JPH0347256B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0347256B2
JPH0347256B2 JP58206866A JP20686683A JPH0347256B2 JP H0347256 B2 JPH0347256 B2 JP H0347256B2 JP 58206866 A JP58206866 A JP 58206866A JP 20686683 A JP20686683 A JP 20686683A JP H0347256 B2 JPH0347256 B2 JP H0347256B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acetyl
formula
hydroxy
propylphenoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58206866A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59104344A (ja
Inventor
Sutanrei Maasharu Uinsuton
Honfuretsuto Baaji Jon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS59104344A publication Critical patent/JPS59104344A/ja
Publication of JPH0347256B2 publication Critical patent/JPH0347256B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 肺に於けるアレルギー反応に関する研究によ
り、リポキシゲナーゼの作用によつて生成するア
ラキドン酸誘導体類が様々な疾病状態に関与して
いることが証明されている。これらのアラキドン
酸代謝産物のあるものは、エイコサテトラエン酸
類に分類されている（ロイコトリエン類と称され
る）。現在では、その内の３物質が従来アナフイ
ラキシー（過敏症）の遅延反応物質（SRS−Ａ）
と呼ばれてきた主要成分であると考えられてい
る。 ヨーロツパ特許出願第28063号には、SRS−Ａ
の拮抗物質であるという一連のフエノキシアルコ
キシフエニル誘導体が記載されている。 本発明は、ロイコトリエン類がその原因となる
メデイエーター（介在物質）であると考えられて
いる喘息の様なアレルギー性疾患の治療に用いる
ことのできる、強力な、選択的ロイコトリエン拮
抗物質である化学物質を提供するものである。 更に詳しくは、本発明は式（）： 〔式中、R1は水素またはC1−C6アルキル、R2
は水素、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニ
ル、R3は水素、C1−C10アルキル、フエニル、C1
−C10アルキル置換フエニル、ビフエニルまたは
ベンジルフエニル、R4は−COOH、−CONR8R9、
−CONHOH、−SC（＝NH）NH2、
【式】または【式】であり、 R8およびR9は各々独立して水素またはC1−C3
アルキルであるか、あるいは窒素原子と一緒にな
つてＮ−メチルピペラジン環を形成し、Ｒは水
素、C1−C4アルキルまたは−CH2COOH、ｐは
０，１または２を表わし、 R5およびR6は各々独立して水素またはC1−C3
アルキル、ｎは０〜10を表わす〕 で示される化合物群およびそれらの塩類を提供す
るものである。 式（）で示される化合物の内、R4がシアノ
またはシアノチオである化合物は、本発明に係る
ある種の他の化合物の製造における中間体として
有用である。その他の式（）で表わされる化合
物は喘息の様な即時型過敏症々状の治療に有用で
ある。 式（）で表わされる化合物のうち好ましいも
のは、 (a) R1がC1−C6アルキル、特にメチル、 (b) R2がC1−C6アルキル、特にプロピル、 (c) R2がC3−C6アルケニル、特にアリル、 (d) R3が水素、 (e) R5が水素、 (f) R6が水素、 (g) R4が−COOH、 (h) R4が５−テトラゾリル（Ｒは水素）、 (i) R4が５−チオテトラゾリル（Ｒは水素、ｐ
は０）、そして (j) ｎが１〜４、特にｎが１または２、 である化合物群である。 式（）で表わされる化合物のうち特に好まし
いものはR1がメチルであつて、R2がプロピルで
ある化合物群である。またR4が５−テトラゾリ
ル（Ｒは水素）、５−チオテトラゾリル（Ｒは水
素、ｐは０）または−COOHである化合物群も
特に好ましい。 本明細書で使用する語句は下記の意義を有す
る。 “C1−C10アルキル”という語句は、炭素原子
数１〜10の直鎖および分子鎖状脂肪族基であつ
て、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、アミル、イソアミル、sec−アミル、
sec−イソアミル（１，２−ジメチルプロピル）、
tert−アミル（１，１−ジメチルプロピル）、ヘ
キシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、
sec−ヘキシル（１−メチルペンチル）、２−メチ
ルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−
ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，
３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプ
ロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプ
チル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、sec
−ヘプチル（１−メチルヘキシル）、２，２−ジ
メチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、
４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペ
ンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジ
メチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチ
ル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３
−トリメチルブチル、オクチル、イソオクチル
（６−メチルヘプチル）、sec−オクチル（１−メ
チルヘプチル）、tert−オクチル（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）、ノニル、１−、２−、
３−、４−、５−、６−、または７−メチルオク
チル、１−、２−、３−、４−、または５−エチ
ルヘプチル、１−、２−、または３−プロピルヘ
キシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５
−、６−、７−、または８−メチルノニル、１
−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオ
クチル、１−、２−、３−、または４−プロピル
ヘプチルその他同種のものを意味する。“C1−C10
アルキル”という用語の定義には、“C1−C3アル
キル”および“C1−C6アルキル”も含まれる。 “C3−C8シクロアルキル”という語句は、炭
素数３〜８の飽和の脂環式化合物、例えばシクロ
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオ
クチルその他同種類のものを意味する。 “C2−C6アルケニル”という語句は、炭素数
２〜６の直鎖および分枝鎖状基、例えばエテニ
ル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、ｎ−ヘキセ
ニルその他同種類のものを意味し、その定義中に
は“C3−C6アルケニル”なる語句をも包含して
いる。 本発明に係る、薬学的に許容し得る塩基付加塩
には、無毒性の塩基性有機アミン類、即ち脂肪族
および芳香族アミン類、脂肪族ジアミン類、ヒド
ロキシアルキルアミン類その他同種類のもので形
成される塩と同様に、無機塩基、即ちアンモニウ
ム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および重炭酸塩その他同種類のもの
で形成される塩が含まれる。従つて、本発明にお
ける塩の形成に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化
カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノ
ールアミン、その他同種類のものが含まれる。カ
リウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。 また、式（）の化合物がアミン誘導体（例え
ばR4が−SC（＝NH）NH2を表わす場合）である
場合には、これらの化合物群は対応する酸付加塩
として存在してもよい。従つて、本発明に係る薬
学的に許容し得る酸付加塩には、脂肪族モノおよ
びジカルボン酸類、フエニル置換アルカン酸類、
ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸類、芳
香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類等の
無毒性有機酸の塩、および、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン
酸、その他同種類のものからなる無機酸の塩が含
まれる。従つて薬学的に許容し得る塩には、例え
ば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、
二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フツ化
水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプレート、ヘプタン酸塩、プロピオー
ル酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオ
エート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香
酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、
メトキシベンゾエート、フタル酸塩、テレフタル
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンス
ルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオ
ン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、その他同種類の
塩が含まれる。好適なものは無機酸との塩類であ
り、特に塩酸または臭化水素酸との塩類が好まし
い。 式（）で表わされる化合物においてR3が水
素でなく、且つ／またはR5とR6が異る場合には
様々な立体異性体の存在することが理解されよ
う。しかし本発明はいかなる立体異性体にも限定
することなく、式（）の化合物がとり得る全て
の異性体およびラセミ体の全てを包含するもので
ある。 本発明に係る化合物は式（）： （式中、R1およびR2は上で定義した通りのも
のである）で示されるフエノールと、式（）： （式中、R3、R5、R6およびｎは上で定義した
通りのものであり、Ｘはハロゲンまたはスルホン
酸エステル基のような適当な脱離基、R10は水酸
基、−COO（C1−C4アルキル）またはベンズヒド
リルエステルのような保護酸エステル、あるいは
シアノまたはチオシアノを表わす）で示される化
合物とを反応させることにより製造される。式
（）の化合物と式（）の化合物との反応は等
モル量以外の割合でも完全に行なうことができる
が、通常等モル量で実施される。この反応はケト
ン（特にアセトンまたはメチルエチルケトン）の
様な非反応性溶媒中で、塩基、好ましくは水酸化
あるいは炭酸アルカリ金属、特に炭酸カリウムの
存在下において行なうのが最も良い。特にＸが塩
素の場合には、反応速度を早めるために、ヨウ化
カリウムまたはヨウ化ナトリウムの如き触媒を加
えてもよい。反応はほぼ周囲温度から反応混合物
の還流温度の範囲で行うことができるが、還流温
度で行うことが好ましい。 R10がシアノ基である場合には、生成した式
（）の化合物の誘導体は、以下の方法により本
発明に係る化合物に転換し得る。即ち、このシア
ノ誘導体中間体を加水分解することによりR4が
−COOHである式（）の化合物を得ることが
できる。この反応は、一般にシアノ誘導体を水酸
化ナトリウムの如き塩基の存在下、水性アルコー
ル中で加熱することにより行われる。また、カル
ボン酸誘導体〔式（）においてR4＝−
COOH〕、は対応するエステル誘導体の加水分解
により得ることもできる。この反応は上記の如く
水性加水分解によることもできるが、出発物質が
ジフエニルメチル（ベンズヒドリル）エステルで
ある場合には、ギ酸およびトリエチルシランで処
理した後水性条件後処理するか、酸性で加水分解
するか、アニソール中でトリフルオロ酢酸を作用
させるか、または接触水素添加する等の、当該技
術者周知の方法により行なうこともできる。出発
物質のベンズヒドリルエステル〔式（）におい
てR10＝ベンズヒドリルエステル〕は、対応する
カルボン酸化合物〔式（）において、R10＝−
COOH〕を塩化メチレン中、ジフエニルジアゾ
メタンで処理するか、あるいは、水を共沸蒸留に
より除去しながらベンズヒドロールおよび鉱酸
と、トルエンの如き溶媒中で加熱するという通常
の方法で得ることができる。 塩類は対応する酸化合物（R4＝−COOH）を
適当な塩基を用いて通常の方法で処理することに
より得られる。 アミド誘導体（R4＝−CONR8R9または−
CONHOH）は、対応するエステルを直接アミノ
リシスに付すか、あるいは対応するカルボン酸を
酸クロライドに転換し、次いでこの酸クロライド
を適当なアミンと反応させるか、またはカルボン
酸を適当なアミンの存在下１，1′−カルボニルジ
イミダゾールの如き試剤で処理するという一般的
な方法により得ることができる。いずれの場合に
おいてもエステルまたは酸と反応させる適当なア
ミンは、式（）： HNR8R9 （） （式中R8およびR9は上で定義した通りのもの
である）で示される化合物群またはヒドロキシル
アミンである。後者の場合には、ヒドロキサム酸
の誘導体が得られる。 式（）の化合物の内、R4が５−テトラゾリ
ル（Ｒ＝水素）である化合物群は、シアノ中間体
化合物を、ナトリウムアジドの如きアルカリ金属
アジド、塩化アンモニウムおよび（所望により）
塩化リチウムで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の如き非反応性高沸点溶媒中において、好ましく
は60℃から反応混合物の還流温度の範囲内で処理
することにより得られる。式（）の化合物のう
ち、チオテトラゾール化合物は、チオシアノ中間
体から同様の方法で得ることができる。 また、式（）の化合物は、式（）で示され
るフエノール化合物と式（）： （式中、R3、R5、R6およびｎは上で定義した
通りのものであり、ＸおよびX′は、同一である
かまたは異なつて、ハロゲンまたはスルホン酸エ
ステル基である）を反応させることにより製造す
ることもできる。反応生成物は式（）： （式中、R1、R2、R3、R5、R6、ｎおよびX′は
上で定義した通りのものである）で表わされる。
当該技術者にとつて自明であるように、式（）
の化合物が置換分R3、R5およびR6によつて対称
的に置換されたジハロアルカン化合物である場合
には、式（）で示されるフエノール化合物との
反応が該アルカン分子のいずれの“端”で起こつ
ても生成物質は同一であるので、脱離基Ｘおよび
X′は同一であつても異なつていてもよい。しか
しながら、式（）のアルカン化合物が非対称に
置換されている場合には、当該技術者にとつて自
明であるように、望ましい式（）の化合物を得
るには、X′よりもＸの方が良好な脱離基である
ことが必要である。式（）の化合物において
X′の方が良好な脱離基である場合には、式（）
の化合物をまず最初に式（）のような化合物に
転換し〔例えば、式（）の化合物とアルカリ金
属シアニドを反応させてR10が−CNである式
（）の化合物にする）、この生成物を前述の如く
式（）のフエノール化合物と反応させることが
できる。 式（）で示される化合物は以下の方法によつ
て本発明の他の化合物に転換することができる。
式（）の化合物をシアン化ナトリウムの如きア
ルカリ金属シアニドと共に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような高沸点の非反応性溶媒の存在
下で加熱（50℃ないし溶媒の還流温度）すると中
間体である式（′）のシアノ化合物が得られる。
この化合物を前述の如く酸、エステルあるいはテ
トラゾール誘導体に転換することができる。同様
に、本発明に係るチオテトラゾール化合物は式
（）の化合物をアルカリ金属のチオシアネート
と、同様の方法で反応させて式（′）のチオシ
アノ中間体を得、次にこれを通常の方法でチオテ
トラゾールに転換させることにより製造すること
ができる。 イソチオウレアおよびチオテトラゾール化合物
は、中間体（）を、それぞれチオウレアおよび
５−メルカプトテトラゾールと反応させることに
より得ることができる。上記反応はいずれも２種
の反応物質を、非反応性溶媒中で、好ましくは室
温から還流温度の間で約２、３日間撹拌すること
で実施される。チオウレアを用いた反応の場合に
は、エタノールが溶媒として好適であり、生成物
は通常、直接に形成されるイソチウロニウムハロ
ゲン化水素酸塩として単離される。また、５−メ
ルカプトテトラゾールを用いる反応においては、
ジメチルホルムアミドが好適な溶媒であり、アル
カリ金属炭酸塩の如き酸捕獲剤を反応系に加える
ことが好ましい。 特に式（）の化合物において、R5および／
またはR6が水素でない化合物群は、式（′）： の化合物と式（）： 〔式中、R1、R2、R3、R5、R6、X′、およびｎ
は前に定義した通りのものであり、R′10はシアノ
（−CN）またはカルボン酸エステルである〕 で表わされるアルカン化合物とを反応させて式
（″）： で示される化合物を得、次いでこの化合物を前述
の方法で転換させることにより得ることができ
る。式（′）の化合物と式（）の化合物を反
応させるには、まず式（）の化合物に強塩基、
例えば液体アンモニアに溶解した金属ナトリウム
に触媒量の塩化第二鉄を加えたもの、テトラヒド
ロフランまたはジメチルホルムアミドの如き溶媒
に入れたジイソプロピルリチウムアミドまたは水
素化ナトリウムなどを作用させて式（）化合物
のアニオンを調製する。このアニオンと中間体
（′）（好ましくはX′＝臭素）を反応させると式
（″）の化合物が得られる。 また式（″）の化合物は、まず式（）で示
される化合物のアニオンと式（′） 〔式中、ｎ、R3、ＸおよびX′は前に定義した
通りのものであり、且つ、式（′）が非対称で
あるときには、X′はＸより優れた脱離基、好ま
しくは臭素である〕 で示される化合物を反応させて式（′）： で示される中間体を得、これを式（）のフエノ
ール化合物と縮合させた後、常法により転換させ
ることにより製造することができる。 本発明におけるチオテトラゾール誘導体（ｐ＝
０）はメタノール中の過酸化水素または水性アル
コール中の過ヨウ素酸アルカリ金属の如き緩和な
酸化剤で処理することにより対応するスルホキシ
ド化合物（ｐ＝１）に転換される。また、これら
のチオあるいはスルホキシド化合物を、酢酸中の
過酸化水素またはメタノール中のｍ−クロル過安
息香酸の如き強酸化剤で処理することにより対応
するスルホン類（ｐ＝２）を得ることができる。 Ｒが水素である場合には、テトラゾールおよび
チオテトラゾール部分は1Hと2H互変異性体の平
衡状態にある。Ｒが水素でない化合物について
は、５−テトラゾールおよび５−チオテトラゾー
ル化合物を適当なアルキルハライドによりアルキ
ル化することにより、５−テトラゾールおよび５
−チオテトラゾールの１−置換体および２−置換
体を得ることができる。この生成物はクロマトグ
ラフイーまたは結晶化等の手段により分離するこ
とができる。 Ｒが−CH2COOHである化合物は対応するエ
ステルを通常の方法で加水分解することにより得
ることができる。 すなわち、本発明は式（）： 〔式中、R1は水素またはC1−C6アルキル、R2
は水素、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニ
ル、R3は水素、C1−C10アルキル、フエニル、C1
−C10アルキル置換フエニル、ビフエニルまたは
ベンジルフエニル、R4は−COOH、−CONR8R9、
−CONHOH、−SC（＝NH）NH2、
【式】または【式】であり、 R8およびR9は各々独立して水素、C1−C3アルキ
ルであるか、あるいは窒素原子と一緒になつてＮ
−メチルピペラジン環を形成し、Ｒは水素、C1
−C4アルキルまたは−CH2COOH、ｐは０，１
または２を表わし、 R5およびR6は各々独立して水素またはC1−C3
アルキル、ｎは０〜10を表わす〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し
得る塩の製造方法であつて、 (a) 式（）： で表わされる化合物と式（）： 〔式中、R3、R5、R6およびｎは式（）の定
義と同意義であり、Ｘは脱離基、R10はシアノ、
シアノチオまたは−COOR7（R7は式（）の定義
と同意義である）を表わす〕 で示される化合物を反応させてR4がシアノ、シ
アノチオまたは−COOR7である式（）で示さ
れる化合物を得るか、または (b) 式（′）： 〔式中、R1、R2、R3およびｎは式（）の定
義と同意義であり、X′は脱離基である〕 で表わされる化合物とカルバニオン源である式
（′）： 〔式中、R5およびR6は式（）の定義と同意
義であり、R10′はシアノまたはCOOR7（R7は式
（）の定義と同意義である）を表わす〕 で示される化合物を反応させ、R4がシアノまた
は−COOR7である式（）の化合物を得るか、
または、 (c) 式（）： 〔式中、R1、R2、R3、R5およびR6は式（）
の定義と同意義であり、X′は脱離基である〕 で示される化合物を、 (1) アルカリ金属シアニドと反応させR4がシ
アノである式（）の化合物を得るか、また
は、 (2) アルカリ金属チオシアネートと反応させて
R4がシアノチオである式（）の化合物を
得るか、または、 (3) チオウレアと反応させてR4が−SC（＝
NH）NH2である式（）の化合物を得る
か、または、 (4) ５−メルカプトテトラゾールと反応させて
R4がテトラゾリルチオである式（）の化
合物を得るか、あるいは、 (d) R4がシアノである式（）の化合物を加水
分解してR4がカルボキシルである式（）の
化合物を得るか、または、 (e) R4がシアノである式（）の化合物をアル
カリ金属アジドおよび塩化アンモニウムと反応
させてR4が５−テトラゾリルである式（）
の化合物を得るか、または、 (f) R4がシアノチオである式（）の化合物を
アルカリ金属のアジドおよび塩化アンモニウム
と反応させ、R4がテトラゾリルチオである式
（）の化合物を得るか、または、 (g) 式（）： 〔式中、R1、R2、R3、R5、R6およびｎは式
（）の定義と同意義であり、Ｚは保護酸エステ
ルまたは−COClを表わす〕 で示される化合物を、 (1) 水と反応させてR4がカルボキシルである
式（）の化合物を得るか、あるいは、 (2) HNR8R9（R8およびR9は式（）の定義と
同意義である）と、反応させてR4が−
CONR8R9である式（）の化合物を得る
か、あるいは、 (3) H2NOHと反応させてR4が−CONHOHで
ある式（）の化合物を得るか、または、 (h) R4が である式（）の化合物を (1) 緩和な酸化剤と反応させR4が である式（）の化合物を得るか、または、 (2) 強酸化剤と反応させてR4が である式（）の化合物を得るか、または、 (3) アルキルハライドと反応させてR4が （Ｒは式（）の定義と同意義である）である
式（）の化合物を得るか、または、 (i) R4が である式（）の化合物を強力な酸化剤と反応さ
せてR4が である式（）の化合物を得るか、または、 (j) R4が である式（）の化合物をアルキルハライドと反
応させてR4が （Ｒは式（）の定義と同意義である）である
式（）の化合物を得るか、または、 (k) R4が【式】または 【式】である式（） に相当する化合物を加水分解してR4が
【式】または 【式】である式（）の化合物 を得るか、あるいは、 (l) 式（）の化合物を塩に変換することを特徴
とする方法を提供するものである。 式（）、（）、（）、（′）、（）および
（）で表わされる中間体化合物は市販されてい
るか、文献公知の化合物であるが、当該技術者周
知の方法で調製することもできる。 以下に製造例および実施例をあげて出発物質、
中間体および本発明化合物の製造法をさらに詳し
く説明する。これらの実施例はいかなる点におい
ても本発明を制約するものではない。生成物の特
性を表わすのに用いられる“ｍ／ｅ”なる表示
は、生成物のマススペクトルに表われた質量−イ
オン電荷比を意味する。一般にこの値は主ピーク
の分子量に対応しており、したがつて“M+”の
記号で表わした。化合物の構造をIRまたはプロ
トンNMR分析により確認した場合は、化合物に
それぞれIRおよび／またはNMRデータを付し
た。 尚、以下に記載の実施例中、実施例１から７、
21、および55から60は、シアノまたはシアノチオ
化合物についての説明であり、そこに記載の化合
物は本発明化合物の中間体に当たる。 実施例 １ ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタンニトリル Ａ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフエノキシ）ブチルブロマイドの製造 １，４−ジブロモブタン221.98ｇ（1.028モ
ル）、炭酸カリウム35.52ｇ（257ミリモル）およ
びヨウ化カリウム4.5ｇをアセトン800mlに入れた
還流溶液に、２，４−ジヒドロキシ−３−プロピ
ルアセトフエノン50ｇ（257ミリモル）をアセト
ン300mlに入れた溶液を３時間かけてゆつくり滴
下した。反応溶液を約19時間還流した後、温時
過し液を減圧下に蒸発させた。黄色の残留油を
0.25mmHgで減圧蒸留すると、まず30℃付近で過
剰のジブロモブタンが回収された後、180℃で目
的物質の４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）ブチルブロマイド
66.12ｇが留出した。 Ｂ ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフエノキシ）ペンタンニトリルの製造 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ブチルブロマイド30.0ｇ
（91.1ミリモル）およびシアン化ナトリウム4.91
ｇ（100.2ミリモル）をジメチルホルムアミド225
mlに入れた溶液を75−85℃で約17時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却した後過し、液を
75℃で減圧蒸留した。残留物に0.1Nの冷塩酸を
加えた後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
0.1N塩酸で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧下に蒸発させ、５−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペン
タンニトリル21.02ｇを暗琥珀色の油として得た。
これは冷却時に結晶化した。 元素分析（C16H21NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：69.79 7.69 5.09 実測値％：69.49 4.72 5.20 実施例 ２−７ 以下に示すニトリル化合物は適当なジブロモア
ルカン化合物を用いて実施例１と同様の工程を経
て製造した。化合物は全て油状物質であり、精製
することなく次の転換反応に用いた。収率は臭化
物中間体を基準とし、モル収率（％）で表わし
た。 実施例 ２ ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘプタンニトリル収率98％ 元素分析（C18H25NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：71.26 8.31 4.62 実測値％：71.03 8.04 4.69 実施例 ３ ８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）オクタンニトリル収率83％ 元素分析（C19H27NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：71.89 8.57 4.41 実測値％：72.16 8.71 4.69 実施例 ４ ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ノナンニトリル収率86％ 元素分析（C20H29NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：72.47 8.82 4.23 実測値％：70.97 8.89 4.21 実施例 ５ 10−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）デカンニトリル収率約100
％ 元素分析（C21H31NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：73.01 9.04 4.05 実測値％：72.75 8.99 4.01 実施例 ６ 11−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ウンデカンニトリル収率約
100％ 元素分析（C22H33NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：73.50 9.25 3.90 実測値％：64.48 9.19 2.97 実施例 ７ 13−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）トリデカンニトリル収率95
％ 元素分析（C24H37NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：74.38 9.62 3.61 実測値％：74.16 9.41 3.41 実施例 ８ ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ブチル〕−テトラゾー
ル ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタンニトリル20.73ｇ
（75ミリモル）、ナトリウムアジド14.63ｇ（225ミ
リモル）および塩化アンモニウム12.04ｇ（225ミ
リモル）をジメチルホルムアミド200mlに入れた
溶液を125℃で約17時間加熱した。この時点でナ
トリウムアジド9.75ｇ（150ミリモル）および塩
化アンモニウム8.02ｇ（150ミリモル）を加え、
更に６時間加熱した。反応混合物を熱時過した
後減圧下に蒸発乾固して粘性暗色油を得た。残留
物を希塩酸で処理した後酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に
蒸発させ、冷時結晶化する油状物質を得た。この
結晶を酢酸エチル中で脱色炭と共に約30分間煮沸
した。溶液を熱時過し、液を冷蔵庫内で冷却
して橙−琥珀色の結晶を得た。結晶を減圧過し
て酢酸エチルで洗浄し、表題の生成物6.49ｇを得
た。mp＝約113.5〜115℃ 元素分析（C16H22N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値％：60.36 6.97 17.60 15.08 実測値％：60.14 6.86 17.75 15.12 実施例 ９−14 以下の実施例におけるテトラゾール化合物は、
各ニトリル中間体から実施例８と同様の工程で得
られた。収率はニトリル中間体からのモル（％）
で表わした。 実施例 ９ ５−〔６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ヘキシル〕−テトラゾー
ル mp＝約86.5〜90℃ 収率８％ 元素分析（C18H26N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値％：62.41 7.57 16.17 13.85 実測値％：62.17 7.37 16.41 14.14 実施例 10 ５−〔７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ヘプチル〕−テトラゾ
ール mp＝約92〜93.5℃、収率35％ 元素分析（C19H28N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：63.31 7.83 15.54 実測値％：63.54 8.01 15.70 実施例 11 −〔８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフエノキシ）オクチル〕−テトラゾー
ル mp＝約82.5〜84.5℃、収率４％ 元素分析（C20H30N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値％：64.15 8.08 14.96 12.82 実測値％：64.12 7.82 15.06 12.99 実施例 12 ５−〔９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ノニル〕−テトラゾー
ル mp＝約107〜115℃、収率68％ 元素分析（C21H32N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値％：64.92 8.30 14.42 12.35 実測値％：64.66 8.49 14.15 12.61 実施例 13 ５−〔10−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）デシル〕−テトラゾー
ル mp＝約74.5〜84.5℃、収率18％ 元素分析（C22H34N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値％：65.64 8.51 13.92 11.92 実測値％：65.59 8.47 14.11 11.67 実施例 14 ５−〔12−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ドデシル〕−テトラゾ
ール mp＝約84〜88℃、収率51％ 元素分析（C24H38N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：66.95 8.90 13.01 実測値％：67.13 8.77 13.13 実施例 15 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）−６−（４−ベンジルフエニ
ル）ヘキサン酸（カプロン酸） Ａ アジピン酸モノメチルエステルモノ酸クロラ
イドの製造 塩化メチレン300mlにアジピン酸モノメチルエ
ステル100ｇと塩化チオニル200mlを加え、次いで
ジメチルホルムアミド１mlを加えた。約16時間、
還流下に撹拌して反応させた。反応混合物を冷却
し、減圧下で蒸発させた。得られた橙色油を５mm
Hgで減圧蒸留した。97〜100℃（最多留出温度
98.5℃）の範囲の留分を集め総計95.7ｇの薄橙色
油を得た。これはNMRによりアジピン酸モノメ
チルエステルモノ酸クロライドであると、同定さ
れた。 Ｂ メチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−オ
キソ−ヘキサノエートの製造 アジピン酸モノメチルエステルモノ酸クロライ
ド45.8ｇとジフエニルメタン40.0ｇを塩化メチレ
ン1000mlに入れた溶液を外部からの氷／エタノー
ル浴で約−10℃に冷却した。温度を−８〜−10℃
に保持して塩化アルミニウム66.5ｇを２時間かけ
て加えた。次に反応混合物を塩酸−氷混合物（ス
ラツシユ、全容量4000ml）に加えた。塩化メチレ
ン層を分離して減圧下に蒸留すると淡桃色の粘稠
な液体を得た。この物質は冷却すると結晶しはじ
めた。これを0.5mmHgで減圧蒸留し、約190〜235
℃で留出するメチル６−（４−ベンジルフエニル）
−６−オキソ−ヘキサノエート34.7ｇを得た。 Ｃ エチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−ヒ
ドロキシ−ヘキサノエートの製造 ６−（４−ベンジルフエニル）−６−オキソ−ヘ
キサノエート34.7ｇをエタノール300mlに入れ、
水素化ホウ素ナトリウム5.1ｇで処理した後、反
応混合物を約17時間撹拌した。エタノールを減圧
下に蒸発させて除き、残留物を冷希塩酸で処理し
た後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層
を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後
減圧下に蒸発させ、エチル６−（４−ベンジルフ
エニル）−６−ヒドロキシ−ヘキサノエート26.6
ｇを黄色油として得た。これは精製せずに次工程
に用いた。 Ｄ エチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−ブ
ロモ−ヘキサノエートの製造 エチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−ヒド
ロキシ−ヘキサノエート26.6ｇを塩化メチレン
400mlに入れた溶液を予め−10℃に冷却し、この
中へ三臭化リン25.3ｇを塩化メチレン100mlに入
れた溶液を加えた。室温に戻しながら約16時間撹
拌して反応させた。反応混合物を６の氷水に入
れ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
した後硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せてエチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−ブ
ロモ−ヘキサノエート26.1ｇを黄色油として得
た。 Ｅ エチル６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフエノキシ）−６−（４−ベンジ
ルフエニル）ヘキサノエートの製造 エチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−ブロ
モ−ヘキサノエート9.75ｇ、２，４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフエノン5.03ｇ、炭酸カ
リウム3.57ｇおよびヨウ化ナトリウム1.0ｇをア
セトン175mlに入れた溶液を約86時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに入れ、０−
20％酢酸エチル／ヘキサンで傾斜溶出（グラデイ
エント）して精製した。適当な画分を集めて蒸発
させ目的物質2.5ｇを得た。これを次の加水分解
に用いた。該物質のNMRはエチル６−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）−６−（４−ベンジルフエニル）ヘキサノエー
トを支持した。 Ｆ ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフエノキシ）−６−（４−ベンジルフエ
ニル）ヘキサン酸の製造 エチル６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）−６−（４−ベンジルフ
エニル）ヘキサノエート2.5ｇを1N水酸化ナトリ
ウム40mlとエタノール20mlに入れた溶液を24時間
撹拌した。反応混合物を水100mlで希釈しヘキサ
ンと酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性に
し酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下に蒸発
させ表題の生成物1.83ｇを得た。 元素分析（C30H34O5） Ｃ Ｈ 理論値％：75.92 7.22 実測値％：75.65 7.31 実施例 16 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）−６−（４−ベンジルフエニル）ヘキサン酸 エチル６−（４−ベンジルフエニル）−６−ブロ
モ−ヘキサノエート3.75ｇと２，４−ジヒドロキ
シアセトフエノン1.94ｇを実施例15の工程に従つ
て反応させ、得られた中間化合物のエチルヘキサ
ノエート誘導体を加水分解することにより表題の
生成物0.95ｇを油として得た。 元素分析（C27H28O5） Ｃ Ｈ 理論値％：74.98 6.53 実測値％：74.75 6.72 実施例 17 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）−６−（４−ビフエニル）ヘ
キサン酸 実施例15Fの工程に従つて表題の生成物を油と
して得た。 元素分析（C29H32O5） Ｃ Ｈ 理論値％：75.63 7.00 実測値％：75.39 7.17 実施例 18 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）−６−（４−ビフエニル）ヘキサン酸 ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフ
エノンの代りに２，４−ジヒドロキシアセトフエ
ノンを用いて実施例17の工程に従つて反応させ、
表題の化合物を得た。mp＝約66〜68℃ 元素分析（C26H26O5） Ｃ Ｈ 理論値％：74.62 6.26 実測値％：74.82 6.21 実施例 19 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）−６−フエニルヘキサン酸 ジフエニルメタンの代りにベンゼンを用いて実
施例15の工程に従い、表題の生成物を油として得
た。 元素分析（C23H28O5） Ｃ Ｈ 理論値％：71.85 7.34 実測値％：71.59 7.25 実施例 20 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）−６−フエニルヘキサン酸 ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフ
エノンの代りに２，４−ジヒドロキシアセトフエ
ノンを用いて実施例19の工程に従い、表題の生成
物を得た。mp＝約91〜93℃ 元素分析（C20H22O5） Ｃ Ｈ 理論値％：70.16 6.48 実測値％：70.00 6.32 実施例 21 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘキサンニトリル ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフ
エノン44.4ｇ、６−クロロカプロニトリル42.2
ｇ、炭酸カリウム33.2ｇおよびヨウ化カリウム
4.0ｇをメチルエチルケトン１に入れ３日間還
流させた。反応混合物を過し、液を減圧下に
蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
イー（０−30％酢酸エチル／ヘキサン傾斜溶出）
により精製し表題の生成物53.6ｇを油として得
た。 元素分析（C17H23NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：70.56 8.01 4.84 実測値％：70.34 8.22 5.13 実施例 22 ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンチル〕−テトラゾ
ール 実施例８の工程に従い、６−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ヘキ
サンニトリル19.95ｇを転換させ表題の生成物
12.7ｇを得た。mp＝約95〜96℃ 元素分析（C17H24N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：61.43 7.28 16.86 実測値％：61.34 7.08 16.72 実施例 23 ５−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロピル〕−テトラゾ
ール 表題化合物のニトリル中間体は、２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノン50.0ｇ
（257ミリモル）、４−クロロブチロニトリル29.27
ｇ（282ミリモル）、炭酸カリウム38.97ｇ（282ミ
リモル）およびヨウ化カリウム４ｇをメチルエチ
ルケトン800mlに入れたものを用いて実施例21の
工程に従い、ばら色の準結晶性固型物として、そ
の57.58ｇを得た。この中間体20ｇを一般的な方
法でテトラゾール化合物に転換させ、表題の化合
物6.9ｇを得た。mp＝約143〜145℃ 元素分析（C15H20N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：59.20 6.62 18.41 実測値％：58.96 6.48 18.49 実施例 24 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘキサン酸 ６−ブロモヘキサン酸14.6ｇ（80ミリモル）と
ジフエニルジアゾメタン17.0ｇ（88ミリモル）を
塩化メチレン200ml中で触媒量の三フツ化ホウ素
エーテラートの存在下、系中で反応させることに
より６−ブロモヘキサン酸のベンズヒドリルエス
テルを調製した。塩化メチレンを減圧下に蒸発さ
せて除き、残留油をメチルエチルケトン300mlに
溶かした。この溶液に２，４−ジヒドロキシ−３
−プロピルアセトフエノン15.5ｇ（80ミリモル）、
炭酸カリウム11.0ｇ（80ミリモル）およびヨウ化
カリウム２ｇを加えた。一夜還流して反応させた
後過し、溶媒を減圧下で除去した。残留油を酢
酸エチル200mlに溶かし、ヘキサン約50mlを加え
た。この有機溶液を希炭酸カリウム溶液各250ml
で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
した後過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生成
物は高圧液体クロマトグラフイー（シリカゲル、
０−20％酢酸エチル／ヘキサン傾斜溶出）で精製
した後、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、
ジフエニルメチル６−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）−ヘキサノエ
ートの結晶24.9ｇを得た。 このベンズヒドリルエステル20ｇをギ酸150ml
とトリエチルシラン10ml中で２日間撹拌すること
により加水分解した。溶媒を減圧下で除去し、残
留物を酢酸エチル／ヘキサンに入れた。次いでこ
の有機溶液を希炭酸カリウム溶液200mlで抽出し、
水溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸エチル200
mlで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥して過した後、蒸発乾固した。残留物を
塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し、表題の生
成物5.3ｇを得た。mp＝約63〜64℃ 元素分析（C17H24O5） Ｃ Ｈ 理論値％：66.21 7.85 実測値％：65.95 7.63 実施例 25−34 実施例24の工程に従つて、適当なフエノール類
およびブロモアルカン酸類から、以下のアルカン
酸誘導体を製造した。収率はブロモアルカン酸を
基準とするモル収率で表わされている。 実施例 25 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ヘキサン酸mp＝約130〜131℃、収率６％ 元素分析（C14H18O5） Ｃ Ｈ 理論値％：63.15 6.81 実測値％：63.13 6.92 実施例 26 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ア
リルフエノキシ）ヘキサン酸 mp＝約82〜83
℃、収率16％ 元素分析（C17H22O5） Ｃ Ｈ 理論値％：66.65 7.24 実測値％：65.70 7.02 実施例 27 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）酪酸 mp＝約132〜134℃、
収率21％ 元素分析（C15H20O5） Ｃ Ｈ 理論値％：64.27 7.19 実測値％：64.02 7.27 実施例 28 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタン酸 mp＝約99〜
100℃、収率１％ 元素分析（C16H22O5） Ｃ Ｈ 理論値％：65.29 7.53 実測値％：65.16 7.34 実施例 29 ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘプタン酸 mp＝約59〜
60℃、収率19％ 元素分析（C18H26O5） Ｃ Ｈ 理論値％：67.06 8.13 実測値％：67.19 7.93 実施例 30 ８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）オクタン酸 mp＝約77〜
78℃、収率19％ 元素分析（C19H28O5） Ｃ Ｈ 理論値％：67.83 8.39 実測値％：68.13 8.40 実施例 31 ９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ノナン酸 mp＝約42〜43
℃、収率24％ 元素分析（C20H30O5） Ｃ Ｈ 理論値％：68.55 8.63 実測値％：68.69 8.40 実施例 32 10−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）デカン酸 mp＝約55〜56
℃、収率26％ 元素分析（C21H32O5） Ｃ Ｈ 理論値％：69.20 8.85 実測値％：69.54 8.73 実施例 33 11−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ウンデカン酸 mp＝約58
〜59℃、収率17％ 元素分析（C22H34O5） Ｃ Ｈ 理論値％：69.81 9.05 実測値％：69.93 8.94 実施例 34 ６−（４−プロピオニル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ヘキサン酸 mp＝約
113〜114℃、収率19％ 元素分析（C18H26O5） Ｃ Ｈ 理論値％：67.06 8.13 実測値％：66.23 8.73 実施例 35 Ｎ−〔６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ヘキシル〕モルホリン
塩酸塩 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘキシルブロマイド10.7ｇ
（30ミリモル）およびモルホリン5.76ｇ（66ミリ
モル）をジメチルホルムアミド100mlに入れた溶
液を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、
残留物を酢酸エチル200mlと希塩酸200mlに分配さ
せた。水層を分離して希炭酸カリウム溶液で塩基
性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後蒸発乾
固した。残留物をエーテル200mlに溶かした溶液
に塩化水素ガスを吹込んだ。生成した沈殿を取
し表題の生成物8.6ｇを得た。 mp＝約157〜159
℃ 元素分析（C21H33NO4・HCl） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：63.02 8.57 3.50 実測値％：62.82 8.35 3.42 実施例 36−38 実施例35の工程に従つて適当なアミン類から以
下に示す化合物を得た。 実施例 36 Ｎ−メチル−N′−〔６−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ヘキシ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 mp＝約215℃（分
解） 元素分析（C22H36N2O3・2HCl） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：58.59 8.52 6.23 実測値％：58.99 8.72 6.16 実施例 37 ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）−１，１−ジメチルペ
ンチル〕−テトラゾール アンモニア約200mlに触媒量の塩化第二鉄を加
え、次いで金属ナトリウム1.84ｇ（80ミリモル）
を加えた。アンモニア溶液に、イソブチロニトリ
ル3.64mlをエーテル50mlに入れた溶液を２分間で
滴下した。滴下終了５分後に４−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ブ
チルブロマイド3.16ｇ（40ミリモル）をエーテル
50mlに入れた溶液を２分間で加えた。16時間撹拌
して反応させる間にアンモニアは蒸発した。生成
物を酢酸エチルと希塩酸に分配した。酢酸エチル
層を蒸発させて得られる残留物を高圧液体クロマ
トグラフイーで精製し６−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−１，１
−ジメチルヘキシルニトリル5.6ｇを得た。 元素分析（C19H27NO3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：71.89 8.57 4.41 実測値％：72.14 8.61 4.19 このニトリル中間体（2.5ｇ）を実施例８と同
様の工程に従つてテトラゾール化合物に転換し、
表題の化合物0.2ｇを得た。 mp＝約112〜115℃ 元素分析（C19H28N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：63.31 7.83 15.54 実測値％：63.33 8.08 15.75 実施例 38 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘプタン酸 実施例15の工程に従つてエチル−６−オキソ−
ヘプタノエートをエチル−６−ブロモヘプタノエ
ートに転換した。エチル−６−ブロモヘプタノエ
ート4.74ｇを２，４−ジヒドロキシ−３−プロピ
ルアセトフエノン3.88ｇと反応させ、続いて常法
により加水分解することにより表題の生成物300
mgを油として得た。 元素分析（C18H26O5） Ｃ Ｈ 理論値％：67.06 8.13 実測値％：66.03 7.76 実施例 39 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ヘプタン酸 実施例38の工程に従い、６−ブロモヘプタノエ
ート4.74ｇと２，４−ジヒドロキシアセトフエノ
ン3.04ｇとを通常の方法で反応させ、その生成物
を加水分解して表題の生成物を得た。mp＝約116
〜118℃ 元素分析（C15H20O5） Ｃ Ｈ 理論値％：64.27 7.19 実測値％：64.15 7.38 実施例 40 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）−２，２−ジメチルヘキサ
ン酸 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）−２，２−ジメチルヘキサノ
エート1.1ｇおよびヨウ化リチウム2.6ｇをコリジ
ン50mlに入れた溶液を窒素雰囲気（blanket）下
で約46時間100℃に加熱した。反応混合物を氷に
加え、塩酸で酸性にした後エーテルで抽出した。
エーテル層を10％炭酸ナトリウムにより３回洗浄
した後希塩酸、水および塩化ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄した。エーテル層を蒸発乾固して表題
の生成物1.03ｇを得た。M+＝336：NMR 実施例 41 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）−２，２−ジメチルヘキサン酸 実施例40の工程に従い、メチル６−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシフエノキシ）−２，２−ジ
メチルヘキサノエート1.0ｇを加水分解して表題
の生成物0.86ｇを得た。M+＝294：NMR 実施例 42 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ノナン酸 実施例15Eおよび15Fに従いメチル６−ブロモ
−ノナノエート1.18ｇ、２，４−ジヒドロキシ−
３−プロピルアセトフエノン0.91ｇを炭酸カリウ
ム0.65ｇの存在下に、アセトン40ml中で反応させ
た。生成したエステル中間体を水性アルコール中
で水酸化ナトリウムにより加水分解し、表題の生
成物を得た。M+＝350：NMR 実施例 43 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ノナン酸 実施例42の工程に従いメチル６−ブロモ−ノナ
ノエート1.13ｇと２，４−ジヒドロキシアセトフ
エノン1.31ｇとをメチルエチルケトン50ml中で反
応させた。メチルエステル中間体を加水分解し、
表題の生成物0.3ｇを得た。M+＝308：NMR、
IR 実施例 44−45 ５−（1H）−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕−
１−テトラゾリル酢酸および５−（2H）−〔５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）ペンチル〕−２−テトラゾリル
酢酸 ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンチル〕テトラゾール
3.32ｇ、炭酸カリウム1.38ｇ、ヨウ化カリウム0.5
ｇおよびエチルブロム酢酸1.67ｇをメチルエチル
ケトン100mlに入れた溶液を24時間還流した。溶
媒を蒸発させて除き、残留物を酢酸エチル250ml
に溶かした。この溶液を炭酸カリウムの飽和溶液
200mlで洗浄し、有機層を蒸発乾固して得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し
た。初期に溶離した0.8ｇの物質は２−置換テト
ラゾール生成物のエチルエステル、後に溶離した
1.0ｇの物質は１置換異性体のエチルエステルの
特性を示した。これらのエステル異性体を各別に
実施例15Fの工程に従つて加水分解し、以下に示
す生成物を得た。 ５−（1H）−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕−１
−テトラゾリル酢酸、600mg、mp＝148〜149℃ 元素分析（C19H26N4O5） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：58.45 6.71 14.35 実測値％：58.22 7.00 14.14 ５−（2H）−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕−２
−テトラゾリル酢酸、500mg、mp＝約99〜100℃ 元素分析（C19H26N4O5） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：58.45 6.71 14.35 実測値％：58.18 6.74 14.13 実施例 46 １−メチル−５−（1H）−〔５−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
ペンチル〕−テトラゾール ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンチル〕−テトラゾー
ル５ｇ、炭酸カリウム３ｇおよびヨウ化メチル
2.4ｇをメチルエチルケトン250mlに入れた溶液を
一夜還流した。反応混合物を希塩酸で処理して液
層に分離させ、有機層を硫酸カリウムで乾燥した
後蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー（エタノール２％含有塩化メチレン）に
入れ、適当な画分を集めて蒸発させ油を得た。こ
れを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ表題の
生成物1.5ｇを得た。mp＝約72〜75℃ 元素分析（C18H26N4O3） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：62.41 7.57 16.17 実測値％：62.14 7.40 15.91 実施例 47 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタン酸の他の製造方法 表題の化合物は５−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンタンニト
リル15.0ｇを2Bエタノール300mlおよび25％水酸
化ナトリウム水溶液40mlの混合物に入れ、６時間
還流させると生成した。溶液を蒸発乾固し、残留
物をジエチルエーテルと希水酸化ナトリウムに分
配させた。水層をとり酸性に調整した後、エーテ
ルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した
後、蒸発乾固させ、残留物をヘキサンと共に研和
し、過して表題の化合物11ｇを得た。 実施例 48 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタン酸アミド ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタン酸9.3ｇを塩化メチ
レン150mlに溶解させた後、ジメチルホルムアミ
ド10滴および塩化オキザリル5.22mlを加えること
により上記の酸クロライドを調製した。この混合
物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸
発させ、残留物をベンゼンに溶かし減圧下に蒸発
させた。残留した酸クロライドを塩化メチレン
100mlに溶かし、その溶液を２分した。これら塩
化メチレン溶液の1/2は実施例56において用いた
が、残る1/2の酸クロライド溶液をアンモニア溶
液200mlに滴下した。１夜撹拌後、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を希塩酸と酢酸エチルに分配させた。
酢酸エチル層を分離して炭酸カリウムの希薄溶液
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
後、蒸発乾固した。塩化メチレン／ヘキサンから
結晶化させ、表題の生成物2.8ｇを得た（２回の
合計）。mp＝約108〜110℃ 元素分析（C16H23NO4） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：65.51 7.90 4.77 実測値％：65.30 7.70 4.47 実施例 39 Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンタ
ン酸アミド 実施例48で得た酸クロライドの塩化メチレン溶
液の残りの50mlをジメチルアミン50ｇを塩化メチ
レン100mlに入れたものに加えて実施例48と同様
の工程で反応させた。塩化メチレン／ヘキサンか
ら結晶化させ、表題の化合物2.1ｇを得た。mp＝
約95〜97℃ 元素分析（C18H27NO4） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：67.26 8.47 4.36 実測値％：67.03 8.23 4.11 実施例 50 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ブタンチオ〕−テトラ
ゾール ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ブチルブロマイド6.58ｇ、炭
酸カリウム3.04ｇおよび５−メルカプトテトラゾ
ール2.02ｇをジメチルホルムアミド50mlに入れた
溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧
下に蒸発乾固し残留物を酢酸エチル150mlに溶か
した。希塩酸200mlで２回洗浄した後、該酢酸エ
チル層にヘキサンを曇りの生じるまで加えて希釈
し、次いで炭酸ナトリウムの希薄溶液100mlで抽
出した。塩基性の水層を希塩酸で酸性にした後酢
酸エチル250mlで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥、過した後蒸発乾固した。残留物を塩
化メチレン／ヘキサンから結晶化させ、表題の生
成物2.65ｇを得た。mp＝約80〜81℃ 元素分析（C16H22N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：54.84 6.33 15.99 実測値％：54.57 6.12 16.08 実施例 51−52 実施例50の工程に従い、適当な臭化物中間体か
ら以下の実施例で示す化合物を得た。 実施例 51 ５−〔２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）エタンチオ〕−テトラ
ゾール mp＝約121〜122℃ 元素分析（C14H18N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：52.16 5.63 17.38 実測値％：52.34 5.11 17.13 実施例 52 ５−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロパンチオ〕−テト
ラゾール mp＝129〜130℃ 元素分析（C15H20N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：53.55 5.99 16.65 実測値％：53.91 5.96 16.39 実施例 53 −〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフエノキシ）プロピル〕−イソチウロ
ニウム臭化水素酸塩 ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロピルブロマイド3.15ｇお
よびチオウレア0.84ｇをエタノール100mlに入れ
た溶液を約３日間還流させた。次いでこの溶液を
減圧下に蒸発させて約50mlにし、曇りを生ずるま
でジエチルエーテルを加えた後、冷凍室に放置し
た。生じたガムをデカントして除き、母液を再度
ジエチルエーテルで処理し、第２のガムを形成さ
せた。母液を蒸発乾固し、その残留物と２回分の
各々を塩化メチレンと共に研和し、得られた残渣
を一諸に合わせてイソプロパノール／エタノール
から結晶化させ、表題の生成物0.8ｇを得た。mp
＝約114〜115℃ 元素分析（C15H22N2O3S.HBr） Ｃ Ｈ Ｎ Br 理論値％：46.04 5.92 7.16 20.42 実測値％：47.95 5.91 6.85 20.80 実施例 54 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタンヒドロキサム酸 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタン酸4.6ｇを実施例48
の工程に従つて対応する酸クロライドに転換し
た。生成した酸クロライドとヒドロキシルアミン
1.05ｇとを塩化メチレン50mlに溶かし、次いでト
リエチルアミン4.15mlを塩化メチレン約50mlに入
れたものを加えた。一夜室温で撹拌した後塩化メ
チレンを蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチル
と希塩酸に分配させた。酢酸エチル層を分離して
減圧下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに
溶かして水酸化ナトリウムの希薄溶液で抽出し
た。塩基性の水層を希塩酸で酸性にした後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、蒸発乾固し、残留物を塩化メチレ
ン／ヘキサンから結晶化させ、表題の生成物400
mgを得た。 元素分析（C16H23NO5） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：62.12 7.49 4.53 実測値％：62.05 7.40 4.70 実施例 55 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ブタンチオシアネート ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ブチルブロマイド10.65ｇを
乾燥ジメチルスルホキシド60mlに入れたものにチ
オシアン酸カリウム6.5ｇを加えた。この溶液を
一夜室温で撹拌した後、水中に注ぎ入れた。この
溶液をジクロロメタンで２回抽出し、その抽出液
を合わせて２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、過し、減圧下に蒸発させた。残留オイ
ルを減圧蒸留し、表題の化合物を黄色の粘性油と
して得た。bp＝約205℃（0.45torr）、収率95％ 元素分析（C16H21NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：62.51 6.89 4.56 実測値％：62.29 6.61 4.68 Ｏ Ｓ 理論値％ 15.61 10.43 実測値％ 15.71 10.54 実施例 56−60 実施例55の工程に従い、対応する臭化物中間体
から以下の実施例に示すチオシアネート中間体を
得た。 実施例 56 ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロパンチオシアネート
bp＝約210℃（0.25torr）、収率76％ 元素分析（C15H19NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：61.41 6.53 4.77 実測値％：61.25 6.50 4.69 Ｏ Ｓ 理論値％：16.36 10.93 実測値％：16.33 10.86 実施例例 57 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタンチオシアネート
bp＝約210℃（0.6torr）、収率92％ 元素分析（C17H23NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：63.52 7.21 4.36 実測値％：63.40 7.29 4.28 Ｏ Ｓ 理論値％：14.93 9.98 実測値％：14.89 9.90 実施例 58 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘキサンチオシアネート
bp＝約220℃（0.4torr）、収率87％ 元素分析（C18H25NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：64.44 7.51 4.18 実測値％：64.31 7.71 4.00 Ｏ Ｓ 理論値％：14.31 9.56 実測値％：14.22 9.36 実施例 59 ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ヘプタンチオシアネート
bp＝約224℃（0.5torr）、収率81％ 元素分析（C19H27NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：65.29 7.79 4.01 実測値％：65.18 8.07 3.97 Ｏ Ｓ 理論値％：13.73 9.18 実測値％：13.79 9.97 実施例 60 ８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）オクタンチオシアネート
bp＝約234℃（0.25torr）、収率89％ 元素分析（C20H29NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：66.08 8.04 3.85 実測値％：65.86 7.88 3.67 Ｏ Ｓ 理論値％：13.20 8.82 実測値％：13.26 8.63 実施例 61 ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンタンチオ〕−テト
ラゾール ５−〔４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンタンチオシアネート5.8
ｇ（18ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド70
mlに入れたものに、塩化アンモニウム36ミリモル
とナトリウムアジド72ミリモルを加えた。この懸
濁液を１夜80℃に加熱した後冷却し、水を加えて
反応を止め、反応後の懸濁液を塩酸で酸性にし
た。この混合物をクロロホルムで３回抽出し、抽
出液を合せて20％水酸化ナトリウム水溶液で逆抽
出した。塩基性の抽出液をクロロホルムで１回洗
浄した後、塩酸で酸性にした。生成した沈殿を
取してメタノールから結晶化させると表題の生成
物を収率78％で得た。mp＝約96〜98℃ 元素分析（C17H24N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：56.02 6.64 15.37 実測値％：55.88 6.89 15.55 Ｏ Ｓ 理論値％：13.17 8.80 実測値％：13.00 7.95 実施例 62−66 実施例61の工程に従い、対応するチオシアネー
トから以下の実施例に示す化合物を得た。 実施例 62 ５−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロパンチオ〕−テト
ラゾール mp＝約131〜133℃、収率74％ 元素分析（C15H20N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：53.55 5.99 16.66 実測値％：53.33 5.85 16.36 Ｏ Ｓ 理論値％：14.27 9.53 実測値％：14.47 9.23 実施例 63 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ブタンチオ〕−テトラ
ゾール mp＝約84〜86℃、収率79％ 元素分析（C16H22N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：54.84 6.33 15.99 実測値％：54.63 6.10 15.96 Ｏ Ｓ 理論値％：13.70 9.15 実測値％：13.78 8.85 実施例 64 ５−〔６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ヘキサンチオ〕−テト
ラゾール mp＝約85〜87℃、収率54％ 元素分析（C18H26NO3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：57.12 6.93 14.81 実測値％：56.89 6.86 14.64 Ｏ Ｓ 理論値％：12.68 8.47 実測値％：12.43 8.22 実施例 65 ５−〔７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ヘプタンチオ〕−テト
ラゾール mp＝約84〜86℃、収率65％ 元素分析（C19H28N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：58.14 7.19 14.28 実測値％：57.89 6.91 14.33 Ｏ Ｓ 理論値％：12.27 8.17 実測値％：12.09 8.09 実施例 66 ５−〔８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）オクタンチオ〕−テト
ラゾール mp＝約66〜68℃、収率38％ 元素分析（C20H30N4O3S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％：59.08 7.44 13.78 実測値％：59.31 7.51 13.66 Ｏ Ｓ 理論値％：11.81 7.89 実測値％：11.61 7.65 実施例 67 ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンタンスルホニル〕
−テトラゾール ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンタンチオ〕−テトラ
ゾール1.8ｇを氷酢酸20mlに入れた溶液に30％過
酸化水素５mlを加えて約５時間、60℃に加熱し
た。冷却した溶液を減圧下に蒸発させ、水を加え
た後ジクロロメタンで抽出した。有機性抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥、過した後減圧下に蒸
発させ、表題の生成物を黄色油として得た。 式（）で表わされる化合物（但し、R4がシ
アノあるいはシアノチオであるものを除く）は、
ロイコトリエン類（C4、D4あるいはE4）の過剰
放出で特徴づけられるあらゆる状態（臨床状態を
も含む）における治療に有用である。これらの状
態には、喘息のような即時型の過敏性反応が含ま
れる。過去数年以上の間に、慢性気管支炎
〔Turnbull，et al．，Lancet 526（1977）〕お
よび嚢胞性線維症〔Cromwell，et al．，Lance
，164（1981）〕患者の喀痰中にロイコトリエン
類の存在することが明らかにされた。このことは
ロイコトリエン類の、これら疾患における病理学
的な意義を示唆するものである。また、Lewisら
〔Int．Ｊ．Immunopharmacology，４，85
（1982）〕らは、最近、リウマチ様滑液中にLTD4
に対する抗体と抗原の様に反応する物質を検出し
た。このことは、LTB4と一諸になつて患部関節
の炎症を進行させるようなロイコトリエン透過性
因子の存在を証明するものであろう。従つて、本
発明の化合物は、そのロイコトリエン拮抗作用に
基いて、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および、お
そらくはリウマチ様関節炎のいくつかの症状を軽
減するはずである。 さらに、式（）で表わされる化合物群のう
ち、あるものはリポキシゲナーゼ活性を有し、こ
れら化合物の抗炎症剤としての用途が示唆されて
いる。 本発明に係る化合物のSRS−Ａあるいはロイコ
トリエン拮抗作用を以下に述べる方法で検討し
た。 体重200〜450ｇのHartley種の雄性モルモツト
を断頭して殺し、回腸端部を取り、管腔内を清浄
化した後、該組織を2.5cmの分節に切離した。こ
の回腸組織を以下の組成からなるクレブス−重炭
酸塩（Krebs−bicarbonate）溶液（単位は全て
ミリモル／、塩化カリウムKCl4.6、塩化カル
シウムCaCl2・2H2O1.2、リン酸水素二カリウム
KH2PO41.2、硫酸マグネシウム
MgSO4.2H2O1.2、塩化ナトリウムNaCl118.2、
重炭酸ナトリウムNaHCO324.8およびデキストロ
ーズ10.0）を含む組織浴10ml中に載置した。浴液
の温度を37℃に保つと共に酸素95％と炭酸ガス５
％の好気条件に維持した。なお、回腸の自発運動
を減少するため、緩衝液にはアトロピン１×
10-6Mを含有させた。粗SRS−Ａを使用する実験
では、生物活性を有するロイコトリエン類に随伴
するヒスタミンの活性を緩和するためにピリラミ
ン１×10-6Mを含有させた。（回腸の収縮を）
Grass FTO3Cの力−変位伝達装置（force−
displacement tranceducer）で等長測定
（Isometric mesurements）し、Grassポリグラ
フ（Grass polygraph）上にグラム（grams）で
表示した力の変化として記録した。組織には0.5
ｇの受動圧（passiveforce）を加えた。適当な平
衝化期間の後にSRS−Ａまたは精製LTD4のいず
れかに対する単独の準最大応答（対照）を記録し
た。回腸を被験化合物に５分間暴露した後、対照
濃度のSRS−Ａ、あるいは精製LTD4を組織浴中
に加えた。被験薬物存在下のSRS−Ａまたは
LTD4に対する回腸の反応を、薬物不在時におけ
るそれ（対照）と比較した。 また、本発明に係るいくつかの薬物に関して
は、LTD4拮抗作用の更に詳細な検討を試みた。
これらの実験ではモルモツトの回腸および気管内
のLTD4に対する蓄積濃度−応答曲線を求めた。
次いで種々の濃度の被験薬物と共に30分間インキ
ユベートした。そしてこの拮抗物質（薬物）の存
在下におけるLTD4に対する濃度応答曲線を求め
た。１つの組織には拮抗物質の１濃度のみを対応
させた。Furchgott〔Ann．N.Y．Acad．Sci．，
139，553（1967）〕の方法に従い、以下の式から
KB値を算出した。 KB＝〔拮抗物質〕／（投与量比）-1 式中、投与量比とは、拮抗物質（アンダゴニス
ト）の存在下における最大応答を50％減少させる
に必要なアゴニストの濃度（ED50）を、拮抗物
質不存在時におけるED50で徐した値を表わす。
値はコンピユーターおよび計数計（デイジタル・
プロツター）で算出した。式（）で表わされる
化合物群は、モルモツトから単離した回腸を用い
て分析した結果、様々な程度の抗ロイコトリエン
活性を示した。結果を表に示す。 【表】 【表】 本発明に係る化合物あるいはその製剤は、経口
および直腸から、局所的、非経口的（例えば注射
および、連続または非連続的な動脈内注入）に、
その剤型として例えば、錠剤、ロゼンジ剤、舌下
錠、サツク（小袋）、カシユー剤、エリキシル剤、
懸濁剤、噴霧剤、点眼剤などの型で、活性な化合
物の１〜10（重量）％を適当な基剤、軟質または
硬質ゼラチンカプセル、坐剤、注射液および生理
学的に許容し得る媒質に懸濁して含有させ、さら
には注射液調製用の担体に吸着させて無菌包装粉
末として使用することができる。この目的のため
には、組成物を用量単位毎に供給することが好都
合であり、各用量単位中に式（）の化合物を、
５〜500mg（非経口または吸入用には5.0〜50mg、
経口および経直腸用には25〜500mg）を含有させ
ることが好ましい。活性成分の投与量は１日当り
0.5〜300mg／Kg、好ましくは0.5〜20mg／Kgであ
るが、実際に投与される式（）の１種、もしく
は２種以上の化合物の量は、治療状況、選択され
た化合物、選択された投与方法を含めてあらゆる
関連条件を考慮し、医師が決断すべきものであつ
て、上記の用量域がいかなる点においても本発明
を制約するものでないことは容易に理解されるで
あろう。 本発明に係る製剤は、通常少くとも１個の式
（）化合物（但しR4はシアノまたはシアノチア
でない）を担体に混ぜ、または担体で希釈し、あ
るいはカプセル、サツク（小袋）、カシユー、紙
またはその他の容器の様な形態を有している消化
可能な担体、あるいはアンプルの如く使い捨て用
の容器によつて封入し、もしくは被覆する。担体
または治療用活性物質の希釈剤は賦形剤、補形剤
または媒質として用いられるものであり、固体、
準固体あるいは液体物質であつてよい。 本発明の薬剤組成物に用いることのできる担体
または希釈剤としては、乳糖、ブドウ糖（デキス
トロース）、シヨ糖、ソルビトール、マニトール、
プロピレングリコール、流動パラフイン、白色軟
コウ、カオリン、溶融シリコン、微晶セルロー
ス、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロ
リドン、セトステアリルアルコール、デンプン、
変性デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウ
ム、ココア乳脂、エトキシ化エステル、カカオ
脂、落花生油、アルギネート、トラガカントゴ
ム、ゼラチン、シロツプ、メチルセルロース、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノラウレート乳酸
エチル、オキシ安息香酸メチルおよびプロピル、
ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレ
エート、オレイルアルコール、更にはトリクロロ
モノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタンの如き噴射
剤、を挙げることができる。 錠剤の場合には錠剤製型機のダイスの中または
パンチ上に粉末状成分が付着し、あるいは結着す
ることを避けるために潤滑剤を混合してもよい。
この目的に適合するものとして例えばステアリン
酸のアルミニウム、マグネシウムまたはカルシウ
ム塩、タルクあるいは鉱物油を挙げることができ
る。 本発明の剤型として好適なものは、カプセル、
錠剤、坐薬、注射用溶液、クリームおよび点眼薬
である。特に好ましいのは、エアーゾルのような
吸入投与、および経口摂取に適する剤型である。 特性データに関する追加 実施例 1B NMR（DMSO）δ：13.0（ｓ，1H），7.9（ｄ，
1H），6.7（ｄ，1H），4.2（ｔ，2H），2.8（ｔ，
2H），2.7（ｓ，3H），2.6（ｔ，2H），2.2−1.2（ｍ，
6H），1.0（ｔ，3H）。 実施例 ２ NMR（CDCl3）δ：12.8（ｓ，1H），7.6（ｄ，
1H），6.5（ｄ，1H），4.1（ｔ，2H），2.8（ｔ，
2H），2.7（ｓ，3H），2.5（ｔ，2H），2.1−1.3（ｍ，
10H），1.0（ｔ，3H）。 実施例 ４ NMR（DMSO）δ：13.0（ｓ，1H），7.9（ｄ，
1H），6.7（ｄ，1H），4.1（ｔ，2H），2.8（ｔ，
2H），2.7（ｓ，3H），2.6（ｔ，2H），2.1−1.2（ｍ，
14H），1.0（ｔ，3H）。 実施例 ５ NMR（CDCl3）δ：12.65（ｓ，1H），7.50（ｄ，
1H），6.35（ｄ，1H），3.93（ｔ，2H），2.52（ｔ，
2H），2.45（ｓ，3H），2.22（ｔ，2H），1.8−1.1
（ｍ，16H），．85（ｔ，3H）。 実施例 ６ NMR（DMSO）δ：12.85（ｓ，1H），7.8（ｄ，
1H），6.65（ｄ，1H），4.1（ｔ，2H），2.75（ｔ，
2H），2.65（ｓ，3H），2.5（ｔ，2H），2.1−1.2
（ｍ，18H），．95（ｔ，3H）。 実施例 ７ NMR（DMSO）δ：12.9（ｓ，1H），7.9（ｄ，
1H），6.7（ｄ，1H），4.2（ｔ，2H），2.9（ｔ，
2H），2.7（ｓ，3H），2.55（ｔ，2H），2.1−1.2
（ｍ，22H），1.0（ｔ，3H）。 実施例 15F NMR（CDCl3）δ：12.9（ｓ，1H），10.6（ｓ，
1H），7.3（ｄ，1H），7.2−7.0（ｍ，9H），6.2（ｄ，
1H），5.1（ｔ，1H），3.9（ｓ，2H），2.7（ｔ，
2H），2.4（ｓ，3H），2.3（ｔ，2H），2.1−1.2（ｍ，
8H），．97（ｔ，3H）。 実施例 16 NMR（CACl3）δ：7.45（ｄ，1H），7.3−7.0
（ｍ，9H），6.4（ｄ，1H），6.25（ｄ，1H），5.2
（ｔ，1H），3.9（ｓ，2H），2.47（ｓ，3H），2.3
（ｔ，2H），2.1−1.25（ｍ，6H）。 実施例 17 NMR（CDCl3）characteristic shiftsδ：5.3（ｔ，1H，Ｏ− CH− ｜ ArCH2） ，6.3（ｄ，1H，Ar−Ｈ meta to acetyl），12.8
（ｓ，1H，ArOH）。 実施例 19 NMR（CDCl3）δ：0.97（ｔ，3H），1.4−1.7
（ｍ，4H），1.88（ｍ，2H），2.01（ｍ，2H），2.32
（ｔ，2H），2.44（ｓ，3H），2.72（ｔ，2H），5.21
（ｔ，1H），6.17（ｄ，1H），7.2−7.4（ｍ，5H），
7.37（ｄ，1H），12.72（ｓ，1H）。 実施例 21 NMR（CDCl3）δ：0.93（ｔ，3H），1.53
（quint，2H）1.70（ｍ，4H），1.84（ｔ，2H），
2.40（ｔ，2H），2.56（ｓ，3H），2.62（ｔ，2H），
4.05（ｔ，2H），6.41（ｄ，1H），7.58（ｄ，1H），
12.76（ｓ，1H）。 実施例 37 ６−（４−acetyl−３−hydroxy−２−propyl
−phenoxy）−１，１−dimethylhexyl nitrile，
NMR（CDCl3）δ：0.96（ｔ，3H），1.38（ｓ，
6H），1.5−1.8（ｍ，6H），1.96（ｍ，2H），2.58
（ｓ，3H），2.64（ｔ，2H），4.06（ｔ，2H），6.42
（ｄ，1H），7.59（ｄ，1H），12.74（ｓ，1H）。 実施例 38 NMR（CDCl3）δ：0.88（ｔ，3H），1.21（ｄ，
3H），1.46（ｍ，4H），1.60（ｍ，4H），2.34（ｔ，
2H），2.52（ｓ，3H），2.58（ｔ，2H），4.48（ｍ，
1H），6.37（ｄ，1H），7.54（ｄ，1H），12.76（ｓ，
1H）。 実施例 40 NMR（CDCl3）δ：12.7（ｓ，1H），7.75（ｄ，
1H），6.4（ｄ，1H），4.0（ｔ，2H），2.6（ｔ，
2H），2.55（ｓ，3H），1.4−1.9（ｍ，6H），1.1
（ｓ，6H），0.9（ｔ，3H）。 実施例 41 NMR（CDCl3）δ：12.7（ｓ，1H），7.6（ｄ，
1H），6.4（ｍ，2H），4.0（ｔ，2H），2.5（ｓ，
3H），1.9−1.3（ｍ，6H），1.1（ｓ，6H）。 実施例 42 NMR（CDCl3）δ：12.8（ｓ，1H），7.6（ｄ，
1H），6.45（ｄ，1H），4.4（ｍ，1H），2.7（ｔ，
2H），2.6（ｓ，3H），2.3（ｔ，2H），1.8−1.3（ｍ，
12H），0.9（ｍ，6H）。 実施例 43 NMR（CDCl3）δ：12.7（ｓ：1H），7.6（ｄ，
1H），6.4（ｍ，2H），4.3（ｍ，1H），2.5（ｓ，
3H），2.3（ｔ，2H），1.8−1.2（ｍ，8H），0.9（ｔ，
3H）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、R1は水素またはC1−C6アルキル、 R2は水素、C1−C6アルキルまたはC2−C6アル
    ケニル、 R3は水素、C1−C10アルキル、フエニル、C1−
    C10アルキル置換フエニル、ビフエニルまたはベ
    ンジルフエニル、 R4は−COOH、−CONR8R9、−CONHOH、 【式】または【式】であり、 R8およびR9は各々独立して水素またはC1−C3
    アルキルであるか、あるいは窒素原子と一緒にな
    つてＮ−メチルピペラジン環を形成し、 Ｒは水素、C1−C4アルキルまたは−
    CH2COOH、 ｐは０、１または２を表し、 R5およびR6は各々独立して水素またはC1−C3
    アルキル、 ｎは０〜10を表わす］ で示される化合物およびその塩。 ２ R1がメチルであり、R2がプロピルである第
    １項記載の化合物。 ３ ｎが１〜４である第１項または第２項に記載
    の化合物。 ４ R4が−COOH、５−テトラゾリルまたは５
    −テトラゾリルチオである第１項、第２項あるい
    は第３項に記載の化合物。 ５ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
    プロピルフエノキシ）酪酸、５−（４−アセチル
    −３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）吉
    草酸、６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
    −プロピルフエノキシ）カプロン酸、５−［４−
    （４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
    フエノキシ）ブチル］−テトラゾール、５−［５−
    （４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
    フエノキシ）ペンチル］−テトラゾール、５−［６
    −（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
    ルフエノキシ）ヘキシル］−テトラゾール、５−
    ［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
    ピルフエノキシ）ブタンチオ］−テトラゾールま
    たは５−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフエノキシ）プロパンチオ］−テト
    ラゾールの名称を有する化合物群から選択される
    第１項に記載の化合物またはその塩。 ６ 式（）： ［式中、R1は水素またはC1−C6アルキル、 R2は水素、C1−C6アルキルまたはC2−C6アル
    ケニル、 R3は水素、C1−C10アルキル、フエニル、C1−
    C10アルキル置換フエニル、ビフエニルまたはベ
    ンジルフエニル、 R4は−COOH、−CONR8R9、−CONHOH、
    【式】または【式】であり、 R8およびR9は各々独立して水素またはC1−C3
    アルキルであるか、あるいは窒素原子と一緒にな
    つてＮ−メチルピペラジン環を形成し、 Ｒは水素、C1−C4アルキルまたは−
    CH2COOH、 ｐは０、１または２を表し、 R5およびR6は各々独立して水素またはC1−C3
    アルキル、 ｎは０〜10を表わす］ で示される化合物を、薬学的に許容し得る担体と
    共に含有することを特徴とする、ロイコトリエン
    の過剰放出に起因する疾患を処置するための医薬
    製剤。
JP58206866A 1982-11-03 1983-11-02 ロイコトリエン拮抗物質 Granted JPS59104344A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/439,239 US4661505A (en) 1982-11-03 1982-11-03 Leukotriene antagonists
US439239 1989-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59104344A JPS59104344A (ja) 1984-06-16
JPH0347256B2 true JPH0347256B2 (ja) 1991-07-18

Family

ID=23743890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58206866A Granted JPS59104344A (ja) 1982-11-03 1983-11-02 ロイコトリエン拮抗物質

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4661505A (ja)
EP (1) EP0108592B1 (ja)
JP (1) JPS59104344A (ja)
KR (1) KR860001570B1 (ja)
AR (1) AR240318A1 (ja)
AT (1) ATE30023T1 (ja)
AU (1) AU572806B2 (ja)
CA (1) CA1242194A (ja)
CS (1) CS247076B2 (ja)
DD (1) DD215083A5 (ja)
DE (1) DE3373899D1 (ja)
DK (1) DK499883D0 (ja)
EG (1) EG16819A (ja)
ES (1) ES526940A0 (ja)
FI (1) FI81343C (ja)
GB (1) GB2129797B (ja)
GR (1) GR78946B (ja)
HU (1) HU197871B (ja)
IE (1) IE56204B1 (ja)
IL (1) IL70093A (ja)
MY (1) MY102027A (ja)
NZ (1) NZ206111A (ja)
PH (1) PH21170A (ja)
PL (1) PL139647B1 (ja)
PT (1) PT77592B (ja)
RO (1) RO88317B (ja)
SU (1) SU1433412A3 (ja)
ZA (1) ZA838118B (ja)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4959364A (en) * 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US4628115A (en) * 1985-03-25 1986-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
GB8523776D0 (en) * 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
JPS6272657A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4777298A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
ES2029019T3 (es) * 1987-06-19 1992-07-16 Eli Lilly And Company Procedimiento para preparar intermedios para antagonistas de leucotrienos.
US4777299A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4935522A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Hoechst Celanese Corporation Process for producing ethyl 2-[4'-(6"-chloro-2"-benzoxazolyloxy)phenoxy]propionate
US5008439A (en) * 1988-03-21 1991-04-16 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid esters
US4908476A (en) * 1988-03-21 1990-03-13 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acids
EP0357545A3 (de) * 1988-07-21 1990-03-21 Ciba-Geigy Ag Kationische Verbindungen, deren Herstellung und deren Anwendung zur fotochemischen Stabilisierung basisch anfärbbarer Polyamid-, Polyacrylnitril-und Polyesterfasermaterialien
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
AU1846695A (en) * 1994-02-16 1995-09-04 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189137A (ja) * 1982-04-09 1983-11-04 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト フエノキシアルキルカルボン酸誘導体

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
NL300456A (ja) * 1962-11-13
US3261868A (en) * 1963-03-14 1966-07-19 Upjohn Co Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones
US3311636A (en) * 1963-03-14 1967-03-28 Upjohn Co Organic chemical compounds and process
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
CH599184A5 (en) * 1974-08-16 1978-05-12 Sandoz Ag 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
GB1524260A (en) * 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK377780A (da) * 1979-09-05 1981-03-06 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af phenolderivater
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189137A (ja) * 1982-04-09 1983-11-04 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト フエノキシアルキルカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
RO88317A (ro) 1985-12-30
FI81343C (fi) 1990-10-10
GB8329099D0 (en) 1983-12-07
US4661505A (en) 1987-04-28
DK499883D0 (da) 1983-11-01
FI834002A (fi) 1984-05-04
AU2087583A (en) 1984-05-10
GB2129797A (en) 1984-05-23
CS247076B2 (en) 1986-11-13
AU572806B2 (en) 1988-05-19
FI81343B (fi) 1990-06-29
RO88317B (ro) 1985-12-31
PT77592B (en) 1986-05-05
ES8601829A1 (es) 1985-11-01
JPS59104344A (ja) 1984-06-16
PT77592A (en) 1983-12-01
IE56204B1 (en) 1991-05-22
ZA838118B (en) 1985-06-26
DD215083A5 (de) 1984-10-31
KR840006805A (ko) 1984-12-03
GB2129797B (en) 1986-07-02
SU1433412A3 (ru) 1988-10-23
IE832551L (en) 1984-05-03
AR240318A1 (es) 1990-03-30
EP0108592A1 (en) 1984-05-16
ES526940A0 (es) 1985-11-01
GR78946B (ja) 1984-10-02
EP0108592B1 (en) 1987-09-30
DE3373899D1 (en) 1987-11-05
PL244401A1 (en) 1985-03-12
PL139647B1 (en) 1987-02-28
HUT35234A (en) 1985-06-28
CS810683A2 (en) 1985-06-13
IL70093A (en) 1988-03-31
HU197871B (en) 1989-06-28
CA1242194A (en) 1988-09-20
PH21170A (en) 1987-08-07
NZ206111A (en) 1986-03-14
KR860001570B1 (ko) 1986-10-08
EG16819A (en) 1992-06-30
FI834002A0 (fi) 1983-11-01
MY102027A (en) 1992-02-29
ATE30023T1 (de) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0347256B2 (ja)
EP0132366B1 (en) Leukotriene antagonists
EP0288189B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
KR860001980B1 (ko) 류코트리엔 길항제의 제조방법
EP0288190B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
AU610218B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US4769482A (en) Cyano and thiocyano intermediates
US4764521A (en) Leukotriene antagonists and a method of use there as
US4820722A (en) Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
DK167919B1 (da) Acylphenoxyalkanderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
JPH0559113B2 (ja)
EP0087858A1 (en) New chromanone compounds and pharmaceutical compositions containing them
CH543470A (fr) Procédé de préparation d'acides et d'esters cyclopropylméthyl-phénylacétiques