JP2008532968A - GlyT1阻害薬としてのピペラジン誘導体 - Google Patents

GlyT1阻害薬としてのピペラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I):
Figure 2008532968

[式中:R、n、X、YおよびZは明細書と同義である]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物およびかかる化合物の使用を提供する。化合物はGlyT1トランスポーターを阻害し、統合失調症を含む、特定の神経および精神神経障害の処置に有用である。

Description

本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および精神神経障害、特に、精神病、認知症または注意欠如障害を処置するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
分子クローニングは、GlyT1およびGlyT2と命名された2種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。GlyT1は、主に前脳に見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびNMDA受容体の分布に対応する(Smithら、Neuron,8,1992:927−935)。分子クローニングは、さらに、GlyT−la、GlyT−1bおよびGlyT−1cと称されるGlyT1の3つの変種の存在を明らかにし(Kimら、Molecular Pharmacology,45,1994:608−617)、その各々は、脳および末梢組織において独特な分布を表す。該変種は、差別的スプライシングおよびエクソン使用によって現れ、N末端領域において異なる。対照的に、GlyT2は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布にぴったりと対応する(Liuら、J.Biological Chemistry,268,1993:22802−22808、JurskyおよびNelson,J.Neurochemistry,64,1995:1026−1033)。GlyT2によって媒介されるグリシントランスポーターの別の区別的な特徴は、GlyT1によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、GlyT1およびGlyT2が選択的に、各々、NMDA受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
NMDA受容体は、記憶および学習に非常に関与し(RisonおよびStaunton,Neurosci.Biobehav.Rev.,19 533−552(1995)、Danyszら、Behavioral Pharmacol.,6 455−474(1995))、さらに、NMDA−媒介性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである(OlneyおよびFarber,Archives General Psychiatry,52,998−1007(1996))。したがって、GlyT1を阻害し、それにより、NMDA受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、NMDA受容体の過剰な活性化は、いくつかの病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。CoyleおよびPuttfarcken,Science,262,689−695(1993)、LiptonおよびRosenberg,New Engl.J. of Medicine,330,613−622(1993)およびChoi,Neuron,1,623−634(1988)を参照のこと。したがって、GlyT1の活性を増加する薬理学的物質は、NMDA受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、NMDA受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開第WO03/055478号(SmithKline Beecham)に開示されるように、当該分野ですでに知られている。
しかしながら、GlyT1トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物(GlyT2トランスポーターよりもGlyT1トランスポーターを選択的に阻害する化合物を含む)を同定する必要性は未だ存在する。
国際出願公開第WO97/28128号(Zeneca Limited)は、オキシドスクアレンシクラーゼを阻害することが請求されているある種のピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル誘導体を開示する。欧州特許出願第EP1247809号(Pfizer Products Inc)は、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なある種のトリアジン誘導体を開示する。
WO03/055478号公報 WO97/28128号公報 EP1247809号明細書 Smithら、Neuron,8,1992:927−935 Kimら、Molecular Pharmacology,45,1994:608−617 Liuら、J.Biological Chemistry,268,1993:22802−22808; JurskyおよびNelson,J.Neurochemistry,64,1995:1026−1033 RisonおよびStaunton,Neurosci.Biobehav.Rev.,19 533−552(1995) Danyszら、Behavioral Pharmacol.,6 455−474(1995) OlneyおよびFarber,Archives General Psychiatry,52,998−1007(1996) CoyleおよびPuttfarcken,Science,262,689−695(1993) LiptonおよびRosenberg,New Engl.J. of Medicine,330,613−622(1993) Choi,Neuron,1,623−634(1988)
今回、GlyT1トランスポーターを阻害し、統合失調症を含むある種の神経障害および精神神経障害の処置に有用である新規なクラスの化合物を見出した。
したがって、第一の態様において、式(I):
Figure 2008532968
[式中:
Xは、−SRであり(ここで、
は、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択され、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキル基は、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい);
Yは、S(O)または−SONHRであり(ここで、
mは、1または2であり;および
は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールから選択され、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく;
は、C1−6アルキルであり、C1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい);
nは、0、1または2であり;
各Rは、独立して、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択され;
Zは、所望により置換されていてもよいフェニル基Z’:
Figure 2008532968
Z’
{式中:各R13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択され;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択され;
各R15は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択される}
であるか;
あるいはZは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書に用いられるように、「C1−6アルキル」なる語は、1〜6個の炭素原子を含有する全ての異性形態における直鎖または分枝鎖アルキルをいう。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、sec−ペンチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「C3−7シクロアルキル」なる語は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族飽和炭化水素環をいう。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「N−結合した3〜7員の単環式複素環」なる語は、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3、4、5、6または7員の非芳香環基であって、窒素原子を介して分子の残部に結合しているものをいう。N−結合した3〜7員の単環式複素環の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「8〜11員の二環式複素環」なる語は、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する8、9、10または11員の二環式基であって、少なくとも1つの環が非芳香族であるものをいう。1つの環が非芳香族である8〜11員の二環式複素環の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「C1−4アルキレン」なる語は、1、2、3または4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。例えば、メチレン、エチレン、n−プロピレンおよびn−ブチレンが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「アリール」なる語は、フェニルまたは少なくとも1つの環が芳香族である8〜11員の二環式芳香族基をいう。8〜11員の二環式芳香族基の例として、インデニル、アズレニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「ヘテロアリール」および「芳香族複素環基」なる語は、1、2または3個の炭素原子がN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている5または6員の単環式芳香族基、または少なくとも1つの環が芳香族であり、かつ、合計で1〜4個の炭素原子がN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている8〜11員の二環式芳香族基をいう。5または6員の単環式芳香族複素環基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられる。8〜11員の二環式芳香族複素環基の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル[4,5−b]ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「ハロゲン」なる語およびその略称「hal」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基、第四アンモニウム塩および内部形成塩から調製される本発明の化合物のいずれかの塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べて水への溶解度が大きいので、特に医学用途に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、および有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸と形成された酸付加塩;アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、リジンおよびプロカインと形成された塩基付加塩;および内部形成塩を含む。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の調製のための中間体として、および/または非治療的な状況、例えば、インビトロでの使用に有用である。
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質(本発明の場合、式(I)で示される化合物またはその塩)と溶媒によって形成された種々の化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しなくてもよい。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
一の実施態様において、Xは−SRであり;Rは、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択され、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキル基は、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。例えば、Xは、C1−6アルキルチオであってもよく、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシルから選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよい。
は、例えば、置換されていなくてもよい。
一の実施様態において、YはS(O)である(ここで、mは1または2であり、Rは上記と同義である)。例えば、YはS(O)である(ここで、mは2であり、Rは好ましくは、C1−6アルキル、例えば、メチルである)。
一の実施態様において、nは0である。
別の実施態様において、nは1または2であり、Rは、独立して、水素またはC1−4アルキルである。
一の実施態様において、Zは、上記のフェニル基Z’である。
一の実施態様において、各R13は、独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルから選択される。
一の実施態様において、各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシまたはハロC1−4アルキルから選択される。
一の実施態様において、各R15は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、R10NCO(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択される)
から選択される。
さらなる実施態様において、Zは、本明細書記載のフェニル基Z’であり、置換されており、R13、R14およびR15の1つまたは複数は、SO1−4アルキルであり、他のR13、R14およびR15基は、水素またはハロゲン(例えば、水素、クロロまたはフルオロ)から選択される。さらなる実施態様において、R13、R14およびR15の1つまたは複数は、C1−4アルコキシC1−4アルキルであり、他のR13、R14およびR15基は、水素またはハロ(例えば、FまたはCl)から選択される。さらなる実施態様において、R13、R14およびR15の1つまたは複数は、C1−4アルカノイルであり、他のR13、R14およびR15基は、水素またはハロ(例えば、FまたはCl)から選択される。さらなる実施態様において、R13、R14およびR15の1つまたは複数は、C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)であり、他のR13、R14およびR15基は、水素またはハロ(例えば、FまたはCl)から選択される。さらなる実施態様において、R13、R14およびR15の1つまたは複数は、CR=C(CN)(ここで、Rは、水素またはC1−4アルキルである)であり、他のR13、R14およびR15基は、水素またはハロ(例えば、FまたはCl)から選択される。
さらなる実施態様において、R13、R14およびR15の1つまたは複数は、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)であり、他のR13、R14およびR15基は、水素またはハロ(例えば、FまたはCl)から選択される。
別の実施態様において、Zは、ピリジル、ピリミジニル、1Hピロール[2,3−b]ピリジン、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,4−ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、1−ベンゾピラニル、2−ベンゾピラニル、ジヒドロ−1−ベンゾピラニル、ジヒドロ−2−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々は、上記のように所望により置換されていてもよい。例えば、Zは、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、キノキサリニル、キノリニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルから選択されてもよい。かかる基Zは、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルカノイル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C4−9ヘテロアリールスルホニル、またはR9’’10’’N−(ここで、各R9’’およびR10’’は、独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルカノイルから選択される)から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
さらなる実施態様において、Zは所望により置換されていてもよいピロロピリジンまたは所望により置換されていてもよい1H−ピロロ[2,3−b]ピペリジンである。好ましい所望の置換基は、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルであり、最も好ましくは、ヘテロアリールスルホニルである。
本発明の化合物の特定の例として、下記の実施例1および2で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる:
式(I)で示される化合物は、複数の形態において結晶化可能であってもよい。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形(「多形体」)は式(I)の範囲内にある。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に応答して生じることができ、また、結晶化過程における変化から生じることもある。多形は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって区別することができる。
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる(すなわち、それらは、1個または複数の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる)。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオ異性体)およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。同様に、当然のことながら、式(I)で示される化合物が該式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
上記のように、式(I)で示される化合物の個々の鏡像異性体を調製してもよく、かかる鏡像異性体の好ましい立体化学の表示を与える。好ましい実施態様において、光学的に純粋な鏡像異性体が好ましい。「光学的に純粋な鏡像異性体」なる語は、化合物が、化合物の異性体の総重量に基づいて、所望の異性体を約90重量%以上、好ましくは約95重量%以上、最も好ましくは約99重量%以上含有することを意味する。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって調製されうる。別記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を下記に示し、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
一般式(I)で示される化合物は、上記した文献に開示される方法によって、および下記の合成スキームによって一部が示されるような当該分野で既知の有機合成方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要に応じて、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることがよく理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に周知の方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式(I)の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式(I)で示される化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に含む。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示される場合、立体異性体の混合物を得てもよく、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得ればよい。最終生産物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、E.L.Eliel、S.H.WilenおよびL.N.ManderによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley−Interscience,1994)を参照のこと。
上記の式(I)で示される化合物の調製のための典型的な反応経路を下記のスキームに示す。該スキームは、Yが−SOMeであって、nが0の場合を説明しているが、nおよびYが上記の式(I)と同義である他の場合にも応用可能であることに留意すべきである。同様に、該スキームは、脱離基が塩素である場合を説明しているが、該脱離基は、いずれか他の適当な基であってもよい。スキーム5は、Zがアルコキシアルキル基で置換されたフェニルである化合物の製法を説明する。該方法はまた、アルコキシアルキル基を含む本発明の他の分子の調製にも適当である。出発物質および試薬は、当業者に既知であり、および/または当該分野で既知の方法を用いて調製できる。
Figure 2008532968
スキーム1
Figure 2008532968
スキーム2
Figure 2008532968
スキーム3
Figure 2008532968
スキーム4
Figure 2008532968
スキーム5
したがって、第二の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物を調製する方法であって、
(a)適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下において、式(II):
Figure 2008532968
[式中:Lは、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基であり、Y、R、nおよびZは、式(I)と同義である]
で示される化合物を式(III):
Figure 2008532968
[式中:Xは式(I)と同義であり、Hは水素である]
で示される化合物と反応させること;または
(b)式(IV):
Figure 2008532968
[式中:XおよびYは式(I)と同義である]
で示される化合物を式(V):
Figure 2008532968
[式中:R、nおよびZは、式(I)と同義である]
で示される化合物と反応させること;または
(c)酢酸パラジウムなどの適当な触媒、および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチルなどの適当なリガンドを有する塩基性条件下で、式(VI):
Figure 2008532968
[式中:X、Y、nおよびRは、式(I)と同義である]
で示される化合物を置換基Z−L(式中:Zは式(I)と同義であり、Lはハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基である)と反応させること;あるいは、溶媒としてジイソプロピルアミン有無に関わらず、マイクロ波反応器中で式(VI)で示される化合物を置換基Z−Lと180℃に加熱すること;
および所望により工程(a)、工程(b)または工程(c)の後に、
・保護基を取り除くこと;および/または
・式(I)で示される化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;および/または
・塩もしくは溶媒和物を形成すること
の工程を含む方法を提供する。
工程(c)は、文献公知の適当な反応条件下、例えば、J P Wolfe,H Tomori,J P Sadighi,J YinおよびS L Buchwald,J.Org.Chem.(2000),65,1158;Org.Lett.(2003),5(14),2413;またはJ P WolfeおよびS L Buchwald,J.Org.Chem.(2000),65,1144で実施してもよい。
式(II)−(VI)で示される化合物は、商業上入手可能であり、または当業者に利用可能な既知の方法にしたがって調製してもよく、または本明細書に開示された方法にしたがって調製してもよい。
式(V)で示される化合物(ピペラジン誘導体)は、商業的に入手するかまたは以下の文献の方法により調製してもよい:
1.D.V.GardnerおよびA.C.Goudie,Ger.Offen.(1978),DE 2753878(Becham Group)
2.Hakan V.Wikstrom,,Marguerite M.Mensonides−Harsema,Thomas I.F.H.Cremers,Ejner K.Moltzen,およびJorn Arnt J Med Chem 2002,45,3280−3285
3.Harsha G.JaisinghaniおよびBhushan M.Khadilkar Tet Lett 1997,38,6875−6876
4.C.Yamato,T.Takahishi,T.Fujita,S.Kuriyama,N.Hirose Xenobiotica 1974,4,765−777。
式(I)で示される化合物は、標準的な技法を用いて、式(I)のさらなる化合物に変換することができる。例えば、例示であって限定するものではないが、可能な変換反応には、塩化アセチルなどの適当なアシル化剤を用いるアシル化、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤を用いるアルキル化、およびメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤を用いるスルホニル化を含む。
医薬上許容される塩を、慣用的には、当業者に既知な製法により適当な酸または酸誘導体との反応によって調製してもよい。
本発明の化合物は、GlyT1トランスポーターを阻害する。該化合物は、GlyT2トランスポーターよりもGlyT1トランスポーターを選択的に阻害してもよい。
かかる化合物は、ある種の神経障害および精神神経障害の処置に適当であろう。本明細書に用いられるように、「処置」および「処置すること」なる語は、確立された症状の緩和および/または治癒ならびに予防を意味する。
本発明の化合物のGlyT1トランスポーターに対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定されうる:
グリシン(1型)トランスポーターを発現しているHEK293細胞を5%CO中37℃にて、2mMのL−グルタミン、0.8mg/mLのG418および10%熱不活化ウシ胎仔血清(Gibco BRL)を含有する細胞培地(DMEM/NUT mix F12)中で培養した。T175フラスコ中、70−80%集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー[NaCl(140mM)、KCl(5.4mM)、CaCl(1.8mM)、MgSO(0.8mM)、HEPES(20mM)、グルコース(5mM)およびアラニン(5mM)、pH7.4]中に1.6x10細胞/mlで再懸濁した。等容量のLeadseeker(登録商標)SPAビーズ(アッセイバッファー中懸濁12.5mg/ml)を該細胞に加え、25mLの該細胞/ビーズ懸濁液を、14mLのアッセイバッファーを入れた384−ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した(20,000細胞/ウェル)。化合物をDMSO中における10mMストックとして調製した。該化合物の2倍連続希釈を5mMの最大濃度からDMSO中で実施した。各濃度の化合物1mLを、384−ウェル平行分注によってアッセイプレートに加えた。基質(10mL)を各ウェルに加えた(5mMグリシンを含有するアッセイバッファー中における[H]−グリシンの1:40希釈液)。最終DMSO濃度=2%。データは、PerkinElmer Viewluxを用いて、5分露光で収集した。IC50値は、Grafitを用いて決定した。
下記の別法のアッセイもまた、使用できる:
グリシン(1型)トランスポーターを発現しているHEK293細胞を5%CO中37℃にて、2mMのL−グルタミン、0.8mg/mLのG418および10%熱不活化ウシ胎仔血清(Gibco BRL)を含有する細胞培地(DMEM/NUT mix F12)中で培養した。T175フラスコ中、70−80%集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー[NaCl(140mM)、KCl(5.4mM)、CaCl(1.8mM)、MgSO(0.8mM)、HEPES(20mM)、グルコース(5mM)およびアラニン(5mM)、pH7.4]中に4x10細胞/mlで再懸濁した。等容量のLeadseeker(登録商標)SPAビーズ(アッセイバッファー中懸濁12.5mg/ml)を該細胞懸濁に加えた。化合物をDMSO中における10mMストックとして調製した。該化合物の2.5倍連続希釈を2.5mMの最大濃度からDMSO中で実施した。各濃度の化合物100nLを、ハミングバードディスペンサーを用いてアッセイプレート(384−ウェル白色ソリッドボトムプレート)に加えた。次いで、マルチドロップディスペンサーを用いて、5μLの細胞/ビーズ混合物を化合物の上に加えた。次いで、基質(5μL)を各ウェルに加えた(2.5μMグリシンを含有するアッセイバッファー中におけるH3−グリシンの1:100希釈液)。データは、PerkinElmer Viewluxを用いて、5分露光で収集した。IC50値は、Activity Baseを用いて決定した。
化合物が5.0以上のpIC50値を有する場合、それらは、GlyT1トランスポーターに対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物は、5.0以上のGlyT1トランスポーターに対するpIC50値を有することが分かった。本発明の好ましい化合物は、GlyT1トランスポーターに対するpIC50値が6.0以上であることが分かった。
本発明にしたがって用いるための化合物は、そのまま投与してもよいが、該活性成分は、好ましくは、医薬組成物の形態で提供される。
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は、GlyT1阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
これらの医薬組成物は、GlyT1阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
本発明の文脈内で、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会(the American Psychiatric Association)によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM−IV)および/または国際疾患分類(the International Classification of Diseases)第10版(ICD−10)において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、DSM−IVにおける分類コードを示す。
特に、式(I)で示される化合物は、妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、未分化型(undifferentiated)(295.90)および残遺型(295.60)サブタイプを含む統合失調症;統合失調症様障害(295.40);双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害(295.70);恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型サブタイプを含む妄想障害(297.1);短期精神障害(298.8);共通の精神障害(297.3);妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害;妄想(293.81)および幻覚(293.82)を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神障害;ならびに特定不能の精神障害(298.9)の処置に有用である。
式(I)で示される化合物は、また、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害;大うつ病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の抑うつ障害(311)を含む抑うつ障害;I型双極性障害、II型双極性障害(軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)および特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害(293.83)を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害(うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む)および特定不能の気分障害(296.90)の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症(300.22)、動物型、自然環境型、血液注入傷害(Blood−Injection−Injury)型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐症(300.29)、社会恐怖症(300.23)、強迫障害(300.3)、外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般的健康状態に起因する不安障害(293.84)、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害(300.00)を含む不安障害の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、物質依存および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および特定不能のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を含む物質関連障害の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、睡眠異常(Dyssomnias)などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)および特定不能の睡眠異常(307.47);睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠恐怖障害(307.46)、夢中歩行障害(307.46)および特定不能の睡眠時異常行動(307.47);別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症(307.42)および別の精神障害に関連した過眠症(307.44);一般的健康状態に起因する睡眠障害;および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、摂食障害、例えば、神経性無食欲症(307.1)(制限型および過食/瀉下型サブタイプを含む);神経性食欲昂進症(307.51)(瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む);肥満;強迫性摂食障害;および特定不能の摂食障害(307.50)の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、自閉障害(299.00);混合型の注意欠陥/多動性障害(314.01)、主に不注意型の注意欠陥/多動性障害(314.00)、多動−衝動型の注意欠陥/多動性障害(314.01)および特定不能の注意欠陥/多動性障害(314.9)サブタイプを含む注意欠陥/多動性障害;多動障害;破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)および不特定発症型(312.89)サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害(313.81)および特定不能の破壊的行動障害;およびトゥーレット障害(307.23)などのチック障害の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、妄想性人格障害(301.0)、統合失調症的人格障害(301.20)、統合失調症型人格障害(301,22)、非社会性人格障害(301.7)、境界性人格障害(301,83)、演技性人格障害(301.50)、自己愛性人格障害(301,81)、回避性人格障害(301.82)、依存性人格障害(301.6)、強迫性人格障害(301.4)および特定不能の人格障害(301.9)サブタイプを含む人格障害の処置に有用である。
式(I)で示される化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、認識障害に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の処置を含む認識の強化に有用である。本発明の文脈内で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害(すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害)および言語機能の障害;卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害;せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態(偽認知症状態)、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害;およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の処置を含む。
式(I)で示される化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害(302.71)および性的嫌悪障害(302.79);性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害(302.72)および男性勃起障害(302.72);オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害(302.73)、男性オルガスム障害(302.74)および早漏(302.75);性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症(302.76)および膣痙(306.51);特定不能の性的機能不全(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、摩擦症(302.89)、ペドフィリア(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)および特定不能の性的倒錯(302.9);性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害(302.6)および青年または成人における性的自己同一性障害(302.85);および特定不能の性的障害(302.9)を含む性的機能不全の処置に有用である。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置に有用な上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置に有用な上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様において、有効量の上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、GlyT1によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法が提供される。
本発明はまた、有効量の上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置方法を提供する。
本発明はまた、有効量の上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、自閉症、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置方法を提供する。
本発明の別の態様において、GlyT1によって媒介される障害の処置のための医薬の製造における、上記の式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、上記の使用または方法によって処置されるべきGlyT1によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置のための医薬の製造における上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における上記の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こすであろう薬物または医薬品の量を意味する。
本発明の使用のための化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬組成物の形態で提供する。
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
これらの医薬組成物は、GlyT1阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
有利には、本発明の化合物を1つまたは複数の他の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)、ノルアドレナリン再取込阻害薬(SNRI)、三環式抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニストおよび/または抗うつ剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に用いてもよいことは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な5HT3アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒムビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なSSRIには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルタリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なSNRIには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な不定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に(同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与すればよい。
式(I)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、改善された精神障害の処置を提供するために、他の典型的および非典型的な抗精神病薬との組み合わせが適当である。式(I)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果が挙げられる。精神障害の陽性症状および/または陰性症状および/または認識障害の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、ある種の神経弛緩剤での処置に十分に応答しない、または該処置に耐性のある患者の処置において利益を提供しうる。
本発明の併用療法は、好ましくは、補助的に投与される。補助的投与なる語によって、成分の各々の別々の医薬組成物または装置の形態における連続した投与または重複した投与が意味される。2つまたは複数の治療剤の該治療的投与方針は、一般に、当業者によって、および本明細書中において、補助治療的投与と呼ばれ、また、追加治療投与ともいう。患者が、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つの神経弛緩剤の別々であるが、連続または重複した治療的投与を受けるいずれかおよび全ての治療方針は、本発明の範囲内にある。本明細書中に記載されるような補助治療的投与の一の具体例において、患者は、典型的には、一定期間、1以上の成分の治療的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を補助的治療として、少なくとも1つの神経弛緩剤の投与を受けている患者に投与することが好ましいが、本発明の範囲はまた、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも1つの神経弛緩剤の補助治療的投与も含む。
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与により、両方の成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物または装置、あるいは各々が成分の1つを含む別々の組成物または装置の形態において、個々の成分が一緒に、同時に投与される投与方針が意味される。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)の形態で提供されてもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者への式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも1つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも1つの神経弛緩剤の補助治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の処置のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも1つの神経弛緩剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の処置のための補助治療的投与のための少なくとも1つの神経弛緩剤を提供する。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの神経弛緩剤と組み合わせた式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における同時治療的投与のための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つの神経弛緩剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも1つの神経弛緩剤との同時治療的投与のための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における少なくとも1つの神経弛緩剤との同時治療的投与に有用な式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも1つの神経弛緩剤の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤の同時治療的投与による精神障害の処置方法、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の処置のための医薬の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、精神障害の処置において有用な式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与形態、および各々が同時治療的投与のための神経弛緩剤を含む1つまたは複数のさらなる投与形態を含む、精神障害の処置において有用なキット・オブ・パーツを提供する。
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥/多動障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、運動障害、うつ病、双極性障害、認識機能障害および強迫障害ならびに上記した種々の形態の障害の全てを含み、本発明の一部とされる。
本発明において有用な神経弛緩剤/抗精神病薬の例には、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール;フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン;チオキサンテン類、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン;チエノベンゾジアゼピン類;ジベンゾジアゼピン類;ベンゾイソオキサゾール類;ジベンゾチアゼピン類;イミダゾリジノン類;ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類;トリアジン、例えば、ラモトリジン;ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン;ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン;アリピプラゾール;および抗精神病活性を有するその誘導体が含まれる。
本発明において有用な好ましい神経弛緩剤の例を表1に示す。
Figure 2008532968
Figure 2008532968
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選択される神経弛緩剤の商品名および供給元の例を下記する。
クロザピン(商品名CLOZARIL(登録商標)の下で、Mylan,ZenithGoldline,UDL,Novartisから入手可能);オランザピン(商品名ZYPREX(登録商標)の下で、Lillyから入手可能);ジプラシドン(商品名GEODON(登録商標)の下で、Pfizerから入手可能);リスペリドン(商品名RISPERDAL(登録商標)の下で、Janssenから入手可能);クエチアピン フマル酸塩(商品名SEROQUEL(登録商標)の下で、AstraZenecaから入手可能);ハロペリドール(商品名HALDOL(登録商標)の下で、Ortho−McNeilから入手可能);クロルプロマジン(商品名THORAZINE(登録商標)の下で、SmithKline Beecham(GSK)から入手可能);フルフェナジン(商品名PROLIXIN(登録商標)の下で、Apothecon,Copley,Schering,Teva,およびAmerican Pharmaceutical Partners,Pasadenaから入手可能);チオチキセン(商品名NAVANE(登録商標)の下で、Pfizerから入手可能);トリフルオペラジン(10−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン二塩酸塩(商品名STELAZINE(登録商標)の下で、Smith Klein Beckmanから入手可能);ペルフェナジン(商品名TRILAFON(登録商標)の下で、Scheringから入手可能);チオリダジン(商品名MELLARIL(登録商標)の下で、Novartis,Roxane,HiTech,Teva,およびAlpharmaから入手可能);モリンドン(商品名MOBAN(登録商標)の下で、Endoから入手可能);および、ロキサピン(商品名LOXITANE(登録商標)の下で、Watsonから入手可能)。さらに、ベンペリドール(Glianimon(登録商標))、ペラジン(Taxilan(登録商標))またはメルペロン(Eunerpan(登録商標))も用いてもよい。
他の好ましい神経弛緩剤は、プロマジン(商品名SPARINE(登録商標)で入手可能)、トリフルロプロマジン(商品名VESPRIN(登録商標)で入手可能)、クロルプロチキセン(商品名TARACTAN(登録商標)で入手可能)、ドロペリドール(商品名INAPSINE(登録商標)で入手可能)、アセトフェナジン(商品名TINDAL(登録商標)で入手可能)、プロクロルペラジン(商品名COMPAZINE(登録商標)で入手可能)、メトトリメプラジン(商品名NOZINAN(登録商標)で入手可能)、ピポチアジン(商品名PIPOTRIL(登録商標)で入手可能)、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
本発明において用いるための特に好ましい神経弛緩剤は、オラザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
本発明の化合物が有利には、1つまたは複数の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)、ノルアドレナリン再取込阻害薬(SNRI)、三環式抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニストおよび/または抗痙攣剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な5HT3アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なSSRIには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なSNRIには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な不定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に(同じ医薬処方または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与すればよい。
本発明のさらなる態様において、処置において有用な上記の式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の態様において、GlyT1によって媒介される障害の処置において有用な上記の式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書に用いられるように、「GlyT1によって媒介される障害」なる語は、GlyT1トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって処置されうる障害をいう。上記したように、GlyT1トランスポーターの作用は、NMDA受容体周辺のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。NMDA受容体が効率良く機能するためには、ある一定量のグリシンが必要とされるので、その局所的濃度に対するいずれの変化も、NMDA−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、NMDA−媒介性神経伝達における変化は、ある種の精神神経障害、例えば、認知症、うつ病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。したがって、GlyT1トランスポーターの活性における改変は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
本明細書中に言及されるGlyT1によって媒介される障害は、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む神経および精神神経障害を含む。他の精神神経障害は、薬物誘導性(フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン)精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病NOS、「統合失調症−スペクトル」の障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気(例えば、大うつ病、躁うつ(双極性)障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群)、およびNMDA受容体−関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、幼年期学習障害および閉鎖性頭部外傷を含む。
本発明のさらなる態様において、有効量の式(Ib):
Figure 2008532968
[式中:
Xは、−SRであり(ここで、
は、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択され、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキル基は、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい);
Yは、S(O)または−SONRであり(ここで、
mは、1または2であり;および
は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールから選択され、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく;
およびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択されるが、両方同時にC1−6アルキルとはならず;C1−6アルキルは、ハロ、C14アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい);
nは、0、1または2であり、
各Rは、独立して、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキルC1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択され;
Zは、所望により置換されていてもよいフェニル基Z’:
Figure 2008532968
Z’
{式中:各R13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択され;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択され;
各R15は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択される}
であるか;
あるいはZは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
qは、2、3または4から選択される)
から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、GlyT1が介在する障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む、哺乳動物を処置する方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、上記の式(Ib)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
上記の式(I)の全ての特徴および選択は、必要な変更を加えて、式(Ib)に応用する。
本発明の別の態様において、GlyT1によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記の式(Ib)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきGlyT1によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現する薬物または医薬物質の量を意味する。
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口(例えば、皮下、筋内または静脈内)、直腸、局所および鼻腔内投与のために適当な処方、および吸入または吹き込みによる投与(口または鼻のいずれかを介する)に適当な形態のものを含む。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の性質および重篤度ならびに活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有している分離した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
舌下またはバッカル投与に適当な処方には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み、該溶液は、好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する1以上の固形担体、例えば、ココアバターを含む単位投与量の座剤として提供される。
局所または鼻腔内塗布に適当な処方には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および1以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な裁量による。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、1以上の回数、例えば、1日に1〜4回投与されてもよい。
統合失調症を含むGlyT1阻害剤によって媒介される神経および精神神経障害の治療のためのヒト(体重約70kg)に対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明の用いるための活性成分の提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約1〜約1000mg、好ましくは約5〜約500mg、より好ましくは約10〜約100mgであり、例えば、1日に1〜4回投与することができる。
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例により示される。
記載例1.
2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸メチル
Figure 2008532968
2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸(15.01g、0.07mol)の乾メタノール(180ml)中反応混合物に、濃硫酸(18ml)を室温で添加した。混合物を80℃に加熱し、該温度で15時間攪拌した。次いで、冷却混合物を、真空中で濃縮し、暗褐色油を得た。ジクロロメタン中5%石油エーテル(40−60℃)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO)に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た(9g、56%)、d(400MHz,CDCl) 7.68(1H,d,ArH)、7.36(1H,d,ArH)、7.29(1H,dd,ArH)、3.94(3H,s,OMe)、2.51(3H,s,SMe)。
記載例2.
2−クロロ−5−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
Figure 2008532968
2−クロロ−5−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル(5.2g、0.02mol)のジクロロメタン(200ml)中反応混合物に、氷浴を用いることで温度を25℃に保ちながら、3−クロロペルオキシ安息香酸(50−55%、24.7g、3当量)を滴下した。次いで、得られた混合物を、室温で18時間攪拌した。不溶性白色沈渣を濾去し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。次いで、全ての酸化剤を除去するまで濾液を、水性亜硫酸ナトリウムで洗浄した。さらに、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、クリーム色固体として好ましい化合物を得た(4.7g、79%)。
(400MHz,CDCl) 7.77(1H,d,ArH)、7.46(1H,d,ArH)、7.36(1H,dd,ArH)、3.92(3H,s,OMe)および2.50(3H,s,SMe)。
記載例3.
2−クロロ−5−(メチルスルホニル)安息香酸
Figure 2008532968
エステル(2.2mmol)、メタノール(10ml)および水性水酸化ナトリウム(10ml、2M)の反応混合物を、18時間70℃に加熱した。次いで、冷却反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。水層を水性塩酸(1M)でpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。磨砕により精製し、純粋な標記化合物を得た。
記載例19.
1−[3−フルオロ−4−(1−ピペラジニル)フェニル]エタノン
Figure 2008532968
3’,4’−ジフルオロアセトフェノン(14.3g、0.092mol)のアセトニトリル(150ml)中溶液を、ピペラジン(27.6g、0.32mol)で処理し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間に分配した。さらに、有機物を水で洗浄し(x2)、(NaSO)で乾燥し、真空中で蒸発し、標記化合物を得た(17.6g、86%)。
LC/MS 実測値223 (ESI)(M+1)。
記載例23.
2−クロロ−5−(クロロスルホニル)安息香酸
Figure 2008532968
クロロスルホン酸(10ml)を、5分かけてo−クロロ安息香酸(4.69g)を滴下している間、0℃で攪拌した。常温で一晩攪拌した。反応混合物を攪拌された氷に滴下し、得られた白色固体を濾過により回収した。乾燥し、所望の化合物を得た(6.1g、79%)。
記載例24.
2−クロロ−5−(ジオキシドスルファニル)安息香酸
Figure 2008532968
2−クロロ−5−(クロロスルホニル)安息香酸(3.0g)を、亜硫酸ナトリウム(3.24g)の水(6ml)中攪拌懸濁液に一部添加した。次いで、50%水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを9に合わせ、室温で18時間攪拌した。溶液を、5MのHClの添加によりpH1に酸性化し、10分後、懸濁液を氷で冷却し、固体を濾過により回収した。白色固体として所望の生成物を得た(2.43g、94%)。
記載例25.
2−クロロ−5−(エチルスルホニル)安息香酸エチル
Figure 2008532968
DMF(3ml)中の2−クロロ−5−(ジオキシドスルファニル)安息香酸(1.0g)を、炭酸カリウム(1.86g)およびヨードエタン(1.1ml)で処理し、18時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で6回洗浄し、乾燥し、蒸発し、粗生成物を得た。ペンタン中5−50%酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して無色油としてジエチル誘導体を得た(1.0g、80%)。LC/MS 実測値249 (ESI)(MH−28)。
記載例29.
2−クロロ−5−(メチルスルフィニル)安息香酸メチル
Figure 2008532968
2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸メチル(0.40g)のDCM(10ml)中溶液を、0℃で75%のm−クロロ過安息香酸(420mg)で処理した。常温で4時間攪拌を続けた。反応混合物を、10%炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、黄色固体として粗スルホキシドを得た(406mg、96%)。LC/MS 実測値233 (ESI)(M+1)。
記載例32.
4−(4−アセチル−3,5−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
Figure 2008532968
1.4M臭化メチルマグネシウムのTHF(29ml)中溶液を、アルゴン下にて50℃で攪拌し、塩化2,4,6−トリクロロベンゾイル(2.00g)の乾トルエン(2ml)中溶液を15分かけて添加した。さらに30分間攪拌を続け、次いで、冷却(0℃)反応混合物を氷で処理し、エーテルおよび2M塩酸で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発し、油として2,4,6−トリクロロアセトフェノンを得た(1.78g)。かかる物質(1.0g)、N−Bocピペラジン(0.83g)、炭酸セシウム(2.18g)、酢酸パラジウム(101mg)およびBINAP(418mg)を、アルゴン下にて100℃で24時間、1,4−ジオキサン(30ml)中で攪拌した。冷却した後、沈渣を濾去し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥し、蒸発した。0−50%酢酸エチル/ペンタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して黄色ゴムとして所望の生成物を得た(81mg)。
LC/MS(ESI) 実測値273 (MH−100)。
記載例33.
1−[2,6−ジクロロ−4−(1−ピペラジニル)フェニル]エタノン
Figure 2008532968
4−(4−アセチル−3,5−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(81mg)を、トリフルオロ酢酸(0.9ml)および水(0.1ml)で処理し、1時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、褐色ゴムとして所望の生成物を得た。
記載例34.
1−[4−(1−ピペラジニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン
Figure 2008532968
1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(4.83g、0.023mol)のアセトニトリル(150ml)中溶液を、ピペラジン(7.1g、0.082mol)で処理し、混合物をアルゴン下で20時間加熱還流した。冷却し、混合物を水およびEtOAcの間に分配した。有機物をさらに水で洗浄し(x2)、(NaSO)で乾燥し、真空中で蒸発し、黄色固体を得た(5.8g、93%)。
δ(400MHz,CDCl) 7.55(1H,d)、7.18(1H,d)、6.96(1H,dd)、3.30(4H,m)、3.03(4H,m)、2.54(3H,s)。
LC/MS(ESI) 実測値273 (M+1)。
記載例35.
1−[2−クロロ−4−(1−ピペラジニル)フェニル]エタノン
Figure 2008532968
標記化合物を、記載例34に記載の製法により1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)エタノン(4.8g、0.028mol)から調製し、標記化合物を得た(6.4g、96%)。
LC/MS(ESI) 実測値239/241 (M+1)。
記載例37.
1−[6−(1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]エタノン
Figure 2008532968
標記化合物を、J.Med.Chem.1999,Vol 42,No:14 p.2577に記載の製法にしたがって1−(6−クロロ−3−ピリジニル)エタノンおよびピペラジンから調製した(収率90%)。LC/MS(ESI) 実測値206.2 (M+1)。
記載例38.
1−{[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}−4−[3,5−ジクロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン
Figure 2008532968
2−クロロ−5−(メチルスルホニル)安息香酸および1[3,5−ジクロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−ピペラジン塩酸塩を、DMFで溶解し、アルゴン雰囲気下にて室温で16時間過剰のDIPEAおよびHATUと共に攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機溶液を乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、N−ペンタン中0〜100%酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を白色固体として得た(収率87%)。LC/MS(ESI) 実測値478.9 (M+1)。
記載例39.
4−[4−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
Figure 2008532968
アルゴンの不活性雰囲気下、ナトリウムtert−ブトキシド(200mg;2.08mmol)を、室温のN−Boc−ピペラジン(199mg;1.07mmol)、1−ブロモ−4−(メチルチオ)ベンゼン(217mg;1.07mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(113mg;0.29mmol)、およびPd(dba)(57mg;62μmol)の脱気1,4−ジオキサン(5mL)中攪拌溶液に一部添加した。混合物を1分間超音波分解し、マイクロ波条件下で攪拌した。100℃で5分間密封管中で攪拌した。粗混合物を酢酸エチル(40mL)および水(40mL)の間に分配し、分離した水層を酢酸エチル(40mL)で抽出した。合した有機相を、(MgSO)で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた褐色油は、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物4−[4−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステルを得た(259mg;79%)。LC/MS(重炭酸アンモニウム ES+) 実測値209 (M−Boc+H)。
記載例40.
1−[4−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン
Figure 2008532968
トリフルオロ酢酸(200μL;2.69mmol)を、カルバミン酸塩4−[4−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(79mg;0.26mmol)のジクロロメタン(1mL)中室温攪拌溶液に一部添加した。反応物を、15時間攪拌し、SCXイオン交換カラムを用いて精製し、淡黄色固体として1−[4−(メチルチオ)フェニル]ピペラジンを得た(42.9mg;79%)。
記載例41.
4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
Figure 2008532968
メタ−クロロペルオキシ安息香酸(約77%;191mg;0.85mmol)を、4−[4−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(179mg;0.58mmol)のジクロロメタン(3mL)中冷却(0℃)攪拌溶液に一部添加した。混合物を、0℃で13/4時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(5mL)で急冷し、水(1mL)およびジクロロメタン(2mL)で希釈した。分離した水相をジクロロメタン(10mL)で抽出し、合した有機相を(MgSO)で乾燥した。真空中で濃縮し、黄色固体を得(189mg)、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステルを得た(141mg;75%)。LC/MS(重炭酸アンモニウムES+) 実測値347 (M+Na)。
記載例42.
4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
Figure 2008532968
トリフルオロ酢酸(250μL;3.37mmol)を、4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(141mg;0.436mmol)のジクロロメタン(1.7mL)中室温攪拌溶液に一部添加した。反応物を18時間攪拌し、SCXイオン交換カラムを用いて精製し、白色固体として4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステルを得た(92.9mg;93%)。LC/MS(重炭酸ナトリウム ES+) 実測値225 (M+H)。
記載例43.
4−(5−ニトロ−2−ピリジニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
Figure 2008532968
DMF(16ml)中のN−BOCピペラジン(0.5g)および2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.424g)を、炭酸カリウム(0.744g)およびDIPEA(1.41ml)で処理した。得られた混合物を、120℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を、再度水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で蒸発乾固し、95%の淡褐色固体として標記化合物を得た。
LCMS(ES+) 209.05 (MH+−BOC)。
記載例44.
1−(5−ニトロ−2−ピリジニル)ピペラジン
Figure 2008532968
記載例43からの化合物(0.78g)を、乾DCM(18ml)で溶解し、5分かけてゆっくりとTFA(2ml)を添加する前に約0℃に氷浴で冷却した。次いで、得られた溶液を、室温に至るまで加温し、アルゴン下で4時間攪拌した。DCM(3x50ml)で抽出する前に、反応溶液を氷飽和炭酸カリウム上にゆっくりと注いだ。合した抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、71%の黄色固体として標記化合物を得た。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(d,1H)、8.20(dd,1H)、6.55(d,1H)、3.75(m,4H)、2.98(m,4H)。
記載例45.
4−(6−クロロ−4−ピリミジニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
Figure 2008532968
標記化合物を、16時間加熱しながら記載例43の方法により調製し、収率94%の淡オレンジ色固体として標記化合物を得た。
LCMS(ES+) 299 (M+H)。
記載例46.
4−クロロ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン
Figure 2008532968
オレンジ色油として得られた標記化合物を記載例44と同様の方法で調製した(収率95%)。
LCMS(ES+) 199 (M+H)。
記載例47.
4−(3−アセチルフェニル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
Figure 2008532968
N−BOCピペラジン(372mg)、3−ブロモアセトフェノン(398mg)、酢酸パラジウム(45mg)、rac−BINAP(79mg)、およびナトリウムt−ブトキシド(288mg)を85℃で28時間、THF(7ml)中で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、珪藻土に通して濾過し、水および酢酸エチルで十分に洗浄した。層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル/ペンタン混合物で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。好ましい画分を合し、溶媒を真空中で除去し、収率7%の黄色ゴムとして標記化合物を得た。
LCMS(ES+) 205 (M+H−BOC)。
記載例48.
1−[3−(1−ピペラジニル)フェニル]エタノン
Figure 2008532968
記載例47からのBOCピペラジン誘導体(100mg)を、メタノール(3ml)で溶解し、ジオキサン(1ml)中4MのHClで処理し、得られた溶液をアルゴンの雰囲気下、室温で18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、定量的収率のオレンジ色ゴム状固体として標記化合物を得た。
LCMS(ES+) 205 (M+H)。
記載例49.
4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
Figure 2008532968
4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6.1g)およびN−ブチルオキシカルボニルピペラジン(29.8g)のN−メチルピロリジン(20ml)中溶液を、アルゴン下にて135℃で3日間、油浴上で加熱した。混合物を、DCM(500ml)で溶解し、水で洗浄し(6x250ml)、乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル(200ml)で処理し、クリーム色固体を得た(7.1g)。
記載例50.
1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
Figure 2008532968
4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(100mg)のTHF(1ml)およびDMF(1ml)中溶液を、BEMP(0.19ml)で処理した。次いで、塩化フェニルスルホニル(76mg)のTHF(1ml)中溶液を添加し、溶液をアルゴン下で2.5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を2MのHClおよびブラインで洗浄し、乾燥し、黄色油に濃縮した。これを、ペンタン中10−50%酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油を得た(34mg)。これをトリフルオロ酢酸で1時間処理し、揮発性成分を減圧下で除去し、油として所望の生成物を得た(30mg)。
記載例51.
1−(2−フラニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
Figure 2008532968
1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(記載例50)に記載のとおりに調製した。
記載例52.
(2−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
Figure 2008532968
2−クロロ−5−メタンスルホニル安息香酸(0.12mmol)、1−(3,4−diクロロフェニル)ピペラジン(0.14mmol)、およびEDCI(52mg、0.27mmol)の乾ジクロロメタン(6ml)中反応混合物を、室温で2時間攪拌した。TLCは非反応を示した。したがって、反応混合物を35℃で4時間加熱した。TLCは出発物質の消費を示した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸カリウム、次いで、水性塩酸(1M)で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、ベージュ色固体として単離された標記化合部卯を得た。精製を必要とはしなかった。
実施例1.
[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−(5−メタンスルホニル−2−エチルチオ−フェニル)−メタノン
Figure 2008532968
ガスの発生が終わった後、(2−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(1当量)、60%水素化ナトリウム(1.5当量)およびエチル・メルカプタン(0.2ml、過剰)の乾1−メチル−2−ピロリジノン(50ml)中反応混合物を、3時間140−160℃に加熱し、次いで、一晩冷却した。混合物を、慎重に水に注ぎ、1時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO)に付して精製し、淡黄色油として単離された純粋な標記化合物を得た(56%)。
(400MHz,CDCl) 7.88(1H,dd,ArH)、7.75(1H,d,ArH)、7.45(1H,d,ArH)、7.30(1H,d,ArH)、6.96(1H,d,ArH)、6.74(1H,dd,ArH)、3.96(2H,br s)、3.37(2H,br s)、3.27(2H,br t)、3.14(2H,br s)、3.06(2H,t)、3.05(3H,s,SOMe)および1.37(3H,t)。
LC/MS(重炭酸アンモニウム APCI) 実測値473/475 (M+1,T 2.25分)。
実施例2.
[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−(5−メタンスルホニル−2−プロピルチオ−フェニル)−メタノン
Figure 2008532968
(2−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(1当量)、60%水素化ナトリウム(10当量)および1−プロパンチオール(25ml)の反応混合物を、反応が終了するまで窒素雰囲気下で加熱還流した。冷却反応混合物を、氷酢酸でpH4に酸性化し、次いで、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。トルエンを、残留酸を共沸除去するために用いた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO)に付して精製し、無色油として標記化合物を得た。
(400MHz,CDCl) 7.87(1H,dd,ArH)、7.75(1H,d,ArH)、7.44(1H,d,ArH)、7.29(1H,d,ArH)、6.96(1H,d,ArH)、6.74(1H,dd,ArH)、3.96(2H,br s)、3.37(2H,br s)、3.27(2H,br t)、3.14(2H,br s)、3.05(3H,s,SOMe)、3.00(2H,t)、1.74(2H,六重)および1.08(3H,t)。
LC/MS(重炭酸アンモニウム APCI) 実測値487/489 (M+1,T 2.38分)
さらに、実施例を、適当な中間体(上記の「記載例の段落」に記載)および適当なチオールを用いて上記のスキーム1〜5に記載の方法により調製してもよい。

Claims (20)

  1. 式(I):
    Figure 2008532968
    [式中:
    Xは、−SRであり(ここで、
    は、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択され、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキル基は、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい);
    Yは、S(O)または−SONHRであり(ここで、
    mは、1または2であり;および
    は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールから選択され、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい);
    は、C1−6アルキルであり;C1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    nは、0、1または2であり;
    各Rは、独立して、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキルC1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択され;
    Zは、置換されていてよいフェニル基Z’:
    Figure 2008532968
    Z’
    {式中:各R13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択され;
    各R14は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−,3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択され;
    各R15は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−,3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択される}
    であるか;
    あるいはZは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリールは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−,3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい]
    で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. Xが、−SRであり;Rが、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択され、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキル基は、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  3. YがS(O)であり、RがC1−6アルキルである請求項1または請求項2記載の化合物。
  4. Zがフェニル基Z’である請求項1−3のいずれかに記載の化合物。
  5. 各R13が、独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルから選択される請求項4記載の化合物。
  6. 各R14が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシまたはハロC1−4アルキルから選択される請求項4または請求項5記載の化合物。
  7. 各R15が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、R10NCO(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか,またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択される)
    から選択される請求項4、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Zが、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,4−ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、1−ベンゾピラニル、2ベンゾピラニル、ジヒドロ−1−ベンゾピラニル、ジヒドロ−2−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々が、請求項1に示したように置換されていてもよい請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 置換基Zが、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、キノキサリニル、キノリニルまたは1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルから選択される請求項8記載の化合物。
  10. アミノ、シアノ、ニトロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルカノイル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C4−9ヘテロアリールスルホニル、またはR9’’10’’N−(ここで、各R9’’およびR10’’は、独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルカノイルから選択される)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項8または請求項9記載の化合物。
  11. 実施例1もしくは実施例2、またはその塩もしくは溶媒和物である請求項1記載の化合物。
  12. 請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
    (a)式(II):
    Figure 2008532968
    で示される化合物を式(III):
    Figure 2008532968
    で示される化合物と反応させること;または
    (b)式(IV):
    Figure 2008532968
    で示される化合物を式(V):
    Figure 2008532968
    で示される化合物と反応させること;または
    (c)適当な触媒、および適当なリガンドを有する塩基性条件下で、式(VI):
    Figure 2008532968
    で示される化合物を置換基Z−L(式中:Zは式(I)と同義であり、Lは脱離基である)と反応させること;あるいは、溶媒としてジイソプロピルアミンの有無に関わらず、マイクロ波反応器中で式(VI)で示される化合物を置換基Z−Lと180degCに加熱すること;
    および工程(a)、工程(b)または工程(c)の後に、
    ・保護基を取り除くこと;および/または
    ・式(I)で示される化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;および/または
    ・塩もしくは溶媒和物を形成すること
    の工程を含む方法。
  13. 請求項1−11のいずれかに記載の化合物および少なくとも1つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 治療に用いるための請求項1−11のいずれか記載の化合物。
  15. GlyT1によって媒介される障害の処置に用いるための請求項1−11のいずれか記載の化合物。
  16. 障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項15記載の化合物。
  17. GlyT1によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の式(Ib):
    Figure 2008532968
    [式中:
    Xは、−SRであり(ここで、
    は、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択され、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキル基は、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい);
    Yは、S(O)または−SONRであり(ここで、
    mは、1または2であり;および
    は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールから選択され、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C5−11アリールまたはC4−10ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
    およびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択されるが、両方同時にC1−6アルキルとはならず;C1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい);
    nは、0、1または2であり;
    各Rは、独立して、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキルC1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルコキシから選択され;
    Zは、置換されていてもよいフェニル基Z’:
    Figure 2008532968
    Z’
    {式中:各R13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択され;
    各R14は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択され;
    各R15は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択される}
    であるか;
    あるいはZは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C6−11アリールC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4ハロアルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C6−11アリールスルホニル、C6−11アリールスルホニルオキシ、C6−11アリールスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C4−9ヘテロアリールスルホニル、C1−4アルキルアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、C1−4アルキルアミドC1−4アルキル、C6−11アリールスルホンアミド、C6−11アリールカルボキシアミド、C6−11アリールスルホンアミドC1−4アルキル、C6−11アリールカルボキシアミドC1−4アルキル、C6−11アロイル、C6−11アロイルC1−4アルキル、C6−11アリールC1−4アルカノイル、C1−4アシル、C6−11アリール、C6−11アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、基R9’’10’’N−、R10NCO(CH、R9’10’NSO(CHもしくはR9’SONR10’(CH、−CR9’=NR10’、−CR9’=NOR10’、−CR9’=C(CN)、−CR9’=CH(CN)、R9’10’N(CH−またはR9’10’N(CHO−(ここで、
    各RおよびR10は、独立して、C1−4アルキルであるか、またはここで、適当なR10は、C3−6アザシクロアルカンもしくはC3−6(2−、3−もしくは4−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し;
    各R9’およびR10’は、独立して、RおよびR10または水素から選択され;
    各R9’’およびR10’’は、独立して、R9’およびR10’またはC1−4アルカノイルから選択され;
    pは、0、1、2、3または4から選択され;
    qは、2、3または4から選択される)
    から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい]
    で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
  18. 障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項17記載の方法。
  19. GlyT1によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における請求項17記載の式(Ib)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
  20. 障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項19記載の使用。
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