CN102199099B - 3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法。该3-溴-4-甲氧基苯胺的工业化制备方法，以对氟硝基苯为初始原料，经过溴代、醚化和硝基还原三步反应合成3-溴-4-甲氧基苯胺。本过程得到的3-溴-4-甲氧基苯胺为黄色粉末状固体，纯度99.9%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到62%。

Description

3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法。
背景技术
目前，已经发现3-溴-4-甲氧基苯胺在医药方面具有广泛的用途。3-溴-4-甲氧基苯胺可用来制备抗癌药物康普立停A-4(Combretastatin A-4)的类似物、代替细胞周期检测点激酶1(CHK1)的药物、治疗肥胖和机体紊乱的药物、具有Src激酶抑制活性的药物、可以代替酪氨酸激酶抑制剂的药物、代替内切-β-葡萄糖醛酸酶乙酰肝素酶抑制剂的药物、治疗多囊肾病，结肠息肉，癌症，哺乳动物中风的药物、用于抑制平滑肌细胞增殖的药物、合成具有抗菌性能的磺胺类药物。
目前3-溴-4-甲氧基苯胺主要有以下两种合成方法：
（1）Nettekoven Matthias, Plancher Jean-Marc, Richter Hans, et al. Preparation of indole-2-carboxamides as histamine H3 receptor modulators for the treatment of diabetes[P].US, 2007123515. 2007-05-31利用SnCl2·2H2O还原3-溴-4-甲氧基硝基苯得到3-溴-4-甲氧基苯胺，收率67%，缺点是氯化亚锡价格较昂贵，用量大，反应成本高，且在空气中不稳定，容易被氧化失效。此反应转化率不高，只有67%，故不适合工业化生产。
（2）Mitchell Helen, Leblanc Yves. Amination of Arenes with Electron Deficient Azodicarboxylates[J]. Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(3): 682-687利用富电子的邻甲氧基溴苯与缺电子的(E)-双(2,2,2-三氯)偶氮-1,2-二羧酸反应，乙醚作为溶剂，BF3作为催化剂，常温反应8 h，产率75%。此法原料为含氯化合物，且价格昂贵，溶剂使用了沸点较低的易燃易爆的乙醚，存在很大的安全隐患，难以进行工业化生产。
综上，目前3-溴-4-甲氧基苯胺的相关合成方法报道较少，且都不适合工业化生产。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成3-溴-4-甲氧基苯胺的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以对氟硝基苯为原料，经过溴代、醚化、硝基还原三步精加工合成而得到3-溴-4-甲氧基苯胺。本方法包含如下反应方程式：
Figure 113049DEST_PATH_IMAGE001
本发明3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）溴代反应：向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15～60 ℃，搅拌下缓慢加入溴代试剂，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～8.0:1，其中所述的溴代试剂为溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺；其中所述的溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1。
（2）醚化反应：向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯、溶剂甲醇，温度控制在10～80 ℃，搅拌下缓慢加入甲醇钠，其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为3.5～5.5:1；溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为2000～6000 ml：1 mol；反应结束后，将产品倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯。
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70～100 ℃，温度到达温度范围后，开始加入还原剂，其中还原剂与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围3.0～6.0，反应结束后，将反应产物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到黄色粉末状固体，其中所述的还原剂为Na2S或铁粉或氯化铵，。
上述反应中步骤（1）优选温度范围25～50 ℃，最佳温度范围30～40 ℃；优选醋酸与对氟硝基苯的物质的量的最佳比值范围为5.0～6.0:1。其中所述的溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.05～1.1:1。
上述反应中步骤（2）中优选温度范围20～60 ℃，最佳温度范围25～40 ℃。其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.0:1。溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为3000～4000 ml：1 mol。
上述反应中步骤（3）优选反应温度范围85～95 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。其中所述的还原剂为Na2S，其与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围4.0～5.0。
本发明的优点在于
（1） 以对氟硝基苯为初始原料，价格低廉，且容易得到，大大降低了反应成本。
（2）以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，反应条件温和，且定位效果好，没有副产物。反应后处理方便。
（3）以Na2S作为还原硝基的还原剂，原料转化率高且后处理方便。
（4）溴代反应和醚化反应阶段在常温条件下就可得到很好的反应效果，大大节省了能源。
具体实施方式
实施例一：
（1）溴代反应：向反应容器中加入7.05 g 对氟硝基苯、25 g 醋酸，水浴控温到15 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过15 ℃。加完后保温反应10 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯9.95 g，收率90.5%。
（2）醚化反应：向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，175 ml甲醇，水浴控温10 ℃，缓慢加入12.15 g甲醇钠，加入过程中，体系温度保持在10 ℃。加完后保温反应4 h，反应结束。反应完后将反应物倒入1000 ml冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯11.15 g，收率96.1%。
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入11.6 g 3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2处，升温到70 ℃，分批加入17.55 g Na2S，加完后保温反应10 h，反应结束。反应完后将反应物倒入2000 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到黄色粉末状固体3-溴-4-甲氧基苯胺7.2 g，收率71.3%。
实施例二：
（1）溴代反应：向反应容器中加入7.05 g 对氟硝基苯、25 g 醋酸，水浴控温到25 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过25 ℃。加完后保温反应4.5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯9.98 g，收率90.7%。
（2）醚化反应：向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，175 ml甲醇，水浴控温20 ℃，缓慢加入12.15 g甲醇钠，加入过程中，体系温度保持在20 ℃。加完后保温反应0.8 h，反应结束。反应完后将反应物倒入1000 ml冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯11.18 g，收率96.4%。
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入11.6 g 3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2处，升温到80 ℃，分批加入17.55 g Na2S，加完后保温反应8 h，反应结束。反应完后将反应物倒入2000 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到黄色粉末状固体3-溴-4-甲氧基苯胺7.5 g，收率74.3%。
实施例三：
（1）溴代反应：向反应容器中加入7.05 g 对氟硝基苯、25 g 醋酸，水浴控温到35 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过35 ℃。加完后保温反应2.0 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯9.95 g，收率90.5%。
（2）醚化反应：向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，175 ml甲醇，水浴控温40 ℃，缓慢加入12.15 g甲醇钠，加入过程中，体系温度保持在40 ℃。加完后保温反应0.8 h，反应结束。反应完后将反应物倒入1000 ml冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯11.20 g，收率96.6%。
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入11.6 g 3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2处，升温到90 ℃，分批加入17.55 g Na2S，加完后保温反应5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入2000 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到黄色粉末状固体3-溴-4-甲氧基苯胺7.4 g，收率73.2%。
实施例四：
（1）溴代反应：向反应容器中加入7.05 g对氟硝基苯、25 g 醋酸，水浴控温到45 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过45 ℃。加完后保温反应1.8 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，经过仪器分析产物发现有副反应发生。
（2）醚化反应：向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，175 ml甲醇，水浴控温60 ℃，缓慢加入12.15 g甲醇钠，加入过程中，体系温度保持在60 ℃。加完后保温反应0.2 h，反应结束。反应完后将反应物倒入1000 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到黄色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯11.25 g，收率96.6%。
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入11.6 g 3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2处，升温到95 ℃，分批加入17.55 g Na2S，加完后保温反应5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入2000 ml冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到黄色粉末状固体3-溴-4-甲氧基苯胺7.3 g，收率72.3%。
以上所述，仅是本发明在其他反应条件在最佳范围内时，温度变化对反应所产生的影响的实施例，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）溴代反应：向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制25～50 ℃，搅拌下缓慢加入溴代试剂反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯，醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为5.0～6.0:1；其中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺；其中N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.05～1.1:1;
（2）醚化反应：向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯、溶剂甲醇，温度控制在20～60 ℃，搅拌下缓慢加入甲醇钠，反应结束后，将产品倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯；其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.0:1；溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为3000～4000 ml：1 mol;
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在85～95 ℃，温度到达温度范围后，开始加入还原剂，反应结束后，将反应产物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到黄色粉末状固体，还原剂为Na2S；其中还原剂与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围4.0～5.0。
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