R^{15} es un grupo amino protector, es un compuesto correspondiente de fórmula (VII) donde R^{14} es un grupo amino protector que puede ser eliminado en presencia de R^{15}. Un compuesto de fórmula (VII) donde R^{14} es hidrógeno y R^{15} es un grupo amino protector es éste mismo también un producto intermedio útil para la preparación de un compuesto de fórmula (VII) donde ambos R^{14} y R^{15} son hidrógeno. Así, la invención también proporciona productos intermedios nuevos de fórmula (VII), donde R^{14} es hidrógeno o un grupo amino protector, R^{15} es hidrógeno o un grupo amino protector, y donde R^{7}-R^{13} y w tienen cualquiera de los valores definidos aquí, o una sal derivada.
Un compuesto preferido de fórmula (VII) es un compuesto donde R^{14} y R^{15} son ambos hidrógeno. Otro compuesto preferido de fórmula (VII) es un compuesto donde R^{14} es un grupo protector de alcoxicarbonilo (p. ej. terc-butoxi carbonilo), y R^{15} es un grupo arilmetilo protector (p. ej. bencilo). Otro compuesto preferido de fórmula (VII) es un compuesto donde R^{14} es hidrógeno, y R^{15} es un grupo protector de alcoxicarbonilo (p. ej. terc-butoxi carbonilo).
Composiciones farmacéuticas
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la invención. Por consiguiente, el compuesto, preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser formulado para cualquier forma adecuada de administración, tal como administración oral o parenteral, o administración por inhalación.
A modo de ilustración, el compuesto puede ser mezclado con portadores convencionales farmacéuticos y excipientes y usados en forma de polvos, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas, y similares. Tales composiciones farmacéuticas contienen de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 90% en peso del compuesto activo, y más generalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 30%. Las composiciones farmacéuticas pueden contener portadores y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, sulfato de magnesio, estearato de magnesio, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico, y ácido algínico. Desintegradores comúnmente usados en las formulaciones de esta invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio y ácido algínico.
Una composición líquida generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un(os) portador(es) liquido(s) adecuado(s), por ejemplo etanol, glicerina, sorbitol, solvente no acuoso tal como polietilenglicol, aceites o agua, opcionalmente con un agente de suspensión, un agente de solubilización (tal como una ciclodextrina), conservante, tensioactivo, agente humectante, aromatizante o agente colorante. De forma alternativa, una formulación líquida puede ser obtenida a partir de un polvo reconstituible.
Por ejemplo un polvo que contiene compuesto activo, agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante puede ser reconstruido con agua para formar una suspensión; un jarabe puede ser obtenido a partir de un polvo que contiene sustancia activa, sacarosa y un edulcorante.
Una composición en forma de una pastilla puede ser preparada usando cualquier portador(es) farmacéutico(s) adecuado(s) usado(s) rutinariamente para preparar composiciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y aglutinantes, por ejemplo polivinilpirrolidona. La pastilla puede también ser provista de un recubrimiento pelicular de color, o un color incluido como parte del(los) portador(es). Además, el compuesto activo puede ser formulado en una dosificación unitaria de liberación controlada como una pastilla comprendiendo una matriz hidrofílica o hidrofóbica.
Una composición en forma de una cápsula puede ser preparada usando procedimientos de encapsulación rutinaios, por ejemplo por incorporación de compuesto activo y excipientes en una cápsula de gelatina dura. De forma alternativa, una matriz semi-sólida de compuesto activo y polietilenglicol de peso molecular alto puede ser preparada y rellenada en una cápsula de gelatina dura; o una solución de compuesto activo en polietilenglicol o una suspensión en aceite alimenticio, por ejemplo parafina líquida o aceite de coco fraccionado puede ser preparado y llenado en una cápsula de gelatina blanda.
Aglutinantes de pastilla que pueden ser incluidos son acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropil metilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Lubricantes que pueden ser usados incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.
Agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, aromatizante de cereza o similar puede también ser usado. Adicionalmente, puede ser deseable añadir un agente de coloración para hacer la dosificación unitaria más atractiva en apariencia o para ayudar a identificar el producto.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se suministran parenteralmente pueden ser formuladas para administración intramuscular, intratecal, o intravenosa.
Una composición típica para administración intramuscular o intratecal consistirá en una suspensión o solución de sustancia activa en un aceite, por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Una composición típica para administración intravenosa o intratecal consistirá en una solución estéril isotónica acuosa que contiene, por ejemplo sustancia activa y dextrosa o cloruro sódico, o una mezcla de dextrosa y cloruro sódico. Otros ejemplos son solución inyectable de Ringer lactada, solución inyectable de Ringer lactada con dextrosa, Normosol-M y dextrosa, Isolyte E, solución inyectable de Ringer acilada, y similares. Opcionalmente, un cosolvente, por ejemplo, polietilenglicol; un agente quelante, por ejemplo, ácido tetracético etilendiamina; un agente de solubilización, por ejemplo, una ciclodextrina; y un antioxidante, por ejemplo, metabisulfito de sodio, puede ser incluido en la formulación. De forma alternativa, la solución puede ser liofilizada y luego reconstruida con un solvente adecuado justo antes de la administración.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos en administración tópica pueden ser formulados como composiciones transdérmicas o dispositivos de entrega transdérmica ("parches"). Tales composiciones incluyen, por ejemplo, un refuerzo, depósito de compuesto activo, una membrana de control, forro y adhesivo de contacto. Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la entrega de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase por ejemplo, patente estadounidense nº. 5,023,252. Tales parches pueden ser construidos para la entrega continua, pulsátil, o a petición de agentes farmacéuticos.
Una manera preferida para administración de un compuesto de la invención es la inhalación. La inhalación es un medio eficaz de entregar un agente directamente al tracto respiratorio. Hay tres tipos generales de dispositivos de inhalación farmacéutica: inhaladores silenciosos, inhaladores de polvo seco (DPI), e inhaladores de dosis dosificadas (MDI). Los dispositivos inhaladores producen una corriente de aire de alta velocidad que provoca que un agente terapéutico se rocíe como una niebla que es soportada en el tracto respiratorio del paciente. El agente terapéutico es formulado en una forma líquida tal como una solución o una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable, donde micronizado es normalmente definido como teniendo aproximadamente el 90% o más de las partículas con un diámetro inferior a aproximadamente 10 \mum. Una formulación típica para el uso en un dispositivo nebulizador convencional es una solución isotónica acuosa de una sal farmacéutica del agente activo a una concentración del agente activo de entre aproximadamente 0,05 \mug/ml y aproximadamente 10 mg/ml.
DPI's normalmente administran un agente terapéutico en forma de un polvo de flujo libre que se puede dispersar en una corriente de aire del paciente durante la inspiración. Para conseguir un polvo de flujo libre, el agente terapéutico puede ser formulado con un excipiente adecuado, tal como lactosa o almidón. Una formulación de polvo seco puede ser hecha, por ejemplo, combinando lactosa seca que tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 100 \mum con partículas micronizadas de una sal farmacéutica del agente activo y mezcla seca. Alternativamente, el agente puede ser formulado sin excipientes. La formulación es cargada en un dispensador de polvo seco, o en cartuchos de inhalación o cápsulas para el uso con un dispositivo de entrega de polvo seco.
Ejemplos de dispositivos de entrega por DPI proporcionados comercialmente incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (véase, p. ej., patente estadounidense nº. 5,035,237); Diskus (GlaxoSmithKline) (véase, p. ej., patente estadounidense nº. 6,378,519; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (véase, p. ej., patente estadounidense nº. 4,524,769); y Rotahaler (GlaxoSmihtKline) (véase, p. ej., patente estadounidense nº. 4,353,365). Otros ejemplos adecuados de dispositivos DPI están descritos en las patentes estadounidenses Nos. 5,415,162, 5,239,993, y 5,715,810 y referencias en su interior.
MDI's normalmente emiten una cantidad medida de agente terapéutico usando gas propulsor comprimido. Formulaciones para administración MDI incluyen una solución o suspensión de sustancia activa en un propulsor licuado. Mientras que los clorofluorocarbonos, tales como CCl_{3}F, han sido usados como propulsores de forma convencional, debido a las preocupaciones referentes a los efectos adversos de tales agentes en la capa de ozono, formulaciones que usan hidrofluoroalclanos (HFA), tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propano, (HFA 227) han sido desarrolladas. Componentes adicionales de formulaciones de HFA para administración por MDI incluyen cosolventes, tales como etanol o pentano, y tensiocactivos, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, lecitina, y glicerina. (véase, por ejemplo, patente estadounidense nº. 5,225,183, EP 0717987 A2, y WO 92/22286).
Así, una formulación adecuada para la administración MDI puede incluir de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 5% en peso de una sal farmacéutica de sustancia activa, de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 20% en peso de etanol, y de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 5% en peso de tensioactivo, con el resto que es el propulsor de HFA. En un procedimiento, para preparar la formulación, se añade hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un frasco que contiene la sal farmacéutica de compuesto activo, etanol (en caso de estar presente) y el tensioactivo (en caso de estar presente). Para preparar una suspensión, la sal farmacéutica está provista como partículas micronizadas. La formulación es cargada en un bote de aerosol, que forma una parte de un dispositivo MDI. Ejemplos de dispositivos MDI desarrollados específicamente para el uso con propulsores de HFA se proveen en las patentes estadounidenses Nos. 6,006,745 y 6,143,277.
En una preparación alternativa, una formulación de suspensión es preparada por secado por atomización de un revestimiento de tensioactivo en partículas micronizadas de una sal farmacéutica de compuesto activo. (Véase, por ejemplo, WO 99/53901 y WO 00/61108.) Para ejemplos adicionales de procesos de preparación de partículas respirables, y formulaciones y dispositivos adecuados para dosificación por inhalación véanse patentes estadounidenses Nos. 6,268,533, 5,983,956. 5,874,063, y 6,221,398, y WO 99/55319 y WO 00/30614.
Se entenderá que cualquier forma de los compuestos de la invención, (es decir, base libre, sal farmacéutica, o solvato) que es adecuado para el modo particular de administración, puede ser usada en las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente.
El compuesto activo es eficaz sobre una amplia gama de dosificación y es generalmente administrado en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, no obstante, que la cantidad del compuesto administrado en realidad será determinado por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la condición que deba ser tratada, la forma de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas de paciente.
Dosis adecuadas del agente terapéutico para administración por inhalación están en la gama general de aproximadamente 0,05 \mug/día a aproximadamente 1000 \mug/día, preferiblemente de aproximadamente 0,5 \mug/día a aproximadamente 500 \mug/día. Un compuesto puede ser administrado en una dosis periódica: semanal, varias veces por semana, a diario, o varias dosis al día. El régimen de tratamiento puede requerir administración por períodos extendidos de tiempo, por ejemplo, durante varias semanas o meses, o el régimen de tratamiento puede requerir administración crónica. Las dosis adecuadas para administración oral están en la gama general de aproximadamente 0,05 \mug/día a aproximadamente 100 mg/día, preferiblemente 0,5 a 1000 \mug/día.
Los agentes activos presentes pueden también ser coadministrados con uno o varios otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, para el tratamiento del asma o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los agentes presentes pueden ser administrados en combinación con un receptor antagonista muscarínico (p. ej. bromuro de ipratropio o tiotropio) o un agente esteroidal anti- inflamatorio (p. ej. propionato de fluticasona, beclometasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, o triamcinolona). Además, los agentes activos presentes pueden ser coadministrados con un agente con actividad antiinflamatoria y/o broncodilatadora u otra actividad provechosa, incluyendo pero sin limitarse a un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) (p. ej. teofilina); un inhibidor de PDE4 (p. ej. cilomilast o roflumilast); un anticuerpo de inmunoglobulina (anticuerpo \alphaIgE; un antagonista leucotrieno (p. ej. monteleukast); una terapia de antagonista de citoquina, tal como, un anticuerpo de interleuquina (anticuerpo \alphaIL), específicamente, una terapia de \alphaIL-4, una terapia de \alphaIL-13, o una combinación de las mismas; un inhibidor de proteasa, tal como un inhibidor de elastasa o de triptasa; cromolín sódico; nedocromil sódico; y cromoglicato sódico. Además, los agentes presentes pueden ser coadministrados con un agente antiinfeccioso o antihistamínicos. Dosis adecuadas para los otros agentes terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la invención están en la gama de aproximadamente 0,05 \mug/día a aproximadamente 100 mg/día.
Por consiguiente, las composiciones de la invención pueden opcionalmente comprender un compuesto de la invención al igual que otro agente terapéutico como se ha descrito anteriormente.
Portadores adicionales adecuados para formulaciones de los compuestos activos de la presente invención pueden ser encontrados en Remington: The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2000. Los ejemplos siguientes no limitativos ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
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Formulación Ejemplo A
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para la administración oral de un compuesto de esta invención:
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Los ingredientes arriba son mezclados e introducidos en una cápsula de gelatina de revestimiento duro.
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Formulación Ejemplo B
Este ejemplo ilustra la preparación de otra composición farmacéutica representativa para la administración oral de un compuesto de esta invención:
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Los ingredientes anteriores son mezclados íntimamente y prensados en pastillas marcadas individuales.
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Formulación Ejemplo C
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para administración oral de un compuesto de esta invención.
Una suspensión oral es preparada con la composición siguiente.
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Ejemplo de formulación D
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de esta invención.
Una preparación inyectable tamponada a un pH de 4 es preparada con la composición siguiente:
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Ejemplo de formulación E
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para inyección de un compuesto de esta invención.
Una solución reconstruida es preparada añadiendo 20 ml de agua estéril a 1 g del compuesto de esta invención. Antes del uso, la solución es después diluida con 200 ml de un fluido intravenoso que es compatible con el compuesto activo. Tales fluidos son elegidos de una solución de dextrosa al 5%, cloruro sódico al 0,9%, o una mezcla de dextrosa al 5% y cloruro sódico al 0.9%. Otros ejemplos son solución inyectable de Ringer lactatada, solución inyectable de Ringer lactada con 5% de dextrosa, Normosol-M y 5% dextrosa, Isolyte E, y solución inyectable de Ringer acilada.
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Ejemplo de formulación F
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de esta invención.
Una preparación inyectable es preparada con la composición siguiente:
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Los ingredientes anteriores son mezclados y el pH es ajustado a 3.5 \pm 0.5 usando 0.5 N de HCl o 0.5 N de NaOH.
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Ejemplo de formulación G
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para la aplicación tópica de un compuesto de esta invención.
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Todos los ingredientes de arriba, excepto agua, son combinados y calentados a 60ºC con agitación. Una cantidad suficiente de agua a 60ºC es luego añadida con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y una cantidad suficiente de agua es luego añadida 100 g.
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Ejemplo de formulación H
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de la invención.
Una formulación de aerosol acuoso para el uso en un nebulizador es preparada disolviendo 0,1 mg de una sal farmacéutica de compuesto activo en una solución al 0,9% de cloruro sódico acidificado con ácido cítrico. La mezcla es agitada y sometida a un baño de ultrasonidos hasta que la sal activa es disuelta. El pH de la solución es ajustado a un valor en la gama de 3 a 8 por la adición lenta de NaOH.
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Ejemplo de formulación I
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación de polvo seco que contiene un compuesto de la invención para el uso en cartuchos de inhalación.
Los cartuchos de inhalación de gelatina son rellenados de una composición farmacéutica con los ingredientes siguientes:
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La sal farmacéutica de compuesto activo es micronizada antes de mezclarse con lactosa. El contenido de los cartuchos son administrados usando un inhalador de polvo.
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Ejemplo de formulación J
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación de polvo seco que contiene un compuesto de la invención para el uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Una composición farmacéutica es preparada con una proporción de formulación en masa de sal farmacéutica micronizada a lactosa de 1:200. La composición es envuelta en un dispositivo de inhalación de polvo seco capaz de entregar entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 100 \mug de ingrediente de fármaco activo por dosis.
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Ejemplo de formulación K
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación que contiene un compuesto de la invención para el uso en un inhalador de dosis dosificada.
Una suspensión que contiene el 5% de sal farmacéutica de compuesto activo, 0,5% de lecitina, y 0,5% de trehalosa es preparada dispersando 5 g de compuesto activo como partículas micronizadas con tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución coloidal formada de 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina disuelta en 100 ml de agua desmineralizada. La suspensión es secada por atomización y el material resultante es micronizado hasta partículas con un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Las partículas son cargadas en latas con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
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Ejemplo de formulación L
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación que contiene un compuesto de la invención para el uso en un inhalador de dosis dosificada.
Una suspensión que contiene el 5% de sal farmacéutica de compuesto activo y el 0,1% de lecitina es preparada dispersando 10 g de compuesto activo como partículas micronizadas con tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución formada de 0,2 g de lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. La suspensión es secada por atomización y el material resultante es micronizado hasta partículas con un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Las partículas son cargadas en latas con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
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Ensayos biológicos
Los compuestos de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, presentan actividad biológica y son útiles para el tratamiento médico. La capacidad de un compuesto para enlazar con el receptor adrenérgico \beta_{2}, al igual que su selectividad, potencia agonista, y actividad intrínseca puede ser demostrada usando las pruebas A-C in vitro más abajo, la prueba D in vivo, abajo, o puede ser demostrada usando otras pruebas que son conocidas en la
técnica.
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Abreviaturas
%Ef
% eficacia
ATCC
Colección Americana de Cultivos Tipo
BSA
albúmina de suero bovino
cAMP
Adenosina monofosfato 3':5'-cíclico
DMEM
medio de Eagle modificado con Dulbecco
DMSO
dimetilsulfóxido
EDTA
ácido etilenodiaminatetraacético
Emax
eficacia máxima
FBS
suero fetal bovino
Gly
glicina
HEK-293
riñón embrionario humano - 293
PBS
solución salina tamponada con fosfato
rpm
rotaciones por minuto
Tris
tris(hidroximetil)aminometano
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Preparación de membrana de células que expresan receptores adrenérgicos \beta_{1} o \beta_{2} humanos
Líneas celulares derivadas HEK-293 de expresión estable de receptores adrenérgicos \beta_{1} o \beta_{2} humanos clonados, respectivamente, fueron cultivadas hasta casi confluencia en DMEM con 10% FBS dializado en presencia de 500 \mug/ml de Geneticina. La monocapa celular fue elevada con Versene 1:5,000 (0,2 g/l de EDTA en PBS) usando un raspador de células. Las células fueron granuladas por centrifugado a 1.000 rpm, y los granulados celulares fueron bien almacenados congelados a -80ºC o las membranas fueron preparadas inmediatamente. Para la preparación, los granulados celulares fueron resuspendidos en tampón de lisis (10 mM tris/HCl pH 7.4 @ 4ºC, una pastilla de "Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with 2 mM de EDTA" por 50 ml de tampón (Roche cat.# 1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)) y usando un homogenizador de vidrio Dounce muy ajustado (20 pulsaciones) en hielo. El homogeneizado fue centrifugado a 20.000 x g, el granulado fue lavado una vez con tampón de lisis por resuspensión y centrifugado como arriba. El granulado final fue resuspendido en tampón de membrana (75 mM de Tris/HCl pH 7.4, 12.5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA @ 25ºC). La concentración de proteínas de la suspensión de membrana fue determinada por el método de Bradford (Bradford MM., Analytical Biochemistry,1976, 72, 248-54). Las membranas fueron almacenadas congeladas en partes alícuotas a -80ºC.
Prueba A
Ensayo de unión del radioligando en receptores adrenérgicos \beta_{1} y \beta_{2} humanos
Ensayos de unión fueron realizados en placas de microtitulación de 96 pocillos en un volumen de ensayo total de 100 \mul con 5 \mug de proteína de membrana para membranas conteniendo el receptor adrenérgico \beta_{2} humano, o 2,5 \mug de proteínas de membrana para membranas conteniendo el receptor adrenérgico \beta_{1} humano en tampón de ensayo (75 mM de Tris/HCl pH 7.4 @ 25ºC, 12.5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0,2% de BSA). Estudios de unión de saturación para determinación de valores k_{d} del radioligando fueron hechos usando [^{3}H]dihidroalprenolol (NET-720, 100 Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) a 10 concentraciones diferentes que varían de 0,01 nM - 200 nM. Ensayos de desplazamiento para determinación de valores pK_{i} de compuestos fueron hechos con [^{3}H]dihidroalprenolol a 1 nM y 10 concentraciones diferentes de compuesto que varían de 40 \muM - 10 \muM. Los compuestos fueron disueltos a una concentración de 10 mM en tampón de disolución (25 mM Gly-HCl pH 3.0 con 50% DMSO), luego se diluyeron a 1 mM en 50 mM Gly-HCl pH 3.0, y a partir de aquí en serie se diluyeron en tampón de ensayo. La unión no específica fue determinada en presencia de 10 \muM de alprenolol no marcado. Los ensayos fueron incubados durante 90 minutos a la temperatura ambiente, las reacciones de unión fueron terminadas por filtración rápida sobre placas de filtro con fibra de vidrio GF/B (Packard BioScience Co., Meriden, CT) premojadas en 0,3% de polietilenoimina. Las placas de filtro fueron lavadas tres veces con tampón de filtración (75 mM de Tris/HCl pH 7.4 @ 4ºC, 12.5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA) para eliminar la radioactividad no enlazada. Las placas fueron secadas, 50 \mul de fluido de centelleo líquido Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT) fue añadido y las placas fueron contadas en un contador de centelleo líquido Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT). Los datos del enlace fueron analizados por análisis de regresión curvilíneo con el paquete del software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 3-parámetros para competición de un sitio. La curva mínima fue fijada al valor para enlace no específico, como se determina en presencia de 10 \muM alprenolol. Los valores K_{i} para los compuestos fueron calculados de valores IC_{50} observados y el valor k_{d} del radioligando usando la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng Y, y Prusoff WH., Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 23, 3099-108). La selectividad del subtipo de receptor fue calculada como la proporción de K_{i}(\beta_{1})/K_{i}(\beta_{2}). Todos los compuestos evaluados demostraron un enlace superior en el receptor adrenérgico \beta_{2} que en el receptor adrenérgico \beta_{1}, es decir K_{i}(\beta_{1})/K_{i}(\beta_{2}). Muchos compuestos preferidos de la invención demostraron una selectividad mayor que aproximadamente 20.
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Prueba B
Ensayo Flashplate de AMPc de célula entera con una línea celular expresando heterólogamente el receptor adrenérgico \beta_{2} humano
Para la determinación de potencias agonistas, una línea celular HEK-293 expresando de forma estable el receptor adrenérgico \beta_{2} humano clonado (clon H24.14) fue cultivada hasta confluencia en un medio que consiste en DMEM suplementado con el 10% de FBS y 500 \mug/ml de Geneticina. La víspera del ensayo, los antibióticos fueron eliminados del medio de crecimiento.
Los ensayos de AMPc fueron realizados en un formato de radioinmunoanálisis usando el sistema de ensayo de activación de Adenilil Ciclasa Flashplate con ^{125}I-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.
En el día del ensayo, las células fueron enjuagadas una vez con PBS, elevadas con Versene 1:5,000 (0,2 g/l de EDTA en PBS) y contadas. Las células fueron granuladas por centrifugado a 1.000 rpm y resuspendidas en un tampón de estimulación precalentado a 37ºC a una concentración final de 800.000 células/ml. Las células fueron usadas a una concentración final de 40.000 células/pocillo en el ensayo. Los compuestos fueron disueltos a una concentración de 10 mM en tampón de disolución (25 mM Gly-HCl pH 3.0 con 50% DMSO), después se diluyeron a 1 mM en 50 mM Gly-HCl pH 3.0, y a partir de aquí en serie se diluyeron en tampón de ensayo (75 mM de Tris/HCl pH 7.4 @ 25ºC, 12.5 mM de MgCl_{2} 1 mM de EDTA 0.2% BSA). Los compuestos fueron evaluados en el ensayo a 10 concentraciones diferentes, que varían de 2,5 \muM a 9,5 \muM. Las reacciones fueron incubadas durante 10 min a 37ºC y detenidas por adición de 100 \mul de tampón de detección enfriado en hielo. Las placas fueron selladas, incubadas durante la noche a 4ºC y contadas a la mañana siguiente en un contador de centelleo topcount (Packard Biociencia Co., Meriden, CT). La cantidad de AMPc producida por ml de reacción fue calculada basándose en las cuentas observadas para las muestras y Estándares de AMPc, como se describe en el manual de usuario del fabricante. Los datos fueron analizados por análisis de regresión curvilínea con el paquete de software de GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 4-parámetros para respuesta de dosis sigmoide con pendiente variable. Las potencias agonistas fueron expresadas como valores pEC_{50}. Todos los compuestos evaluados demostraron actividad en el receptor adrenérgico \beta_{2} en este ensayo, como resaltado por valores pEC_{50} mayores que aproximadamente 5. Los compuestos más preferidos de la invención demostraron valores pEC_{50} mayores que aproximadamente 7.
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Prueba C
Ensayo Flashplate de AMPc de células enteras con una línea celular epitelial de pulmón expresando endógenamente receptor adrenérgico \beta_{2} humano
Para la determinación de potencias y eficacias agonistas (actividades intrínsecas) en una línea celular expresando niveles endógenos de receptor adrenérgico \beta_{2}, una línea celular epitelial de pulmón humano (BEAS-2B) fue usada (ATCC CRL-9609, American Type Culture Collection, Manassas, VA) (January B, et al., British Journal of Pharmacology, 1998,123, 4, 701-11). Las células fueron cultivadas hasta una confluencia del 75-90% en medio completo sin suero (medio LHC-9 que contiene epinefrina y ácido retinoico, cat # 181-500, Biosource International, Camarillo, CA). La víspera el ensayo, el medio fue accionado a LHC-8 (sin epinefrina ni ácido retinoico, cat # 141-500, Biosource International, Camarillo, CA).
Ensayos de AMPc fueron realizados en un formato de radioinmunoanálisis usando el sistema de ensayo de activación de adenilciclasa Flashplate con ^{125}I-AMPc (NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.
En el día del ensayo, las células fueron enjuagadas con PBS, elevadas raspando con 5 mM de EDTA en PBS, y contadas. Células fueron granuladas por centrifugado a 1.000 rpm y resuspendidas en tampón de estimulación precalentado a 37ºC a una concentración final de 600.000 células/ml. Las células fueron usadas a una concentración final de 30.000 células/pocillo en el ensayo. Los compuestos fueron disueltos a una concentración de 10 mM en tampón de disolución (25 mM Gly-HCl pH 3.0 con 50% DMSO), después se diluyeron a 1 mM en 50 mM Gly-HCl pH 3.0, y a partir de aquí en serie se diluyeron en tampón de ensayo (75 mM de Tris/HCl pH 7.4 @ 25ºC, 12.5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0.2% BSA).
Los compuestos fueron evaluados en el ensayo a 10 concentraciones diferentes, variando de 10 \muM a 40 \muM. La respuesta máxima fue determinada en presencia de 10 \muM de isoproterenol. Las reacciones fueron incubadas durante 10 min a 37ºC y detenidas por adición de 100 \mul de tampón de detección enfriado en hielo. Las placas fueron selladas, incubadas durante la noche a 4ºC y contadas a la mañana siguiente en un contador de centelleo topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT). La cantidad de AMPc producida por ml de reacción fue calculada basándose en las cuentas observadas para muestras y estándares de AMPc, como se describe en el manual de usuario del fabricante. Los datos fueron analizados por análisis de regresión curvilínea con el paquete del software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 4-parámetros para respuesta a la dosis sigmoide con pendiente variable. Los compuestos de la invención evaluados en este ensayo demostraron valores pEC_{50} mayores que aproximadamente 7.
La eficacia del compuesto (%Eff) fue calculada a partir de la proporción del Emax observado (parte superior de la curva ajustada) y la respuesta máxima obtenida durante 10 \muM isoproterenol y fue expresada como %Eff relativa a isoproterenol. Los compuestos evaluados demostraron un %Eff mayor que aproximadamente 20.
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Prueba D
Ensayo de Broncoprotección contra broncoespasmo Inducido por acetilcolina en un modelo de cobaya
Grupos de 6 cobayas macho (Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) pesando entre 250 y 350 g fueron identificados individualmente por tarjetas de jaula. En todo el estudio de los animales se permitió el acceso a alimentos y al agua ad libitum.
Los compuestos de prueba fueron administrados via inhalación durante 10 minutos en una cámara de dosificación de exposición de cuerpo entero (R&S Molds, San Carlos, CA). Las cámaras de dosificación fueron dispuestas de modo que un aerosol fue simultáneamente entregado a 6 cámaras individuales de un colector central. Después de un periodo de aclimatación de 60 minutos y una exposición de 10 minutos a agua pulverizada para inyección (WFI), las cobayas fueron expuestas a un aerosol de compuesto o vehículo de prueba (WFI). Estos aerosoles fueron generados de soluciones acuosas usando un conjunto nebulizador LC Star (Modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) accionado por una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21% y N_{2} = 74%) a una presión de 22 psi. El flujo de gas a través del nebulizador a esta presión operativa fue aproximadamente de 3 L/minuto. Los aerosoles generados fueron conducidos en las cámaras por presión positiva. No se usó dilución de aire durante la entrega de soluciones en aerosol. Durante la nebulización de 10 minutos, aproximadamente 1,8 ml de solución fue nebulizada. Esto fue medido gravimétricamente comparando pesos pre y post-nebulización del nebulizador llenado.
Los efectos broncoprotectores de compuestos administrados via inhalación fueron evaluados usando pletismografía de cuerpo entero a las 1.5, 24, 48 y 72 horas post-dosis. Cuarenta y cinco minutos antes del inicio de la evaluación pulmonar, cada cobaya fue anestesiada con una inyección intramuscular de quetamina (43.75 mg/kg), xilazina (3.50 mg/kg) y acepromazina (1.05 mg/kg). Una vez afeitado y limpiado el sitio quirúrgico con el 70% alcohol, se hizo una incisión de línea media de 2-5 cm del aspecto ventral del cuello. Luego, la vena yugular fue aislada y cateterizada con un catéter de polietileno llenado de solución salina (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir infusiones intravenosas de una solución de acetilcolina (Ach) de 0,1 mg/ml, (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en solución salina. La tráquea fue luego seccionada libre y cateterizada con un tubo de teflón 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). En caso de ser necesario, la anestesia se mantuvo por inyecciones adicionales intramusculares del cóctel anestésico mencionado. La profundidad de la anestesia fue vigilada y ajustada si el animal respondió a pellizcos en su pata o si el nivel de respiración fue mayor que 100 respiraciones/minuto.
Una vez que las canulaciones fueron completas, el animal fue colocado en un pletismógrafo (#PPLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) y una cánula de presión esofágica fue insertada para medir la presión de transmisión pulmonar (presión). El tubo traqueal de teflón fue fijado a la abertura del pletismógrafo para permitir que la cobaya respirara aire del espacio del exterior de la cámara. La cámara fue luego sellada. Una lámpara de calentamiento fue usada para mantener la temperatura corporal y los pulmones de las cobayas fueron inflados 3 veces con 4 ml de aire usando una jeringa de calibración de 10 ml (#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores no se colapsaran y que el animal no padeciera hiperventilación.
Una vez que se determinó que los valores de base de referencia estaban dentro de la gama 0.3 - 0.9 ml/cm H_{2}O para adaptabilidad y dentro de la gama 0.1 - 0.199 cm H_{2}O/ml por segundo para resistencia, la evaluación pulmonar fue iniciada. Un programa informático de medición pulmonar Buxco permitió la recogida y derivación de valores pulmonares. El inicio de este programa inició el protocolo experimental y la recogida de datos. Los cambios en volumen a lo largo del tiempo que ocurrieron dentro del pletismógrafo con cada respiración fueron medidos por medio de un transductor de presión Buxco. Integrando esta señal a lo largo del tiempo, una medición de flujo fue calculada para cada respiración. Esta señal, junto con los cambios de presión de transmisión pulmonar, que fueron recogidos usando un transductor de presión Sensym (#TRD4100), fue conectada por medio de un preamplificador Buxco (MAX 2270) a una interfaz de recogida de datos (#'s SFT3400 y SFT3813). Todos los demás parámetros pulmonares fueron derivados de estas dos entradas.
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Los valores de base de referencia fueron recogidos durante 5 minutos, después de lo cual las cobayas fueron desafiadas con Ach. Ach fue infundida por vía intravenosa durante 1 minuto desde una bomba de jeringa (sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) en las dosis y tiempos prescritos siguientes desde el inicio del experimento: 1,9 \mug/minuto en 5 minutos, 3,8 \mug/minuto en 10 minutos, 7,5 \mug/minuto en 15 minutos, 15,0 \mug/minuto en 20 minutos, 30 \mug/minuto en 25 minutos y 60 \mug/minuto en 30 minutos. Si la resistencia o adaptabilidad no volvió a los valores de base de referencia en 3 minutos después de cada dosis de Ach, entonces los pulmones de las cobayas fueron inflados 3 veces con 4 ml de aire de una jeringa de calibración de 10 ml. Los parámetros pulmonares registrados incluyeron frecuencia de respiración (respiraciones/minuto), adaptabilidad (ml/cm H_{2}O) y resistencia pulmonar (cm H_{2}O/ml por segundo) (Giles et Al., 1971). Una vez que las mediciones de función pulmonar fueron completadas en el minuto 35 de este protocolo, la cobaya fue retirada del pletismógrafo y eutanizada por asfixia con CO_{2}.
La cantidad PD_{2}, que está definida como la cantidad de Ach necesaria para causar una multiplicación de la línea de base de la resistencia pulmonar, fue calculada usando los valores de resistencia pulmonar derivados del flujo y la presión sobre una gama de desafíos de Ach usando la ecuación siguiente. Esto fue derivado de la ecuación usada para calcular los valores PC_{20} en la clínica (Am. Thoracic Soc, 2000).
17
donde:
C_{1} = Penúltima concentración de Ach (concentración precedente C_{2})
C_{2} = concentración final de Ach (concentración dando como resultado un aumento doble en resistencia pulmonar (R_{L})
R_{0} = valor línea base R_{L}
R_{1} = valor R_{L} después de C_{1}
R^{2} = valor R_{L} después de C_{2}
El análisis estadístico de los datos fue realizado usando un análisis unidireccional de varianza seguido de análisis post-hoc usando una prueba Bonferroni/Dunn. Un valor P <0.05 fue considerado significante.
Las curvas de respuesta a la dosis fueron ajustadas con una ecuación logística de cuatro parámetros usando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California)
18
donde X es el logaritmo de dosis, Y es la respuesta (PD_{2}), y Y comienza al Min y se acerca asintóticamente al Max con una forma sigmoide.
Se descubrió que los compuestos representativos de la invención tenían actividad significante broncoprotectora en puntos de tiempo superiores a 24 horas post-dosis.
Los ejemplos siguientes sintéticos son ofrecidos para ilustrar la invención, y no deben ser interpretados de ninguna manera como limitadores del ámbito de la invención.
Ejemplos
En los ejemplos abajo, las abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes. Cualquier abreviatura no definida tiene su significado generalmente aceptado. A menos que se declare lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius.
Bn =
bencilo
Boc =
terc-butoxicarbonilo
DNSO =
dimetilsulfóxido
EtOAc =
acetato de etilo
TFA =
tetrahidrofurano
THF =
tetrahidrofurano
MgSO_{4} =
sulfato de magnesio anhidro
NaHMDS =
sodio hexametildisilazano
TMSCL =
trimetilsilis cloruro
DMF =
dimetilformamida
Boc =
terc-butoxicarbonilo
TBS =
terc-butilfimitilsililo
General: a menos que se indique lo contrario, reactivos, materia prima y solventes fueron comprados a proveedores comerciales, por ejemplo Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), J. T. Baker (Phillipsburg, NJ), Honeywell Burdick and Jackson (Muskegon, MI), Trans World Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD), Mabybridge plc (Cornwall, UK), Peakdale Molecular Limited (High Peak, UK), Avocado Research Chemicals Limited (Lancashire, UK), y Bionet Research (Cornwall, UK) y usados sin purificación adicional; las reacciones fueron realizadas bajo atmósfera de nitrógeno; las mezclas de reacción fueron vigiladas por cromatografía en capa fina (sílice TLC), cromatografía en fase líquida de alto rendimiento analítico (anal. HPLC), o espectrometría de masas; las mezclas de reacción fueron comúnmente purificadas por cromatografía flash en columna en gel de sílice, o por HPLC preparatoria como se describe abajo; las muestras de RMN fueron disueltas en solvente deuterizado (CD_{3}OD, CDCl_{3}, o DMSO-d_{6}), y los espectros fueron adquiridos con un instrumento Varian Gemini 2000 (300 MHz) usando los protones residuales del solvente catalogado como el estándar interno a menos que se indique lo contrario; y la identificación de masa espectrométrica fue realizada por un método de ionización de electrospray (ESMS) con un instrumento de Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 ex).
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Ejemplo 1 Síntesis de compuesto 1 
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20 
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A 62 mg (0,1 mmol) del compuesto bb y 0,1 mmol de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida (disponible de Biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) 0,15 ml de tolueno fueron añadidos 9,3 mg (0,015 mmol) de racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (Aldrich) en 0,15 ml de tolueno, 4,6 mg (0,05 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (Aldrich) en 0,1 ml de tolueno, y 29 mg (0,3 mmol) de terc-butóxido de sodio mezclado en 0,4 ml de tolueno. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante 5 horas. El ácido acético (80% ac., 0.6 ml) fue añadido y la mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante 5 horas. La reacción bruta fue diluida a un volumen total de 2 ml con DMF, filtrada, y purificada por CLARC de fase inversa, usando un dispositivo de recogida automatizado desencadenado por la masa. El producto conteniendo fracciones fue analizado por LC-MS analítica, y liofilizado para dar una sal de TFA de compuesto 1 como un polvo.
El compuesto intermedio bb fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto xx
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A alcohol 5-bromo-2-hidroxibencílico (93 g, 0,46 mol, disponible de Aldrich) en 2,0 L de 2,2-dimetoxipropano se añadieron 700 ml de acetona, seguido de 170 g de ZnCl_{2}. Después de agitación durante 18 horas, 1,0 M de NaOH acuoso fue añadido hasta que la fase acuosa fue básica. 1,5 L de éter dietílico fue añadido a la mezcla, y la fase orgánica fue decantada en un embudo separador. La fase orgánica fue lavada con solución salina, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada bajo presión reducida para dar compuesto xx como un aceite naranja claro. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.28 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
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b. Síntesis de compuesto yy
22
A 110 g (0.46 mol) de compuesto xx en 1.0 L de THE a -78ºC se le añadió 236 ml (0.51 mol) de 2.14 M de n-BuLi en hexanos por medio de un embudo de goteo. Después de 30 minutos, se le añadió 71 g (0.69 mol) de N-metil-N-metoxiacetamida (disponible de TCl). Después de 2 horas, la reacción fue templada con agua, diluida con 2.0 L de 1.0 M tampón de fosfato acuoso (pH=7.0), y extraída una vez con éter dietílico. La fase de éter dietílico fue lavada una vez con solución salina, secada sobre Na_{2}SO_{4} filtrado, y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite naranja clara. El aceite fue disuelto en un volumen mínimo de acetato de etilo, diluido con hexanos, y el producto cristalizó para dar compuesto yy como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.79 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
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c. Síntesis de compuesto zz
23
A 23.4 g (0.113 mol) de compuesto yy en 600 ml de THF a -78ºC se le añadió 135 ml de 1.0 M de NaHMDS en THF (Aldrich). Después de 1 hora, se le añadió 15,8 ml (0.124 mol) de TMSCl. Después de otros 30 minutos, se le añadió 5,82 ml (0.113 mol) de bromina. Después de 10 minutos finales, la reacción fue templada diluyendo con éter dietílico y vertida sobre 500 ml de Na_{2}SO_{3} acuoso al 5% pre-mezclada con 500 ml deNaHCO_{3} acuoso al 5%. Las fases fueron separadas, y la fase orgánica fue lavada con solución salina, secada sobre Na_{2}SO_{4}i filtrada, y concentrada bajo presión reducida para dar compuesto zz como un aceite naranja claro que se solidificó en el congelador. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.81 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).
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d. Síntesis de compuesto aa 
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24 
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A 32 g (0.113 mol) de compuesto zz en 300 ml de cloruro de metileno a 0ºC se le añadió 31,6 ml (0,23 mol) de trietilamina, seguido de 16.0 ml (0.10 mol) de 4-bromofenetilamina (Aldrich). Después de 2 horas, se le añadió 27 g (0,10 mol) del 4,4'-dimetoxiclorodifenilmetano. Después de 30 minutos, la mezcla fue dividida entre 50% de NaHCO_{3} saturado acuoso y éter dietílico, y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada sobre K_{2}CO_{3}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite naranja. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice (1400 ml de gel de sílice, eluidos con 3 acetonitrilo/0,5 trietilamina/96,5 cloruro de metileno) para dar compuesto aa como una espuma naranja clara. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.78 (m, 5H), 5.09 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 1.45 (s, 6H).
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e. Síntesis de compuesto bb 
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A 41 g (65 mmol) de compuesto aa en 120 mL de THF se añadieron 200 ml de metanol, seguido de 2.46 g (65 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 1 hora, la solución fue dividida entre 1.0 M de tampón de fosfato acuoso (pH=7.0) y éter dietílico, y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue lavada con solución salina, secada sobre K_{2}CO_{3}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice (1200 ml de gel de sílice, eluido con 18 hexanos de trietilamina/81.5 de acetona/0.5) para dar compuesto bb como una espuma blanca. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.37 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.95-6.75 (m, 8H), 6.68 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.67 (2, 6H), 2.55 (m, 4H), 1.42 (s, 6H).
Ejemplo 2 Síntesis de compuesto 2
26
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con N^{1}-(5-metoxi-2-pirimidinil)sulfanilamida (sulfameter, disponible de Aldrich), una sal de TFA de compuesto 2 fue preparada. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{28}H_{31}N_{5}O_{6}S 566.2; encontrado 566.2.
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Ejemplo 3 Síntesis de compuesto 3
27
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con N^{1}-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanilamida (sulfadimidina, disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 3. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{33}N_{5}O_{5}S 564,2; encontrado 564, 2.
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Ejemplo 4 Síntesis de compuesto 4
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 2-sulfanilamidopirimidina (sulfapiridina, disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 4. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{5}S 535.2; encontrado 535.2.
Ejemplo 5 Síntesis de compuesto 5
29 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 5-amino-ortotoluenosulfonanilida (P-toluidina-O-sulfanilida, disponible de biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals), fue preparada una sal de TFA del compuesto 5. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{30}H_{33}N_{3}O_{5}S 548.2; encontrado 548.2.
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Ejemplo 6 Síntesis de compuesto 6 
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30
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-aminotolueno-2-sulfetilanilida (disponible de biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) fue preparada una sal de TFA de compuesto 6. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{32}H_{37}N_{3}O_{5}S 576.3; encontrado 576.2.
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Ejemplo 7 Síntesis de compuesto 7 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(piperidinosulfonil)anilina (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA del compuesto 7. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{28}H_{35}N_{3}O_{5}S 526.2; encontrado 526.2.
Ejemplo 8 Síntesis de compuesto 8
32 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(morfolinosulfonil)anilina (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 8. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{6}S 528.2; encontrado 528.2.
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Ejemplo 9 Síntesis de compuesto 9 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con N^{1}-(2,6-dimetilfenil)-4-aminobenceno-1-sulfonamida (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 9. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{31}H_{35}N_{3}O_{5}S 562,2; encontrado 562,2.
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Ejemplo 10 Síntesis de compuesto 10 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con N^{1}-(2-tiazolil)sulfanilamida (sulfatiazol, disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 10.
Ejemplo 11 Síntesis de compuesto 11
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con N^{1}-[2-(trifluorometil)fenil]-4-aminobenceno-1-sulfonamida (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 11.
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Ejemplo 12 Síntesis de compuesto 12 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2- pirimidinil)sulfanilamida con N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-aminobenceno-1- sulfonamida (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 12.
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Ejemplo 13 Síntesis de compuesto 13 
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A una mezcla de 0.69 g (1.83 mmol) de compuesto bruto ee en 4 ml de metanol se le añadió 70 mg de paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno y la reacción fue agitada bajo 50 psi H_{2} durante 2 días. La reacción fue filtrada y el residuo fue purificado por CLARC de fase inversa (gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en 0,1% de TFA acuosa). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 13 como un polvo. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{27}H_{32}N_{4}O_{6}S 541.2; encontrado 541.5.
El compuesto intermedio ee fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto A
38
A 10.7 g (53.0 mmol) de 4-bromofenetilamina (disponible de Aldrich) en 100 ml de tolueno se le añadió 6.80 g (64 mmol) de benzaldehido. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla nublada fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue reconcentrado dos veces de tolueno, y el aceite claro fue disuelto en 50 ml de tetrahidrofurano. 2.0 g (53 mmol) de borohidruro de sodio fue añadido a la solución, seguida de 20 ml de metanol, y el matraz fue agitado al baño maría a temperatura ambiente durante una hora. 1.0 M de HCl acuoso fue añadido hasta que el pH fue inferior a 1. La mezcla fue agitada en un baño de hielo durante 30 minutos, y los sólidos fueron aislados por filtración, enjuagados con agua fría, y secados al aire para dar la sal de hidrocloruro de compuesto A como un sólido incoloro. ^{1}H NMR
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.40 (s, 2H), 7.50-7.32 (m, 7H), 7.14 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.92 (m, 2H).
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b. Síntesis de compuesto B 
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39
A 5.0 g (15 mmol) de compuesto A en 100 ml de metanol se le añadió 1,70 g (16.5 mmol) de trietilamina. La solución fue enfriada en un baño de hielo/agua, y se le añadieron 3,66 g (16.8 mmol) de di-terc-butildicarbonato. Después de 3.5 horas, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y éter dietílico, y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue lavada con agua seguido de solución salina, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada para dar compuesto B (6.1 g, 93%) como un aceite incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.38 (d, 2H), 7.28-7.13 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
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c. Síntesis de compuesto dd 
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40
A un matraz conteniendo 3,4 g (8,8 mmol) de compuesto B, 2,8 g (11 mmol) de 4-morfolinosulfonil)anilina (disponible de Maybridge), 0,41 g (0,45 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) 0,83 g (1,3 mmol) de rac-2,2'-bis(bifenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y 1,1 g (11 mmol) de terc-butóxido de sodio se le añadió 40 mL de tolueno, y la mezcla fue calentada a 95ºC durante 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue diluida con 200 ml de éter dietílico y lavada dos veces con partes de 100 ml de de NaHSO_{4} acuoso 1.0 M, seguido de 100 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase de éter dietílico fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 30 al 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto dd como una espuma amarilla (2.5 g, 51%).
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d. Síntesis de compuesto ee
41
A 0.56 g de compuesto dd (.6 mmol) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 4 ml de TFA. Después de 15 minutos, la solución fue concentrada, diluida con 30 ml de acetato de etilo y lavada dos veces con 1.0 N de hidróxido sódico acuoso. La capa de acetato de etilo fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un aceite y disuelta en 8 ml de 1:1 metanol:TF. Bromohidrina GG (340 mg, 0.96 mmol) y K_{2}CO_{3} (370 mg, 2.7 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 h. La reacción fue concentrada y el residuo fue diluido con 30 ml de agua y extraída dos veces con partes de 30 ml de tolueno. Los extractos de tolueno fueron combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados, y concentrados. El residuo fue calentado a 120ºC. Después de 13 h, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el compuesto bruto dd fue soportado en la siguiente fase sin purificación.
El producto intermedio de bromohidrina GG puede ser preparado como se describe en la Patente Estadounidense Número 6,268,533 B1; y en R. Heft et Al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 96-99. El producto intermedio de bromohidrina GG puede también ser preparado usando procedimientos similares a los descritos por Hong et al., Tetrahedron Lett.,1994, 35, 6631; o similares a los que se describe en la Patente Estadounidense Número 5,495,054.
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Ejemplo 14 Síntesis de compuesto 14
42
A una mezcla de 0.6 g (0.83 mmol) de compuesto ii en 25 ml de etanol se le añadió 200 mg de paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno y la reacción se dejó agitar bajo H_{2} a presión atmosférica durante 5 días. La reacción fue filtrada y el residuo fue purificado por CLARC de fase inversa (gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en 0,1% de TFA acuosa). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 14 como un polvo. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{28}H_{29}N_{5}O_{5}S 548.2; encontrado 548.3.
El producto intermedio ii fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto hh
43
A un matraz conteniendo 3,4 g (8,8 mmol) de compuesto B (Ejemplo 13, parte b), 2,0 g (8,0 mmol) de sulfapiridina (disponible de Aldrich), 0,37 g (0,40 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), 0,75 g (1,2 mmol) de racémico-2,2'-bis(bifenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y 2,31 g (24,0 mmol) de terc-butóxido de sodio se le añadieron 40 ml de tolueno, y la mezcla fue calentada a 90ºC durante 18 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue diluida con 200 ml de cloruro de metileno y lavada con 100 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso seguido de 100 ml de NaCl saturado acuoso. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, y concentrada. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0 al 5% de metanol en cloruro de metileno) para dar el compuesto hh como un sólido
naranja.
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b. Síntesis de compuesto ii 
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44 
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A 4.5 g de compuesto hh (8.1 mmol) en 20 ml de CH_{2} Cl_{2} se le añadió 1,5 ml de TFA. Después de 1 hora, la solución fue concentrada basificada con 1.0 N de hidróxido sódico acuoso y extraída dos veces con cloruro de metileno, seguido de una extracción usando acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, y concentradas hasta dar un aceite. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 2 al 10% metanol en cloruro de metileno). El producto purificado fue disuelto en 10 ml de 1:1 metanol:TF. Bromohidrina GG (Ejemplo 13, parte d) (364 mg, 1.04 mmol) y K_{2}CO_{3} (378 mg, 2.73 mmol) fueron añadidas y la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 h. La reacción fue concentrada y el residuo fue diluido con 30 ml de agua y extraída dos veces con partes de 30 ml de tolueno. Los extractos de tolueno fueron combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados, y concentrados. El residuo fue calentado a 120ºC. Después de 2 h, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el compuesto bruto fue purificado por cromatografía de gel de sílice (gradiente del 5 al 10% de metanol en cloruro de metileno) para dar el compuesto ii como un sólido oscurecido.
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Ejemplo 15 Síntesis de compuesto 15 
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45 
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A 610 mg de compuesto ff (0,82 mmol) en 5.0 mL de ácido acético se le añadió 92 mg de paladio al 10% en carbono. La mezcla reactiva fue agitada bajo 40 psi de H_{2} durante 20 h. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue purificado por CLARC de fase inversa (gradiente del 10 al 40% acetonitrilo en 0,1% TFA acuosa). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 15 como un polvo. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{32}N_{4}O_{6}S 565.2; encontrado 565.3.
El compuesto intermedio ff fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto ff
46
A 0.91 g de compuesto dd (1,6 mmol, ejemplo 13, parte c) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 6 ml de TFA. Después de 15 minutos, la solución fue concentrada, diluida con 30 ml de acetato de etilo y lavada dos veces con 1.0 N de hidróxido sódico acuoso. La capa de acetato de etilo fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite marrón. El aceite fue disuelto en 6.0 ml de isopropanol y fueron añadidos 375 mg (1.3 mmol) de epóxido P. La solución fue calentada a 70ºC: Después de 24 h, la solución fue concentrada y el producto purificado por cromatografía en gel de sílice (3% de metanol en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras fueron combinadas y concentradas para dar el compuesto ff como una espuma amarilla.
El producto intermedio epóxido P puede ser preparado como se describe en la publicación de solicitud de patente Internacional número WO 95/25104; y como se describe en EP 0 147 719 A2 y EP 0 147 791 B.
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Ejemplo 16 Síntesis de compuesto 16
47
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3-(metiltio)anilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 16. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O_{3}S 425.2; encontrado 425.1.
Ejemplo 17 Síntesis de compuesto 17
48
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(metiltio)anilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 17. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O_{3}S 425.2; encontrado 425.1.
Ejemplo 18 Síntesis de compuesto 18
49
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida 4-(m-toliltio)anilina (disponible de biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) fue preparada una sal de TFA de compuesto 18. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{3}S 501.2; encontrado 501.2.
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Ejemplo 19 Síntesis de compuesto 19
50 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, excepto sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-[(4-metilpirimidin-2-il)tio]bencenamina (disponible de Peakdale), fue preparada una sal de TFA de compuesto 19. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{3}S 503.2; encontrado 503.1.
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Ejemplo 20 Síntesis de compuesto 20 
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51 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]anilina (disponible de Bionet), fue preparada una sal de TFA de compuesto 20.
Ejemplo 21 Síntesis de compuesto 21
52
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-[(4-metilfenil)sulfonil]anilina (disponible de Bionet), fue preparada una sal de TFA de compuesto 21.
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Ejemplo 22 Síntesis de compuesto 22
53
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2- pirimidinil)sulfanilamida con 3-aminodifenill sulfona (disponible de biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) fue preparada una sal de TFA de compuesto 22. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}S 519.2; encontrado 519.2.
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Ejemplo 23 Síntesis de compuesto 23
54
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(4-clorobencenosulfonil)-fenilamina (disponible de biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) fue preparada una sal de TFA de compuesto 23. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{29}ClN_{2}O_{5}S 553.2; encontrado 553.1.
Ejemplo 24 Síntesis de compuesto 24
55
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(metilsulfonil)anilina (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 24. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O_{5}S 457.2; encontrado 457.1.
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Ejemplo 25 Síntesis de compuesto 25
56
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(fenilsulfonil)anilina (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 25. m/z: [m + H^{1} Calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}S 519.2; encontrado 519.2.
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Ejemplo 26 Síntesis de compuesto 26
57
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]anilina (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 26. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{29}FN_{2}O_{5}S 537.2; encontrado 537.1.
Ejemplo 27 Síntesis de compuesto 27
58 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3,4-etilendioxianilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 27.
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Ejemplo 28 Síntesis de compuesto 28 
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59 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-metoxianilina (P-anisidina, disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 28.
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Ejemplo 29 Síntesis de compuesto 29 
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60 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3-etoxianilina (m-anisidina, disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 29.
Ejemplo 30 Síntesis de N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina (30)
61 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 1-amino-4-etoxibenceno (P-fenetidina, disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 30.
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Ejemplo 31 Síntesis de compuesto 31 
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62 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de la N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3-cloro-4-metoxianilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 31.
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Ejemplo 32 Síntesis de compuesto 32 
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63 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3,4,5-trimetoxianilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 32. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O_{6} 469,2; encontrado 469,2.
Ejemplo 33 Síntesis de compuesto 33
64 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con hidrocloruro de 4-benciloxianilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 33. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{4} 485.2; encontrado 485.2.
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Ejemplo 34 Síntesis de compuesto 34 
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65 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3,4-dimetoxianilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 34. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{5} 439,2; encontrado 439,2.
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Ejemplo 35 Síntesis de compuesto 35 
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66 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3,4-(trimetilendioxi)anilina (disponible de Maybridge), fue preparada una sal de TFA de compuesto 35. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{26}H_{30}N_{2}O_{5} 451,2; encontrado 451,2.
Ejemplo 36 Síntesis de compuesto 36
67
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-isopropoxianilina (disponible de TCl America), fue preparada una sal de TFA de compuesto 36 m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O_{4} 437.2; encontrado 437.2.
Ejemplo 37 Síntesis de N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina (37)
68
A una mezcla de 3.0 g (4.98 mmol) de compuesto F, preparado en parte c abajo, en 70 ml de etanol se le añadió 1.0 g de Paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno. El matraz fue ajustado con un balón de gas hidrógeno, y la reacción fue enérgicamente agitada durante 1.5 horas. La reacción fue filtrada a través de celita, usando metanol para enjuagar, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 40 m1 de 1/1 isopropanol/metanol, 2.74 ml de HCl 4M en dioxano fue añadido, y el producto fue precipitado como la sal di-HCl que añade la solución a un volumen grande de EtOAc. Los sólidos fueron aislados por filtración para dar la sal di-HCl de compuesto 37 como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8.94 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 6.97-6.67 (m, 11H), 4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (br, 4H), 3.87 (dd, 2H), 3.02-2.76 (m, 6H), 1.22 (t, 3H). m/z:
[m + H^{+}] Calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{4} 423.2; encontrado 423.2.
El compuesto intermedio F fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto C
69
A un matraz conteniendo 3,0 g (7,7 mmol) de compuesto B, 1,26 g (9,1 mmol, ejemplo 13, parte b) de para-fenetidina (4-etoxianilina, disponible de Aldrich), 0,32 g (0,35 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), 0,65 g (1,05 mmol) de racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y 0,88 g (9,1 mmol) de terc-butóxido de sodio se le añadió 35 ml de tolueno, y la mezcla fue calentada a 95ºC durante 5,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue dividida entre 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y éter dietílico, y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue diluida con un volumen de hexanos, y fue lavado una vez cada con 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada a un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía, usando 15% de EtOAc/85% de hexanos como eluyente, para dar 2.52 g (73%) de compuesto C como un aceite naranja oscuro. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.64 (s, 1H), 7.28-7.13 (m,5H), 6.91-6.72 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.21 (t, 3H). m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{28}H_{34}N_{2}O_{3} 447.3; encontrado 447.8.
b. Síntesis de compuesto E
70
A 2.93 g (6.56 mmol) de compuesto C en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 15 ml de ácido trifluoroacético. Después de 40 minutos, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1M de NaOH y EtOAc. Las fases fueron separadas, y la fase de EtOAc fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite naranja. El aceite fue disuelto en 20 ml de isopropanol, 1.86 g (6.56 mmol) del epóxido a se le añadió y la solución fue calentada a 78ºC durante toda la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida para dar compuesto E como un aceite naranja que fue usado sin purificación en la siguiente fase.
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c. Síntesis de compuesto F
71
A 6.56 mmol de compuesto bruto E de la fase precedente 40 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadió 16.4 ml (16.4 mmol) de 1M hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano. Después de 2 horas, la reacción fue templada por adición lenta de sulfato de sodio decahidrato. La mezcla fue diluida con éter dietílico, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un aceite naranja. El aceite fue purificado por cromatografía, usando 50% EtOAc/ 50% hexanos como eluyente, para dar compuesto F como una espuma blanca mate. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.61 (s, 1H), 7.37-6.71 (m, 21H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.53 (m, 6H), 1.21 (t, 3H).
El epóxido intermedio a puede ser preparado como se describe por R. Heft et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9357-9378.
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Ejemplo 38 Síntesis de N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (38)
72
A una solución de 200 mg de compuesto Q (0.36 mmol) en 5.0 ml de metanol se le añadió 45 mg de 10% paladio en carbono. La reacción fue colocada bajo 1 atm de gas H_{2}. Después de 20 h, se añadieron 25 mg adicionales de paladio al 10% en carbono y la reacción fue agitada bajo 1 atm de H_{2} hasta 24 h adicionales después de este tiempo la reacción fue filtrada. El filtrado fue concentrado y purificado por HPLC preparatoria de fase inversa (gradiente del 15-50% acetonitrilo en 0,1% TFA). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 6 como un polvo. Una muestra de la sal de TFA (39.7 mg) fue disuelta en acetonitrilo (1.0 ml), diluida con agua (2.0 ml) y luego 0.1 N de HCl (5.0 ml). La solución fue congelada y liofilizada para dar la sal de hidrocloruro de compuesto 38 (38.3 mg) como un polvo amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.5 (br s, 2H), 9.20 (br s, 1H), 8.75 (br S, 1H), 8.22 (d, 1H) 7.15 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 5H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 3.95 (quar, 2H), 2.95-3.18 (m, 4H), 2.80-2.95 (m, 2H), 1.29 (t, 3H); m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{4} 460.22; encontrado 460.2.
El compuesto intermedio Q fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto X
73
A 7.03 g (35.1 mmol) de 4-bromofenetilamina (Sigma-Aldrich) en 60 ml de THE se le añadieron 8.6 g (39.4 mmol) de di-terc-butildicarbonato. Después de 10 minutos, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre bicarbonato sódico saturado acuoso y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo fue lavada con solución salina, secada sobre MgSO_{4}, filtrada, y concentrada para dar el compuesto X como un sólido blanco.
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b. Síntesis de compuesto Y
74
A un matraz conteniendo 1,2 g (4,1 mmol) de compuesto X, 0,72 g (5,3 mmol) de para-fenetidina (4-etoxianilina, Sigma-Aldrich), 0,19 g (0,35 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), 0,38 g (0,61 mmol) de rac-2,2'-bis(bifenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y 0,51 g (5,3 mmol) de terc-butóxido de sodio, se le añadieron 35 ml de tolueno, y la mezcla fue calentada a 95ºC durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue dividida entre 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y éter dietílico. La fase de éter dietílico fue lavada una vez cada una con NaHCO_{3} saturado y solución salina, secada en MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice, usando 15% de EtOAc/85% de hexanos como eluyente, para dar compuesto Y como un aceite naranja oscuro.
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c. Síntesis de compuesto Q
75
A 1.0 g de compuesto Y (2.8 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 4 ml de TFA. Después de 15 minutos, la solución fue concentrada, diluida con 50 ml de acetato de isopropilo y lavada dos veces con 1.0 M de NaOH acuoso. La capa de acetato de isopropilo fue secada en MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite marrón. El aceite fue disuelto en 5,0 ml de isopropanol y 390 mg (1.3 mmol) de epóxido P (ejemplo 15, parte a) fueron añadidos. La solución fue calentada a 70ºC. Después de 36 h, la solución fue concentrada y el producto purificado por CLARC de fase inversa (gradiente del 20-70% acetonitrilo en 0,1% TFA). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y concentradas hasta eliminar el acetonitrilo. El residuo acuoso fue diluido con solución salina y extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue secada en MgSO_{4} y concentrada para dar el compuesto Q como una espuma amarilla.
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Ejemplo 39 Síntesis de compuesto 39
76 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3,4-dimetilanilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 39.
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Ejemplo 40 Síntesis de compuesto 40
77
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 5-aminoindano (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 40.
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Ejemplo 41 Síntesis de compuesto 41
78 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con m-toluidina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 41.
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Ejemplo 42 Síntesis de compuesto 42
79
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2- pirimidinil)sulfanilamida con 4-aminodifenilamina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 42.
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Ejemplo 43 Síntesis de compuesto 43
80
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3-etilanilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 43. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{3} 407.2; encontrado 407.2.
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Ejemplo 44 Síntesis de compuesto 44
81
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con hidrocloruro de 3-metil-4-isopropilanilina (disponible de Avocado Chemicals), fue preparada una sal de TFA de compuesto 44. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{3} 435.3; encontrado 435.2.
Ejemplo 45 Síntesis de compuesto 45
82 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-(trifluorometoxi)anilina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 45. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{24}H_{25}F_{3}N_{2}O_{4} 463.2; encontrado 463.2.
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Ejemplo 46 Síntesis de compuesto 46 
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83 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-amino-2-ciclohexilfenol (disponible de la biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) fue preparada una sal de TFA de compuesto 46. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{36}N_{2}O_{4} 477.3; encontrado 477.2.
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Ejemplo 47 Síntesis de compuesto 47 
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84 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 2-naftilamina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 47.
Ejemplo 48 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina (48)
85
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 3-aminobifenilo (disponible de Trans World Chemicals, Inc.), fue preparada una sal de TFA de compuesto 48.
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Ejemplo 49 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina (49) 
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86 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con hidrocloruro de 3-fenil-p-anisidina (disponible de Trans World Chemicals, Inc.), fue preparada una sal de TFA de compuesto 49.
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Ejemplo 50 Síntesis de compuesto 50 
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87 
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Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 6-amino-3,4-benzocumarina (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 50. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{30}H_{28}N_{2}O_{5} 497,2; encontrado 497,1.
Ejemplo 51 Síntesis de compuesto 51
88
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con 4-aminobifenilo (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 51. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{3} 455.2; encontrado 455.2.
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Ejemplo 52 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina (52)
89
A 2,0 g (3.10 mmol) de compuesto H en 50 mL de etanol se le añadieron 0,70 g de paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno. El matraz fue ajustado con un balón de gas hidrógeno, y la reacción fue enérgicamente agitada durante 1.5 horas. La reacción fue filtrada a través de celita, usando metanol para el enjuague, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 20 ml de isopropanol, 1.65 ml de 4.0 N de HCl en dioxano se le añadió, y el producto fue precipitado añadiendo la solución a un volumen grande de éter dietílico. Los sólidos fueron aislados por filtración para dar 1,43 g (80%) de una sal de hidrocloruro de compuesto 52 como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.4 (b, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.39-7.22 (m, 6H), 6.99-6.83 (m, 8H), 6.69 (d, 1H), 5.45 (br, 4H), 4.77 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.02-2.78 (m, 6H). m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{4} 485.2; encontrado 485.4.
El compuesto intermedio H fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto D
90
A un matraz conteniendo 3,91 g (10 mmol) de compuesto B (ejemplo 13, parte b), 3,06 g (13 mmol) de hidrocloruro de 4-metoxi-3-fenilanilina (de TCl), 0,46 g (0. 5 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), 0,93 g (1,5 mmol) de racémico-2 2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, y 2,21 g (23 mmol) de terc-butóxido de sodio se le añadió 50 mL de tolueno, y la mezcla fue calentada a 95ºC durante 5,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue dividida entre 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y éter dietílico, y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue diluida con un volumen de hexanos, y fue lavada una vez cada una con 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice, usando 12% EtOAc/88% hexanos como eluyente, para dar compuesto D como una espuma amarilla. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.76 (s, 1H), 7.38-7.13 (m, 10H), 6.95-6.81 (m, 7H), 4.28 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
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b. Síntesis de compuesto G
91
A 2.60 g (5.11 mmol) de compuesto Den 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 15 ml de ácido trifluoroacético. Después de 40 minutos, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1M de NaOH acuoso y EtOAc. Las fases fueron separadas, y la fase EtOAc fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un residuo naranja. El residuo fue disuelto en 15 mL de isopropanol, se le añadieron 1.45 g (5.11 mmol) del epóxido a (Ejemplo 37, parte b), y la solución fue calentada a 78ºC durante toda la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida para dar compuesto G como un aceite naranja que fue usado en la siguiente fase sin purificación.
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c. Síntesis de compuesto H
92
A 5,11 mmol de compuesto bruto G de la fase precedente en 40 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 12,7 ml (12.7 mmol) de 1.0 M de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano. Después de 2 horas, la reacción fue templada por adición lenta de sulfato de sodio decahidrato. La mezcla fue diluida con éter dietílico, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un aceite naranja. El aceite fue purificado por cromatografía, usando 50% de EtOAc/50% de hexanos como eluyente, para dar 2,0 g (61%, 2 fases) de compuesto H como una espuma blanca. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.72 (s, 1H), 7.38-6.77 (m, 25H), 5.00 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.52 (m, 6H).
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Ejemplo 53 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina (53) 
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93
A una mezcla de 825 mg (1.22 mmol) de compuesto N en 15 ml de etanol se le añadió 260 mg de 10% paladio en carbono bajo una corriente de nitrógeno. El matraz fue ajustado con un balón de gas hidrógeno, y la reacción fue enérgicamente agitada durante 3 horas. La reacción fue filtrada a través de celita, usando metanol para el enjuague, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 10 ml de isopropanol, se le añadieron 0,67 ml de 4.0 M de HCl en dioxano y el producto fue precipitado añadiendo la solución a un gran volumen de EtOAc. Los sólidos fueron aislados por filtración para dar una sal de hidrocloruro de compuesto 53 como un sólido blanco. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{4} 499.3; encontrado 499.3.
El compuesto intermedio N fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto J
94
4.84 g (20.5 mmol) de hidrocloruro de 4-metoxi-3-fenilanilina (disponible de TCl) fue dividido entre éter dietílico y 1.0 M de NaOH acuoso y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada sobre K_{2}CO_{3}, filtrada, y concentrada hasta un sólido marrón. El sólido fue disuelto en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, la solución fue enfriada a 0ºC, y 21,2 g (84.6 mmol) de tribromuro de boro fue añadida. Después de 20 minutos, la reacción fue vertida sobre 500 ml de hielo, y la mezcla fue agitada durante toda la noche. La mezcla fue lavada dos veces con EtOAc para eliminar el material oxidado, y las fases de EtOAc fueron descartadas. La fase acídica fue basificada con NaHCO_{3} sólido, y fue extraída dos veces con EtOAc. Las fases combinadas de EtOAc fueron lavadas una vez con solución salina, secadas en Na_{2}SO_{4}, filtradas, y concentradas hasta dar 2.48 g de compuesto J como
un sólido marrón. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8.37 (s, 1H), 7.41-7.14 (m, 5H), 6.57-6.32 (m, 3H), 4.45 (s, 2H).
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b. Síntesis de compuesto K
95
A 2,28 g (12.2 mmol) de compuesto J en 45 ml de dimetilformamida a 0ºC se le añadieron 734 mg (18.4 mmol) de NaH al 60% en aceite. Después de 10 minutos, se le añadieron 1,90 g (12.2 mmol) de yodoetano. Después de 20 minutos, la solución fue dividida entre éter dietílico y 5% de Na_{2}SO_{3} acuoso, y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue lavada una vez cada una con 1,0 M de NaOH acuoso, agua, y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, y concentrada para dar compuesto K como un aceite marrón. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.37-7.19 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 6.47-6.42 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
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c. Síntesis de compuesto L
96
A un matraz conteniendo 3,97 g (10,7 mmol) de compuesto B (ejemplo 13, parte b), 2,27 g (12,2 mmol) de compuesto K, 0,46 g (0,5 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0), 0,95 g (1,5 mmol) de racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y 1,27 g (13,3 mmol) de terc-butóxido de sodio se le añadieron 48 ml de tolueno, y la mezcla fue calentada a 95ºC durante 5,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue dividida entre 1,0 M de NaHSO_{4} acuoso y éter dietílico, y las fases fueron separadas. La fase de éter dietílico fue diluida con un volumen de hexanos, y fue lavada una vez cada una con 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice, usando el 10% de EtOAc/90% de hexanos como eluyente, para dar 4,13 g (77%) de compuesto L como una espuma amarilla. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.76 (s, 1H), 7.42-7.13 (m, 10H), 6.93-6.81 (m, 7H), 4.27 (s, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.13 (t, 3H).
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d. Síntesis de compuesto M
97
A 1,40 g (2.68 mmol) de compuesto L en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético. Después de 40 minutos, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1.0 M de NaOH acuoso y EtOAc. Las fases fueron separadas, y la fase de EtOAc fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un residuo naranja. El residuo fue disuelto en 15 ml de isopropanol, 1,45 g (2.68 mmol) del epóxido a (ejemplo 37, parte b) fue añadida, y la solución fue calentada a 78ºC durante toda la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite naranja que fue aceptado sin análisis.
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e. Síntesis de compuesto N
98
A 2,68 mmol de compuesto M bruto en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 7,0 ml (7.0 mmol) de 1.0 M de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano. Después de 2 horas, la reacción fue templada por adición lenta de sulfato de sodio decahidrato. La mezcla fue diluida con éter dietílico, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite naranja. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice, usando el 50% de EtOAc/50% de hexanos como eluyente, para dar 835 mg de compuesto N como una espuma blanca. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.73 (s, 1H), 7.42-6.77 (m, 25H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.55 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).
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Ejemplo 54 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina (54)
99
A una mezcla de 1,24 g (1.83 mmol) de compuesto I en 30 ml de etanol y 20 ml de metanol se le añadieron 400 mg de paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno. El matraz fue ajustado con un balón de gas hidrógeno, y la reacción fue enérgicamente agitada durante 1.5 horas. La reacción fue filtrada a través de celita, usando metanol para el enjuague, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 20 ml isopropanol, se le añadieron 0,21 ml de HCl 4.0 M en dioxano y el producto fue precipitado añadiendo la solución a un volumen gran de EtOAc. Los sólidos fueron aislados por filtración para dar 447 mg de una sal de hidrocloruro de compuesto 54 como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.03 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 6.99-6.79 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.03-2.72 (m, 6H). m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{30}H_{31}N_{3}O_{4} 498.2; encontrado 498.5.
El compuesto intermedio I fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto I
100
A 944 mg (1.85 mmol) de compuesto D (ejemplo 52, parte a) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 6 ml de ácido trifluoroacético. Después de 40 minutos, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1.0 M de NaOH acuoso y EtOAc. Las fases fueron separadas, y la fase de EtOAc fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite naranja.
El residuo de arriba fue disuelto en 5 ml de isopropanol, se le añadieron 500 mg (1.85 mmol) del epóxido b y la solución fue calentada a 78ºC durante toda la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite naranja. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice, usando 50 EtOAc/50 hexanos como eluyente, para dar 825 mg (66%) de compuesto I como una espuma blanca. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.45 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42-6.77 (m, 25H), 5.09 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (m, 6H).
El epóxido b intermedio puede ser preparado como se describe en la patente estadounidense nº. 6,268,533 B1, y en R. Heft. et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 96-99.
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Ejemplo 55 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina (55)
101
A una mezcla de 746 mg (1.07 mmol) de compuesto O en 15 ml de etanol y 5 ml de EtOAc se le añadieron 260 mg de paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno. El matraz fue ajustado con un balón de gas hidrógeno, y la reacción fue enérgicamente agitada durante 3 horas. La reacción fue filtrada a través de celita, usando metanol para el enjuague, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 20 ml de isopropanol, se le añadieron 0.58 ml de HCl 4.0 M en dioxano y el producto fue precipitado añadiendo la solución a un gran volumen de EtOAc. Los sólidos fueron aislados por filtración para dar una sal de hidrocloruro de compuesto 55 como un sólido blanco grisáceo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.12 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.25 (m, 5H) 6.85-7.08 (m, 9H), 4.80 (dd, 1H), 3.94 (quar, 2H), 2.75-3.15 (m, 6H), 1.21 (t, 3H); m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{31}H_{33}N_{3}O_{4} 512.25; encontrado 512.5.
El compuesto intermedio O fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto O 
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102 
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A 1.4 g (2.68 mmol) de compuesto L (Ejemplo 53, parte c) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 6 ml de ácido trifluoroacético. Después de 40 minutos, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1.0 M de NaOH acuoso y EtOAc. Las fases fueron separadas, y la fase de EtOAc fue lavada una vez cada una con agua y solución salina, secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un residuo naranja. El residuo fue disuelto en 5 ml de isopropanol, se le añadieron 721 mg (2.68 mmol) de epóxido b (ejemplo 54, parte a), y la solución fue calentada a 78ºC durante toda la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite naranja. El aceite fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando 50 EtOAc/50 hexanos como eluyente, para dar 756 mg de compuesto O como una espuma blanca. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45- 6.76 (m, 25H), 5.10 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.13 (t, 3H).
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Ejemplo 56 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (56) 
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103 
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A una solución de 840 mg de compuesto S (1.2 mmol) en 40 ml de 1:1 metanol:TF se le añadieron 170 mg de paladio al 10% en carbono. La reacción fue agitada bajo una atmósfera de 35 psi de H_{2}. Después de 24 h, la reacción fue filtrada y el filtrado purificado por HPLC de fase inversa (gradiente del 10 al 70% de acetonitrilo en 0,1% de TFA acuosa). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 56 como un polvo.
Una muestra de la sal de TFA (75 mg) fue disuelta en acetonitrilo (1.0 ml) y diluida con agua (2,0 ml) seguido de 0,1 N de HCl (3,0 ml). La solución se volvió nublada. La adición de 1,5 ml de acetonitrilo dio una solución clara que fue congelada y liofilizada. El residuo fue redisuelto en acetonitrilo (1.0 ml) y diluido con agua (2.0 ml) seguido de 0.1 N de HCl (4.0 ml). La solución se volvió nublada. Adición de 1.0 ml de acetonitrilo dio una solución clara que fue congelada y liofilizada. La sal de hidrocloruro de compuesto 56 (50 mg) se obtuvo como un sólido gris. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.55 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.80, (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.25-7.48 (m, 5H), 6.92-7.18 (m 9H), 6.55 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 3.69 (s, 3H) 2.80-3.20 (m, 6H) m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{4} 522.24; encontrado 522.3.
El compuesto intermedio S fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto S
104
Una solución de compuesto D (800 mg, 1.6 mmol, ejemplo 52, parte a) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} fue enfriada a 0ºC y se le añadieron 5 ml de TFA. Después de 20 min, la reacción fue concentrada y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo fue lavada dos veces con 1.0 M de NaOH acuoso seguido de agua y después secada en MgSO_{4} filtrado y concentrada hasta dar un aceite. El aceite fue disuelto en 3 ml de DMF y bromocetona R (800 mg, 2.1 mmol) y K_{2}CO_{3} (650 mg, 4.7 mmol) fueron añadidos. La reacción fue calentada a 40ºC. Después de 1 h, la reacción fue enfriada y diluida con 5 ml de metanol. Se le añadió NaBH_{4} (150 mg, 4.0 mmol) y la reacción fue agitada enérgicamente durante 10 min. La reacción fue templada por goteo de la suspensión en 100 ml de NH_{4}Cl saturado acuoso agitado rápidamente. El compuesto S precipitó y fue aislado por filtración, lavado con agua y secado.
El producto intermedio bromocetona R puede ser preparado como se describe en el ejemplo 61B, partes a-d. Véase también EP 0 147 791 B.
Ejemplo 57 Síntesis de compuesto 57
105
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanilamida con metil-4-aminobenzoato (disponible de Aldrich), fue preparada una sal de TFA de compuesto 57. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} 437.2; encontrado 437.2.
Ejemplo 58 Síntesis de compuesto 58
106
Usando un procedimiento de acoplamiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de N^{1}-(4-heptil-6-metil-2-pirimidinil)sulfanisamida con 2-(4-aminofenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona (disponible de Biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) fue preparada una sal de TFA de compuesto 58. m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{27}H_{30}N_{4}O_{4} 475.2; encontrado 475.2.
Ejemplo 59 Síntesis de compuesto 59
107
A una mezcla de compuesto jj (0.2 g, 0.27 mmol) en 6 ml de DMF/EtOH (1:1) se le añadió 50 mg de paladio al 10% en carbono. La reacción fue agitada bajo H_{2} a 40 psi durante 8 horas. La mezcla fue filtrada y purificada por CLARC de fase inversa (gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en 0.1% de TFA acuosa). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar el compuesto 59 como una sal de TFA. El producto de sal de TFA fue solubilizado en acetonitrilo/agua (1:1: 2 ml) al que se le añadió 1.5 ml de 0.1 N de HCl acuoso. La solución fue congelada y liofilizada para dar el compuesto 59 como una sal HCl. m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}S 572.7; encontrado 572.3.
El producto intermedio jj fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto jj
108
Al compuesto HH (4.5 g, 8.1 mmol) (ejemplo 14, parte a), en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 1,5 ml de TFA. Después de 1 hora, la solución, fue concentrada, basificada con 1.0 N de hidróxido sódico acuoso y extraída dos veces con CH_{2}Cl_{2}, seguido de una extracción usando acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas en MgSO_{4}, filtradas y concentradas hasta un aceite. El aceite fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 2 al 10% de metanol en cloruro de metileno). Al producto purificado (0,42 g, 0,92 mmol) se le añadió epóxido P (Ejemplo 15, parte a) (022 g, 0.76 mmol) e isopropanol (410 ml). La mezcla fue agitada a 70ºC. Se añadió cloruro de metileno hasta que se obtuvo una solución homogénea. Después de 40 h, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (2% de metanol en cloruro de metileno) para dar el compuesto jj.
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Ejemplo 60 Síntesis de compuesto 60 
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109
A una mezcla de compuesto pp (0,3 g, 0,45 mmol) en 10 ml de EtOH anhidro se le añadió 100 mg de 10% paladio en carbono. La reacción fue agitada bajo H_{2} a 40 psi durante 18 h. La reacción fue filtrada y purificada por CLARC de fase inversa (gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en el 0,1% de TFA acuosa). Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar el compuesto 60 como una sal de TFA. El producto de sal de TFA fue solubilizado en acetonitrilo/agua (1:2,100 ml) al que se le añadió 6 ml de 0,1 N de HCl acuoso. La solución fue congelada y liofilizada para dar el compuesto 60 como una sal HCl. m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{27}H_{29}N_{5}O_{4} 488.6; encontrado 488.3.
El compuesto intermedio pp fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto cc
110
A un matraz que contiene compuesto B (Ejemplo 13, parte b) (3,75 g, 9,6 mmol), 2-(4-aminofenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona (2,0 g, 10,6 mmol) (disponible de Biblioteca de Sigma-Aldrich de Rare Chemicals) tris(dibencilidinacetona) dipaladio(0) (0,44 g, 0,48 mmol), racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,90 g, 1,44 mmol), y terc-butóxido de sodio (2,20 g, 12,5 mmol) se le añadió tolueno (50 ml). La mezcla fue agitada a 95ºC durante 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue diluida con 200 ml de éter dietílico y lavada dos veces con partes de 100 ml de 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso, seguido de 100 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase de éter dietílico fue secada en MgSO_{4}, filtrada, y concentrada a un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía de gel de sílice (gradiente del 30 al 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto cc como una espuma naranja.
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b. Síntesis de compuesto pp
111
Al compuesto cc (0.99 g, 1.99 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 2 ml de TFA. Después de 1 h, la solución fue concentrada, diluida con 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y lavada con 1.0 N de hidróxido sódico acuoso. La fase acuosa fue recogida y lavada otra vez con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) seguido de un lavado con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas en MgSO_{4}, filtradas, y concentradas bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 2-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar un aceite (2.1 g). Una parte de este producto (0.5 g, 1.26 mmol) fue solubilizado en 10 ml de 1:1 metanol:TF. Bromohidrina GG (ejemplo 13, parte d) (0.42 g, 1.20 mmol) y K_{2}CO_{3} (0.44 g, 3.15 mmol) fueron añadidas y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 h. La reacción fue concentrada y el residuo fue diluido con 30 ml de agua y extraída dos veces con partes de 30 ml de tolueno. Los extractos de tolueno fueron combinados, secados en Na_{2}SO_{4}, filtrados, y concentrados. El residuo fue calentado a 120ºC. Después de 2 h, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el compuesto bruto fue purificado por cromatografía de gel de sílice (gradiente del 5-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto pp como un bronceado sólido coloreado (0,7 g).
Ejemplo 61A Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil)-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (61)
112
A una solución de 200 mg de compuesto T (0,28 mmol) en 4 ml de ácido acético se le añadió 100 mg de paladio al 10% en carbono. La reacción fue agitada bajo una atmósfera de 40 psi de H_{2}. Después de 17 h, la reacción fue filtrada y el filtrado purificado por HPLC de fase inversa (gradiente del 10 al 70% de acetonitrilo en 0,1% de TFA acuosa). Las fracciones conteniendo el producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar el compuesto 61 como un polvo.
El compuesto intermedio T fue preparado como sigue:
a. Síntesis de compuesto T
113
A 1,13 g de compuesto D (2.2 mmol, ejemplo 52, parte a) en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 4 ml de TFA. Después de 30 minutos, la solución fue concentrada y diluida con 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. El pH fue aumentado a 11 por adición de 6.0 N de hidróxido sódico acuoso y las capas fueron separadas. La capa de acetato de etilo fue lavada una vez con 1.0 N de hidróxido sódico acuoso, secada en MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un aceite marrón. El aceite fue disuelto en 7,0 ml de isopropanol y se añadieron 600 mg (2,0 mmol) de epóxido P (ejemplo 15, parte a). La solución fue calentada a 70ºC. Después de 34 h, la solución fue concentrada y el producto parcialmente purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 1 al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones conteniendo producto fueron combinadas y concentradas para dar T como un aceite amarillo.
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Ejemplo 61B Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (60)
A una solución de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminfenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (PP) (4.0 g, 6.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (16 ml) se le añadió paladio al 10% en carbono (800 mg). La reacción fue agitada enérgicamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6.5 h. Los sólidos fueron filtrados fuera y lavados con tetrahidrofurano (4x25 ml) y después el 50% de metanol/tetrahidrofurano (2x25 ml). Los filtrados combinados fueron evaporados hasta sequedad y el producto bruto fue purificado por HPLC de fase inversa. Las fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas. El producto de varios flujos fue combinado para dar 4.68 g que fue disuelto en acetonitrilo (200 ml) y agua (200 ml). Se le añadió 1.0 N de HCl (18.7 ml) y la solución fue liofilizada. El residuo fue disuelto otra vez en acetonitrilo (125 ml) y agua (125 ml). 1.0 N de HCl se le añadió y la solución fue liofilizada para dar una sal de hidrocloruro de compuesto 61 como un polvo blanco grisáceo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.55 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.80, (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.60, (br s, 2H) 7.25-7.45 (m, 5H), 6.92-7.16 (m 10H), 6.55 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 3.69 (s, 3H) 2.80-3.15 (m, 6H); m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{4} 522.24; encontrado 522.4.
\newpage
El producto intermedio PP fue preparado como sigue:
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a. Síntesis de 8-acetoxi-2(1H)-quinolinona (CC)
114
8-hidroxiquinolina-N-óxido (160.0 g, 1.0 mol) y anhídrido acético (800 ml, 8.4 mol) fueron calentados a 100ºC durante 3 horas y después enfriados en hielo. El producto fue recogido en un embudo de Buchner, lavado con anhídrido acético (2x100 mL) y secado bajo presión reducida para dar 8-acetoxi-2(1H)-quinolinona (CC) (144 g) como un sólido oscurecido.
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b. Síntesis de 5-acetil-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona (DD)
115
Una mezcla de cloruro de aluminio (85,7 g, 640 mmol) en 1,2-dicloroetano (280 ml) fue enfriada en hielo, y se añadió compuesto CC (56,8 g, 280 mmol). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente, y luego calentada a 85ºC. Después de 30 minutos se añadió cloruro de acetilo (1.5 ml, 21 mmol) y la mezcla fue calentada 60 minutos adicionales. La mezcla reactiva fue luego enfriada y añadida a HCl 1 N (3 L) a 0ºC con buena agitación. Después de agitación durante 2 horas, los sólidos fueron recogidos en un embudo de Buchner, lavados con agua (3x250 mL) y secados bajo presión reducida. El producto bruto aislado de diferentes lotes (135 g) fue combinado y triturado con diclorometano (4 L) durante 6 horas. El producto fue recogido en un embudo de Buchner y secado bajo presión reducida para dar 5-acetil-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona (DD) (121 g).
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c. Síntesis de 5-acetil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (EE)
116
A 5-acetil-8-hidroxi-2-quinolona (37,7 g, 186 mmol) se le añadió dimetilformamida (200 ml) y carbonato potásico (34,5 g, 250 mmol) seguido de bromuro de bencilo (31,8 g, 186 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2.25 horas y luego vertida en cloruro sódico saturado (3,5 L) a 0ºC y agitado bien durante 1 hora. El producto fue recogido y secado en un embudo de Buchner durante 1 hora, y los sólidos resultantes fueron disueltos en diclorometano (2 L) y secados en sulfato de sodio. La solución fue filtrada a través de una almohadilla de celita y lavada con diclorometano (5x200 ml). El filtrado combinado fue luego concentrado hasta sequedad y los sólidos resultantes fueron triturados con éter (500 ml) durante 2 horas. El producto fue recogido en un embudo de Buchner, lavado con éter (2x250 ml) y secado bajo presión reducida para dar 5-acetil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (EE) (44 g) como un polvo blanco grisáceo.
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d. Síntesis de 5-(2-bromo-1-oxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (R)
117
5-Acetil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (EE) (20,0 g, 68,2 mmol) fue disuelto en diclorometano (200 ml) y enfriado a 0ºC. Eterato dietílico de trifluoruro de boro (10,4 ml, 82,0 mmol) se le añadió por jeringa y la mezcla fue calentada a temperatura ambiente para dar una suspensión espesa. La suspensión fue calentada a 45ºC (baño de aceite) y una solución de bromina (11,5 g, 72,0 mmol) en diclorometano (100 ml) fue añadida durante 40 minutos. La mezcla fue mantenida a 45ºC hasta 15 minutos adicionales y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y luego triturada con el 10% de carbonato sódico acuoso (200 ml) durante 1 hora. Los sólidos fueron recogidos en un embudo de Buchner, lavados con agua (4x100 ml) y secados bajo presión reducida. El producto de dos flujos fue combinado para purificación. El producto bruto (52 g) fue triturado con el 50% metanol en cloroformo (500 ml) durante 1 hora. El producto fue recogido en un embudo de Buchner y lavado con el 50% de metanol en cloroformo (2x50 ml) y metanol (2x50 ml). El sólido fue secado bajo presión reducida para dar 5-(2-bromo-1-oxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (R) (34.1 g) como un polvo blanco grisáceo.
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e. Síntesis de 5-(2-bromo-(R)-1-hidroxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (FF)
118
Usando un procedimiento que se describe en Mathre et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 751-762, un catalizador fue preparado como sigue. (R)-(+)-\alpha,\alpha Difenilprolinol (10.0 g, 39 mmol) y trimetilboroxina (3.7 ml, 26 mmol) fueron combinados en tolueno (200 ml) y agitados a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla fue colocada en un baño de aceite a 150ºC y 150 ml de líquido fueron destilados. Tolueno (50 ml) fue añadido, y otros 50 ml de destilado fueron recogidos. Otra parte de tolueno (50 ml) fue añadida y otros 50 ml de destilado fueron recogidos. Una alícuota de 1.00 ml del material restante en el bote fue evaporado a sequedad y pesado (241,5 mg) para determinar que la concentración de catalizador fue 0.87 M.
5-(2-Bromo-1-oxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (R) (30,0 g, 81 mmol) fue suspendido en tetrahidrofurano (1,2 L) bajo una atmósfera de nitrógeno y fue añadido el catalizador de arriba (13 ml, 11 mmol). La suspensión fue enfriada a -5ºC en un baño de hielo/isopropanol y borano (1.0 m en THF, 97 ml, 97 mmol) fue añadido durante 3 h. La reacción fue agitada 45 min adicionales a -5ºC, luego metanol (200 ml) fue añadido lentamente. La mezcla fue concentrada al vacío para dar 5-(2-bromo-(R)-1-hidroxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (FF).
f. Sintesis de 5-(2-bromo-(R)-1-terc-butildimetilsiloxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (HH)
119
Compuesto FF (15 g, 40 mmol) y 2,6-lutidina (9,3 ml, 80 mmol) fueron suspendidos en diclorometano a 0ºC, terc-Butildimetilsilil trifluorometanesulfonato (18,5 ml, 80 mmol) fue añadido gota a gota. La mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente y agitada durante toda la noche. La reacción fue diluida con diclorometano (200 ml) y lavada dos veces con 1 N de ácido clorhídrico, luego tres veces con solución salina. Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio y el volumen fue reducido a 100 ml al vacío. Los productos orgánicos fueron aplicados a una columna de gel de sílice equilibrada con 30% acetato de etilo en hexanos y el producto fue eluido con 50% acetato de etilo en hexanos. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio 5-(2-bromo-(R)-1-terc-butildimetilsiloxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (HH). (10.3 g). La materia prima no reaccionada (compuesto FF, 2 g) fue también recuperada.
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g. Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-2-[4-(3-[fenil-4-metoxifenil)aminofenil] etilamina (LL)
120
Bajo nitrógeno, compuesto X (de ejemplo 38 parte a) (5,0 g, 16,7 mmol) fue mezclado con tolueno (80 ml) y 4 metoxi-3-fenilanilina hidrocloruro (4,3 g, 18,3 mmol) fue añadido para formar una mezcla. 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,6 g, 2,5 mmol) fue añadido, seguido de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (760 mg, 0,83 mmol) y finalmente terc-butóxido de sodio (5,3 g, 55 mmol). La mezcla fue calentada a 90ºC durante 150 min y después fue enfriada a temperatura ambiente. Agua (150 ml) fue añadida seguido de acetato de etilo (150 ml) y las fases fueron divididas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (150 ml) y los productos orgánicos combinados fueron lavados tres veces con 0.5 M de bisulfato de sodio (200 ml), una vez con bicarbonato sódico saturado (150 ml) y dos veces con cloruro sódico saturado (150 ml). Los productos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio (50 g) y los volátiles eliminados al vacío para dar N-terc-butoxicarbonil-2-[4-(3-[fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etilamina (LL) (8.4 g) que fue usada sin purificación adicional.
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h. Síntesis de 2-[4-(3-[fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etilamina (MM)
121
Bajo nitrógeno, el compuesto LL (94.6 g) fue tratado con diclorometano (500 ml) y enfriado en un baño de hielo. Cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 125 ml, 500 mmol) fue añadido en 10 partes durante 20 min. La reacción fue mantenida a la temperatura ambiente durante 130 minutos, durante este tiempo el producto precipitó. El sólido fue filtrado y lavado con diclorometano (350 ml) y secado al vacío a oscuras para dar la sal de dihidrocloruro de 2-[4-(3-[fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etilamina (MM) (37.1 g). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8.29 (br s, 2H), 8.04 (br s, 1H) 7.25-7.50 (m, 5H), 6.90-7.08 (m, 7H) 3.69 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (m, 2H); m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O 319.18; encontrado 319.3.
i. Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-terc-butildimetilsilil-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (NN)
122
La sal de dihidrocloruro de compuesto MM fue dividida entre acetato de isopropilo y 1.0 N hidróxido sódico. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada para dar la base libre como un aceite oscuro.
Yoduro sódico (4.2 g, 28 mmol), compuesto HH (9.1 g, 18.6 mmol) y bicarbonato sódico (4.7 g, 55.9 mmol) fueron pesados en un matraz. Bajo nitrógeno, compuesto MM (7 g, 22 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) fue añadido y la mezcla fue agitada a 140ºC (baño de aceite) durante 30 min, luego enfriada a temperatura ambiente. Acetato de etilo fue añadido (200 ml) y la mezcla fue lavada tres veces con 1 N de ácido clorhídrico, luego con 1 N de hidróxido sódico, bicarbonato sódico saturado y finalmente cloruro sódico saturado (200 ml cada vez). Los orgánicos fueron secados en sulfato de sodio y evaporados hasta sequedad para dar N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-terc-butuidimetilsilil-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (NN) (13.9 g) que fue usada en la siguiente fase sin purificación adicional.
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j. Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (PP)
123
Compuesto NN (13.9 g) fue combinado con metanol (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (170 ml) fue añadido en partes (exotérmico). La solución se volvió naranja y nublada después de la adición y fue añadido más metanol (100 ml) hasta que se obtuvo una solución clara. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante toda la noche, donde se formó con el tiempo una goma marrón. El solvente fue eliminado al vacío, y acetato de etilo (300 ml) fue añadido. La mezcla resultante fue enfriada en un baño de hielo, y neutralizada (pH 7) con 10 N de hidróxido sódico. El pH fue luego aumentado a 10 con 1 M de hidróxido sódico para dar una mezcla clara bifásica. Las fases fueron separadas y el estrato acuoso fue extraído con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, y evaporadas hasta sequedad. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice (500 g, 0-10% metanol en diclorometano) para dar N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (PP) (5.6 g).
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Ejemplo 61C Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)- 2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (PP)
El compuesto intermedio PP fue preparado como sigue:
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a. Síntesis de 5-(2-bromo-(R)-1-hidroxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (FF)
(R)-(+)-\alpha,\alpha-Difenilprolinol (30.0 g, 117 mmol) y trimetilboroxina (11.1 ml, 78 mmol) fueron combinados en tolueno (300 ml) y agitado a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue colocada en un baño de aceite a 150ºC y el líquido fue destilado. Tolueno fue añadido en partes alícuotas de 20 ml, y la destilación fue continuada durante 4 horas. Un total de 300 ml de tolueno fue añadido. La mezcla fue finalmente enfriada a temperatura ambiente. Una alícuota de 500 \mul fue evaporada hasta sequedad, pesada (246 mg) para determinar que la concentración de catalizador fue 1,8 M. 5-(2-Bromo-1-oxi)etll-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (R) (90,0 g, 243 mmol) fue colocada bajo nitrógeno, tetrahidrofurano (900 ml) fue añadido seguido del catalizador de arriba (1.8 M en tolueno, 15 ml, 27 mmol). La suspensión fue enfriada a -10\pm5ºC en un baño de hielo/isopropanol. Borano (1.0 M en THF, 294 ml, 294 mmol) fue añadido durante 4 horas. La reacción fue agitada 45 min adicionales a -10ºC, luego fue añadido metanol (250 ml) lentamente. La mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetonitrilo en ebullición (1.3 L), filtrado mientras estaba caliente y enfriado a temperatura ambiente. Los cristales fueron filtrados, lavados con acetonitrilo y secados bajo presión reducida para dar 5-(2-bromo-(R)-1-hidroxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (FF) (72.5 g, 196 mmol, 81% rendimiento, 95% ee, 95% puro por proporción de área de HPLC).
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b. Síntesis de 5-(2-bromo-(R)-1-terc-butildimetilsiloxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (HH)
Compuesto FF (70,2 g, 189 mmol) fue tratado con N,N-dimetilformamida (260 ml) y enfriado en un baño de hielo bajo nitrógeno. 2,6-Lutidina (40,3 g, 376 mmol) fue añadida durante 5 minutos seguido lentamente por terc- butildimetilsilil trifluorometanesulfonato (99,8 g, 378 mmol), teniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente durante 45 minutos. Metanol (45 ml) fue añadido a la mezcla gota a gota durante 10 minutos y la mezcla fue dividida entre acetato/ciclohexano (1:1: 500 ml de etilo) y agua/solución salina (1:1: 500 mL). Los productos orgánicos fueron lavados dos veces más con agua/solución salina (1:1: 500 ml cada vez). Los productos orgánicos combinados fueron evaporados bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro. Dos partes separadas de ciclohexano (400 ml) fueron añadidas al aceite y la destilación continuó hasta que se formó una mezcla blanca gruesa. Ciclohexano (300 ml) fue añadido a la mezcla y los cristales blancos resultantes fueron filtrados, lavados con ciclohexano (300 ml) y secados bajo presión reducida para dar 5-(2-bromo-(R)-1-terc-butildimetilsiloxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (HH) (75.4 g, 151 mmol, 80% rendimiento, 98.6% ee).
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c. Síntesis de N-[2-(4-bromofenil)etil}-(R)-2-terc-butildimetilsiloxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (JJ) 
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124 
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Compuesto HH (136.5 g, 279 mmol), 4-bromofenetilamina (123 g, 615 mmol) y dimetilsulfóxido (180 ml) fueron mezclados a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. Otros 40 ml de dimetilsulfóxido fueron añadidos. La mezcla fue calentada a 85ºC durante 5 horas. La reacción fue dividida entre acetato de etilo (1 L) y 10% de ácido acético acuoso (500 ml). Los productos orgánicos fueron lavados con el 10% de ácido acético acuoso (3x500 ml), luego con 1 N de hidróxido sódico (3x500 ml). El último lavado fue filtrado a través de celita (100 g). La capa orgánica fue concentrada a 300 ml y ciclohexano (2x500 ml) fue añadido y la solución concentrada a 300 ml. Ciclohexano suficiente fue añadido para formar 1,8 L de volumen final que fue filtrado a través de celita (50 g). Una solución de HCl en isopropanol, preparada añadiendo lentamente HCl concentrado (23.5 ml) a isopropanol (180 ml) a 10ºC (interno), fue añadida al producto bruto y la mezcla reactiva fue agitada durante 5 horas, lavada con ciclohexano (2x500 ml) y secada bajo presión reducida durante 24 horas para dar hidrocloruro de N-[2-(4-bromofenil)etil)-(R)-2-terc-butildimetilsiloxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (JJ) (145 g, 80 mol%, 106% peso, pureza de HPLC 97.9%).
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d. Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-terc-butildimetilsilil-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (NN)
Al compuesto JJ se le añadió hidrocloruro (73,7 g, 114 mmol) y 4-metoxi-3-fenilanilina hidrocloruro (32,4 g, 137 mmol), tolueno (380 ml) con agitación moderada durante 5 minutos, seguido de terc-butóxido de sodio (49,3 g, 513 mmol) en partes durante 1 minuto, y finalmente 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (10,65 g, 17 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5,22 g, 5,7 mmol). La mezcla resultante fue agitada y calentada a 85-89ºC (interno) durante 2.5 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente, agua (400 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada durante 5 minutos, filtrada a través de celita (80 g), y dividida con tolueno (100 ml). La capa orgánica fue recogida y concentrada bajo presión reducida en un baño a 40ºC para dar N-{2-[4-(3-fenil- 4-metoxifenil) aminofenil]etil}-(R)-2-terc-butildimetilsilil-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (NN) como un aceite viscoso oscuro.
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e. Síntesis de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (PP)
Compuesto NN de la fase precedente fue disuelto en 280 ml de THF. Trihidrofluoruro de trietilamina (27.6 g, 171 mmol) fue añadido a la solución, 20 ml adicionales de THF fueron usados para enjuagar el reactivo residual, y la reacción fue agitada a 25ºC bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla reactiva fue concentrada bajo presión reducida en un baño a 25ºC para dar un aceite viscoso oscuro al que se le añadió el diclorometano (400 ml), seguido de 1 N de NaOH acuoso (200 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 5 horas. La capa superior fue descartada y la capa orgánica fue concentrada como un aceite viscoso.
El aceite fue disuelto en diclorometano para dar un volumen total de 630 ml. Una alícuota de 60 ml fue tomada y concentrada a 30 ml. Tolueno (60 ml) fue añadido, seguido de una mezcla de ácido concentrado clorhídrico (2.7 ml) y metanol (4,5 ml) para dar una pasta gruesa cubierta en líquido de flujo libre. El líquido fue cuidadosamente eliminado y la pasta lavada con tolueno (50 ml). La goma fue dividida entre diclorometano (40 ml) y 1 N de hidróxido sódico acuoso (40 ml) y los solventes orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue purificado cromatográficamente sobre sílice usando un gradiente de 0-10% metanol en diclorometano para dar N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil]-(R)-2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2(1H)-uinolinon-5-il) etilamina (PP).
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Ejemplo 62 Síntesis de compuesto 62
125
A una solución de 70 mg de compuesto nn (0.09 mmol) en 5 ml de ácido acético glacial se le añadió 21 mg de 10% paladio en carbono. La reacción fue agitada bajo una atmósfera de H_{2} a 40 psi. Después de 18 h, la reacción fue filtrada y el filtrado purificado por HPLC de fase inversa (gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en el 0.1% de TFA acuosa) para dar el compuesto 62 (10 mg, 0.0126 mmol) como la sal de TFA. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1.21-1.33 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.96-3.20 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.07-7.15 (m, 5H), 7.43 (d, 2H, J=9.1 Hz), 8.07 (d, 2H, J=9.9 Hz), 8.61 (br s, 2H), 8.76 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{30}H_{34}NaO_{5}S 563.7; encontrado 563.3.
El compuesto intermedio nn fue preparado como sigue.
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a. Síntesis de compuesto kk
126
A un matraz conteniendo 4,51 g (11,6 mmol) de compuesto B (Ejemplo 13, parte b), 3,61 g (15,0 mmol) de 4-(piperdinosulfonil)anilina (disponible de Maybridge), 0,53 g (0,58 mmol) de tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), 1,19 g (1,91 mmol) de racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y 1,45 g (15,1 mmol) de terc-butóxido de sodio fue añadido tolueno (60 ml), y la mezcla fue agitada a 95ºC durante 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue diluida con 200 ml de éter dietílico y lavada dos veces con partes de 100 ml de 1.0 M de NaHSO_{4} acuoso, seguido de 100 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase de éter dietílico fue secada en MgSO_{4}, filtrada, y concentrada en un aceite oscuro. El aceite fue purificado por cromatografía de gel de sílice (gradiente del 30 al 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto kk como una espuma naranja.
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b. Síntesis de compuesto mm
127
Una solución de compuesto kk (2.88 g, 5.24 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} fue enfriada a 0ºC y 20 ml de TFA fue añadida. Después de 20 min, la reacción fue concentrada y el residuo disuelto en acetato de isopropilo. La solución de acetato de isopropilo fue lavada dos veces con 1.0 N de NaOH acuoso seguido de agua y luego secada en MgSO_{4}, filtrada y concentrada hasta dar un aceite. El aceite fue disuelto en 2 ml de DMF y AA intermedia (337 mg, 0.69 mmol), dietil isopropil amina (179 mg, 1.38 mmol) y yoduro potásico (172 mg, 1.04 mmol) fueron añadidos. La reacción fue calentada a 100ºC. Después de 18 h, la reacción fue enfriada y añadida a agua helada enérgicamente agitada. El compuesto mm precipitado, fue aislado por filtración y purificado por cromatografía en gel de sílice (1:1 etil acetato/hexanos) para dar 544 mg de sólido.
c. Síntesis de compuesto nn
128
A una solución de compuesto mm (83 mg, 0.01 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,9 ml) y trietilamina (0,09 ml) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (313 mg, 1,94 mmol). La solución fue agitada a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. Después de 18 h, la mezcla reactiva fue diluida con CH_{2}Cl_{2} y lavada con 1,0 N de HCl acuoso, seguida de dos lavados con solución de NaCl saturado. La fase orgánica fue secada en MgSO_{4}, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto nn (70 mg).
Ejemplo 63 Síntesis de compuesto 63
129
A una solución de 730 mg de compuesto rr (1.05 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial se le añadió 100 mg de paladio al 10% en carbono. La reacción fue agitada bajo una atmósfera de H_{2}. Después de 65 h, la reacción fue filtrada y el filtrado purificado por HPLC de fase inversa (gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en 0,1% TFA acuosa) para dar 90 mg (0,14 mmol) de la sal de TFA. El producto de sal de TFA fue solubilizado en acetonitrilo/agua (1:2: 10 ml) al que se le añadió 3 ml de 0,1 N de HCl acuoso. La solución fue congelada y liofilizada para dar el compuesto 63 como una sal de HCl. m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{29}H_{29}N_{5}O_{4} 512.6; encontrado 512.3.
Producto intermedio rr fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto qq
130
A 0,99 g de compuesto cc (ejemplo 60, parte a) (1,99 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 2 ml de TFA. Después de 1 h, la solución fue concentrada, diluida con 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y lavada con 1,0 N de hidróxido sódico acuoso. La fase acuosa fue recogida y lavada otra vez con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) seguido de un lavado con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas por MgSO_{4} filtradas, y concentradas bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 2-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto intermedio qq como un aceite.
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a. Síntesis de compuesto rr
131
A una solución de compuesto qq (2.0 6, 5.0 mmol) en 27 ml de DMF se le añadió bromocetona R (del Ejemplo 56, parte a) (1.71 g, 4.5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,91 g, 13,8 mmol). La reacción fue calentada a 50ºC. Después de 1 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y K_{2}CO_{3} fue filtrado. El filtrado fue diluido con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y fue lavado con 0.1N de HCl (30 ml). La capa orgánica fue lavada una vez con solución de bicarbonato sódico saturado, seguido de cloruro sódico acuoso saturado, secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite. El producto (1,14 g, 1,65 mmol) fue solubilizado en 12 ml de THF/EtOH (1:1) y se añadió NaBH_{4} (380 mg, 10,0 mmol). Después de 20 minutos de agitación vigorosa. La reacción fue templada con NH_{4}Cl acuoso saturado que fue añadido hasta que la efervescencia de la mezcla reactiva cesó. La mezcla reactiva fue dividida entre acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica fue lavada dos veces con bicarbonato sódico saturado, seguido de cloruro sódico saturado, secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice (2% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar 230 mg de producto intermedio rr.
Ejemplo 64 Síntesis de N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina (64)
132
A una mezcla de 580 mg (0.93 mmol) de compuesto V en 25 ml de etanol se añadieron 173 mg de paladio al 10% en carbono bajo una corriente de nitrógeno. El matraz fue ajustado con un balón de gas hidrógeno, y la reacción fue agitada enérgicamente durante 4 días. La reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por HPLC en fase inversa usando un gradiente del 10 al 50% de acetonitrilo en 0,1% de TFA acuosa. Fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 64 como un polvo blanco grisáceo.
Una muestra de la sal de TFA de compuesto 64 (150 mg) fue disuelta en acetonitrilo (2.0 ml) y agua (2.0 ml). 0.1N de HCl (7.0 ml, 0.70 mmol) fue añadido, y el precipitado resultante fue redisuelto por la adición de acetonitrilo. La solución resultante fue liofilizada para dar un sólido que fue disuelto otra vez en acetonitrilo (5,0 ml) y agua (5,0 ml). 0.1N de HCl (7,0 mL, 0,7 mmol) fue añadido y la solución resultante fue liofilizada para dar una sal de hidrocloruro de compuesto 64 como un polvo blanco grisáceo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.10 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 6.80-7.15 (m, 11H), 4.78 (dd, 1H), 3.94 (quar, 2H), 2.80-3.15 (m, 6H), 1.29 (t, 3H); m/z: [m + H^{+}] Calculado para C_{25}H_{29}N_{3}O_{4} 436.22; encontrado 436.3.
El compuesto intermedio V fue preparado como sigue.
a. Síntesis de compuesto V
133
A 0.60 g (1.3 mmol) de compuesto C (ejemplo 37, parte a) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadieron 2.0 ml de ácido trifluoroacético. Después de 1 h, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre 1.0 M de NaOH acuoso y EtOAc. Las fases fueron separadas, y la fase de EtOAc fue secada en MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un aceite y disuelta en 10 ml de 1:1 metanol:TF. Bromohidrina GG (ejemplo 13, parte d) (360 mg, 1.0 mmol) y K_{2}CO_{3} (380 mg, 2.7 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 h. La reacción fue diluida con 30 ml de agua y extraída dos veces con partes de 30 ml de tolueno. Los extractos de tolueno fueron combinados, secados en MgSO_{4} filtrados, y concentrados. El residuo fue calentado a 120ºC. Después de 2 h, el residuo fue enfriado a temperatura ambiente y purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 5 al 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2}). Fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y concentradas para dar el compuesto V como un sólido oscurecido.
Ejemplo 65 Síntesis de N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (65)
134
Compuesto W (55,2 mg, 0,094 mmol), ácido fenil borónico (13,2 mg, 0,113 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (PdCl_{2} (dppf)-DCM) (5,0 mg, 0,006 mmol) fueron combinados en un pequeño tubo de presión y purgados con N_{2}. 1,2-Dimetoxietano (1,0 ml) y 2,0 N de carbonato de cesio (150 \mul, 0,3 mmol) fueron añadidos. El tubo fue sellado, y luego colocado en un baño de aceite a 90ºC durante 4 horas. La solución fue luego enfriada a temperatura ambiente y se añadió DCM (10 ml). La solución fue filtrada y concentrada hasta sequedad. Al este residuo se añadió DMF (1.0 ml), 10% de Pd/C (100 mg) y formato de amonio (200 mg) y la solución fue calentada a 50ºC durante 1.5 horas. En ese momento, se añadió agua:acetonitrilo 1:1 y 200 TFA en gel y la solución fue filtrada para eliminar el catalizador. El filtrado fue purificado por HPLC en fase inversa. Fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar compuesto 65 como una sal de TFA. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.37 (t, 2H) 7.15-7.30 (m, 3H), 6.85-7.10 (m, 9H), 6.51 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 2.70-3.15 (m, 6H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{29}N_{3}O_{3} 492.23; encontrado 492.3.
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a. Síntesis de compuesto U
135
Compuesto HH (Ejemplo 61B, parte f) (9.1 g, 18.62 mmol), 4-aminofenetilamina (9.8 ml, 74.8 mmol) y yoduro sódico (4.2 g, 27.93 mmol) fueron colocados en un matraz y purgados con nitrógeno. Sulfóxido de metilo (25 ml) fue añadido, y la solución fue colocada en un baño de aceite calentado a 140ºC. La solución fue agitada durante 20 min a 140ºC. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego acetato de etilo (300 ml) y H_{2}O (300 ml) fueron añadidos. Las fases fueron divididas, y la capa orgánica fue lavada con agua (4 x 200 mL) y cloruro sódico saturado (4 x 200 mL). La fase orgánica fue secada por sulfato de sodio, filtrada y concentrada al vacío para producir compuesto U (10.5 g).
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b. Síntesis de compuesto W
136
Compuesto U (5,18 g, 9,53 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,44 g, 0,48 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,63 g, 0,95 mmol), y t-butóxido de sodio (1,83 g, 19,06 mmol) fueron combinados en un matraz y purgados con nitrógeno. 1-Bromo-3-yodobenceno (2.0 ml, 11.44 mmol) se añadió y el matraz fue purgado otra vez. O-xileno (50 ml) fue añadido, y la solución fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 horas, momento en que el análisis de HPLC indicó la reacción completa. El o-xileno fue eliminado al vacío con calentamiento, y diclorometano (200 ml) fue añadido. Una vez que el residuo fue disuelto, se añadió celita (30 g), y la mezcla fue filtrada y la torta de filtración fue lavada con diclorometano hasta que todo el producto fue recogido. La solución fue concentrada hasta sequedad al vacío, redisuelta en THF (20 ml), y purgada con nitrógeno. Fluoruro de tetrabutilamonio (20 ml, 1.0 M en THF, 20 mmol) fue añadido por jeringa, y la solución fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente. El THF fue luego eliminado, y el residuo fue disuelto en DCM, y lavado con agua (1 x 200 ml) y cloruro sódico semi- saturado (1 x 200 ml). La fase orgánica fue secada por sulfato de sodio, concentrada y cromatografiada sobre gel de sílice (50 g, 0 -10% MeOH en diclorometano) para producir compuesto W como un sólido amarillo.
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Síntesis de compuestos de fórmula (X) - compuestos 66-93
137 
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Ejemplos 66-69
Síntesis de compuestos 66-69
Usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 65, a excepción de la sustitución del ácido fenilborónico con el ácido fenilborónico sustituido apropiado, sales de TFA de aminas primarias de compuestos 66-69 fueron preparadas.
Compuesto 66: N-{2-[4-(3-(2-clorofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (X) donde R^{11} es 2-clorofenilo): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.55, (br s, 2H), 8.22, (s, 1H), 8.06 (d, 1H)7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{28}ClN_{3}O_{3} 526.19; encontrado 526.4.
Compuesto 67: N-{2-[4-(3-(2-metoxifenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (X) donde R^{11} es 2-metoxifenilo): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.16 (m, 13H), 6.80 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) 6.11 (s, 1H) 5.24 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{4} 522.24; encontrado 522.7.
Compuesto 68: fórmula (X) donde R^{11} es 4-hidroximetilfenilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 8H), 6.51 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{3}N_{3}O_{4} 522.24; encontrado 522.4.
Compuesto 69: fórmula (X) donde R^{11} es 4-metoxifenilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) 8.60 (br s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.85-7.20 (m, 12H), 6.51 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{4} 522.24; encontrado 522.4.
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Ejemplo 70 Síntesis de compuesto 70
Compuesto 70: fórmula (X) donde R^{11} es 4-clorofenil
Compuesto W (84,0 mg, 0,143 mmol), ácido 4-clorofenil borónico (27,2 mg, 0,172 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (PdCl_{2} (dppf)-DCM) (5,9 mg, 0,007 mmol) fueron combinados en un pequeño tubo de presión y purgados con N_{2}. 1,2-Dimetoxietano (2,0 ml) y 2,0 N de carbonato de cesio (150 uL, 0,3 mmol) fueron añadidos. El tubo fue sellado, y luego colocado en un baño de aceite a 90ºC durante 4 horas. La solución fue luego enfriada a temperatura ambiente y se añadió DCM (10 ml). La solución fue filtrada y concentrada hasta sequedad. A este residuo se añadió DMF (1.0 ml) y paladio al 10% en carbono (10 mg), y la reacción fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. En ese momento, agua:acetonitrilo 1:1 y 200 uL de TFA fue añadida y la solución fue filtrada para eliminar el catalizador. El filtrado fue purificado por HPLC en fase inversa. Las fracciones conteniendo el producto puro producto fueron combinadas y liofilizadas para dar compuesto 70 como una sal de TFA. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.61 (br s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 7.10 (m, 8H), 6.51 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{28}ClN_{3}O_{3} 526.19; encontrado 526.4.
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Ejemplos 71-72
Síntesis de compuestos 71-72
Usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 70, a excepción de la sustitución del ácido 4-clorofenilborónico con el ácido borónico sustituido apropiado, las sales de TFA de los compuestos 71-72 fueron preparadas.
Compuesto 71: fórmula (X) donde R^{11} es 5-indolilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.07 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.00-7.15 (m, 5H), 6.89 (d, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{38}H_{30}N_{4}O_{3} 531.24; encontrado 531.4.
Compuesto 72: fórmula (X) donde R^{11} es 4-piridilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10 48 (s, 1H) 10.38 (s, 1H), 8.60 (br m, 4H), 8.32 (s, 1H), 8 07 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H) 7.05 (m, 6H), 6.90 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{30}H_{28}N_{4}O_{3} 493.23; encontrado 493.5.
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Ejemplo 73 Síntesis de compuesto 73
Compuesto 73: fórmula (X) donde R^{11} es hidrógeno: una sal de TFA de compuesto 73 fue preparada: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.48 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 8.07 (dd, 2H), 6.85-7.17 (m, 10H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{3} 416.20; encontrado 416.3.
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Ejemplo 74 Síntesis de N-{2-(4-(3-(3-cianofenil)fenil)aminofenil]etil)-(R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (74)
Compuesto 74: fórmula (X) donde R^{11} es 3-cianofenilo
Compuesto W (ejemplo 65, parte b) (58,1 mg, 0,100 mmol), ácido 3-cianofenil borónico (17,6 mg, 0,120 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (PdCl_{2}(dppf)-DCM) (aproximadamente 6 mg, 0,007 mmol) fueron combinados en un pequeño tubo de presión y purgados con N_{2}. 1,2-Dimetoxietano (2,0 ml) y 2,0 N de carbonato de cesio (200 uL, 0,4 mmol) fueron añadidos, el tubo fue sellado, y luego colocado en un baño de aceite a 90ºC durante 5 horas. La solución fue luego enfriada a temperatura ambiente y se añadió DCM (10 ml). La solución fue secada (Na_{2}SO_{4}) durante 30 minutos, luego filtrada, concentrada y secada al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (2 mL) y enfriado a 0ºC, luego se añadió tricloruro de boro (1.ON en DCM, 1.0 mL, 1.0 mmol). Después de 10 minutos la reacción fue templada con metanol (10 mL), y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por HPLC en fase inversa. Las facciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar compuesto 74 como una sal de TFA. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.70 (br 2, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{28}N_{4}O_{3} 517.23; encontrado 517.4.
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Ejemplos 75-93
Síntesis de compuestos 75-93
Usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 74, a excepción de la sustitución del ácido 3-cianofenil borónico con el ácido borónico sustituido apropiado, sales de TFA de los compuestos 75-93 fueron preparadas.
Compuesto 75: fórmula (X) donde R^{11} es trans-2-fenilvinilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{33}H_{31}N_{3}O_{3} 518.25; encontrado 518.3.
Compuesto 76: N-{2-[4-(3-(3-piridil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(IH)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (X) donde R^{11} es 3-piridilo): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.38 (br s, 2H), 8.84 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.05 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.83 (m, 2H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{30}H_{28}N_{4}O_{3} 493.23; encontrado 493.5.
Compuesto 77: fórmula (X) donde R^{11} es 4-cianofenilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.45 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.62 (br, s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 7H), 6.91 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.81 (m, 2H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{28}N_{4}O_{3} 516.60; encontrado 517.4.
Compuesto 78: fórmula (X) donde R^{11} es 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{30}H_{30}N_{4}O_{4} 511,24; encontrado 511,5.
Compuesto 79: fórmula (X) donde R^{11} es 2-furanilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.15 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.10 (t, 2H), 7.08 (m, 9H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (q, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). m/z [M+H^{+}] Calculado para C_{29}H_{27}N_{3}O_{4} 482.21; encontrado 481.4.
Compuesto 80: fórmula (X) donde R^{11} es tiofen-2-ilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.06 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). m/z [M+H^{+}] Calculado para C_{29}H_{27}N_{3}O_{3}S 498.19; encontrado 498.5.
Compuesto 81: fórmula (X) donde R^{11} es 3-nitrofenilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{28}N_{4}O_{5} 537.22; encontrado 537.3.
Compuesto 82: fórmula (X) donde R^{11} es 4-formilfenilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{29}N_{3}O_{4} 520.23; encontrado 520.5.
Compuesto 83: fórmula (X) donde R^{11} es 2-pirrolilo: usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 74, excepto sustitución del ácido 3-cianofenilborónico con ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico, fue preparada una sal de TFA de compuesto 83. Desprotección del grupo Boc ocurrió bajo condiciones de reacción. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.13 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.37 (s, 1H), 8.58 (br s, 2H), 8.08 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.05 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (m, 2H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{29}H_{28}N_{4}O_{3} 481.23; encontrado 481.3.
Compuesto 84: fórmula (X) donde R^{11} es 4-carboxifenilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{29}N_{3}O_{5} 536.22; encontrado 536.3.
Compuesto 85: fórmula (X) donde R^{11} es 4-metilsulfonilfenilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.45 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.80 (m, 2H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{5}S 570.21; encontrado 570.3.
Compuesto 86: fórmula (X) donde R^{11} es 4-hidroxifenilo: usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 74, a excepción de la sustitución del ácido 3-cianofenilborónico con ácido 4-benciloxifenilborónico, una sal de TFA de compuesto 86 fue preparada. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.02 (m, 9H), 6.75 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.10 (s, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H).m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{29}N_{3}O_{4} 508.23; encontrado 508.3.
Compuesto 87: N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinoli-
non-5-il)etilamina (fórmula (X) donde R^{11} es 4-(aminometil)fenil): m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{32}N_{4}O_{3} 521.26; encontrado 521.3.
Compuesto 88: fórmula (X) donde R^{11} es 4-etoxifenilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{33}H_{33}N_{3}O_{4} 536.26; encontrado 536.3.
Compuesto 89: fórmula (X) donde R^{11} es tiofen-3-ilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{29}H_{27}N_{3}O_{3} S 498.19; encontrado 498.3.
Compuesto 90: fórmula (X) donde R^{11} es 2-indolilo: m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{33}H_{30}N_{4}O_{3} 531.24; encontrado 531.3.
Compuesto 91: N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (X) donde R^{11} es 3-clorofenil): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.45 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.58 (br s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.21 (m, 14H), 6.51 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H). [M+H] Calculado para C_{31}H_{28}ClN_{3}O_{3} 526.03; encontrado 526.3.
Compuesto 92: fórmula (X) donde R^{11} es 3-metoxifenilo: m/z: [M+H] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{4} 522.24; encontrado 522.0.
Compuesto 93: fórmula (X) donde R^{11} es 3-fluorofenilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.42 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.2 (m, 14H), 6.51 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.81 (m, 2H). m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{28}FN_{3}O_{3} 509.58; encontrado 510.3.
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Síntesis de compuestos de fórmula (XI) - compuestos 94-101
138
Ejemplo 94 Síntesis de N-{2-[4-(3-(3-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (94)
Compuesto 94: fórmula (XI) donde R^{11} es 3-piridilo
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a. Síntesis de 4-yodofenetilamina
4-Yodofenilacetonitrilo (4.80 g, 19.7 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (25 ml) bajo nitrógeno, y 1.0 M de borano en tetrahidrofurano (29.6 ml, 29.6 mmol) fue añadido mediante jeringa. La reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora, luego enfriada en hielo y el borano en exceso fue templado por la adición de metanol (100 ml). Cuando la evolución de hidrógeno cesó, los solventes fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (25 ml) y 4N HCl en dioxano (6.0 ml, 24 mmol) fue añadido, seguido de éter (75 ml). La sal de hidrocloruro de 4-yodofenetilamina fue recogida en un embudo de Buchner, lavada con éter (2x50 ml) y secada bajo presión reducida. Para generar la base libre, el sólido fue dividido entre diclorometano (200 ml) y en NaOH (100 ml). La capa acuosa fue extraída con diclorometano (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas hasta dar 4-yodofenetilamina (4.52 g) como un aceite incoloro.
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b. Síntesis de compuesto QQ
139
A una solución de 4-yodofenetilamina (4.5 g, 22 mmol) en sulfóxido de metilo (13 ml) bajo nitrógeno fue añadido compuesto HH (de ejemplo 61B parte f) (7.3 g, 15 mmol), bicarbonato sódico (3.7 g, 44 mmol) y yoduro sódico (3.3 g, 22 mmol). La mezcla fue calentada a 140ºC en un baño de aceite durante 25 minutos. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (2x150 ml). Los extractos combinados fueron lavados con IN HCl (2x50 ml), agua (50 ml) 10% tiosulfato de sodio (50 ml), bicarbonato sódico saturado (50 ml) y solución salina (50 ml). La solución fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El producto bruto fue purificado en dos cantidades por cromatografía en columna rápida en gel de sílice (75 g) por elución con 0-5% metanol en diclorometano conteniendo 0.5% trietilamina. Compuesto QQ (6.1 g) fue aislado como un aceite amarillo oscuro.
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c. Síntesis de 4-amino-2-bromoanisol
A una mezcla de 2-bromo-4-nitroanisol (5.0 g, 21.5 mmol, Lancaster), etanol (25 ml) y agua (25 ml), se añadió hierro en polvo (4.8 g, 86 mmol) y 12 N de HCl (0.5 ml). La solución fue calentada a reflujo durante 20 minutos. IN NaOH (10 ml) fue añadido y la mezcla reactiva fue filtrada a través de una almohadilla de celita mientras sigue caliente, y luego se enjuagó con etanol (2x50 ml). El etanol fue eliminado bajo presión reducida y el residuo extraído con diclorometano (2x100 ml). Los extractos orgánicos fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice (75 g) por elución con diclorometano, para dar 4-amino-2-bromoanisol como un sólido oscurecido ligero.
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d. Síntesis de compuesto RR
140
Un matraz conteniendo compuesto QQ (0.966 g, 1.48 mmol), 4-amino-2-bromoanisol (0.35 g, 1.78 mmol), tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (0.068 g, 0.074 mmol), BINAP (0.092 g, 0.148 mmol), y terc-butóxido de sodio (0.569 g, 5.92 mmol) fue enjuagado con nitrógeno, y luego se añadió anhidro o-xileno (30 ml). La mezcla fue calentada a 115ºC en un baño de aceite durante dos horas. En ese momento, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo de color café fue redisuelto en diclorometano y filtrado a través de un lecho de celita. El filtrado fue concentrado hasta sequedad bajo presión reducida, disuelto en THE (20 ml) y purgado con nitrógeno. Fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 N en THF, 4.5 ml, 4.5 mmol) fue añadido y la solución fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente. El solvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre agua y DCM. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato sódico saturado y solución salina, secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice (1-10% MeOH en DCM) para dar compuesto RR.
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e. Síntesis de compuesto 94 
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141 
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En un tubo de prueba de nitrógeno con un tapón roscado fue colocado el compuesto RR (73 mg, 0,12 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocene]dicloropaladio(ll) el complejo de diclorometano (10 mg) y ácido 3-piridilborónico (18 mg, 0,14 mmol). Dimetoxietano (2.5 ml) fue añadido, seguido de 2.0 N de carbonato de cesio (0.20 ml, 0.40 mmol). La mezcla fue calentada a 90ºC durante 4 horas. La solución fue luego enfriada a temperatura ambiente y se añadió DCM (20 ml). La solución fue secada (Na_{2}SO_{4}) durante 30 minutos, luego filtrada, concentrada y secada al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (2 ml) y enfriado a 0 y luego se añadió tricloruro de boro (1.ON en DCM, 1.0 ml, 1.0 mmol). Después de 10 minutos la reacción fue templada con metanol (10 ml), y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por HPLC en fase inversa. Fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de N-{2-[4-(3-(3-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il) etilamina (94). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.; m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{30}N_{4}O_{4} 523.24; encontrado 523.3.
Una muestra de la sal de TFA (25 mg) fue disuelta en acetonitrilo (0.5 ml) y agua (0.5 ml), seguido de 1N HCl (0,10 ml, 0.10 mmol). La solución fue liofilizada a un polvo que fue redisuelto en acetonitrilo (0.5 ml) y agua (0.5 ml). 1 N HCl fue luego añadido (0.10 mL, 0.10 mmol). La liofilización dio una sal de hidrocloruro de compuesto 94 como un polvo blanco grisáceo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.49 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.61 (dt, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 6.90-7.15 (m, 8H), 6.47 (d, 1H).5.39 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 2.82 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{30}N_{4}O_{4} 523.24; encontrado 523.6.
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Ejemplo 95 Síntesis de N-{2-[4-(3-(3-cianofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil)-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (95)
Compuesto 95: fórmula (XI) donde R^{11} es 3-cianofenilo.
En un tubo de prueba purgado con nitrógeno con un tapón roscado fue colocado el compuesto RR (de Ejemplo 94, parte d) (100 mg, 0,163 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio(II) complejo de diclorometano (10 mg) y ácido 3-cianofenilborónico (35 mg, 0,20 mmol). Se añadió dimetoxietano (3 ml), seguido de 2.0 N de carbonato de cesio (0.30 ml, 0.60 mmol). La mezcla fue calentada a 90ºC durante 4 horas. La solución fue luego enfriada a temperatura ambiente y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada y secada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en DCM (5 ml) y enfriado a 0ºC, y luego se añadió tricloruro de boro (1.0 N en DCM, 2.0 mL, 2.0 mmol). Después de 10 minutos, la reacción fue templada con metanol (20 ml), y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por HPLC en fase inversa. Fracciones conteniendo producto puro fueron combinadas y liofilizadas para dar una sal de TFA de compuesto 95. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.57 (br s, 2H) 8.05 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 4H), 6.85-6.92 (m, 3H), 6.50 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{38}H_{30}N_{4}O_{4} 547.24; encontrado 547.5.
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Ejemplos 96-102
Síntesis de compuestos 96-102
Usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 95, excepto sustitución de ácido 3-cianofenilborónico con el ácido fenilborónico sustituido apropiado, sales de TFA de compuestos 96-102 fueron preparadas.
Compuesto 96: N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (XI) donde R^{11} es 4-(aminometil)fenilo): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.58 (br s, 2H), 8.07 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.07 (d, 1H), 6.84 7.05 (m, 8H), 6.50 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H).m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{33}H_{34}N_{4}O_{4} 551.27; encontrado 551.5.
Compuesto 97 N-{2-[4-(3-(4-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (XI) donde R^{11} es 4-piridil): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.62 (br s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.73 (d, 2H) 6.95 7.10 (m, 7H), 6.90 (dd, 2H), 6.12 (br s, 1 H), 5.23 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{31}H_{80}N_{4}O_{4} 523.24; encontrado 523.6.
Compuesto 98: fórmula (XI) donde R^{11} es 4-formilfenilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 6.95-7.10 (m, 7H), 6.89 (dd, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.75 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{33}H_{31}N_{3}O_{5} 550.24; encontrado 550.6.
Compuesto 99: fórmula (XI] donde R^{11} es 4-metilsulfonilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.93-7.10 (m, 6H), 6.85-6.92 (m, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.75 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{33}H_{33}N_{3}O_{6}S 600.22; encontrado 600.5.
Compuesto 100: N-{2-[4-(3-(4-hidroxifenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (XI) donde R^{11} es 4-hidroxifenilo): usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 95, a excepción de la sustitución del ácido 3-cianodenilborónico con ácido 4-benciloxifenilborónico, una sal de TFA de compuesto 100 fue preparada. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (m, 2H); m/z: [M+H] Calculado para C_{32}H_{31}N_{3}O_{5} 538.24; encontrado 538.5.
Compuesto 101: N-{2-[4-(3-(tiofen-3-il)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(IH)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (XI) donde R^{11} es tiofen-3-ilo): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.47 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.80-7.00 (m, 7H), 6.51 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{30}H_{29}N_{3}O_{4} S 528.20; encontrado 528.3.
Compuesto 102: N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (fórmula (XI) donde R^{11} es 3-clorofenilo): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.46 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.15-7.23 (m, 5H), 6.85-7.10 (m, 11H), 6.50 (d, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.27 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H^{+}] Calculado para C_{32}H_{30}ClN_{3}O_{4} 556.20; encontrado 556.2.
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Ejemplo 103 Síntesis de N-{2-[4-(3-(3-cianofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (95)
Usando procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 61C y la fase de desprotección del ejemplo 61B, a excepción de la sustitución del hidrocloruro 4-metoxi-3-fenilanilina con 3-(3-cianofenil)-4-metoxianilina en el Ejemplo 61C, parte d, el compuesto 95 fue preparado.
El compuesto intermedio 3-(3-cianofenil)-4-metoxianilina fue preparado como sigue:
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a. Síntesis de 2-(3-cianofenil)-4-nitroanisol
[1,1'Bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (1,43 g) fue añadido a una mezcla agitada de ácido 3-cianofenilborónico (10,0 g, 61,8 mmol) y 2-bromo-4-nitroanisol (14,35 g, 62 mmol) en 2,0N de carbonato de cesio (92,7 ml, 185,4 mmol) y etilenglicol dimetileter (200 ml). El matraz fue purgado con nitrógeno y calentado a 90ºC (baño de aceite) durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche, tiempo durante el cual el producto precipitó de la solución. El sólido fue recogido en un embudo de Buchner, lavado con agua y secado bajo presión reducida para dar 2-(3-cianofenil)-4-nitroanisol (15.7 g).
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b. Síntesis de 3-(3-cianofenil)-4-metoxianilina
Polvo de zinc (20.26 g, 310 mmol) fue añadido en partes durante cinco minutos a una solución de 2-(3-cianofenil)-4-nitroanisol (15.7 g, 62 mmol) y formato de amonio (19.48 g, 310 mmol) en metanol (500 ml) y tetrahidofurano (500 ml). La reacción fue completa después de la agitación durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla resultante fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado usando cromatografía flash en elución de gel de sílice con el 5% de metanol en diclorometano para dar 3-(3-cianofenil)-4-metoxianilina (10 g, 44 mmol) como un aceite amarillo.
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Ejemplo 104 Síntesis de N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinoli- non-5-il)etilamina (96)
Usando procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 61C y la fase de desprotección de ejemplo 61B, excepto sustitución el 4-metoxi-3-fenilanilina hidrocloruro con 3-(4-aminometilfenil)-4-metoxianilina en el ejemplo 61C, parte d, el compuesto 96 fue preparado.
El compuesto intermedio 3-(4-aminometilfenil)-4-metoxianilina fue preparado como sigue:
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a. Síntesis de 2-(4-aminometilfenil)-4-nitroanisol
Una mezcla de 2-bromo-4-nitroanisol (5,80 g, 25,0 mmol) e hidrocloruro 4-(aminometil)fenilborónico del ácido (4,96 g, 26,6 mmol) fue mezclado en 1-propanol (50 ml) bajo nitrógeno. Trifenilfosfina (315 mg, 1,20 mmol) y acetato de paladio (II) (90 mg, 0.40 mmol) fueron añadidos, seguidos de 2.0N de carabonato de sodio (33 mL, 66 mmol). La mezcla fue calentada a 95ºC (baño de aceite) bajo nitrógeno durante 3 horas, tiempo en el que se juzgó que la reacción estaba completa por TLC. Agua (25 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada al aire libre durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml, 2x50 ml) y los extractos combinados fueron lavados con bicarbonato sódico (25 ml) y solución salina (25 ml). La solución fue secada con sulfato sódico, y concentrada hasta un aceite que fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice (100 g) que se eluyó con 0-4% metanol/0,5% trietilamina/diclorometano. Las fracciones puras fueron combinadas y concentradas hasta dar 2-(4-aminometilfenil)-4-nitroanisol (4.6 g) como un sólido amarillo.
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b. Síntesis de 3-(4-aminometilfenil)-4-metoxianilina
Una solución de 2-(4-aminometilfenil)-4-nitroanisol (4.50 g) en metanol (200 ml) fue tratada con paladio al 10% en carbono (200 mg). La mezcla reactiva fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2.5 horas. La mezcla reactiva filtrada a través de celita, y la torta de filtración fue lavada con metanol (3x25 mL). El filtrado fue concentrado hasta sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice (80 g) eluyéndose con 0,5% metanol/0-6% trietilamina/diclorometano. Las fracciones puras fueron combinadas y concentradas para dar 3-(4-aminometilfenil)-4-metoxianilina como un polvo blanco grisáceo.
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Ejemplo 105 Síntesis de N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina (102)
Usando procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 61C y la fase de desprotección del ejemplo 61 B, a excepción de la sustitución de hidrocloruro de 4-metoxi-3-fenilanilina con 3-(3-clorofenil)-4-metoxianilina en el ejemplo 61C, parte d, el compuesto 102 fue preparado.
El compuesto intermedio 3-(3-clorofenil)-4-metoxianilina fue preparado como sigue:
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a. Síntesis de 2-(3-clorofenil)-4-nitroanisol
A un matraz conteniendo una mezcla bifásica de 2-bromo-4-nitroanisol (15.0 g, 64.6 mmol) y ácido 3-clorofenilborónico (12.1 g, 77.6 mmol) en etilenglicol dimetiléter (187.5 ml) y 2.0 N carbonato de cesio acuoso (97 ml) fue añadido 1-1'-bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloro paladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (1.5 g). La mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva bruta fue dividida entre acetato de etilo (350 ml) y solución salina (250 ml) y luego filtrada a través de un embudo de Buchner. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con solución salina (250 ml). La fase orgánica fue secada en Na_{2}SO_{4}, filtrada, y concentrada hasta un aceite oscuro. El residuo bruto fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice usando diclorometano como el eluyente para dar el 2-(3-clorofenil)-4-nitroanisol como un sólido amarillo (13,9 g, 59,4 mmol).
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b. Síntesis de 3-(3-clorofenil)-4-metoxianilina
A una mezcla de 2-(3-clorofenil)-4-nitroanisol (0,5 g, 1,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml) fue añadido óxido de platino (IV) (1 mg). La reacción fue agitada a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4.5 horas. La mezcla fue filtrada a través de celita y concentrada bajo presión reducida para dar 3-(3-clorofenil)-4-metoxianilina como un aceite amarillo claro (405 mg, 1,7 mmol).
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones. 
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Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 4894219 A [0002]
\bullet WO 0142193 A [0002]
\bullet US 5872126 A [0023]
\bullet WO 9930703 A [0023]
\bullet US 5290815 A [0023]
\bullet US 5023252 A [0171]
\bullet US 5035237 A [0174]
\bullet US 6378519 B [0174]
\bullet US 4524769 A [0174]
\bullet US 4353365 A [0174]
\bullet US 5415162 A [0174]
\bullet US 5239993 A [0174]
\bullet US 5715810 A [0174]
\bullet US 5225183 A [0175]
\bullet EP 0717987 A2 [0175]
\bullet WO 9222286 A [0175]
\bullet US 6006745 A [0176]
\bullet US 6143277 A [0176]
\bullet WO 9953901 A [0177]
\bullet WO 0061108 A [0177]
\bullet US 6268533 B [0177]
\bullet US 5983956 A [0177]
\bullet US 5874063 A [0177]
\bullet US 6221398 B [0177]
\bullet WO 9955319 A [0177]
\bullet WO 0030614 A [0177]
\bullet US 6268533 B1 [0264] [0362]
\bullet US 5495054 A [0264]
\bullet WO 9525104 A [0271]
\bullet EP 0147719 A2 [0271]
\bullet EP 0147791 A [0271]
\bullet EP 0147791 B [0372]
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Bibliografía distinta de patentes citada en la descripción
\bulletGREENE; WUTS. Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. [0147]
\bulletMCOMIE. Protecting Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973. [0147]
\bullet Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. [0183]
\bulletBRADFORD MM. Analytical Biochemistry, 1976, vol. 72, 248-54 [0211]
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\bulletJANUARY B et al. British Journal of Pharmacology, 1998, vol. 123, no. 4. 701-11 [0216]
\bullet R. HETT et al. Organic Process Research and Development, 1998, vol. 2, 96-99 [0264]
\bulletHONG et al. Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, 6631-[0264]
\bullet R. HETT et al. Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, 9357-9378 [0318]
\bullet R. HETT. et al. Organic Process Research and Development, 1998, vol. 2, 96-99 [0362]
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Claims (24)

1. Compuesto de la fórmula (I):
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142
donde:
cada uno de R^{1}-R^{5} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, y R^{a};
o R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{3} y R^{4}, o R^{4} y R^{5} son unidos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en -C(R^{d})=C(R^{d})C(=O)NR^{d}-, -CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}-C(=O)NR^{d}-, -NR^{d}C(=O)C(R^{d})=C(R^{d})-, -NR^{d}C(=O)CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}-,
-NR^{d}C(=O)S-, -SC(=O)NR^{d}-, -(CR^{d}R^{d})_{p}-, -S(CR^{d}R^{d})_{q}, -(CR^{d}R^{d})_{q}S-, -S(CR^{d}R^{d})_{r} O-, -O(CR^{d}R^{d})_{r} S-, y -NHC(R^{j})=C(R^{k})-,
R^{6} es hidrógeno, alquilo, o alcoxi;
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; o R^{8} junto con R^{9} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-;
R^{9} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, y R^{a}, o R^{9} junto con R^{8} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-;
R^{10} es hidrógeno o alquilo;
cada R^{11}, R^{12}, y R^{13} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}, -C(=O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)OR^{e}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}, -ORE^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d}R^{e})R^{d}, y -S(O)_{2}NR^{d}R^{e};
o R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que están fijados forman un anillo de benzo fusionado, dicho anillo de benzo puede opcionalmente ser sustituido con 1, 2, 3, o 4 R^{c};
o R^{11} y R^{12} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterociclico;
donde para R^{1}-R^{6}, R^{9}, y R^{11}-R^{13}, cada alquilo, alquenilo, y alquinilo es opcionalmente sustituido con R^{m}, o con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b}; para R^{1}-R^{6}, R^{9}, y R^{11}-R^{13}, cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{e}, y para R^{1}-R^{6}, R^{9}, y R^{11}-R^{13} cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b} y R^{c};
cada R^{a} es independientemente -OR^{d}, -NO_{2}, halo, -S(O)_{m}R^{d}, -S(O)_{2}OR^{d}, -S(O)_{m}NR^{d}R^{e}, -NR^{d}R^{e}, -O(CR^{f}R^{g})_{n}NR^{d}R^{e}
-C(=O) R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -CO_{2}(CR^{f}R^{g})_{n} CONR^{d}R^{e}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{d}R^{e},
-NR^{d}C(=O)OR^{e}, -NR^{d}C(=O)NR^{d}R^{e}, -CR^{d}(=N-OR^{e}), -CF_{3}, o -OCF_{3};
cada R^{b} es independientemente R^{a}, oxo, o =N-OR^{e};
cada R^{c} es independientemente R^{a}, alquilo, alquenilo, o alquinilo; donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b};
cada R^{d} y R^{e} es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{h}; o R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los que ellos están fijados forman un anillo heterociclico teniendo de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada R^{f} y R^{g} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{h}; o R^{f} y R^{g} con el átomo de carbono al que están fijados forman un anillo teniendo de 5 a 7 átomos de anillo, donde el anillo opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada R^{h} es independientemente halo, C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi, -S-C_{1-8} alquilo, arilo, (aril)-C_{1-6} alquilo, (aril)-C_{1-8} alcoxi, heteroarilo, (heteroaril)-C_{1-6} alquilo, (heteroaril)-C_{1-8} alcoxi, hidroxi, amino, -NHC_{1-6} alquilo, -N(C_{1-6} alquil)_{2},
-OC(=O)C_{1-6}alquilo, -C(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)OC_{1-6} alquilo, -NHC(=O)C_{1-6} alquilo, -C(=O)NHC_{1-6} alquilo, carboxi, nitro, -CN, o -CF_{3};
R^{j} y R^{k} junto con los átomos de carbono a los que están fijados forman un anillo de fenilo que es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 R^{c};
cada R^{m} es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; donde cada arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en y donde cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados de R^{b};
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;
p es 3, 4, o 5;
q es 2, 3, o 4;
r es 1, 2, o 3. y
w es 0, 1, 2, 3, o 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de la misma.
2. Compuesto según la Reivindicación 1 donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} y R^{5} juntos son -NHC(=O)CH=CH-.
3. Compuesto según la Reivindicación 1 donde cada uno de R^{1}-R^{5} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y R^{a}; donde cada R^{a} es independientemente -OR^{d}, halo, -NR^{d} R^{e}, -NR^{d}c(=o)R^{e}, o OC(=O)NR^{d}R^{e};
o R^{1} y R^{2}, o R^{4} y R^{5}, son unidos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en -C(R^{d})=C(R^{d})C(=O)NR^{d}-, -CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}- C(=O)NR^{d}-, -NR^{d}C(=O)C(R^{d})=C(R^{d})-, -NR^{d}C(=O)CR^{d}R^{d}-CR^{d}R^{d}-, -NR^{d}C(=O) S-, y -SC(=O)NR^{d}-;
R^{6}, R^{8}, y R^{10} son cada uno hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NO_{2}, halo, -NR^{d}R^{e}, -CO_{2}R^{d}, -OC(=O)R^{d}, -CN, -C(=O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(=O)R^{e}, -OR^{d}, -S(O)_{m}R^{d}, -NR^{d}-NR^{d}-C(=O)R^{d}, -NR^{d}-N=CR^{d}R^{d}, -N(NR^{d}R^{e}R^{d}, y -S(O),NR^{d}R^{e};
donde para R^{1}-R^{5}, R^{11}, y R^{12}, cada alquilo es opcionalmente sustituido con R^{m}, o con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b}; para R^{11} y R^{12}, cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{c}, y para R^{11} y R^{12}, cada cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{b} y R^{c};
R^{13} es hidrógeno;
el grupo comprendiendo -NR^{10} es meta o para al grupo comprendiendo R^{7}; y
w es 0, 1, o 2.
\newpage
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde:
R^{7} es hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-6} alquilo, ciclohexilo, fenilo, pirazolinilo, -OR^{d}, -S(O)_{m} R^{d}, y -S(O)_{2}NR^{d}R^{e};
w es 0; y
R^{d} y R^{e} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-6} alquilo, fenilo, -CF_{3}, y C_{1-3} alquilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, y pirazolinilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CF_{3}, y C_{1-3} alquilo, cada pirimidinilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C_{1-3} alquilo y OC_{1-3} alquilo, y cada pirazolinilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C_{1-3} alquilo y carboxi; o
R^{d} y R^{e}, con el átomo de nitrógeno al que están fijados son morfolino o piperidino.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde R^{11} es hidrógeno o fenilo y R^{12} es -OC_{1-3} alquilo; o R^{11} es fenilo y R^{12} es hidrógeno.
6. Compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula (II):
143
donde:
R^{4} es -CH_{2}OH o NHCHO y R^{5} es hidrógeno; o R^{4} y R^{5} tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-;
R^{11} es fenilo o heteroarilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{d}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{d}, -C(=O)R^{d}, -C(=O)NR^{d}R^{e}, y C_{1-3} alquilo, donde C_{1-3}alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, hidroxi, y amino, y cada R^{d} y R^{e} es independientemente hidrógeno o C_{1-3}alquilo; y donde cada heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes de C_{1-3}alquilo; y
R^{12} es hidrógeno o -OC_{1-6}alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de la misma.
7. Compuesto según la Reivindicación 6 donde R^{11} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo, -OR^{d}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{d}, -C(=O)R^{d}, y C_{1-3}alquilo, donde C_{1-3}alquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, hidroxi, y amino, y R^{d} es hidrógeno o C_{1-3}alquilo.
8. Compuesto según la Reivindicación 6 donde R^{11} es fenilo, piridilo, o tiofenilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, -OCH_{3}, -CN, y -CH_{2}NH_{2}; y R^{12} es hidrógeno, -OCH_{3}, o -OC_{2}H_{5}.
9. Compuesto según la Reivindicación 8 donde R^{4} y R^{5} tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-; R^{11} es fenilo o piridilo, donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, -OCH_{3}, -CN, y -CH_{2}NH_{2}; y R^{12} es -OCH_{3}.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-9 donde el compuesto es una mezcla de estereosiómeros donde la cantidad del estereoisómero que tiene la orientación (R) en el centro quiral al que el grupo-hidroxi está unido es mayor que la cantidad del estereoisómero que tiene la orientación (S) en el centro quiral al que el grupo-hidroxi está unido.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-9 donde el compuesto es el estereoisómero que tiene la orientación (R) en el centro quiral al que el grupo hidroxi está unido.
12. Compuesto según la Reivindicación 6 donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3- hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4- hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4- hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-(4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-hidroximetil-4- hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3- hidroximetil-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3- formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4- hidroxifenil)etilamina;
N-(2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil)-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4- hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4- hidroxifenil)etilamina;
N-{2-[4-(4-etoxifenil)aminofenil]etil)-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenilfenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-fenil-4-etoxidenil)aminodenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi- 2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y
N-{2-[4-(4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina.
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13. Compuesto según la Reivindicación 6 donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
N-{2-[4-(3-(2-clorofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(2-metoxifenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-cianofenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8- hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)fenil)aminofenil]etil)-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-cianofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil)-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etil-
amina;
N-{2-[4-(3-(4-hidroxifenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etil-
amina;
N-{2-[4-(3-(3-piridil)fenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(3-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8- hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(4-piridil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8- hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
N-{2-[4-(3-(tiofen-3-il)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y
N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]ethil}-(R)-2-hidroxi-2-(8- hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina.
\newpage
14. Compuesto según la Reivindicación 6 donde el compuesto es N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina.
15. Compuesto según la Reivindicación 6 donde el compuesto es N-{2-[4-(3-(3-clorofenil)-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina.
16. Composición farmacéutica comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. Composición según la reivindicación farmacéutica 16, donde la composición es formulada para administración por inhalación.
18. Composición según la reivindicación farmacéutica 16, donde la composición además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente esteroidal anti-inflamatorio.
19. Composición según la reivindicación farmacéutica 16, donde la composición además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agente antagonista del receptor muscarínico, un agente de inhibidor de fosfodiesterasa, un anticuerpo de inmunoglobulina, un agente antagonista leucotrieno, un agente antagonista de citoquina, un inhibidor de proteasa, cromolin sódico, nedocromil sódico, y cromoglicato sódico.
20. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1- 15 para el uso en terapia médica.
21. Uso del compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o de una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16-19 en la producción de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor adrenérgico i32 en un mamífero.
22. Uso según la reivindicación 21 donde la enfermedad o condición es una enfermedad pulmonar.
23. Uso según la reivindicación 22 donde la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
24. Uso según la reivindicación 21 donde la enfermedad o condición es seleccionada del grupo que consiste en parto prematuro, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos, e inflamación.
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