CN102239149A - 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抑制甲硫氨酰氨肽酶或SirT1的方法、抑制血管新生的方法，以及治疗与甲硫氨酰氨肽酶、SirT1及/或血管新生相关的病症(或其症状)，其中，给予对象本发明的化合物。

Description

喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂,以及治疗病症的方法
相关的申请
本申请要求受益于2008年10月6日提交的美国临时申请案61/102,919。该所有申请在此全文引入以供参考。
技术领域
蛋白质合成在真核细胞中是起始于甲硫氨酸残基，或在原核生物、线粒体及叶绿体中是起始于甲酰化的甲硫氨酸。对于蛋白质的一个大的亚群来说，起始物甲硫氨酸在进一步转译后修饰之前被共转译式地移除。N端甲硫氨酸的蛋白水解移除是通过称为甲硫氨酰氨肽酶(MetAPs)的酵素族所催化。这些酵素的功能是进化上保守和必要的，如在细菌中通过map无效(null)突变体的致命表现型所证明。虽然只有一个MetAP基因存在于大部分却不是全部的原核生物中的基因组中，然已知在真核细胞中有至少两类MetAP，第I型和第II型。在发芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，相较于野生品系，ScMetAP1或是ScMetAP2的缺失导致缓慢成长的表现型，而双突变体是不可存活的，这表示两种类型MetAP的冗余却必要的功能(Chang，Y.H.，et al.(1992)J.Biol.Chem.267，8007-8011；Li，X.& Chang，Y.H.(1995)Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A 92，12357-12361)。在多细胞的生物体中，已经显示MetAP2对特定组织的增殖及生长是必要的(Boxem，M.，et al..(2004)FEBS Lett.576，245-250；Cutforth，T.& Gaul，U.(1999)Mech.Dev.82，23-28)。
人类MetAP2已经被识别为有效抑制血管新生的天然产品夫马菌素(fumagillin)族的主要目标(Griffith，E.C，et al.(1997)Chem.Biol.4，462-471；Sin，N.，et al..(1997)Proc.Natl.Acad.ScLU.S.A 94，6099-6103)。夫马菌素的合成类似物，TNP-470含有更高的效力及更低的毒性，且已经进入多种癌症临床试验(Ingber，D.，etal.(1990)Nature 348，555-557；Satchi-Fainaro，R.，et al.(2005)Cancer Cell 7，251-261)。目前有很多证据支持HsMetAP2在内皮细胞增殖中扮演重要角色且可能通过夫马菌素和相关的类似物调介对内皮细胞的抑制的见解(Griffith，E.C，et al.(1997)Chem.Biol.4，461-471；Sin，N.，et al..(1997)Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A94，6099-6103；Yeh，J.R.，et al.(2006)Proc.Natl.Acad.ScLU.S.A 103，10379-10384)。
血管新生可定义为对组织的给定区域供应血的发展。供应血的发展是正常胚胎发育的一部分，表示伤口基处(wound bed)的血管重建(revascularization)，或是与发炎或肿瘤细胞所刺激的血管生长有关。有时血管新生被识别为从已经存在的血管增殖出新的微血管。软组织新的生长需要新的血管重建，且血管新生的概念是组织生长的关键组成，且特别是在病变组织生长中干涉的要点。
血管新生对于胚胎发育，随后的生长，以及组织修复是必要的基本过程。血管新生是血管网络的发育和分化，以及广泛多种基本生理的过程的先决条件，所述生理的过程包含胚胎发生、体细胞生长、组织和器官修复及再生、黄体素和子宫内膜的周期性生长、以及神经系统的发育和分化。在女性生殖系统中，血管新生在其发育期间出现在卵泡中，在排卵后的黄体素中以及在胎盘中以确立及维持怀孕。血管新生另外出现在作为身体修复过程的一部分，例如在伤口及骨折的痊愈。
受控制和未受控制的血管新生皆被识别为以相似的模式进行。被基底膜包围的内皮细胞及周细胞形成毛细血管。血管新生是从内皮细胞和白细胞释放的酵素对基底膜的侵蚀开始。内皮细胞，其沿着血管的内腔排列，然后通过基底膜突出。血管新生的刺激物促使内皮细胞迁移通过被侵蚀的基底膜。迁移细胞形成自起源血管往外长出的“新芽”，其中内皮细胞经历有丝分裂并且增生。内皮新芽彼此融合而形成毛细血管环，产生新的血管。新的微血管系统的产生会开始或恶化疾病情况。
医学科学已了解血管新生是许多不同疾病情况的开始及/或增生过程中的一个重要因素。在正常生理情况下，人类和其它动物只会在非常具体、限制的情势历经血管新生。例如，通常在伤口痊愈、胎儿和胚胎的发育，以及在黄体素、子宫内膜和胎盘的形成中可看到血管新生。已经发现在许多疾病状态中，血管新生的过程受到改变，而且在许多实例里，与所述疾病相关的病理学损害是与未受控制的血管新生有关。自从血管新生在30多年前首先被提出，对于肿瘤生长和转移需要血管新生的假说已经获得广泛实验的支持(Folkman，J.(1971)N.Engl.J.Med.285，1182-1186，Hanahan，D.& Folkman，J.(1996)Cell 86，353-364)。例如，由于肿瘤为了生长而必须连续地刺激新的毛细血管的生成，因此血管新生是肿瘤生长的因素。血管新生是人类实体肿瘤生长的必要部分，且异常的血管新生与其它疾病(例如类风湿关节炎、牛皮癣和糖尿病性视网膜病变)有关(Folkman，J.andKlagsbrun，M.，Science 235：442-447，(1987))。除肿瘤生长和转移外，血管新生亦涉及类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病变和黄斑部变性，因此建议血管新生的抑制对于治疗这些疾病可能有用(Carmeliet，P.(2003)Nat.Med.9，653-660)。
血管新生，新的血管的形成，和几种重要的人类疾病(包含癌症、糖尿病性视网膜病变以及与年龄有关的黄斑部变性)的发病机理有关。血管新生的抑制渐为治疗依赖血管新生的疾病的有效新策略。一种最有效力的小分子抑制剂种类是来自于夫马菌素群族。夫马菌素，它的合成类似物TNP-470，和卵假散囊素(ovalicin)已经显示特异性结合至第2型甲硫氨酰氨肽酶(MetAP2)。在一个仍然要被完整阐明的机制中，通过这些小分子抑制剂对MetAP2的抑制会使得p53的转录活化，其接着活化抑制周期素E·Cdk2的p21的表现，这解释通过这些抑制剂阻滞细胞周期。由于已识别(identification)MetAP2作为夫马菌素和卵假散囊素的标的，已有许多尝试通过不管是夫马菌素的结构修饰或是高通量筛选以求发现此酵素新的和可逆的抑制剂。
显然，许多疾病情况的发展和进程可通过控制血管新生的过程而被控制，且特别是通过抑制MetAP。仍有对于能以可信赖的方式控制及抑制血管新生的方法和材料的需要。因此，本发明的目的是提供化合物及药学组合物，其呈现作为血管新生的抑制剂的活性。
发明内容
在一态样中，本发明提供式I的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300041
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
在第二个态样中，本发明提供于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶或SirT1相关的疾病或病症(disorder)的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤。
在另外的态样中，本发明提供于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶相关的疾病或病症的方法，其中，所述对象被识别为需要第2型甲硫氨酰氨肽酶抑制剂，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤。
在又一个态样中，本发明提供于对象治疗与SirT1相关的疾病或病症的方法，其中，所述对象被识别为需要SirT1抑制剂，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤。
在其它态样中，本发明提供于对象治疗与血管新生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤。
在另一个态样中，本发明提供于对象抑制或减缓甲硫氨酰氨肽酶或SirT1的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤；其中所述化合物在筛选试验中被识别。
在其它的态样中，本发明提供于对象抑制或减缓血管新生的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤。
在又一个态样中，本发明提供于对象治疗肿瘤、癌症生长或瘤形成(neoplasia)的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物的步骤。
在其它的态样中，本发明提供一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的第2型甲硫氨酰氨肽酶的药物，其中所述化合物为式I的化合物、或本文所提供的任何式的化合物。
在另外的态样中，本发明提供一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的SirT1的药物，其中所述化合物为式I的化合物、或本文所提供的任何式的化合物。
在某些态样中，本发明提供一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的血管新生的药物，其中所述化合物为式I的化合物、或本文所提供的任何式的化合物。
在某些态样中，本发明提供一种医药组合物，包括式I的化合物、或本文所提供的任何式的化合物、以及医药上可接受的赋形剂。
在其它的态样中，本发明提供一种试剂盒，包括呈单位剂量的有效量的式I的化合物，或本文所提供的任何式的化合物，以及用于给予患有或感染有与甲硫氨酰氨肽酶相关疾病、与SirT1相关疾病、或与血管新生相关疾病的病患的使用说明。
附图说明
图1为硝羟喹啉对于MetAP酵素活性以及细胞增殖的效果。
图2为硝羟喹啉对于MetAP-2的体内功能的效果。A：在酵母中通过硝羟喹啉选择性抑制MetAP-2的功能。野生型(WT)及突变体酵母以硝羟喹啉或IV-43在0、0.2和2纳摩尔(nmol)的浓度下，各自纸碟中处理24小时。TNP-470在0、0.1和1nmol的浓度下处理24小时。B：在HUVEC中通过硝羟喹啉、MetAP2-siRNA、或TNP-470来抑制HUVEC的14-3-3γ的N端甲硫氨酸的加工。HUVEC以硝羟喹啉或是以TNP-470处理24小时，且14-3-3γ的N端甲硫氨酰化是使用特异性抗体来侦测。对于MetAP2惕除(knock down)实验，HUVEC以不同浓度的MetAP2-siRNA转染48小时并且通过蛋白印迹分析(Western blot)收集。
图3为在HUVEC中对于p53途径的硝羟喹啉与TNP470之间的效果的比较。A：HUVEC在指定时间点以MetAP2抑制剂或处理，且使用特异性抗体对各个有兴趣蛋白质进行蛋白印迹分析。Rb(12％)及Rb(8％)分别表示在以12％及8％的SDS-PAGE跑电泳后Rb的蛋白印迹分析。B：HUVEC在指定时间点以媒剂(vehicle)控制组(C)、5μM硝羟喹啉(N)或10nMTNP-470(T)处理。然后细胞通过p53及p21的蛋白印迹分析来分析。GAPDH用作为内部控制。C：HUVEC在指定时间点以媒剂控制组(C)、5μM硝羟喹啉(N)或10nM TNP-470(T)处理。从细胞分离出全部RNA并且使用特异性引子对通过p53、p21及GAPDH的RT-PCR来分析。
图4为HUVEC通过硝羟喹啉诱发早熟衰老(prematuresenescence)。A：在HUVEC中与β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性有关的衰老。细胞以每种药物处理5天并测量SA-β-gal活性。对于可逆性分析(指定硝羟喹啉-R以及丙戊酸-R)，细胞以每种药物处理3天，以PBS清洗3次，并以新鲜培养基额外再培养2天。照片是从3个独立实验取得作为代表性图片。B：HUVEC衰老的诱发是在显微镜下拍照后通过计算相对于全部细胞被SA-β-gal染色的细胞所定量的。数据表示从3个独立实验获得的平均值±SD。
图5为硝羟喹啉抑制抗衰老基因(sirtuin)活性。A：通过硝羟喹啉诱发p53在离氨酸382的乙酰化。HUVEC以硝羟喹啉(NIT)或其它化合物处理6小时或20小时，并使用特异性抗体分析p53(K382)、α-微管蛋白及组蛋白-H3的乙酰化状态。B：硝羟喹啉对于抗衰老基因活性的效果。使用重组人类抗衰老基因及它们优选的荧光胜肽物质(如材料和方法段落中所述物质)进行酵素分析。SirT1、SirT2及SirT3的评估IC50值分别为8.5、35及＞50μM。C：硝羟喹啉对p53乙酰化的剂量依赖、两相式诱发。HUVEC以多种硝羟喹啉浓度处理20小时并通过蛋白印迹分析分析内生性抗衰老基因物质的乙酰化状态。D：乙酰化的水平及全部p53蛋白质的量在各自电泳道通过α-微管蛋白的量予以标准化。使用ImageJ软件定量各个蛋白质带的强度。
图6，硝羟喹啉效果模拟在HUVEC中MetAP2及SirT1的并发(concurrent)抑制。A：在存在或不存在第I型组蛋白去乙酰酶抑制剂下硝羟喹啉对于多种抗衰老基因物质的乙酰化状态的效果。HUVEC以含有或不含有TSA(200nM)的0、1、5、及20μM硝羟喹啉处理24小时。B：HUVEC以含有或不含有TSA(200nM)的0、5及15μM EX527处理24小时。C：惕除SirT1及MetAP2模拟硝羟喹啉对于p53乙酰化的效果。使用HiperFect试剂将对照SirT1mRNA的两种不同siRNA寡聚物(siRNA#1及#3)导入HUVEC，并通过蛋白印迹分析来分析p53(K382)及α-微管蛋白的乙酰化状态。使用指定的siRNA寡聚物转染HUVEC 24小时，并以媒剂或化合物额外的处理24小时。然后收获培养细胞以进行蛋白印迹分析。D：SirT1及MetAP2的药理学抑制模拟硝羟喹啉对于p53乙酰化的效果。HUVEC在存在或不存在TNP470(10nM)或TSA(200nM)下以0、0.2及2μM的EX527处理24小时。通过蛋白印迹分析来分析p53(K382)及α-微管蛋白的乙酰化状态。
图7为MetAP2及SirT1的并发抑制协同地作用于HUVEC增殖及衰老。A：通过MetAP2及SirT1的并发抑制作用的p53乙酰化的协同性诱发。HUVEC以含有或不含有10nM TNP470的多种浓度EX527处理24小时。全部p53蛋白质(B)的量以及乙酰化(C)的水平在各自电泳道通过α-微管蛋白的量予以标准化。使用ImageJ软件定量各个蛋白质带的强度。D：TNP470及EX527对于HUVEC衰老的效果。HUVEC以各个化合物或药物组合处理5天，并如先前所述进行SA-β-gal染色。E：TNP470及EX527对HUVEC增殖的协同效果。基于Chou-Talalay的组合指数(Combination Index(CI))方程式(CI＝1，相加效应；＜1，协同增效，＞1，对抗)数学计算两种药物之间的协同性。使用CompuSyn软件获得药物组合的CI值。Fa表示效果值(1＝100％抑制)。各个数据点表示两种药物组合的IC50的1/8、IC50的1/4、IC50的1/2及IC50值。数据表示从3个独立实验获得的平均值±SD。
图8为硝羟喹啉在体外及体内对于血管新生的效果。A：在体外通过硝羟喹啉或是MetAP2和SirT1抑制剂的药物组合对HUVEC的管形成的抑制。在存在或不存在各个化合物下将HUVEC放在预-固化的体基质胶上，并培养24小时。以钙黄绿素-AM将管状结构染色并在荧光显微镜下观察。B：使用AngioQuant影像分析软件定量总管长度。C：在活体内，使用雌性无胸线裸(nude)大鼠进行体基质胶塞分析(MatrigelPlug assay)。小鼠(n＝5/组)通过腹膜内注射以媒剂或是硝羟喹啉(60mg/kg/天)处理10天。接着从小鼠获取体基质胶塞并以MAS-三色(MAS-Trichrome)染色。代表性的体基质胶塞以巨观(C)显示及以微观(D)显示。箭头表示充满红细胞的血管细胞。E：在相对比显微镜下计算及定量来自体基质胶塞的血管。*P≤0.001vs媒剂控制组。
图9为硝羟喹啉对于异种移植瘤生长及血管新生的效果。A：将HCC1954人类乳癌细胞转殖到雌性无胸线裸大鼠。当肿瘤变为可触知后，小鼠以媒剂或硝羟喹啉(60mg/kg)每隔一天通过腹膜内注射处理。肿瘤体积如方法段落所述般每3天测量。*P＝0.034且#P＝0.012vs媒剂控制组。B：显示来自经媒剂及硝羟喹啉处理的小鼠的肿瘤平均重量。*P＝0.036vs媒剂控制组。C：通过蛋白印迹分析显示来自媒剂控制组及经硝羟喹啉处理的组的肿瘤样本中总p53量以及p53(K382)乙酰化状态。D：显示在肿瘤组织切片中CD31的免疫组织化学(IHC)染色。MOCK表示不含初级抗体(CD31)的IHC。E：通过计算每视野被染色血管的数目来定量存在于IHC数据中血管的总数。*P＝0.04vs媒剂控制组。
具体实施方式
I定义
下文列举用于描述本发明的多种术语的定义。除非在具体实例另行限制(或者独立或者作为更大群组的一部分)，否则这些定义用为贯穿本说明书及权利要求书全文的术语。
本文所用术语“烷基”意指饱和，直链或分枝链的烃基，在某些具体实施例中，分别为含有1至6个之间的碳原子，或含有1至8个之间的碳原子。烷基的实例包含，但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
本文所用术语“烯基”意指来自烃基部分的单价基团，在某些具体实施例中，其含有具有至少一个碳-碳双键的2至6个，或2至8个的碳原子。所述双键可为或不为接附至另一个基团的点。例如，烯基包含，但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用术语“炔基”意指来自烃基部分的单价基团，在某些具体实施例中，其含有具有至少一个碳-碳三键的2至6个，或2至8个的碳原子。所述炔基可为或为接附至另一个基团的点。例如，代表性炔基包含，但不限于：乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文可互换使用术语“环烷基”或“碳环”意指来自单环或多环的饱和碳环环化合物的单价基团。实例包含，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基及环辛基；二环[2.2.1]庚基、及二环[2.2.2]辛基。此外预期者是通过移除单一个氢原子的来自具有至少一个碳-碳双键单环或多环的碳环环化合物的单价基团。所述基团的实例包含，但不限于：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
本文所用术语“芳基”意指具有一个或多个芳族环(稠合或非稠合)的单环或多环碳环环系，包含但非限于：苯基、萘基、四氢萘基、茚满基及茚基等。
本文所用术语“芳烷基”意指接附至芳基环的烷基残基。实例包含，但不限于：苯甲基、苯乙基等。
本文所用术语“杂芳基”意指具有至少一个芳族环、具有5至10个环原子，且其中一个环原子是选自S、O或N；0个、1个或2个环原子为独立选自S、O或N的额外杂原子；且其余的环原子为碳的单环或多环(例如二环、或三环或更多环)的稠合或非稠合基团或是环系。杂芳基包含，但不限于：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹恶啉基等。
本文所用术语“杂芳烷基”意指接附至杂芳基环的烷基残基。实例包含，但不限于：吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文所用术语“杂环烷基”意指非-芳族3-、4-、5-、6-或7-元环或二-环或三-环基团稠合系，其中(i)各个环含有独立选自氧、硫或氮的1至3个之间的杂原子，(ii)各个5元环具有0至1个双键且各个6元环具有0至2个双键，(iii)氮及硫杂原子可任选氧化，(iv)氮杂原子可任选季铵化(quaternized)以及(iv)上述环的任一者可稠合苯环。代表性杂环烷基包含，但不限于：[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、及四氢呋喃基。
如本文所述，本发明的化合物可任选经一个或多个取代基取代，一般例如上述，或者通过特定种类、子类及本发明的种类来例示。咸了解，词组“任选经取代”与词组“经取代或未经取代”可互换使用。一般而言，术语“经取代”之前不论是否加注术语“任选”，均指指定结构中的氢基被具体取代基置换。除非另行指明，否则任选经取代的基团在所述基团的各个可经取代的位置上可具有取代基，且在任何指定结构中的超过一个位置可经超过一个选自具体基团的取代基取代时，在每个位置上的取代基可为相同或不同。术语“任选经取代”、“任选经取代的烷基”、“任选经取代的烯基”、“任选经取代的炔基”、“任选经取代的环烷基”、“任选经取代的环烯基”、“任选经取代的芳基”、“任选经取代的杂芳基”、“任选经取代的芳烷基”、“任选经取代的杂芳烷基”、“任选经取代的杂环烷基”、与任何其它用于本文中的任选经取代的基团意指通过其中1个、2个或3个或更多个氢原子可独立经取代基置换而经取代或未经取代，所述取代基包括，但不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、经保护的羟基、
-NO2、-CN、
-NH2、经保护的胺基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二杂芳基胺基、
-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、
-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、
-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基
-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、
-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、
-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、
-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫基甲基。
应了解芳基、杂芳基、烷基等可进一步经取代。根据本发明，本文所述任何芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基可为任何芳族基。所述芳族基可为经取代的或未经经取代的。
本文可互换使用术语“卤”、“卤基”及“卤素”意指选自氟、氯、溴或碘的原子。
本文所用术语“对象”意指哺乳动物。对象意指例如，狗、猫、马、牛、猪、天竺鼠等。所述对象优选为人类。当对象为人类时，所述对象于本文可为病患。
本文所用术语“医药上可接受的盐”意指通过本发明方法所形成化合物的盐，其在合理的医学判断下适用于与人类及较低等动物的组织接触，没有不当毒性、刺激性、过敏反应等等，且具有合理的效益/风险比例。医药上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如：S.M.Berge等人详细说明于J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)的医药上可接受的盐。该等盐可在最后单离与纯化本发明化合物时于原位制备或另外通过使游离碱官能基与合适的有机酸反应制得。医药上可接受的无毒性酸加成盐包括，但不限于：胺基与无机酸形成的盐，例如：氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸与高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如：乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或采用相关技艺上已知的其它方法得到的盐，例如离子交换法。其它医药上可接受的盐包括，但不限于：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一碳烷酸盐、戊酸盐，等等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等盐。其它医药上可接受的盐包括适当时无毒性铵、四元化铵与胺阳离子使用抗衡离子(例如卤化物离子、氢氧根离子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根、与芳基磺酸根)形成的盐类。
说明书全文所用述语“有效量”是描述根据本发明的化合物以用于制造于疾病或病症治疗中的有利改变的浓度或用量，依疾病或病症治疗，不管所述改变是缓解、降低癌症、肿瘤或其它生长的生长或尺寸、有利的生理结果包含清理皮肤或组织等。
本文所用术语“预防(prevent)”、“预防(prevention)”、及“预防(prevention)”等意指降低在对象中发展成病症或病症的可能性，所述对象不具有，但是却有风险或易发展成病症或病症。
本文所用术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、及“治疗(treatment)”等意指减轻或缓解病症及/或其伴随征候。咸了解，虽然没有排除，但是治疗病症或症状不需要与本文有关的病症、症状或征候完全被消除。
本文所用术语“抗血管新生化合物”及“抑制血管新生的化合物”可互换地使用。说明书全文所用的血管新生是描述生物学的过程，所述过程导致血管的发展或在生物体中增加组织的血管分布(vascularity)。持续的及未受控制的血管新生发生在多样性疾病状态、肿瘤转移及内皮细胞的不正常生长，并持续的及未受控制的血管新生供应在这些病症中历经的病理损害。由于未受调控的血管新生已经被归类为血管新生依赖性或与疾病相关的血管新生而产生多种病理状态。针对控制血管新生过程的治疗方法可导致消除或减轻这些疾病。
本文所用术语“肿瘤”描述组织中不正常的生长，其发生在当细胞增殖快于正常组织且在起始新生长的刺激停止后连续生长。肿瘤一般呈现局部或完全缺少结构组织性以及与正常组织的功能协调性，且通常形成与区别的组织团块，其可为良性(良性肿瘤)或恶性(恶性瘤(carcinoma))。肿瘤是倾向高度血管化的。
本文所用术语“癌症”一般描述恶性肿瘤或恶性瘤。除非给予足够治疗，否则这些恶性肿瘤可以侵入组织周围，可以转移至各不相同的位置，且可能在试图移除后再复发并引起病患的死亡。本文所用术语恶性瘤及癌症是包含在术语肿瘤内。本发明的治疗肿瘤及/或癌症的方法包括给予其需要的病患有效量的本发明的一种或多种化合物。
II 本发明的化合物
在一态样中，本发明提供式I的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300141
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
在第一个具体实施例中，本发明提供式II的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300151
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
在某些具体实施例中，R1为H、硝基、Cl、Br、或SO3H。
在另外的具体实施例中，R2为H或任选经取代的烷基。
在进一步的具体实施例中，R2为甲基，其任选经一个或多个下列者取代：苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、奥基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧环戊烷基、四氢呋喃基、或四氢噻吩：其各自可任选经取代。在进一步的具体实施例中，R2为甲基，其任选经一个或多个烷基、烯基、羟基、或NRARA取代。
在第二具体实施例中，本发明提供式III的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300161
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
R3为C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、或任选经取代的烯基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
在某些具体实施例中，R1为H、硝基、Cl、Br、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA。
在进一步的具体实施例，R1为任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基。在进一步的具体实施例中，R1为任选经一个或多个下列者取代：苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、奥基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧环戊烷基、四氢呋喃基、或四氢噻吩；其各自可任选经取代。
在另外的具体实施例中，R2为H、硝基、Cl、或Br。
在又一个具体实施例中，R3为C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基。在进一步的具体实施例中，R3为任选经取代的乙基、烯丙基、或C(O)NHRB，其中RB为任选经取代的苯基或任选经取代的烷基。
在第三具体实施例中，本发明提供式IV的化合物，或其医药上可接受的盐：
其中，
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、或任选经取代的烯基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
在某些具体实施例中，R2为H或硝基。在另外的具体实施例中，R4为H或任选经取代的烷基。
在又一个具体实施例中，R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、或任选经取代的烷基。
本发明的某些化合物可以特定几何异构型、异构型或立体异构型存在。本发明预期所有所述化合物，包含顺式-及反式-异构物、R-及S-对掌异构物、消旋物及消旋混合物、单一对掌异构物、独立非对映立体异构物、非对映立体异构混合物、非对映立体异构物、(D)-异构物、(L)-异构物、其消旋混合物、及其其它的混合物，皆属于本发明的范畴内。本发明的化合物亦可表示为多个互变异构型，在此实例中，本发明明确地包含本文所述化合物的所有互变异构型(例如环系的烷基化导致在多个部位上烷基化，本发明明确地包含所有所述反应产物)。另外的不对称性碳原子可存在于取代基中例如烷基。所有富集的异构物、及其消旋混合物亦欲被包含在本发明中。所述化合物的所有异构型明确地包含在本发明中。本文所述化合物的所有结晶型明确地包含在本发明中。
上述的化合物可通过本领域所周知的方法，以及下列实施例所揭露的合成路线来制造。
用于上述合成路线的化学品可包含，例如，溶剂、试剂、催化剂、及保护基与去保护基的试剂。为了最后能够合成杂环化合物，上述方法亦可额外包含步骤(不论是在本文所述指定步骤之前或是之后)以增加或移除适当的保护基。另外，多种合成步骤可在交替顺序或为了指定所欲化合物中进行。有用于合成适当杂环化合物的合成化学转变和保护基方法学(保护及去保护)在本领域中是众所周知的，且包含，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)中所描述及其后续版本。
相应地，本文所述化合物可根据本领域所知方法来制造，包含彼等前述论文者。通常熟习该技艺人士可了解反应条件(例如温度、反应时间等)可被调整，其对熟习该技艺人士为惯常程序。
熟习该技艺人士应可了解，本文式的合成化合物的方法对于本领域中熟习该技艺人士为显而易知。另外，多种合成步骤可在交替顺序或为了指定所欲化合物中进行。有用于合成适当杂环化合物的合成化学转变和保护基方法学(保护及去保护)在本领域中是众所周知的，且包含，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，2nd.Ed.，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，JohnWiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1999)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)中所描述及其后续版本。
有用于本文方法的酸及碱在本领域中是众所周知的。酸催化剂为任何酸性化学品，其在本质上可为无机(例如氢氯酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲烷磺酸镱)。酸于催化剂量或化学剂量是有用于促进化学反应。碱为任何碱性化学品，其在本质上可为无机(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机(例如三乙基胺、吡啶)。碱于催化剂量或化学剂量是有用于促进化学反应。转变的过程是指一种或多种化学转化(transformation)，其可在原处进行，或与单离的中间物化合物进行。所述转化包含使用本领域中已知的技术及实验手册(包含本文所引用的参考文献)使起始化合物或中间物与附加的试剂反应。中间物可经纯化使用或未经纯化使用(例如过滤、蒸馏、结晶、层析)。其它具体实施例是关于本文描述的中间物化合物，及本文描述的方法(例如处理、合成)中他们的用途。
III 治疗的方法
在某些态样中，本发明提供于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶或SirT1相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure BPA00001387447300201
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在另外的态样中，本发明提供于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要第2型甲硫氨酰氨肽酶抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure BPA00001387447300211
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在又一态样中，本发明提供于对象治疗与SirT1相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要SirT1抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure BPA00001387447300221
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在另外的态样中，本发明提供于对象治疗与血管新生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure BPA00001387447300231
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在某些具体实施例中，与甲硫氨酰氨肽酶、SirT1、或血管新生相关的疾病或病症选自：肿瘤或癌症生长(瘤形成)、皮肤病症、新生血管形成、发炎性及关节炎性疾病、视网膜神经胶质瘤、黄斑囊样水肿(CME)、渗出性与年龄相关的黄斑部变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、眼睛发炎病症。
在某些具体实施例中，与血管新生相关的疾病或病症为肿瘤或癌症生长(瘤形成)。在进一步具体实施例中，所述疾病或病症为眼癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、罩丸癌、肾脏癌、脑/中枢神经系统癌、喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤(Ewing’sSarcoma)、加波西氏肉瘤(Kaposi’s Sarcoma)、基细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤(Wilms tumor)、神经母细胞瘤、口/咽癌、食道癌、喉部癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤及淋巴血管新生。
在其它的具体实施例中，与血管新生相关的疾病或病症是皮肤病症。在进一步的具体实施例中，所述疾病或病症是牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣目、湿疹、血管瘤、淋巴血管新生、史德格-韦伯症候群(Stur-Weber syndrone)、皮肤的静脉溃疡、神经纤维瘤病、及结节性硬化症。
在某些具体实施例中，与血管新生相关的疾病或病症是新生血管形成。在进一步的具体实施例中，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、眼翳角膜炎干症、休格伦氏症(Sjogren’s)、酒糟痤疮(acne rosacea)、皰性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、化学灼伤、细胞性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、加波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡、特芮安氏角膜边缘变性、掌边缘角质层分离、创伤、类风湿关节炎、全身性狼疮、多发性动脉炎、韦格氏结节病(Wegener’ssarcoidosis)、巩膜炎、帝文生氏-琼森症候群(Stevens-Johnsondisease)、类天疱疮、放射性角膜切开术、角膜移植排斥、黄斑水肿、黄斑部变性、镰形细胞性贫血、肉状瘤、梅毒、弹性纤维伪黄瘤、佩吉特氏病(Paget’s disease)、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、全身性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病(Eales’disease)、贝赛特氏病(Behcet’s disease)、感染引起视网膜炎或脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特氏症(Best’s disease)、近视、视盘小凹(optic pits)、斯特格氏病(Stargardt’s disease)、扁平部睫状体炎(parsplanitis)、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓虫症、创伤及雷射后并发症、及与发红相关的疾病(踝部的新生血管形成)。
在某些具体实施例中，与血管新生相关的疾病或病症是发炎性及关节炎性疾病。在进一步的具体实施例中，所述疾病或病症是类风湿关节炎、骨关节炎、狼疮、硬皮症、克隆氏症(Crohn’s disease)、溃疡性大肠炎、牛皮癣、类肉瘤、类肉瘤、皮肤损伤、血管瘤、欧氏尔-韦伯-伦都氏(Osier-Weber-Rendu)疾病、遗传性出血性毛细血管扩张症、及骨关节炎。
在其它具体实施例中，所述疾病或病症感染真皮层、上皮层、子宫内膜、视网膜、手术伤口、胃肠道、脐带、肝、肾、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织、泌尿道、循环系统、骨头、肌肉、或呼吸道。
在另外的态样中，本发明提供于对象抑制或减缓甲硫氨酰氨肽酶或SirT1的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure BPA00001387447300251
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；
其中，所述化合物在筛选分析中被识别。
在某些具体实施例中，所述选筛分析是选自MetAP酵素分析、双胸腺嘧啶核苷同步化作用、细胞周期分析、或siRNA转染、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、及抗衰老基因酵素分析。在进一步的具体实施例中，所述筛选分析是选自MetAP酵素分析、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因酵素分析。
在另外的具体实施例中，所述抑制剂对于抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶的IC50为少于约5微摩尔。
在其它的态样中，本发明提供对象抑制或减缓血管新生的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure BPA00001387447300261
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在又一态样中，本发明提供于对象治疗肿瘤、癌症生长或瘤形成的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在一个具体实施例中，所述化合物抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
在另外的具体实施例中，所述化合物抑制SirT1，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
在某些具体实施例中，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300281
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；以及
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在其它的具体实施例中，所述化合物为式III的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300291
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在多个具体实施例中，所述化合物为式IV的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001387447300301
其中，
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
在其它的具体实施例中，本发明提供如上述方法且进一步包括额外的治疗剂。在进一步的具体实施例中，额外的治疗剂为抑制血管新生的化合物。在某些具体实施例中，额外的治疗剂为抑制甲硫氨酰氨肽酶的化合物。在其它的具体实施例中，额外的治疗剂为抑制SirT1的化合物。在其它的具体实施例中，额外的治疗剂为抗癌症化合物。
在某些具体实施例中，本发明提供如上述方法，其中给予化合物的步骤包括经口服、局部、亲体、静脉内或肌肉内给予化合物。
在进一步的具体实施例中，给予化合物的步骤包括以约0.1至120mg/kg/天之间的剂量给予化合物。在某些具体实施例中，给予化合物的步骤包括以少于约500mg/天的剂量给予化合物。
在本发明的方法的多种具体实施例中，所述对象为人类。
在其它的态样中，本发明提供化合物的用途，其用于制备抑制病患的第2型甲硫氨酰氨肽酶的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
在另外的态样中，本发明提供化合物的用途，其用于制备抑制病患的SirT1的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
在某些态样中，本发明提供化合物的用途，其用于制备抑制病患的血管新生的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
在某些态样中，本发明亦提供医药组合物，包括式I的化合物、及医药上可接受的赋形剂。
在其它的态样中，本发明提供试剂盒，包括呈单位剂量型式的有效量的式I的化合物，以及用于给予患有或感染有与甲硫氨酰氨肽酶相关疾病、与SirT1相关疾病、或与血管新生相关疾病的病患的使用说明
经本发明立即治疗、改善或预防的疾病或病症包含下列者：瘤形成、内脏恶性肿瘤例如眼癌(eye cancer)或眼癌(ocular cancer)、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、良性肿瘤和恶性肿瘤，包含多种癌症例如肛门癌和口腔癌、胃癌、直肠癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、罩丸癌、肾脏癌、口/咽癌、食道癌、喉部癌、肾脏癌、脑/中枢神经系统癌(例如胶质瘤)、头颈癌、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、加波西氏肉瘤、基细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症(各症状产生皮肤的良性肿瘤)、血管瘤、淋巴血管新生、横纹肌肉瘤、视网膜神经胶质瘤、骨肉瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、颗粒性结膜炎、化脓性肉芽肿、及血液产生的肿瘤例如白血病。
经本发明的化合物治疗的其它病症包含骨髓的各种急性或慢性的肿瘤性疾病的任一种，其中白细胞无限制的增生发生，通常伴随贫血、受损的血液凝固及淋巴结肿大、肝脏和脾、牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣目、湿疹、神经纤维瘤病、史德格-韦伯症候群、皮肤的静脉溃疡、结节性硬化症、慢性发炎疾病、关节炎、狼疮、硬皮症、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼及晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、眼翳、角膜炎干症、休格伦氏症、皰性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、眼球化学性灼伤、细胞性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、莫伦氏溃疡、特芮安氏角膜边缘变性、掌边缘角质层分离、创伤、类风湿关节炎、全身性红斑性狼疮、多发性动脉炎、韦格氏类肉瘤、巩膜炎、帝文生氏-琼森症候群、类天疱疮、放射性角膜切开术、角膜移植排斥、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、黄斑部变性、镰形细胞性贫血、肉状瘤、弹性纤维伪黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆病、全身性红斑性狼疮、伊尔斯病、贝赛特氏病、感染引起视网膜炎或脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特氏症、近视、视盘小凹、斯特格氏病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓虫症、创伤、雷射后并发症、发红(踝部的新生血管形成)、纤维血管或纤维组织异常增生所致的疾病保包含包含所有型态的增生性玻璃体视网膜病变，不管是否与糖尿病相关的病、新生血管性疾病、血管翳、糖尿病性黄斑水肿、血管性视网膜病变、视网膜变性、视网膜发炎性疾病、增生性玻璃体视网膜病变、与发红有关的疾病(踝部的新生血管形成)、纤维血管或纤维组织异常增生所致的疾病，包含所有型态的增生性玻璃体视网膜病变、克隆氏症及溃疡性大肠炎、类肉瘤、骨关节炎、发炎性肠病、皮肤损伤、欧氏尔-韦伯-伦都氏疾病、或遗传性出血性毛细血管扩张症、骨关节炎、类肉瘤、皮肤损伤、后天免疫缺乏综合症和小肠阻塞。
血管新生的抑制在治疗或逆转疾病状态或症状为本发明的重要态样。更特别是，本发明关于用于抑制瘤形成(包括恶性肿瘤或癌症)生长的方法，包含暴露瘤于抑制或治疗有效量或浓度的至少一种所揭示的化合物下。此方法可以治疗的方式使用于治疗瘤形成(包含癌症)，或用在比较试验诸如测定相关类似物的活性的试验，以及测定病患的癌症对一种或多种本发明化合物的敏感性。内脏恶性肿瘤例如：眼癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌的治疗，至此外还有口腔恶性肿瘤的治疗也被本发明所考虑。
使用本发明的抑制血管新生的化合物治疗、改善或预防良性肿瘤和恶性肿瘤，包含各种癌症例如：子宫颈癌、肛门癌及口腔癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、乳癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肾脏癌、脑/中枢神经系统癌(例如胶质瘤)、头颈癌、眼癌、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、加波西氏肉瘤、基细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口/咽癌、食道癌、喉部癌、肾癌和淋巴瘤，此外还有。另外，可以本发明化合物有效地治疗症状例如：神经纤维瘤病、结节性硬化症(各症状产生皮肤的良性肿瘤)、血管瘤和淋巴血管新生，此外还有。
在实体肿瘤的形成和转移中血管新生为重要的。已发现血管新生因子与数个实体肿瘤例如横纹肌肉瘤、视网膜神经胶质瘤、尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma)、神经母细胞瘤和骨肉瘤有关。肿瘤无法没有血液供应以提供养分并移除细胞废物而扩张。其中血管新生为重要的肿瘤，包括实体肿瘤和良性肿瘤诸如：听神经瘤、神经纤维瘤、颗粒性结膜炎和化脓性肉芽肿。预防血管新生可终止这些肿瘤的生长并且终止因为肿瘤存在而造成对动物的后果损害。
应注意到血管新生与血液产生的肿瘤诸如：白血病、骨髓的各种急性或慢性的肿瘤性疾病的任一种，其中白细胞无限制的增生发生，通常伴随贫血、受损的血液凝固以及淋巴结肿大、肝脏和脾有关。相信血管新生在引起似白血病肿瘤的骨髓中的异常扮演角色。
血管新生在肿瘤转移的两个阶段为重要的。第一阶段(血管新生刺激为重要的)在于肿瘤的血管化，使得肿瘤细胞进入血流中且循环至全身。肿瘤细胞离开原始位置且定留于第二转移位置后，血管新生必须在新的肿瘤可以生长及扩张之前发生。因此，预防或控制血管新生可致使预防肿瘤转移，且可能含有预防在原始位置的肿瘤性生长。
在肿瘤维持及转移上对于血管新生角色的知识已致使对乳癌的预后指标。通过计算浸入性乳癌中最极度血管新生的区域的微血管密度而测定发现在原发性肿瘤中的血管新生的量。发现高度的微血管密度与肿瘤复发有关。以治疗方法控制血管新生可致使肿瘤复发的中断。
幼童时期最常见的新生血管的疾病之一为血管瘤。大多数的例子中，此肿瘤为良性且不需介入便会复原。在几个严重的例子中，肿瘤进展成大空洞且渗透性的型态，并引起临床并发症。全身性型态的血管瘤(血管瘤病)具有高死亡率。不能以目前使用中的疗法治疗存在抗疗法的肝血管瘤。
使用于说明书全文中的血管新生疾病、血管新生病症及血管新生的皮肤病症是描述病症，通常是皮肤病症或为发生后果的相关病症或导致增加组织中血管化的相关病症。具有初级特征或次级特征(增加的血管化)的任何皮肤病症被认为是本发明目的中的血管新生的皮肤病症，且以本发明化合物治疗。
治疗、改善或预防血新声生的皮肤病症例如：牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣目、湿疹、肝血管瘤、淋巴血管新生、神经纤维瘤病、史德格-韦伯症候群、皮肤的静脉溃疡、结节性硬化症、慢性发炎疾病和关节炎，以及发炎例如：慢性发炎疾病(包括关节炎、狼疮)的方法也被本发明所考虑，此方法包括给予需要此类治疗的病患治疗有效量的一种或多种已揭示的化合物。
与血管新生相关的疾病包括视盘新生血管形成、虹膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、角膜新生血管形成及玻璃体内新生血管形成。
可根据本发明治疗、改善或预防的与角膜新生血管形成和视网膜/脉络膜新生血管形成有关的疾病包括，但不限于：糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼及晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、眼翳角膜炎干症、休格伦氏症、酒糟痤疮、皰性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、眼球化学性灼伤、细胞性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、加波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡、特芮安氏角膜边缘变性、掌边缘角质层分离、创伤、类风湿关节炎、全身性红斑性狼疮、多发性动脉炎、韦格氏类肉瘤、巩膜炎、帝文生氏-琼森症候群、类天疱疮、放射性角膜切开术、黄斑水肿、黄斑部变性、镰形细胞性贫血、肉状瘤、梅毒、弹性纤维伪黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、全身性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病、贝赛特氏病、感染引起视网膜炎或脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特氏症、近视、视盘小凹、斯特格氏病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓虫症、创伤及雷射后并发症。其它的疾病包含，但不限于：与发红有关的疾病(踝部的新生血管形成)、纤维血管或纤维组织异常增生所致的疾病，包含所有型态的增生性玻璃体视网膜病变(不论是否与糖尿病有关的病)，和角膜移植片排斥。
在某些具体实施例中，欲治疗或抑制的角膜新生血管形成是创伤、化学灼伤或角膜移植所导致。在其它特定的具体实施例中，欲治疗或抑制的虹膜新生血管形成是糖尿病性视网膜病变、静脉阻塞、眼部肿瘤或视网膜剥离所导致的。在又一其它特定的具体实施例中，欲治疗或抑制的视网膜或玻璃体内新生血管形成是糖尿病性视网膜病变、静脉阻塞、镰状细胞视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜剥离、眼部局部缺血或创伤所导致的。与欲治疗或抑制的脉络膜新生血管形成有关的额外疾病为与年龄相关的黄斑部变性、糖尿病性黄斑水肿、疑似眼部组织浆菌病综合症、近视性变性、血管样条纹或眼部创伤的视网膜或视网膜下病症所导致的。
血管新生所媒介的疾病的一实例为眼部新生血管性疾病。此疾病的特征为新血管侵入至眼睛的结构利例如视网膜或角膜。其为常见瞎眼的原因，且涉及大约20种眼睛疾病。在与年龄相关的黄斑部变性中，相关的视觉问题为脉络膜微血管透过在布曲氏膜(Bruch’s membrane)的缺陷伴随在视网膜色素上皮细胞之下的纤维血管性组织增生而向内生长所导致的。
可通过本发明的组合物和方法治疗、改善或预防与慢性发炎和关节炎有关的疾病。带有慢性发炎征候的疾病包括发炎性肠病诸如克隆氏症和溃疡性大肠炎、牛皮癣、类肉瘤、类风湿关节炎、骨关节炎、狼疮和硬皮病。血管新生是这些慢性发炎性疾病所共有的关键因素。慢性发炎依赖毛细血管芽状物的持续形成以维持发炎细胞的汇集。发炎细胞的汇集和存在产生肉芽肿，因而维持慢性发炎状态。
可使用本发明的组合物和方法在患有发炎性肠病诸如：克隆氏症和溃疡性结肠炎的患者中治疗、改善或预防疾病。克隆氏症和溃疡性结肠炎两者的特征在于在胃肠道各位置的慢性发炎和血管新生。克隆氏症的特征在于整个胃肠道的慢性肉芽肿的炎症，其由发炎细胞的圆柱状物所围绕的新毛细血管芽状物所组成。以本发明的组合物和方法对血管新生的预防抑制芽状物的形成与预防肉芽肿的形成。
慢性发炎也可涉及病理血管新生。如同溃疡性结肠炎和克隆氏症，此等疾病状态显示新血管向内生长至发炎组织的组织学改变。巴尔通氏体病(Bartonellosis)，一种在南美发现的细菌性传染病，可导致特征为血管性内皮细胞增生的慢性阶段。在动脉粥样硬化发现另一个与血管新生有关的病理角色。在血管腔内形成的血小板已显示具有血管新生刺激活性。
克隆氏症发生为慢性透壁性发炎性疾病，最常影响回肠末端和结肠，但也可发生在从口腔至肛门及邻近肛门区域的胃肠道的任何部位。患有克隆氏症的患者通常有与腹痛、发烧、厌食、体重减轻和腹部肿胀相关的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也为一种在结肠黏膜形成的慢性、非特异性、发炎性及溃疡性疾病，且特征在于出现带血腹泻。
发炎性肠病也显示肠道外表现诸如皮肤损伤。此等病灶的特征在于发炎及血管新生，且可发生在除了胃肠道的许多位置。本发明的组合物和方法也能够通过预防血管新生而治疗这些病灶，因而减少发炎细胞的汇集和病灶的形成。
类肉瘤为另一种慢性发炎疾病，特征在于为一种多系统的肉芽肿病症。这疾病的肉芽肿可在身体的任何部位形成，因此其征候依赖于肉芽肿的位置以及此疾病是否活跃。肉芽肿是由提供持续供应发炎细胞的血管新生的毛细血管芽状物所创造。
本发明的组合物和方法也可治疗与牛皮癣有关的慢性发炎性症状。牛皮癣，一种皮肤疾病，为另一种慢性且再发生的疾病，特征在于各种尺寸的丘疹和斑块。预防必要维持此特征病灶的新血管的形成致使征候的缓和。
另一种可根据本发明治疗、改善或预防的疾病(或其征候)为类风湿关节炎。类风湿关节炎为慢性发炎性疾病，特征在于周围关节非特异性发炎。咸相信在关节滑膜衬里的血管进行血管新生。除了形成新的血管性网状物以外，内皮细胞释出因子与活性氧种类，致使血管翳生长及软骨的破坏。涉及血管新生的因子可主动促成及帮助维持类风湿关节炎的慢性发炎状态。可根据本发明治疗的另一种疾病为欧氏尔-韦伯-伦都氏疾病或遗传性出血性毛细血管扩张症，以及后天免疫缺乏综合症。
与血管新生相关的因子在骨关节炎也可具有角色。通过血管新生相关因子而造成软骨细胞的活化促成关节的破坏。在后期，血管新生因子将促进新骨头形成。预防骨头破坏的治疗性介入可终止疾病的发展且为遭受关节炎的人提供缓解。
血管新生也须为遗传性疾病例如欧氏尔-韦伯-伦都氏疾病或遗传性出血性毛细血管扩张症中发现的损伤负责任。此为遗传疾病，特征在于血管或淋巴管的多发性小血管瘤、肿瘤。血管瘤被发现在皮肤及黏膜，通常伴随鼻出血(鼻流血)或胃肠出血及有时候带有肺或肝的动静脉瘘管。
血管新生也涉及正常生理过程例如生殖及伤口愈合。血管新生在排卵以及在受精后的囊胚植入为重要步骤。预防血管新生新成可用来诱发月经不调、阻止排卵或预防囊胚植入，因而预防受孕。
在伤口愈合中，过度的修复或纤维素增生可为手术过程的不良副作用，且可由血管新生而导致或加重。沾黏为手术的常见并发症且致使问题诸如小肠阻塞。
本发明化合物可用来治疗作为病患的对象包括动物，且特别是哺乳动物，包括人类。因此，可通过向病患使用有效量的任选在医药上可接受的载剂或稀释剂中的一种或多种本发明化合物或其衍生物或其医药上可接受的盐，单独使用或与其它已知的医药剂(依据所要治疗的疾病)组合使用来治疗、改善或预防遭受与hMetAP及/或血管新生相关的疾病或病症的人类及其它动物，且特别是哺乳动物。根据本发明的治疗也可与其它传统的疗法，例如癌症疗法诸如放射治疗或手术结合使用。
本发明的化合可与至少一种已知的其它治疗剂、或所述治疗剂的医药上可接受的盐组合使用。可用于组合疗法的已知治疗剂的实例包括，但不限于：皮质类固醇(例如可的松(cortisone)、泼尼松(prodnisone)、地塞米松(dexamethasone))、非类固醇抗发炎性药物(NSAIDS)(例如异布洛芬(ibuprofen)、塞来昔布(celecoxib)、阿斯匹灵(aspirin)、吲哚美辛(indomethicin)、那普乐仙(naproxen))、烷化剂，例如白血福恩(busulfan)、顺铂(cis-platin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、以及卡铂(carboplatin)；抗有丝分裂剂，例如秋水仙碱(colchicine)、长春碱(vinblastine)、太平洋紫杉醇、(paclitaxel)以及多烯紫衫醇(docetaxel)；topo I抑制剂，例如喜树碱(camptothecin)以及拓扑替康(topotecan)；topo II抑制剂，例如多柔比星(doxorubicin)以及依托泊甙(etoposide)；RNA/DNA抗代谢物，例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)以及甲氨碟呤(methotrexate)；DNA抗代谢物，例如5-氟-2’-脱氧-尿核苷、ara-C、羟基尿素以及硫代鸟嘌呤(thioguanine)；抗体，例如贺癌平
Figure BPA00001387447300381
(Herceptin
Figure BPA00001387447300382
)以及利妥昔
Figure BPA00001387447300383
(Rituxan
Figure BPA00001387447300384
)。其它可使用于组合疗法的已知抗癌剂包括马法兰(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosamide)、依弗酰胺(ifosfamide)、长春新碱(vincristine)、米托胍腙(mitoguazone)、泛艾霉素(epirubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、博来霉素(bleomycin)、米托葱醌(mitoxantrone)、依利替铵(elliptinium)、氟达拉滨(fludarabine)、奥曲肽(octreotide)、视网酸(retinoicacid)、黛莫芬(tamoxifen)以及阿拉诺新(alanosine)。
IV 作用机制
从抗血管新生及抗癌症的药物的三个独立筛选共同命中硝羟喹啉而识别出硝羟喹啉
为了发现临床可行的抗血管新生及抗癌症的药物，进行三个独立药物筛选，包含人类甲硫氨酰氨肽酶第2型(MetAP-2)抑制剂(来自～170,000商用化学数据库)、内皮细胞生长抑制剂(来自～45,00临床药物数据库)、以及抗乳癌药物(来自～2,300FDA-准用药物数据库)。MetAP-2筛选是使用高通量自动机器筛选系统来进行。细胞生长抑制剂筛选是使用基于3H-胸腺嘧啶核苷并入分析的方法来进行。许多命中是从每一个筛选中分离出的；亦即，得自内皮细胞生长抑制剂筛选的命中(Curtis，R.C.et al(2007)ACS Chem.Biol.2，263-270)，得自抗乳癌药物筛选的212次命中、以及得自MetAP-2抑制剂筛选的命中(在别处出版)。有趣的是，发现抗细菌药物，硝羟喹啉为从三个独立筛选的共同命中物。
硝羟喹啉抑制内皮细胞及乳癌细胞两者的MetAP-2活性及增生
检验在两种不同的生理辅因子的存在下硝羟喹啉对于MetAP活性效果。在Mn2+存在下，以IC50值为460nM，硝羟喹啉特异性地抑制MetAP-2活性(图1，表1，左边格)。在Co2+存在下硝羟喹啉亦抑制MetAP-2活性，但是效力比Mn2+的实例低25倍。然而，不管是金属离子存在否，硝羟喹啉不会抑制MetAP-1活性。分别使用IV-43和TNP-470作为MetAP-1和MetAP-2抑制剂的正控制组化合物。
细胞增生分析是使用几不同种类类的乳癌细胞以及人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)来进行。硝羟喹啉在IC50从2到5的范围内抑制全部细胞类型的细胞增生。考虑到事实上TNP-470具有大约比其它类型的癌细胞株高1000倍的内皮性选择性，因此硝羟喹啉没有细胞的选择性(图1，表1，右边格)。
硝羟喹啉在体内抑制MetAP-2活性
为了证实硝羟喹啉在生理环境里对于MetAP-2的效果，进行突变酵母细胞生长分析。由于两种真核生物的MetAP是功能性彼此互补，因此酵母能在遗传性缺乏这两种MetAP同型物中的一种的情况下幸存。以硝羟喹啉或TNP-470处理的野生型酵母不会抑制酵母生长。然而，MetAP-1缺失突变(map1Δ)酵母的生长不管是以硝羟喹啉或TNP-470处理皆显着被抑制。以硝羟喹啉或TNP-470处理不会影响MetAP-2缺失突变酵母的生长，因为所述酵母中没有他们同源标的，这建议MetAP-2是硝羟喹啉或TNP-470两者的生理标的(图2A)。
14-3-3γ已知是真核生物的MetAP的受质，且已报导抑制MetAP的同型物的任一者会增加所述蛋白质的N端甲硫氨酰化。如预期，以硝羟喹啉处理的HUVEC剂量依赖性增加14-3-3γ的N端甲硫氨酰化，其通过N端甲硫氨酰化的14-3-3γ-特异性抗体来侦测(图2)。为了评估总14-3-3γ中有多少部份是通过硝羟喹啉而不进行加工，我们使用特异性siRNA来惕除内源性hMetAP的表现，并分析在HUVEC中制造的14-3-3γ。通过蛋白印迹分析显示以低如5nM的hMetAP2siRNA处理48小时诱发超过90％hMetAP2的惕除(图2)。hMetAP2惕除后，不进行加工型式的14-3-3γ显着增加。相较于hMetAP2siRNA，5μM硝羟喹啉抑制约80％14-3-3γ的加工。在10nM时，TNP-470通过hMetAP2完全抑制14-3-3γ的加工。这些结果证实硝羟喹啉于体内抑制hMetAP2的活性。至于硝羟喹啉对于hMetAP1抑制的IC50为高于50μM，此酵素抑制无法被解释成保留14-3-3γ的N端甲硫氨酸。
硝羟喹啉在HUVEC中活化p53及Rb路径
先前已显示TNP-470于细胞周期的效果是通过p53路径的活化(其伴随着通过细胞周期素E/Cdk激脢复合体上调节p21及抑制Rb过度磷酸化作用)而调介(Zhang，Y.et al(2000)Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A，97，6427-6432；Yeh，J.R.et al(2000)Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.97，12782-12787)。类似于TNP-470，硝羟喹啉处理亦诱使上调节p53蛋白质水平(图3A)。然而，对照于TNP-470，处理24小时内，硝羟喹啉对于p21的表现没有效果。另外，硝羟喹啉与TNP-470两者皆使Rb蛋白质的总量增加(显示在12％SDS-PAGE)并抑制其过度磷酸化作用，导致累积过度磷酸化的Rb超时(显示在8％SDS-PAGE)。有趣的是，延长HUVEC暴露于硝羟喹啉(直到72h)诱发p53蛋白质水平的持续增加。同样地，p21的蛋白质水平是随着以硝羟喹啉更长时间培养内皮细胞而上调节(图3)。然而，关于mRNA水平，p53是降低，而p21是在硝羟喹啉处理下以时间-依赖性方式增加(图3)。这些数据指出，虽然当延长处理时，硝羟喹啉降低p53转录，但它在HUVEC中增加p53的蛋白质安定性及转录活性。
硝羟喹啉在内皮细胞中诱发早熟衰老(premature senescence)
经硝羟喹啉处理且未经TNP-470处理的HUVEC于培养皿中历经相同于彼等延长继代的形态学变化。咸知，将初级内皮细胞重复于培养皿中培养继代其会衰老，此过程称为复制衰老。衰老亦会出现在对急性压力的反应，例如UV照射和化疗药物治疗，这被称为压力引起的早熟衰老。接着使用与细胞早熟衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)受质确定硝羟喹啉所引起形态学上变化，其是伴随早熟衰老。将以0.1mM丙戊酸(已知组蛋白去乙酰酶抑制剂)处理HUVEC 72小时诱发HUVEC的早熟衰老作为正控制组(图4A)。和丙戊酸相同，硝羟喹啉也会在HUVEC诱发早熟衰老。在20nM浓度时，此足以抑制HUVEC增生，但是TNP-470却不会诱发早熟衰老。接着试验硝羟喹啉所诱发的衰老是否是可逆的。将HUVEC以硝羟喹啉处理72小时，将含有硝羟喹啉的培养介质以新鲜介质置换接着额外培养48小时。从SA-β-gal染色判断，经硝羟喹啉处理(硝羟喹啉-R)的HUVEC维持衰老，而那些经丙戊酸-R处理(丙戊酸-R)的HUVEC逆转它们的衰老状态(图4A及图4B)。这些结果证实，与TNP-470不同，硝羟喹啉诱发HUVEC中持续的早熟衰老。由于硝羟喹啉对内皮细胞来说是抑制细胞而不是细胞毒性，p53、p21的活化和Rb路径抑制的活化很可能涉及诱发内皮细胞的早熟衰老。
硝羟喹啉诱发在K382的p53乙酰化及抑制SirT1活性
人类抗衰老基因家族由7种同型组成(SirT1至SirT7)，他们的催化中心域对于Sir2酵母是同源性。人类抗衰老基因的各个同型已知有不同受质特异性。例如，已知SirT1特异性地在K382位置上乙酰化p53，而SirT2被报导为微管蛋白去乙酰酶。为了得知硝羟喹啉或本发明的化合物是否会诱发这些抗衰老基因受质的过度乙酰化，使HUVEC经多种化合物处理短时间(6小时)或长时间(20小时)，并分析不同多种抗衰老基因受质的乙酰化状态。首先，硝羟喹啉不改变微管蛋白及组蛋白-H3的乙酰化状态，同时抗衰老醇(sirtinol)(植物抗衰老基因抑制剂)与TSA(第I类及第II类HDAC抑制剂)诱发这些受质的过度乙酰化(图5)。然而，硝羟喹啉使经处理20小时的HUVEC中p53-K382的乙酰化增加。TSA在较早时间点增加p53乙酰化。接着，基于通过纯化的重组抗衰老基因的荧光受质的去乙酰化，进行体外抗衰老基因分析。硝羟喹啉在8μM的IC50值时抑制SirT1活性(图5B)。通过硝羟喹啉来抑制SirT1相对于SirT2及SirT3(两者的IC50值分别为43及＞50μM)具选择性。如图6A所示，高浓度的硝羟喹啉(20μM)不会增加p53乙酰化。接着检验在HUVEC中多种硝羟喹啉浓度对于p53的乙酰化的效果。有趣的是，硝羟喹啉显示对p53乙酰化的双相诱发，在4至5μM有峰(图5C及图5D)。硝羟喹啉也增加p53本身的水平，但是增加的比率远远少于乙酰化。
硝羟喹啉效果模拟在HUVEC中MetAP2及SirT1的并发抑制的
已知SirT2作为微管蛋白去乙酰酶(North，B.J.et al(2003)Mol.Cell，11，437-444)。在TSA存在下，SirT2的药理抑制增加的微管蛋白和组蛋白乙酰化(Lain，S.et al(2008)Cancer Cell，13，454-463)。如图6A所示，单独使用硝羟喹啉在HUVEC不会诱发微管蛋白或组蛋白-H3的乙酰化。然而，在TSA存在下，20μM的硝羟喹啉显着增加微管蛋白与组蛋白-H3两者的乙酰化，证实硝羟喹啉在高浓度时抑制SirT2活性。已知EX527是SirT1的特异性抑制剂，其在HUVEC中稍微诱发p53-K382的乙酰化。但是，它不会增加微管蛋白或组蛋白-H3的乙酰化，甚至是在TSA的存在下(图6B)，证实EX527在此研究中所用的浓度不会抑制SirT2。使用特异性小分子抑制剂及siRNA来检验MetAP2和SirT1在HUVEC中对于p53乙酰化的并发抑制的效果。通过蛋白印迹分析证实siRNA对抗SirT1或MetAP2皆成功地减少各个蛋白质的表现。当与控制组比较，SirT1-siRNA稍微增加P53乙酰化(图6C)。在HUVEC中于TNP470或MetAP2-siRNA存在下，甚至增加通过SirT1-siRNA诱发的P53乙酰化。TSA没有增加通过SirT1-siRNA诱发的P53的乙酰化。使用SirT1与MetAP2的小分子抑制剂也得到类似地结果。单独使用EX527稍微诱发p53乙酰化，而EX527与TNP470共同处理则显着增加在HUVEC中p53的乙酰化(图6D)。p53的蛋白质水平也通过EX527和TNP470合作地增加。
MetAP2与SirT1的并发抑制协同地作用于HUVEC增殖及衰老
通过硝羟喹啉诱发p53乙酰化的比率远比通过EX527高得多，即使EX527是SirT1高效力抑制剂(IC50＝38nM)。这或许是因为由于硝羟喹啉所致的SirT1和MetAP2的并发抑制，由于SirT1和MetAP2的同时抑制合作地增加p53的乙酰化水平。进行实验以确定是否MetAP2与SirT1的并发抑制协同地作用于HUVEC增殖及衰老。首先，在有TNP470或没有TNP470存在下，HUVEC以多种EX527浓度处理，并通过蛋白印迹分析测量p53乙酰化。如预期，EX527与TNP470协同地诱发HUVEC中p53乙酰化(图7A-C)。如硝羟喹啉，通过单独使用EX527或使用EX527加上TNP470所诱发的p53乙酰化是剂量-依赖性，双相图案(biphasicpattern)。抑制SirT1已知在HUVEC会诱发类似早熟衰老外表型(Ota，H.et al(2007)J Mol Cell Cardiol.，43，571-579)。在此研究中，单独使用EX527在HUVEC中诱发早熟衰老，而TNP470不会(图7D)。共同处理EX527与TNP470协同地在HUVEC诱发早熟衰老(如通过SA-β-gal染色判断者)。通过组合指数(Combination Index(CI))方程式证实，SirT1和MetAP2的并发抑制亦对抑制HUVEC的增殖显示协同性(图7E)。这些结果解释，为何虽然EX527是SirT1的更有效力的抑制剂，但硝羟喹啉仍为比EX527在诱发p53乙酰化及抑制HUVEC增殖显示更高的效力。
硝羟喹啉在体外及体内抑制血管新生
为了确定是否硝羟喹啉有效于阻断血管新生，我们首先在体外利用管形成分析。当在3-D质胶培养时，HUVEC形成与血管相似的管状结构。以剂量-依赖性方式通过硝羟喹啉抑制HUVEC管形成(图8A)。先前，咸知SirT1抑制足以压抑体外和体内中血管新生(Potente，M.et al(2007)Genes Dev.，21，2644-2658)。不令人惊异的是，EX527(1μM)抑制管形成(图8A)。然而，TNP470在其化合物足以以抑制HUVEC增殖的10nM浓度下，不抑制管形成。TNP470在内皮细胞中似乎是作用于G1细胞周期进程，因而抑制细胞增殖。由于管形成需要内皮细胞分化而非增殖，因此TNP470很可能对内皮细胞的管形成没有效果。然而，以EX527和TNP470的组合处理HUVEC协同地抑制HUVEC的管形成(图8A及图8B)。接着，于质胶模型中确定硝羟喹啉于体内阻断血管新生的效果。将含有碱性FGF及VEGF的质胶经皮下注入经以媒剂控制组或硝羟喹啉预处理的小鼠。在起始注射后10天，移出质胶塞且新生侵入血管以显微镜观测(图8C)。对照于经媒剂处理的动物，那些经硝羟喹啉处理的动物(60mg/kg)戏剧性地降低新生血管的密度(图8D及图8E)。
在体内硝羟喹啉对乳癌异种移殖的抑制
已在体外及体内观察到硝羟喹啉对于血管新生清楚地抑制效果，检验到硝羟喹啉对于小鼠异种移殖模型中乳癌的生长有效果。将HCC1954乳癌细胞经皮下转殖到裸鼠，且所述动物经媒剂或硝羟喹啉处理，每隔一天透过i.p.注射持续总共30天。在的15天，硝羟喹啉开始显着阻断HCC1954异种移殖的生长，而在30天为55％抑制(图9A及图9B)。为了观察在体内硝羟喹啉是否影响SirT1作用，分析肿瘤组织中p53的蛋白质水平与其乙酰化状态。如图9C所示，硝羟喹啉在所有代表性的肿瘤组织中显着诱发p53乙酰化。p53蛋白质的水平亦通过硝羟喹啉增加，显示硝羟喹啉在体内抑制SirT1与MetAP2作用。为了确定抑制肿瘤生长是否伴随着抑制血管新生，我们使用抗-CD31抗体(新生血管用标记)进行免疫组织化学染色。硝羟喹啉强力抑制与肿瘤相关的血管新生，表示硝羟喹啉在体内有能力阻断与肿瘤相关的血管新生(图9D及图9E)。
V 医药组合物/投药的方法
在一态样中，本发明提供组合物，包括本发明的化合物以及附加的治疗剂。在一个具体实施例中，附加的治疗剂为抑制甲硫氨酰氨肽酶的化合物。在一个具体实施例中，附加的治疗剂为抑制血管新生的化合物。在另一个具体实施例中，附加的治疗剂为抗癌症化合物。
在另外的态样中，本发明提供医药组合物，包括本发明的化合物以及医药上合适的赋形剂。
本发明亦有关于医药组合物，包括有效量的一种或多种本发明的化合物(包含其医药上可接受的盐)，任选地与医药上可接受的载剂、赋形剂或添加剂组合。
″医药上可接受的衍生物或前药″指任何本发明的化合物的医药上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，当向接受者投药(后文中有称为给予或投予的情形)时，能够提供(直接或间接)本发明的化合物。
可经口服、肠胃外、通过吸入喷雾器、直肠、阴道、或局部以含有习知医药上可接受的载剂、佐剂及媒剂的剂量单位调配物投予本发明的化合物。本文所用的术语肠胃外包括：皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、灌注技术、腹膜内、眼睛或眼部、颊内、经皮肤、鼻内、至脑内(包括颅内和硬膜内)、至关节内(包括踝部、膝部、臀部、肩膀、肘部、腕部)、直接至肿瘤内等，以及以栓剂形式。
可依照习知的制药方法加工本发明的医药活性化合物以产生向病患(包括人类和其它哺乳动物)投予的药剂。
活性化合物的修饰可影响活性物种的溶解度、生体利用率及代谢率，因而提供对活性种类递送的控制。再者，修饰可影响化合物的抗血管新生活性，在一些例子中，增加高于母化合物的活性。可通过制备衍生物及根据已知的方法在所属技术领域中技术人员的技能内测试其活性而轻易评估。
基于这些化学化合物的医药组合物包括治疗有效量的上述化合物(用以治疗已在本文描述的疾病和症状的化合物)，任选地与医药上可接受的添加剂、载剂及/或赋形剂组合。本发明技术领域中的技术人员将了解一种或多种本发明的化合物的治疗有效量将依照欲治疗的传染病或症状、其严重性、欲使用的治疗疗程、所使用的试剂的药物动力，以及所治疗的病患(动物或人类)而异。
为了制备根据本发明的医药组合物，优选为仔细地混合治疗有效量的一种或多种本发明的化合物与根据习知医药混合技术的医药上可接受的载剂以制造剂量。依据所欲投药的调配物的形式(例如：口服、局部或肠胃外，包括凝胶、乳霜、软膏、乳液及缓释(time released)可植入调配物，此外还有)，载剂可呈各种的形式。在制备呈口服剂型的医药组合物时，可使用任何惯常的医药媒介物。
为了所欲指示，活性化合物以足以递送病患治疗有效而不会在所治疗的病患中导致严重的毒性效果的量被包含在医药上可接受的载剂或稀释剂中。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载剂。他们可被封入至明胶囊剂或被压制成锭剂。为了口服治疗投药的目的，可将活性化合物或其前药衍生物并入赋形剂且以锭剂、片剂或胶囊剂的形式投药。可包括医药上可兼容的粘合剂、及/或佐剂材料作为所述组合物的一部份。
锭剂、丸剂、胶囊剂、片剂等可含有下列任一种成分或相似本质的化合物：黏合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶(gum tragacanth)或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖；分散剂诸如藻酸或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、柳酸甲酯或橘子调味。当剂量单位形式为胶囊剂，其除了上述种类的材料之外，可含有液态载剂诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有各种修饰剂量单位的物理形式的其它材料，例如糖包衣、虫漆包衣或肠试剂包衣。
合适于口服投药的本发明的调配物可呈分离单位呈现，例如，各含有预定量的活性成分的胶囊剂、胶囊或锭剂；例如粉剂或粒剂；例如在水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液；或例如水包油液态乳剂或油包水乳剂；以及诸如大丸药(bolus)；等。
可通过压制或模制任选地与一种或多种附加成分制造锭剂。经压制的锭剂可通过在适当的机器内将呈自由流动型态(例如粉剂或粒剂)的活性成分(其任选与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)压制而制备。可通过在适当的机器内模制经惰性液态稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制造经模制的锭剂。锭剂可任选经包衣或刻线且可经调配以提供本文的活性成分缓慢或经控制的释放。
在技术领域中已知调配此等缓慢或经控制释放的医药活性成分的组合物的方法，且描述于数个经授权的美国专利案，其中一些包括，但不限于美国专利案案号3,870,790；4,226,859；4,369,172；4,842,866及5,705,190，这些揭示全部内容以引用方式并入本文。可使用包衣，以递送化合物至肠(例如参见美国专利案案号6,638,534、5,541,171、5,217,720以及6,569,457与本文引用的文献)。
活性化合物或其医药上可接受的盐也可作为酏剂、悬浮液、糖浆、圆片、口香糖等的成分而投药。除了活性化合物以外，糖浆可含有蔗糖或果糖作为甜味剂，以及某些防腐剂、染剂着色剂以及调味剂。
用于肠胃外、皮肤内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括下列成分：无菌稀释剂例如用于注射的水、生理盐水溶液、不挥发油类(fixed oil)、聚乙二醇、甘油、聚丙二醇或其它合成溶剂；抗菌试剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲液例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调整张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。
在一个具体实施例中，活性化合物与将保护化合物免于快速自身体排出的载剂一起制备，例如经控制释放的调配物，包括植入物以及微囊化递送系统。可使用生物可降解、生物兼容性聚合物例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。制备此等调配物的方法对本发明技术领域的技术人员而言为显而易知的。
技术人员将了解除了锭剂以外，可调配其它剂型以提供活性成分缓慢或经控制的释放。此等剂型包括，但不限于胶囊剂、粒剂以及凝胶囊锭(gel-cap)。
微脂体悬浮液也可为医药上可接受的载剂。根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，通过溶解适当的一种或多种脂质在无机溶剂中，无机溶剂之后会挥发掉，留下干燥的脂质薄膜于容器表面而制备微脂体调配物。之后将活性化合物的水性溶液注入至容器中。之后以手旋转容器以从容器侧面脱开脂质材料且分散脂质聚集物，因而形成微脂体悬浮液。对技术人员而言为广知的其它制备方法也可用在本发明的此态样。
可方便的以单位剂型呈现调配物，且可以习知的医药技术制备。此等技术包括使活性成分和一种或多种医药载剂或一种或多种赋形剂结合的步骤。一般而言，均匀且仔细的使活性成分和液态载剂或良好分割的固态载剂或两者一起结合而制备调配物，之后，若有需要，塑型产物。
合适于在口腔局部投药的调配物和组合物包括：含有在经调味的基本成分(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的成分的添加甘味的錠劑(lozenge)；含有在惰性基本成分(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的锭片(pastilles)；以及含有将在合适的液态载剂中投药的成分的漱口水。
合适于局部投药在皮肤的调配物可呈含有在医药上可接受的载剂中的欲投药成分的软膏、乳霜、凝胶及糊状物呈现。优选的局部递送系统为含有欲投药成分的经皮肤贴片。
用于直肠投药的调配物可呈具合适的基本部分，包含例如：可可脂或柳酸酯的栓剂呈现。
用于鼻部投药的调配物，其中，载剂为固态，包括具有粒径例如20至500微米(micron)范围内的粗粉末，其以使用嗅剂的方式投药，亦即，通过透过鼻部信道从接近鼻部的粉末容器快速吸入。供投药用合适调配物，其中，载剂为液态，如同例如鼻部喷雾器或鼻滴剂，包括活性成分的水性或油性溶液。
合适于阴道投药的调配物可呈阴道药栓、棉塞、乳霜、凝胶、糊状物、泡沫或喷雾器调配物呈现，其除了活性成分以外，还含有本领域中已知的适合载剂。
亲体调配物可被封装入于安瓿、可弃式注射器或玻璃或塑胶所制的多剂量药瓶。若经静脉内投药，优选的载剂包括例如：生理食盐水或磷酸盐缓冲食盐水(PBS)。
至于肠胃外调配物，载剂通常包括无菌水或氯化钠水溶液，虽然也可包含其它成分，包括帮助分散的成分。当然，当欲使用无菌水且欲维持为无菌，组合物和载剂也必须为无菌。也可制备可注射的悬浮液，其中可利用适当的液态载剂、悬浮剂等。
合适于肠胃外投药的调配物包括可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及使得调配物在欲使用的接受者的血液中为等渗压的溶解物的水性及非水性无菌注射溶液，；以及可包括悬浮剂及增稠剂的水性及非水性无菌悬浮液。调配物可呈单位剂量容器或多剂量容器呈现，例如密封的安瓿及药瓶，以及可储存在冷冻干燥(冻干)的环境，只需要在使用之前加入无菌液态载体例如注射用水。临时的注射溶液及悬浮液可从先前描述种类的无菌粉末、粒剂及锭剂制备。
活性化合物的投药可从连续投药(静脉内点滴)至每天数次口服投药(例如Q.I.D.)，且可包括口服、局部、眼或眼部、肠胃外、肌肉内、静脉内、皮下、经皮肤(其可包括穿透增强试剂)、经颊以及栓剂投药，此外还有投药的路径，包括透过眼或眼部路径。
主题疗法的应用可为局部的，以在所要的位置投药。可使用各种技术以在所要的位置提供主题组合物，例如注射、导管的使用、套针、投射管、普卢兰尼克(pluronic)凝胶、支架、持续药物释放聚合物或其它提供内部信道的装置。当器官或组织因为从病患移出而可得，此器官或组织可被泡在含有主题组合物的培养基、可涂抹主题组合物至器官或可以任何方便的方法施用。
可透过适用于控制且持续释放组合物以有效获得所欲局部或全身性生理或病理效果的装置来投予化合物。方法包括定位持续释放药物递送系统在一个需要试剂的释放的区域，以及使得试剂通过装置到所要治疗的区域。
除了上述特别提及的成分以外，应了解本发明的调配物可包括考量到所讨论的调配物类型的其它本领域中习知的试剂，例如：适用于口服投药的调配物可包括调味剂。
在某些医药剂型中，优选为化合物的前药形式。本领域中的技术人员将了解如何轻易地修饰本发明化合物成为前药形式，以帮助递送活性化合物至寄主有机体或病患的目标位置。常规工作者将利用前药形式的有利的药物动力参数(当可使用时)来递送本发明化合物至寄主有机体或病患中的目标位置，以增加化合物所预期的效果至最大值。
优选的前药包括于其中增加水性溶解度或活性运输通过内脏膜的基团被添附至本文所述化学式的结构的衍生物。参见，例如Alexander，J.et al.Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs；Elsevier：Amsterdam，1985；pp1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journal of MedicinalChemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of DrugDesign and Development；Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991；pp 113-191；Digenis，G.A.et al.Handbook of ExperimentalPharmacology 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.ATextbook of Drug Design and Development；2 ed.；Overseas Publ.：Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.Medicinal ResearchReviews 1981，1，189-214。前药形式本身可为活性的、或可为经投药代谢后，提供体内活性治疗剂的前药。
医药上可接受的盐的形式可为根据本发明包含在医药组合物的本发明的化合物的优选化学形式。
可使用某些呈医药剂型的化合物作为预防疾病或症状显现的试剂。在某些医药剂型中，优选可为本发明的化合物的前药形式。特别是，在本文中可特别使用，依赖可被转换成例如酰胺或其它基团的C1至C20酯基团或酰胺基团(优选为羟基、游离氨基或经取代的氮基)的前药形式。
本发明化合物或其衍生物(包括这些试剂的前药形式)可呈医药上可接受的盐的形式提供。如本文所使用，术语医药上可接受的盐或错合物意指根据本发明的活性化合物的适当盐或错合物，其保持母化合物的所需生物活性以及对正常细胞呈现有限的毒物效果。此等盐的非限制性实例为：(a)与无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)一起形成的酸加成盐以及与有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、藻酸以及聚麸胺酸)一起形成的盐，此外还有；(b)与金属阳离子(例如，锌、钙、钠、钾等)一起形成的碱加成盐，此外还有许多。
优选的单位剂量调配物为含有如本文上述所述投药成分的每日剂量或单位、每日次剂量或其适当的部分。
以本发明的抑制hMetAP的化合物或抑制血管新生的化合物及/或本发明的组合物治疗病症或疾病的剂量疗法是依据多种因素，包括疾病的类型、年龄、体重、性别、病患的医学症状、症状的严重性、投药的路径、及所用的特定化合物。因此，剂量疗法可广泛改变，但可使用标准方法常规地决定。
投药至对象的用量及剂量疗法将根据许多因素例如投药的模式、所欲治疗症状的性质、所欲治疗对象的体重以及处方医师的判断。
根据本发明的治疗活性调配物所包含的化合物的用量为治疗传染病或症状的有效量。一般而言，给病患的呈剂型的本发明的优选化合物的治疗有效量通常范围在稍微少于约0.025mg/kg/天至约2.5g/kg/天，优选为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天或颇多，依所使用的化合物，所治疗的症状或传染病及投药的路径而定，然而此剂量范围的例外也被本发明所考虑。在其最优选的形式中，以范围为约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的用量投予本发明化合物。化合物的剂量将依据所欲治疗的症状、特定化合物以及其它临床因素例如病患的体重及症状以及化合物的投药路径而定。可了解本发明具有在人类及兽医用途的应用。
习知以任何适当的单位剂型投药的化合物，包括，但不限于每单元剂型含有1至3000毫克(mg)，优选为5至500mg的活性成分的单元剂型。10至250mg的口服剂量通常为合宜的。
在药物组合物中的活性化合物的浓度将依据药物的吸收、分布、失活及排泄率，以及其它本领域技术人员已知的因素而定。注意到，剂量值也随着所欲缓和的症状的严重性而异。进一步了解，对于任何特殊对象、特定剂量疗法应随着时间根据个体需要及投药或监督组合物投药者的专业判断而调整，而本文所提出的浓度范围仅为例示，不欲限制所主张组合物的范畴及实施。可一次投予活性成分、或可分成数个较小剂量在不同的时间间隔投予。
在某些具体实施例中，每天一次投予化合物；在其它具体实施例中，每天两次投予化合物；在又一其它具体实施例中，每二天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每七天一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每二个月一次、每六个月一次、或每年一次投予化合物。给药间隔可根据个别病患的需要而调整。对于较长间隔的投药，可使用长期释放调配物或储存调配物(depotformulation)。
可使用本发明的化合物来治疗为急性的疾病及疾病症状，且也可用来治疗慢性症状。在某些具体实施例中，投予本发明的化合物期间超过二周、三周、一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、二年、三年、四年、或五年、十年、或十五年；或者例如任何天、月或年范围的时期，其中该范围的低点为任何介于14天至15年间的期间，以及该期间的高点为介于15天至20年间的期间(例如4周及15年，6个月及20年)。在某些例子中，在病患余生中投予本发明的化合物为有利的。在优选的具体实施例中，病患经监视以检查疾病或病症的进行，因而调整剂量。在优选的具体实施例中，根据本发明的治疗达至少二周、三周、一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、二年、三年、四年或五年、十年、十五年、二十年或个体的余生为有效。
在一个态样中，本发明提供医药组合物，包括式(I)的化合物及医药上适合的赋形剂。
从阅读前述根据本文建构的详细具体实施例的描述，结合附随的图示，本发明的其它目的、特征及伴随优点对本领域技术人员而言为显而易知的。
在下列实施例中将进一步描述本发明。应了解这些实施例仅为说明的目的且不以任何方式被建构成限制本发明。
实施例
一般方法
使用Merck预涂硅胶60F-254板进行薄层色层分析并使用254nmUV光，或以碘、钼酸铵铈染色显现。使用硅胶(200-400筛目，Merck)进行空气快速色层分析。试剂是购自尼尔森威尔马斯(Aldrich，Acros)，或兰卡斯特公司(Lancaster companies)。熔点纪录于Mel-Temp II仪器，且为未校正的。NMR数据收集于约翰霍普金斯大学药物分子科学系的Varian Unity-400(400MHz 1H，100.6MHz 13C)机器。使用四甲基硅烷(TMS，δ＝0.00，1H)或氯仿(δ＝7.26，1H)作为内部参考于氘氯仿(CDCl3)中，或使用TMS或丙酮(δ＝2.05，1H)作为内部参考于丙酮-d6获得1H NMR光谱。13C NMR光谱是去耦的质子且为使用TMS(δ＝0.0，13C)或氯仿(δ＝77.0，13C)作为内部参考于CDCl3中，或使用TMS或丙酮(δ＝0.0，13C)作为内部参考于丙酮-d6者。化学位移以ppm(δ)记载；多样性是通过s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双重二重峰)、dt(双重三重峰)、br.(宽峰)、app.(表现)及exch.(可交换的)表示；偶合常数，J，以赫兹(Hz)记载；提供积分；个别共振的归属于下列NMR实验：APT/DEPT、COSY、或HMBC及HMQC在大多数情况中是被支持的。实验数据以下列形式呈现：化学位移(多样性，偶合常数，积分及相关归属)。低分辨率质谱是于约翰霍普金斯大学在AB质谱/蛋白质体学机构在Voyager DE-STR，MALDI-TOF仪器所获得。MALDI样品是通过将氯仿或甲醇中的样品溶液滴与丙酮中的2，5-二羟基苯甲酸溶液滴混合而制备，后者作为基体。数据以m/z(与基础的相对强度＝100)形式表示。反应用的溶剂是试剂等级。用于萃取及色层分析的溶剂是技术等级。喹啉酚1e和氨基甲酸酯4a是获自ASDI Inc.，Delaware。所有非水相反应在经烘箱干燥的玻璃器皿中进行。
实施例1
7-(2-胺基甲基)-8-羟基-喹啉合成的一般程序
曼尼斯碱2a透过2g通过修饰已知程序来制备。
Figure BPA00001387447300531
对8-羟基喹啉(1mmol)的无水乙醇(absolute ethanol)(15mL)溶液加入三乙基氨(1.2mmol)及仲甲醛(1.2mmol，36.2mg)，且反应混合物回流12小时并冷却至室温。过滤反应混合物并浓缩滤液。除非另有说明，否则纯化的方法是从1∶1 EtOH-H2O再结晶残质。
5-氯-7-(N，N-双(2-羟基乙基)胺基甲基)-8-羟基-喹啉(2a)
从反应混合物蒸发溶剂后获得粗产物，取其进行硅胶快速管柱色层分析，并以二氯甲烷洗提，如此产生的纯2a呈琥珀色浆(213mg，72％)。
2a的分析数据：
Rf 0.12(7∶3 己烷-EtOAc)
5-氯-7-((N-哌啶)甲基)-8-羟基-喹啉(2b)
产率：265mg，96％
2b的分析数据：
Rf 0.35(7∶3 己烷-EtOAc)
mp  92℃
Figure BPA00001387447300541
7-((N-吗啉基)甲基)-8-羟基-喹啉(2c)
产率：230mg，94％
2c的分析数据：
Rf 0.30(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 66℃
Figure BPA00001387447300542
5-氯-7-((N-吗啉基)甲基)-8-羟基-喹啉(2d)
产率：253mg，91％
2d的分析数据：
Rf 0.32(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 128℃
Figure BPA00001387447300551
5-氯-7-(1-(4-甲基哌嗪基)甲基)-8-羟基-喹啉(2e)
产率：244mg，83％
2e的分析数据：
Rf 0.18(7∶3 己烷-EtOAc)
mp  134℃
实施例2
7-(2-胺基-2-芳基甲基)-8-羟基-喹啉合成的一般程序
Figure BPA00001387447300553
对5-氯-8-羟基喹啉(1mmol，180mg)的无水乙醇(15mL)的溶液加入三乙基氨(1mmol)及芳族醛(1mmol)并在室温搅拌反应混合物2天。浓缩反应混合物且残质从1∶1 EtOH-H2O再结晶。
5-氯-7-(1-苯基-1-(N-吗啉基)-甲基)-8-羟基-喹啉(2f)
产率：315mg，89％
2f的分析数据：
Rf 0.35(7∶3 己烷-EtOAc)
mp  89℃
Figure BPA00001387447300561
5-氯-7-(1-(2-呋喃基)-1-(2-噻唑基胺基)-甲基)-8-羟基-喹啉(2g)
产率：258mg，72％
2g的分析数据：
Rf 0.32(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 126℃
实施例3
8-烯丙基氧基-5-氯喹啉(3a)的合成
Figure BPA00001387447300571
将含有四丁基溴化铵的5-氯-8-羟基喹啉(1mmol，180mg)的NaOH(0.25M，8mL；2mmol)水溶液作为相转移催化剂(0.1mmol，33mg)搅拌30分钟，并加入烯丙基溴(1mmol，85μL)及苯(8mL)，在50℃猛烈搅拌反应混合物14小时。冷却至室温后，反应混合物分配于水(15mL)与EtOAc(15mL)，并重复萃取2次。组合有机层并以1M NaOH溶液(15mL)清洗及浓缩。通过硅胶快速管柱色层分析使用1∶2己烷-醚作为洗提液以纯化粗产物，获得呈淡褐固体的喹啉3a(170mg，64％)。
3a的分析数据：
Rf 0.55(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 49℃
Figure BPA00001387447300572
8-(2-羟基乙基)5-氯喹啉(3b)的合成：
Figure BPA00001387447300573
将5-氯-8-羟基喹啉(1mmol，180mg)、碳酸乙烯酯(2mmol，180mg)及Cs2CO3(0.6mmol，195mg)于无水DMF(10mL)的混合物在120℃猛烈搅拌3小时。在高真空下蒸发DMF且残质溶解于水(15mL)中，以二氯甲烷(15mL)萃取2次，且对在蒸发二氯甲烷之后留下残质进行硅胶色层分析(洗提液：4∶1 己烷-EtOAc)。获得原色固体(174mg，78％)。
3b的分析数据：
Rf 0.32(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 72℃
Figure BPA00001387447300581
实施例4
8-喹啉基氨基甲酸酯合成的一般程序
将三乙基氨(3滴)加入8-羟基喹啉(1mmol)及异氰酸酯(1mmol)于二乙醚(15mL)的悬浮液。反应混合物在室温搅拌2天并使用旋转蒸发器移除溶剂，且残质进行硅胶快速管柱色层分析(洗提液：己烷或5％EtOAc的己烷液)，获得对应喹啉基氨基甲酸酯。
5，7-二氯-8-喹啉基-N-(3，5-二氯苯基)-氨基甲酸酯(4b)
产率：233mg，58％
4b的分析数据：
Rf 0.64(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 148℃
Figure BPA00001387447300591
5-氯-8-喹啉基-N-(3，5-二氯苯基)-氨基甲酸酯(4c)
产率：300mg，82％
4c的分析数据：
Rf 0.61(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 159℃
Figure BPA00001387447300592
5，7-二氯-8-喹啉基-N-苯基氨基甲酸酯(4d)
产率：253mg，76％
4d的分析数据：
Rf 0.66(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 136℃
Figure BPA00001387447300593
5-氯-8-喹啉基-N-苯基氨基甲酸酯(4e)
产率：257mg，86％
4e的分析数据：
Rf 0.65(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 129℃
Figure BPA00001387447300601
5，7-二氯-8-喹啉基-N-(4-氟苯基)-氨基甲酸酯(4f)
产率：312mg，89％
4f的分析数据：
Rf 0.68(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 148℃
Figure BPA00001387447300602
5-氯-8-喹啉基-N-(3，5-二氟苯基)-氨基甲酸酯(4g)
产率：188mg，56％
4g的分析数据：
Rf 0.67(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 152℃
Figure BPA00001387447300611
5-氯-8-喹啉基-N-(2-氯乙基)-氨基甲酸酯(4h)
产率：248mg，87％
4h的分析数据：
Rf 0.54(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 138℃
Figure BPA00001387447300612
5，7-二氯-8-喹啉基-N-(2-氯乙基)-氨基甲酸酯(4i)
产率：233mg，73％
4i的分析数据：
Rf 0.65(7∶3 己烷-EtOAc)
mp 112℃
Figure BPA00001387447300621
实施例5
2-甲基-5，7-二硝基-8-羟基-喹啉(5b)
将喹哪啶(6.3mmol，1g)在冰浴中以每次添加一小部分的方式缓慢加入浓HNO3/H2SO4(10mL)的混合物中，2小时后，将混合物倒入碎冰。过滤黄色粉末，以热EtOH清洗，并于硝基苯结晶。
产率：1.1g，69％
mp 260℃(分解)
1H NMR  (400MHz，DMSO-d6)δ：12.03(s，1H，OH)，9.66(d，J3，4＝8.8Hz，1H，H-
        4)，9.21(s，1H，H-6)，8.15(d，J3，4＝8.8Hz，1H，H-3)，2.94(s，3H，Me).
MS      (MALDI-TOF)m/z：242，249(M+)
5-硝基-8-叔丁氧基羰基氧基喹啉(5c)
在室温将DMAP(122mg，1.0mmol)和DIPEA(2mL，12mmol)加入硝羟喹啉(1.9g，10mmol)及二碳酸二叔丁酯(2.2g，10mmol)于1：2己烷-DCM(80mL)的混合物的搅拌的悬浮液。混合物在室温搅拌14小时，使用纸过滤器过滤并于真空中浓缩滤液，获得呈淡黄色油的粗产物。产物通过快速硅胶色层分析(洗提液：己烷/DCM＝7∶3)纯化。
产率：2.7g，92％
Rf 0.65(2∶3 EtOAc/己烷)
Figure BPA00001387447300631
1-(5-硝基-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯(5d)
硝羟喹啉(1g，5.3mmol)在60℃与溴乙酸乙酯(0.6mL，5.3mmol)及碳酸钾(1g，7.3mmol)于DMSO中加热18小时，冷却至室温，以水(30mL)稀释及以2∶3 EtOAc/Et2O的混合物萃取。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶管柱色层分析(洗提液：1∶3 EtOAc/DCM)纯化。
产率：980mg，67％
Rf 0.38(2∶3 EtOAc/己烷)
Figure BPA00001387447300632
1-(5-硝基-喹啉-8-基氧基)-乙酰胺(5e)
根据上述制造乙酸酯5d的程序来制备乙酰胺5e，除了在1mmol规模进行反应及以碳酸铯取代碳酸钾。
产率：193mg，78％
5e的分析数据：
Rf 0.31(2∶3 EtOAc/己烷)
Figure BPA00001387447300633
5-硝基-喹啉-8-基新戊酸酯(5f)的合成
在室温将特戊酰氯(250μL，2mmol)加入硝羟喹啉(380mg，2mmol)、DMAP(98mg，0.8mmol)、及Et3N(1.1mL，8mmol)于DCM(20mL)的混合物中，并猛烈搅拌混合物14小时。反应混合物以10％NaHCO3水溶液清洗并浓缩DCM层。粗残质进行快速管柱色层分析(洗提液：己烷/DCM＝7∶3)，获得呈黄色固体的新戊酸酯5g。
产率：465mg，85％
Rf 0.67(2∶3 EtOAc/己烷)
Figure BPA00001387447300641
本发明的化合物及相关生物数据出示于下表中。
表2
Figure BPA00001387447300642
Figure BPA00001387447300651
所有IC50值均以μM表示，d＝＞50μM
表3
Figure BPA00001387447300652
所有IC50值均以μM表示，d＝＞50μM
表4
Figure BPA00001387447300661
所有IC50值均以μM表示，d＝＞50μM；体外分析是在生理相关金属离子(亦即，对于hMetAP2为Mn2+以及对于hMetAP1为Co2+)存在下进行。
实施例6 生物分析
细胞培养及药物筛选
HCC1954细胞在含有10％FBS的RPMI 1640中生长。HUVEC使用EGM-2 bullet kit(Cambrex)按生产商指示来培养。使细胞维持在调整为5％CO2的潮湿培养箱中。对于药物筛选，将约翰霍普金斯药物实验室的10mM母液排于96孔盘并在10μM最终浓度下筛选。使用[3H]-胸腺嘧啶核苷并入分析来判定细胞生长。将细胞(典型为5,000细胞/孔)种于含有0.2ml生长培养液的96孔盘并使细胞贴附24小时。然后以药物处理24小时。细胞以1μCi[3H]-胸腺嘧啶核苷(MPBiomedicals，6.7 Ci mmol-1)脉冲8小时，并收取(以胰蛋白酶处理)移至玻璃纤维滤器(Wallac，Turku，Finland)，使用Perkin ElmerMicroBeta盘读取仪判定3H计数。
MetAP酵素分析
如先前述方法(Hu，X.et al(2006)Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.103，18148-18153)制备重组人类MetAP 1及MetAP2。将于含有20mMHEPES、40mM KCl、及10μM CoCl2(用于MetAP 1)或MnCl2(用于MetAP2)的试验缓冲液中的MetAP酵素以含有0.6mM Met-Pro-pNA的受质溶液在室温培养20至30分钟。酵素活性通过在450nm的吸收度增加的分光光度法来决定。
酵母生长试验
酵母生长试验是使用酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)品系BY4743(MATa/α his3 Δ1\his3 Δ1 leu2 Δ0/leu2Δ0 lys2 Δ0/LYS2)及其衍生自MetAP1(map1Δ)及MetAP2(map2Δ)缺失突变的同基因单倍体。将溶解于DMSO的药物点至无菌过滤膜碟并在实验之前干燥。
将指数生长酵母品系与顶层琼脂混合并覆于YPD(1％酵母萃取/2％蛋白胨/2％葡萄糖)盘上。然后将过滤膜覆于含有酵母的YPD盘上并继续在30℃培养48小时。
siRNA构筑体及转染
MetAP2及SirT1 siRNA寡核苷酸是购于Qiagen。根据生产商指示使用HiperFect转染试剂(Qiagen)将MetAP2或SirT1 siRNA转染至生长于6孔盘的HUVEC。转染48小时后，收取细胞并用于蛋白印迹分析。
蛋白印迹分析
通过加入1倍体积的2XLaemmli缓冲液，然后沸腾5分钟使细胞溶解。通过SDS-PAGE分离样品然后转印至硝基纤维素膜(Bio-Rad)。使用p53(Santa Cruz)、met-14-3-3γ(Novus)、p21(Santa Cruz)、Rb(Santa Cruz)、MetAP2(Hu，X.et al(2006)Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.103，18148-18153)、SirT1(Santa Cruz)、乙酰基-p53-K382(Abeam)、乙酰基-微管蛋白(Sigma)、组蛋白-H3(Santa Cruz)、乙酰基-H3(Santa Cruz)及α-微管蛋白(TU-02，Santa Cruz)的初级抗体，接着与辣根过氧化物酶(HRP)-共轭抗-小鼠或HRP-共轭抗-兔抗体(Santa Cruz)培养及增加的化学冷光法(ECL，Amersham)来侦测蛋白质。
反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)
根据生产商指示使用Trizol试剂(Invitrogen)从细胞单离出全部RNA。然后RNA使用SuperScript II(Invitrogen)进行反转录，且使用如下列特定p53及p21用的引子对进行标准PCR程序：
用于p53：
5’-CCCCTCCTGGCCCCTGTCATCTTC-3’(正义股)以及5’-GCAGCGCCTCACAACCTCCGTCAT-3’(反义股)
用于p21：
5’-GAGGCCGGGATGAGTTGGGAGGAG-3’(正义股)以及5’-CAGCCGGCGTTTGGAGTGGTAGAA-3’(反义股)
GAPDH的RT-PCR分析作为标准化用的内部控制。
与β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)相关的衰老染色
将6孔盘中的细胞以PBS清洗并以3％仲甲醛固定。以PBS清洗后，将细胞在37℃(无CO2，避光)于含有1mg/ml 5-溴-4-氯-3-吲哚基β-D-吡喃半乳糖苷(X-gal)、5mM铁氰化钾、5mM亚铁氰化钾、150mMNaCl、2mM MgCl2及40mM柠檬酸(以NaH2PO4滴定至pH 6.0)的新鲜制得的SA-β-gal染色溶液中培养24小时。然后移除SA-β-gal溶液且细胞以PBS清洗。在显微镜下观察染色的细胞。
抗衰老基因酵素分析
抗衰老基因荧光标定分析试剂盒是从Biomol获得。根据生产商指示进行试验。每反应使用ㄧ单位SirT1。SirT2与SirT3的试验则使用2单位。Fluor de Lys受质及NAD+分别使用25μM及100μM。
内皮细胞管形成分析
将HUVEC种于涂有体基质胶的96孔盘(2x 104细胞/孔)。然后细胞在5％CO2潮湿的培养箱中于37℃培养16至18小时。细胞以PBS仔细清洗ㄧ次，然后将加入溶于PBS中的Calcein-AM溶液使最终浓度为2μM。额外培养30分钟后，细胞以PBS仔细清洗，并于荧光显微镜(485nm激发/520nm发射)下观察。使用AngioQuant vl.33(TheMathWorks)量化管形成。
体内体基质胶塞分析
雌性无胸线裸鼠(NCR nu/nu，4-6周龄)是从NCI-Frederick，MD购买，并根据约翰霍普金斯动物管理及使用委员会来处理。控制组小鼠以媒剂(5％DMSO溶于花生油)处理，试验组以60mg/kg硝羟喹啉经腹膜内注射处理。小鼠先经药物处理三天，之后皮下植入含有150ng/ml VEGF及200ng/ml bFGF的0.5mL体基质胶(BD Biosciences)。再持续每日药物处理额外10天。牺牲小鼠，并获取体基质胶塞，在中性缓冲的福马林中固定，并处理以用于MAS-三色的组织染色。以100倍数拍取整体体基质胶塞的横切面。在实施盲法的情况下，计算每个视野中充满红细胞的血管。
乳癌异种移殖
将约200万HCC 1954细胞经两侧皮下注入雌性无胸线裸鼠(NCRnu/nu，n＝5/组)。当肿瘤变为可触知之后，控制组小鼠以媒剂(含有5％DMSO的花生油)处理。试验组每天一次经腹膜内给予硝羟喹啉(60mg/kg)。使用游标卡尺量测肿瘤体积并根据经修改的椭圆公式计算：
肿瘤体积(mm3)＝(短轴)2x(长轴)xπ/6
处理30天后，牺牲小鼠取出肿瘤组织用于免疫组织分析及蛋白印迹分析。
统计分析
结果以平均值±标准差(SE)表示。控制组与试验组之间的统计显着性以学生t-test决定。P值＜0.05为统计上显着。
所有本文所引用的文献，不论是印刷品、电子形式、电脑可读取储存媒体或其它形式全部明确地以引用方式并入，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、网际网路网站、数据库、专利案、专利申请案以及专利公开案。
已描述本发明的多种具体实施例。本文的具体实施例包括单独描述的具体实施例或与本文其它描述的具体实施例组合的具体实施例。然而，将了解可在不背离本发明的精神与范畴下做出各种修饰。因外，其它具体实施例是涵盖在下列权利要求的范畴中。

Claims (56)

1.一种式I的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200011
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200021
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为H、硝基、Cl、Br、或SO3H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2为H或任选经取代的烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2为甲基，其任选的经一个或多个下列者取代：苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、奥基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧环戊烷、四氢呋喃基、或四氢噻吩基；所述基各自可任选经取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2为甲基，其任选经一个或多个烷基、烯基、羟基、或NRARA取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式III的化合物、或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200031
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、SO3RA、或SRA；
R3为C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、或任选经取代的烯基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1为H、硝基、Cl、Br、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1为任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1任选的经一个或多个下列者取代：苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、奥基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧环戊烷、四氢呋喃基、或四氢噻吩；所述基各自可任选经取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R2为H、硝基、Cl、或Br。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中，R3为C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R3为任选经取代的乙基、烯丙基、或C(O)NHRB，其中RB为任选经取代的苯基或任选经取代的烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式IV的化合物、或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200051
其中，
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA或SO3RA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、或SO3RA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、任选经取代的烷基、或任选经取代的烯基；
各个RA独立为H或任选经取代的烷基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R2为H或硝基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，R4为H或任选经取代的烷基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中，R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、或任选经取代的烷基。
18.一种于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶或SirT1相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200061
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
19.一种于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要第2型甲硫氨酰氨肽酶抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200071
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
20.一种于对象治疗与SirT1相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要SirT1抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200081
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
21.一种于对象治疗与血管新生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200091
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
22.根据权利要求18至21中任ㄧ项所述的方法，其中，与甲硫氨酰氨肽酶、SirT1、或血管新生相关的疾病或病症为选自：肿瘤或癌症生长(瘤形成)、皮肤病症、新生血管形成、发炎性及关节炎性疾病、视网膜神经胶质瘤、黄斑囊样水肿(CME)、渗出性与年龄相关的黄斑部变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、眼睛发炎病症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症为肿瘤或癌症生长(瘤形成)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述疾病或病症为眼癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、罩丸癌、肾脏癌、脑/中枢神经系统癌、喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏氏肉瘤、加波西氏肉瘤、基细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口/咽癌、食道癌、喉部癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤及淋巴血管新生。
25.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是皮肤病症。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述疾病或病症是牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣目、湿疹、血管瘤、淋巴血管新生、史德格-韦伯症候群、皮肤的静脉溃疡、神经纤维瘤病、及结节性硬化症。
27.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是新生血管形成。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、眼翳角膜炎干症、休格伦氏症、酒糟痤疮、皰性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、化学灼伤、细胞性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、加波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡、特芮安氏角膜边缘变性、掌边缘角质层分离、创伤、类风湿关节炎、全身性狼疮、多发性动脉炎、韦格氏类肉瘤、巩膜炎、帝文生氏-琼森症候群、类天疱疮、放射性角膜切开术、角膜移植排斥、黄斑水肿、黄斑部变性、镰形细胞性贫血、肉状瘤、梅毒、弹性纤维伪黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、全身性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病、贝赛特氏病、感染引起视网膜炎或脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特氏症、近视、视盘小凹、斯特格氏病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓虫症、创伤及雷射后并发症、及与发红相关的疾病(踝部的新生血管形成)。
29.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是发炎性及关节炎性疾病。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述疾病或病症是：类风湿关节炎、骨关节炎、狼疮、硬皮症、克隆氏症、溃疡性大肠炎、牛皮癣、类肉瘤、类肉瘤、皮肤损伤、血管瘤、欧氏尔-韦伯-伦都氏疾病、遗传性出血性毛细血管扩张症、及骨关节炎。
31.根据权利要求22的所述方法，其中，所述疾病或病症感染真皮层、上皮层、子宫内膜、视网膜、手术伤口、胃肠道、脐带、肝、肾、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织、泌尿道、循环系统、骨头、肌肉、或呼吸道。
32.一种于对象抑制或减缓甲硫氨酰氨肽酶或SirT1的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200111
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；
其中，所述化合物在筛选分析中被识别。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述选筛分析是选自MetAP酵素分析、双胸腺嘧啶核苷同步化作用、细胞周期分析、及siRNA转染、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因(sirtuin)酵素分析。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，所述筛选分析是选自MetAP酵素分析、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因酵素分析。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述抑制剂对于抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶的IC50为少于约5微摩尔。
36.一种于对象抑制或减缓血管新生的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200131
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
37.一种于对象治疗肿瘤、癌症生长或瘤形成的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001387447200141
其中，
R1为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、羟基、氰基、硝基、迭氮基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述化合物抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
39.根据权利要求37所述的方法，其中，所述化合物抑制SirT1，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
40.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任ㄧ项所述的方法，其中，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200151
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；以及
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
41.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任ㄧ项所述的方法，其中，所述化合物为式III的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200152
其中，
R1为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
42.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任ㄧ项所述的方法，其中，所述化合物为式IV的化合物，或其医药上可接受的盐：
Figure FPA00001387447200161
其中，
R2为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R4为H、硝基、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA、NHRA、ORA、SORA、SO2RA、SO3RA、或SRA；
R3为H、C(O)RB、C(O)ORB、C(O)NHRB、C(O)NRBRB、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基；
各个RA独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基；以及
各个RB独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环基。
43.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任ㄧ项所述的方法，进一步包括额外的治疗剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制血管新生的化合物。
45.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制甲硫氨酰氨肽酶的化合物。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制SirT1的化合物。
47.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抗癌症化合物。
48.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任ㄧ项所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括经口服、局部、亲体、静脉内或肌肉内给予化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括以约0.1至120mg/kg/天之间的剂量给予所述化合物。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括以少于约500mg/天的剂量给予所述化合物。
51.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任ㄧ项所述的方法，其中，所述对象为人类。
52.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的第2型甲硫氨酰氨肽酶的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
53.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的SirT1的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
54.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的血管新生的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
55.一种医药组合物，包括式I的化合物、及医药上可接受的赋形剂。
56.一种试剂盒，包括呈单位剂量型式的有效量的式I的化合物，以及用于给予患有或感染有与甲硫氨酰氨肽酶相关疾病、与SirT1相关疾病、或与血管新生相关疾病的病患的使用说明。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103054866A (zh) * 2013-01-28 2013-04-24 杭州雷索药业有限公司 氯喔星在制备抗血管生成类药物中的应用
CN105228984A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN105963683A (zh) * 2016-04-12 2016-09-28 青岛市中心医院 Sirt1在角膜神经损伤修复中的应用
CN108299292A (zh) * 2018-02-13 2018-07-20 安徽工业大学 5,7-二溴-8-(甲氧甲氧基)-2-甲基喹啉或其药用盐在治疗乳腺癌中的应用
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108912116A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 翟学旭 一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜疾病中的应用
WO2020063824A1 (zh) * 2018-09-29 2020-04-02 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉前药及其用途
CN111960998A (zh) * 2020-08-03 2020-11-20 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN113045490A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 江苏亚虹医药科技股份有限公司 结晶型硝羟喹啉及其制备方法和用途
CN113474654A (zh) * 2018-12-04 2021-10-01 伊索普莱克西斯公司 用于鉴定、选择性消融和选择以及收集单细胞的系统、装置和方法
WO2021197338A1 (zh) * 2020-03-30 2021-10-07 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用
CN114555059A (zh) * 2019-12-31 2022-05-27 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉片剂及其制备方法和用途
CN114621140A (zh) * 2020-12-10 2022-06-14 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
WO2013055385A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 Zafgen Corporation Methods of treating age related disorders
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US10472315B2 (en) * 2009-08-05 2019-11-12 The Johns Hopkins University Inhibitors of methionine aminopeptidases and methods of treating disorders
JP5890312B2 (ja) 2009-10-09 2016-03-22 ザフゲン，インコーポレイテッド 肥満治療に用いられるスルホン化合物
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
CA2786603C (en) 2010-01-08 2018-02-20 James E. Vath Fumagillol type compounds and methods of making and using same
US20130266578A1 (en) 2010-04-07 2013-10-10 Thomas E. Hughes Methods of treating an overweight subject
US20130210821A1 (en) * 2010-05-27 2013-08-15 James E. Vath Methods for Treating Obesity
MX2013000836A (es) 2010-07-22 2013-09-26 Zafgen Inc Compuestos triciclicos y metodos para elaborar y usar los mismos.
AU2011336785A1 (en) 2010-11-29 2013-06-20 Zafgen, Inc Treatment of obesity using non-daily administration of 6-0-(4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
US9321740B2 (en) 2011-01-26 2016-04-26 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zafgen Corporation Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs
EP2705036B1 (en) 2011-05-06 2015-08-12 Zafgen Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
CA2835209A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
US9290472B2 (en) 2011-05-06 2016-03-22 Zafgen, Inc. Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
AU2013209723B2 (en) 2012-01-18 2016-11-24 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
AU2013209719A1 (en) 2012-01-18 2014-08-07 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
WO2013169857A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with metap2 inhibitors
AU2013259620B2 (en) 2012-05-09 2017-05-18 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
US20150150869A1 (en) 2012-06-20 2015-06-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
SG11201503521QA (en) 2012-11-05 2015-06-29 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
WO2014071369A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
BR112015010225A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc compostos tricíclicos e seus métodos de produção e utilização
EP2922544B1 (en) 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
CN105228610A (zh) 2013-03-14 2016-01-06 扎夫根股份有限公司 治疗肾疾病和其它病症的方法
JP6153179B2 (ja) * 2013-04-02 2017-06-28 アンジー ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー．Ａｎｎｊｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 抗神経変性剤としての多機能キノリン誘導体
WO2015017788A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
US9987280B2 (en) * 2013-08-09 2018-06-05 City Of Hope SIRT1 inhibitors and stem cell rejuvenation
AU2014342269B2 (en) 2013-10-30 2020-02-27 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
HUP1500098A2 (hu) * 2015-03-09 2016-09-28 Avidin Kft 8-hidroxikinolin származékok új enantiomerjei és szintézisük
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
US11324739B2 (en) * 2016-03-31 2022-05-10 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. Combinational uses of nitroxoline and its analogues with chemotherapies and immunotherapies in the treatment of cancers
HUP1600234A2 (en) 2016-04-05 2017-12-28 Mta Termeszettudomanyi Kutatokoezpont Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
EP3388419A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-17 Leadiant Biosciences SA Gli1 inhibitors and uses thereof
GB202116743D0 (en) * 2021-11-19 2022-01-05 Healx Ltd Treatment
GB202218460D0 (en) * 2022-12-08 2023-01-25 Healx Ltd Treatment

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3351525A (en) * 1962-05-11 1967-11-07 Geigy Ag J R Coccidiostatic compositions and methods of using same
US4758264A (en) * 1982-02-17 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Use of quinoline derivatives for the protection of cultivated plants
US4829072A (en) * 1986-06-27 1989-05-09 Basf Aktiengesellschaft Quinoline derivatives microbicides containing these compounds, and their use for controlling bacteria and fungi
JPH0597674A (ja) * 1991-10-01 1993-04-20 Nikko Kyodo Co Ltd コラーゲナーゼ阻害剤
US5380852A (en) * 1990-12-21 1995-01-10 Hoechst Aktiengesellschaft 5-chloroquinolin-8-oxyalkanecarboxylic acid derivatives, useful as antidotes for herbicides
CN1382124A (zh) * 1999-08-27 2002-11-27 利甘德药品公司 二环类雄激素和孕甾酮受体调节化合物和方法
CN1568314A (zh) * 2000-06-28 2005-01-19 辛根塔参与股份公司 制备喹啉衍生物的方法
WO2007086663A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 University Of Seoul Foundation Of Industrial And Academic Cooperation Hif-1 alpha activating agent

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US4226859A (en) 1979-06-07 1980-10-07 Velsicol Chemical Corporation Pyridyl esters of N-alkylidene-substituted phosphor- and phosphonamidic acids
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
EP0188040B1 (en) 1985-01-11 1991-08-14 Abbott Laboratories Limited Slow release solid preparation
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
DE69533180T2 (de) 1994-12-22 2005-07-14 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego Steroidrezeptor-Modulator Verbindungen und Methoden
US5705190A (en) 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US7846919B2 (en) * 1998-02-10 2010-12-07 Dermex Pharmaceuticals, Llc Chelated 8-hydroxyquinoline and use thereof in a method of treating epithelial lesions
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
KR100501022B1 (ko) 1998-07-28 2005-07-18 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 장내 적소 방출형 제제
US20060104968A1 (en) * 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
TWI328009B (en) * 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2554716A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
MX2007000142A (es) * 2004-06-30 2007-03-26 Combinatorx Inc Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
BRPI0516830A (pt) * 2004-10-01 2008-09-23 Ramscor Inc composições de droga de liberação sustentada convenientemente implantáveis
US20060167044A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO2006117660A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Clio Pharmaceutical Corporation Method for treating cancer, coronary, inflammatory and macular disease, combining the modulation of zinc- and/or copper dependent proteins
US20090105202A1 (en) * 2005-10-20 2009-04-23 California Pacific Medical Center Androsterone Derivatives and Method of Use thereof
US20100150844A1 (en) 2006-07-28 2010-06-17 The Johns Hopkins University Use of 8-quinolinol and its analogs to target cancer stem cells
CA2726537A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 University Health Network 8-hydroxyquinoline derivatives for the treatment of hematological malignancies

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3351525A (en) * 1962-05-11 1967-11-07 Geigy Ag J R Coccidiostatic compositions and methods of using same
US4758264A (en) * 1982-02-17 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Use of quinoline derivatives for the protection of cultivated plants
US4829072A (en) * 1986-06-27 1989-05-09 Basf Aktiengesellschaft Quinoline derivatives microbicides containing these compounds, and their use for controlling bacteria and fungi
US5380852A (en) * 1990-12-21 1995-01-10 Hoechst Aktiengesellschaft 5-chloroquinolin-8-oxyalkanecarboxylic acid derivatives, useful as antidotes for herbicides
JPH0597674A (ja) * 1991-10-01 1993-04-20 Nikko Kyodo Co Ltd コラーゲナーゼ阻害剤
CN1382124A (zh) * 1999-08-27 2002-11-27 利甘德药品公司 二环类雄激素和孕甾酮受体调节化合物和方法
CN1568314A (zh) * 2000-06-28 2005-01-19 辛根塔参与股份公司 制备喹啉衍生物的方法
WO2007086663A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 University Of Seoul Foundation Of Industrial And Academic Cooperation Hif-1 alpha activating agent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT MUSIOL, ET AL: "Investigating biological activity spectrum for novel quinoline analogues", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103054866A (zh) * 2013-01-28 2013-04-24 杭州雷索药业有限公司 氯喔星在制备抗血管生成类药物中的应用
CN105228984A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN105228984B (zh) * 2013-03-15 2018-03-23 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN105963683A (zh) * 2016-04-12 2016-09-28 青岛市中心医院 Sirt1在角膜神经损伤修复中的应用
CN108299292A (zh) * 2018-02-13 2018-07-20 安徽工业大学 5,7-二溴-8-(甲氧甲氧基)-2-甲基喹啉或其药用盐在治疗乳腺癌中的应用
CN108299292B (zh) * 2018-02-13 2021-03-26 安徽工业大学 5,7-二溴-8-(甲氧甲氧基)-2-甲基喹啉或其药用盐在治疗乳腺癌中的应用
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108912116A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 翟学旭 一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜疾病中的应用
WO2020063824A1 (zh) * 2018-09-29 2020-04-02 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉前药及其用途
CN113474654A (zh) * 2018-12-04 2021-10-01 伊索普莱克西斯公司 用于鉴定、选择性消融和选择以及收集单细胞的系统、装置和方法
CN113045490A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 江苏亚虹医药科技股份有限公司 结晶型硝羟喹啉及其制备方法和用途
CN114555059A (zh) * 2019-12-31 2022-05-27 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉片剂及其制备方法和用途
WO2021197338A1 (zh) * 2020-03-30 2021-10-07 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用
CN115427397A (zh) * 2020-03-30 2022-12-02 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用
CN115427397B (zh) * 2020-03-30 2024-01-26 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用
CN111960998A (zh) * 2020-08-03 2020-11-20 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN115867540A (zh) * 2020-08-03 2023-03-28 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN114621140A (zh) * 2020-12-10 2022-06-14 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2350012B1 (en) 2017-06-28
HK1163685A1 (zh) 2012-09-14
US8729097B2 (en) 2014-05-20
ES2641471T3 (es) 2017-11-10
EP2350012A4 (en) 2012-10-24
CN102239149B (zh) 2015-05-13
US20110301163A1 (en) 2011-12-08
EP2350012A2 (en) 2011-08-03
WO2010042163A2 (en) 2010-04-15
WO2010042163A3 (en) 2010-09-10

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