の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6は、塩素またはメチルを表し、
R
7は、5員または6員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルは、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
8は、水素またはフッ素を表し、
R
2は、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R
3は、水素、C
1〜C
5−アルキル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イルまたは3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イルを表し、
ここで、該アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3〜C
6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、C
3〜C
6−シクロアルキルオキシおよび4〜6員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシは、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルは、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルは、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシは、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R
4は、水素を表し、
R
5は、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9は、ヒドロキシカルボニルまたは5員のヘテロシクリルを表し、
R10は、水素またはフッ素を表し、
R11とR12は、これらが結合している炭素原子と一体になって、5員複素環を形成しており、
ここで、該複素環は、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、トリジューテロメチル、2,2−ジフルオロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R13は、水素またはフッ素を表し、
R14は、水素またはフッ素を表し、
R15は、水素またはフッ素を表し、
R16は、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R17は、水素またはフッ素を表し、
R18は、ヒドロキシまたは−NHR19を表し、
ここで、
R19は、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R20は、水素またはフッ素を表し、
R21は、ヒドロキシまたは−NHR22を表し、
ここで、
R22は、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R26は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R27は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R28は、水素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノを表す)
の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、また、式(I)に包含され、本明細書において以下に(1または複数の)実際の実施例(working example)として明記した化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物(式(I)に包含され、本明細書において以下に明記した化合物が既に塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物でない限り)である。
本発明の化合物は、その構造によっては、異なる立体異性体形態、すなわち立体配置異性体の形態で、あるいは適切な場合は、配座異性体(エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー(アトロプ異性体の場合のものを含む)として存在し得る。したがって、本発明は、該エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそのそれぞれの混合物を包含している。立体異性体的に均一な構成成分は、かかるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマー混合物から既知の様式で単離することができ;このためには、クロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーが好ましく使用される。
本発明による化合物が互変異性形態で存在し得る場合、本発明は、そのすべての互変異性形態を包含している。
本発明との関連において、用語「エナンチオマー的に純粋な」とは、対象化合物がキラル中心の絶対立体配置に関して95%より多く、好ましくは97%より多くのエナンチオマー過剰で存在していることを意味していると理解されたい。エナンチオマー過剰eeは、ここでは、キラル相での対応するHPLCクロマトグラムを、下記の式:
ee=[EA(面積%)−EB(面積%)]×100%/[EA(面積%)+EB(面積%)]
(EA:主エナンチオマー,EB:少数エナンチオマー)
を用いて評価することにより計算される。
また、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての同位体異型も包含している。本発明の化合物の同位体異型は、ここでは、本発明の化合物内の少なくとも1個の原子が、原子番号は同じであるが自然界に通常または優勢に存在する原子量と異なる原子量を有する別の原子で置き換えられている化合物を意味していると理解されたい。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のもの、例えば、2H(ジューテリウム)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明の化合物の特定の同位体異型、特に、1種類以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、作用機序または体内の活性成分の分布を調べるのに有益であり得る;それは、比較的容易な調製可能性および検出可能性のためであり、特に、3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的に適している。また、同位体、例えばジューテリウムの組込みにより、該化合物の代謝安定性が大きくなる結果として特定の治療的有益性が、例えば、体内での半減期の増大または必要とされる活性物質の用量の低減がもたらされ得る;したがって、本発明の化合物のかかる修飾もまた、一部の場合において本発明の好ましい一実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体異型は、当業者に知られた方法により、例えば、さらに以下に記載する方法および実際の実施例に記載の手順により、それぞれの試薬および/または出発化合物の対応する同位体修飾を使用することによって調製され得る。
本発明との関連における好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、本発明はまた、それ自体は医薬用途に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために使用され得る塩も包含している。
本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
また、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩としては、慣用的な塩基の塩、一例として優先的には、アルカリ金属の塩(例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩)、アルカリ土類金属の塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩)ならびにアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミン、一例として優先的には、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよびコリンから誘導されるアンモニウム塩も挙げられる。
本発明との関連における溶媒和物と表示されるものは、溶媒分子による配位によって固体状態または液体状態の複合体を形成している形態の本発明による化合物である。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の具体的な一形態である。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含している。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に変換される(例えば、代謝または加水分解によって)化合物を包含している。
本発明との関連において、用語「処置」または「処置する」は、疾患、病状、障害、傷害または健康上の問題あるいはかかる状態の発生、経過または進行および/またはかかる状態の症状の阻害、遅延、阻止、緩和、減弱、制止、低減、抑制、撃退または治癒を包含している。用語「治療(therapy)」は、ここでは用語「処置(treatment)」と同義的に用いている。
用語「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」および「予防(preclusion)」は、本発明との関連において同義的に用いており、疾患、病状、障害、傷害または健康上の問題あるいはかかる状態および/またはかかる状態の症状の発生または進展に罹病する、経験する、苦しむ、またはこれらを有するリスクの回避または低減をいう。
疾患、病状、障害、傷害または健康上の問題の処置または予防は一部であっても完全であってもよい。
本発明との関連において、特に指定のない限り、置換基は以下に定義するとおりである:
アルキルは、1〜5個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル原子団、一例として優先的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロプ−1−イルを表す。
アルコキシは、1〜4個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ原子団、一例として優先的には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、2−メチルプロプ−1−オキシ、n−ブトキシおよびtert−ブトキシを表す。
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する単環式のシクロアルキル基を表し、一例として優先的に挙げられ得るシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
原子団R3の定義における4〜6員のオキソヘテロシクリルは、4〜6個の環内原子を有し、その1個の環内原子が酸素原子である飽和型の単環式の原子団、一例として優先的には、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルを表す。
原子団R3の定義における4〜6員のチオヘテロシクリルは、4〜6個の環内原子を有し、その1個の環内原子がイオウ原子である飽和型の単環式の原子団、一例として優先的には、チエンタニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラニルを表す。
原子団R7の定義における5員または6員のヘテロシクリルは、5個または6個の環内原子とS、OおよびNからなる群からの4個までのヘテロ原子(ここで、窒素原子はまた、N−オキシドを形成していてもよい)を有する飽和型、部分不飽和または芳香族の単環式の原子団、一例として優先的には、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、ジヒドロ−1,3−オキサゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピロリルおよびジヒドロジオキサジニルを表す。
原子団R9の定義における5員のヘテロシクリルは、5個の環内原子とS、OおよびNからなる群からの4個までのヘテロ原子(ここで、窒素原子はまた、N−オキシドを形成していてもよい)を有する飽和型、部分不飽和または芳香族の単環式の原子団、一例として優先的には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロオキサゾリルおよびジヒドロイミダゾリルを表す。
原子団R11とR12の定義における5員の複素環は、5個の環内原子とS、OおよびNからなる群からの3個までのヘテロ原子、好ましくは2個までのヘテロ原子(ここで、窒素原子はまた、N−オキシドを形成していてもよい)を有する飽和型、部分不飽和または芳香族の単環式の原子団を表す。この5員の複素環は、これが結合しているフェニル環と一体となって、一例として優先的には、インドリン−5−イル、イソインドリン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾル−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾル−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾル−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾル−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾル−5−イル、1H−ベンゾイミダゾル−5−イル、1H−インダゾル−5−イル、2H−インダゾル−5−イル、1,2−ベンゾオキサゾル−5−イル、ベンゾトリアゾル−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、インドリン−6−イル、イソインドリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾル−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾル−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾル−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾル−6−イル、1H−ベンゾイミダゾル−6−イル、1H−インダゾル−6−イル、2H−インダゾル−6−イル、1,2−ベンゾオキサゾル−6−イル、ベンゾトリアゾル−6−イル、ベンゾフラン−6−イルおよびベンゾチオフェン−6−イルを表す。
R1を表すものであり得る基の式において、*を表示した線の端点は各場合において、炭素原子またはCH2基を表すものではなく、R1が結合している原子との結合の一部である。
R5を表すものであり得る基の式において、#を表示した線の端点は各場合において、炭素原子またはCH2基を表すものではなく、R5が結合している原子との結合の一部である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素またはメチルを表し、
R
7が、5員または6員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルが、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
8が、水素またはフッ素を表し、
R
2が、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R
3が、水素、C
1〜C
5−アルキル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イルまたは3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イルを表し、
ここで、該アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3〜C
6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、C
3〜C
6−シクロアルキルオキシおよび4〜6員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシが、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルまたは5員のヘテロシクリルを表し、
R10が、水素またはフッ素を表し、
R11とR12は、これらが結合している炭素原子と一体になって、5員複素環を形成しており、
ここで、該複素環が、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R13が、水素またはフッ素を表し、
R14が、水素またはフッ素を表し、
R15が、水素またはフッ素を表し、
R16が、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R17が、水素またはフッ素を表し、
R18が、ヒドロキシまたは−NHR19を表し、
ここで、
R19が、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R20が、水素またはフッ素を表し、
R21が、ヒドロキシまたは−NHR22を表し、
ここで、
R22が、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R26が、水素を表し、
R27が、水素を表す
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素またはメチルを表し、
R
7が、5員または6員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルが、オキソ、塩素、フッ素およびヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
8が、水素またはフッ素を表し、
R
2が、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R
3が、C
1〜C
5−アルキル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イルまたは3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イルを表し、
ここで、該アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3〜C
6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、C
3〜C
6−シクロアルキルオキシおよび4〜6員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシが、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルまたは5員のヘテロシクリルを表し、
R10が、水素またはフッ素を表し、
R11とR12が、これらが結合している炭素原子と一体になって、5員複素環を形成しており、
ここで、該複素環が、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R13が、水素またはフッ素を表し、
R14が、水素またはフッ素を表し、
R15が、水素またはフッ素を表し、
R16が、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し
R17が、水素またはフッ素を表し、
R18が、ヒドロキシまたは−NHR19を表し、
ここで、
R19が、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表し
R20が、水素またはフッ素を表し、
R21が、ヒドロキシまたは−NHR22を表し、
ここで、
R22が、水素、C1〜C4−アルキルまたはシクロプロピルを表す
式(I)化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、ジヒドロ−1,3−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロジオキサジニルを表し、
ここで、該フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、ジヒドロ−1,3−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルおよびジヒドロジオキサジニルが、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
8が、水素を表し、
R
2が、塩素またはメトキシを表し、
R
3が、水素またはC
1〜C
5−アルキルを表し、
ここで、該アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3〜C
6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニルおよびC
3〜C
6−シクロアルキルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシが、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルを表し、
R10が、水素またはフッ素を表し、
R14が、水素またはフッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R17が、水素またはフッ素を表し、
R18が、−NHR19を表し、
ここで、
R19が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R20が、水素またはフッ素を表し、
R21が、−NHR22を表し、
ここで、
R22が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R26が、水素を表し、
R27が、水素を表すか、
あるいは
R5が、2H−インダゾル−5−イルを表し、
ここで、該2H−インダゾル−5−イルの5員の複素環が、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
該2H−インダゾル−5−イルのベンジル環が、フッ素置換基で置換されていてもよい
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、ジヒドロ−1,3−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロジオキサジニルを表し、
ここで、該フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、ジヒドロ−1,3−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルおよびジヒドロジオキサジニルが、オキソ、塩素、フッ素およびヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
8が、水素を表し、
R
2が、塩素またはメトキシを表し、
R
3が、C
1〜C
5−アルキルであり;
ここで、該アルキルが、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3〜C
6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニルおよびC
3〜C
6−シクロアルキルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシが、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルを表し、
R10が、水素またはフッ素を表し、
R14が、水素またはフッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R17が、水素またはフッ素を表し、
R18が、−NHR19を表し、
ここで、
R19が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R20が、水素またはフッ素を表し、
R21が、−NHR22を表し、
ここで、
R22が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表すか、
あるいは
R5が、2H−インダゾル−5−イルを表し、
ここで、該2H−インダゾル−5−イルの5員の複素環が、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
該2H−インダゾル−5−イルのベンジル環が、フッ素置換基で置換されていてもよい
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロジオキサジニルを表し、
ここで、該オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−1,2−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロジオキサジニルが、フッ素置換基で置換されていてもよく、
R
8が、水素を表し、
R
2が、メトキシを表し、
R
3が、エチルを表し、
ここで、該エチルが、メトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルを表し、
R10が、水素を表し、
R14が、フッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素またはメチルを表し、
R17が、水素を表し、
R18が、−NHR19を表し、
ここで、
R19が、水素またはメチルを表し、
R20が、水素を表し、
R21が、−NHR22を表し、
ここで、
R22が、シクロプロピルを表すか、
あるいは
R5が、2H−インダゾル−5−イルを表し、
ここで、該2H−インダゾル−5−イルの5員の複素環が、メチル置換基で置換されている
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロ−1,2−オキサゾリルを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、メトキシを表し、
R
3が、エチルを表し、
ここで、該エチルが、メトキシおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルを表し、
R10が、水素を表し、
R14が、フッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素を表し、
R17が、水素を表し、
R18が、−NHR19を表し、
ここで、
R19が、水素またはメチルを表す
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルを表し、
ここで、該イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが、塩素、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
8が、水素を表し、
R
2が、メトキシを表し、
R
3が、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルを表し、
ここで、該メチルが、 シクロブチル置換基で置換されていてもよく、
該エチルが、メトキシおよびtert−ブトキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R14が、フッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素を表し、
R17が、水素を表し、
R18が、−NHR19を表し、
ここで、
R19が、メチルを表し、
R26が、水素を表し、
R27が、水素を表すか、
あるいは
R5が、2H−インダゾル−5−イルを表し、
ここで、該2H−インダゾル−5−イルの5員の複素環が、メチル置換基で置換されている
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素およびジフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
R
8が、水素を表し、
R
2が、メトキシを表し、
R
3が、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルを表し、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R26が、水素を表し、
R27が、水素を表すか、
あるいは
R5が、2H−インダゾル−5−イルを表し、
ここで、該2H−インダゾル−5−イルの5員の複素環が、メチル置換基で置換されている
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
R
8が、水素を表し、
R
2が、メトキシを表し、
R
3が、メチル、エチルまたはn−プロピルを表し、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R14が、フッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素を表す
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
同様に特に好ましいのは、式中において、
R
1が、式
の基を表し、
式中、
*はオキソピリジン環との結合点であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
R
8が、水素を表し、
R
2が、メトキシを表し、
R
3が、エチルを表し、
R
4が、水素を表し、
R
5が、式
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R14が、フッ素を表し、
R15が、水素を表し、
R16が、水素を表す
式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
の基を表し、
式中、*はオキソピリジン環との結合点であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロ−1,2−オキサゾリルを表し、
R8が、水素を表す
式(I)の化合物である。
同様に好ましいのは、式中において、R2がメトキシを表す式(I)の化合物である。
同様に好ましいのは、式中において、R3がエチルを表す式(I)の化合物である。
同様に好ましいのは、式中において、R3がn−プロピルを表す式(I)の化合物である。
同様に好ましいのは、式中において、
R3が、C1〜C5−アルキル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イルまたは3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イルを表し、
ここで、該アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3〜C6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、C3〜C6−シクロアルキルオキシおよび4〜6員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシが、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
式(I)の化合物である。
同様に好ましいのは、式中において、
R3が、C1〜C5−アルキルを表し;
ここで、該アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3〜C6−シクロアルキル、4〜6員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニルおよびC3〜C6−シクロアルキルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該tert−ブトキシおよびイソプロポキシが、1〜3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい
式(I)の化合物である。
同様に好ましいのは、式中において、R3が水素を表す式(I)の化合物である。
の基を表し、
式中、#は窒素原子との結合点であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルを表し、
R10は、水素を表す
式(I)の化合物である。
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記に規定したとおりである)
の化合物である。
本発明により、さらに、式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の調製方法であって、
[A]式
(式中
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記に示した意味を有し、
R
23は、tert−ブチルを表す)
の化合物を酸と反応させ、式
(式中
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記に示した意味を有し、
R
9は、ヒドロキシカルボニルを表す)
の化合物を得るか、
または
[B]式
(式中
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記に示した意味を有し、
R
23は、メチルもしくはエチルを表す)
の化合物を塩基と反応させ、式
(式中
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記に示した意味を有し、
R
9は、ヒドロキシカルボニルを表す)
の化合物を得るか、
または
[C]式
(式中
R
1、R
2およびR
3は上記に示した意味を有する)
の化合物を、式
(式中
R
4およびR
5は上記に示した意味を有する)
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させ、式(I)の化合物を得るか、
または
[D]式
(式中
R2、R3、R4およびR5は上記に示した意味を有し、
X1は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を、式
R1−Q1 (VI)
(式中
R1は上記に規定したとおりであり、
Q1は、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコール、または−BF3 −K+を表す)
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させ、式(I)の化合物を得る
方法を提供する。
式(Ib)の化合物は式(I)の化合物のサブセットである。
式(IIa)および(IIb)の化合物は一体となって式(II)の化合物の基を形成する。
プロセス[A]による反応は一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは室温〜60℃の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど)、またはエーテル(テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど)であり、好ましいのはジクロロメタンである。
酸は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素(ジオキサン中)であり、好ましいのはトリフルオロ酢酸である。
プロセス[B]による反応は一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど)、アルコール(メタノールもしくはエタノールなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど)、または他の溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど)、または溶媒混合物、または溶媒の水との混合物であり;好ましいのはテトラヒドロフランと水の混合物またはメタノールと水の混合物である。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど)、またはアルカリ金属炭酸塩(炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど)、またはアルコキシド(カリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドなど)であり、好ましいのは水酸化リチウムまたは炭酸セシウムである。
プロセス[C]による反応は一般的に、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基の存在下で、好ましくは0℃〜室温の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
この場合の好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド(N,N’−ジエチル−、N,N’−ジプロピル−、N,N’−ジイソプロピル−、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど)、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(随意にペンタフルオロフェノール(PFP)の存在下で)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)またはカルボニル化合物(カルボニルジイミダゾールなど)、または1,2−オキサゾリウム化合物(2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム3−スルフェートもしくは2−tert−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウムペルクロレートなど)、またはアシルアミノ化合物(2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなど)、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロリドもしくはベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはO−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)、(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート(TBTU)もしくはO−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、または2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P)、または塩基とのこれらの混合物である。縮合は、好ましくはHATUまたはT3Pを用いて行われる。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩(炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど)、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または有機塩基(トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなど)である。縮合は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを用いて行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなど)、炭化水素(ベンゼンなど)、または他の溶媒(ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなど)である。また、溶媒混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
プロセス[D]による反応は一般的に、不活性溶媒中で、触媒の存在下、随意にさらなる試薬の存在下で、随意にマイクロ波中で、好ましくは室温〜150℃の温度範囲で3バールまでの雰囲気圧にて行われる。
触媒は、例えば、鈴木反応条件に慣用的なパラジウム触媒であり、好ましいのは、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジフェニルホスファンフェロセニル)パラジウム(II)クロリド、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾル−2−イリデン(1,4−ナフトキノン)パラジウムダイマー、アリル(クロロ)(1,3−ジメシチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾル−2−イリデン)パラジウム、酢酸パラジウム(II)/ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドモノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]などの触媒であり、好ましいのは、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドモノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]である。
さらなる試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウムもしくはリン酸カリウムであり、この場合、これらを水溶液の状態で存在させてもよい;好ましいのは、炭酸カリウムまたは水溶液のリン酸カリウムなどのさらなる試薬である。
不活性溶媒は、例えば、エーテル(ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは1,2−ジメトキシエタンなど)、炭化水素(ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなど)、またはカルボキサミド(ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど)、アルキルスルホキシド(ジメチルスルホキシドなど)、またはN−メチルピロリドンもしくはアセトニトリル、またはアルコール(メタノールもしくはエタノールなど)および/または水との溶媒混合物であり;好ましいのはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルである。
式(IV)の化合物は既知のもの、対応する出発化合物から既知の方法によって合成され得るもの、または実施例のセクションに記載の方法と同様にして調製され得るものである。
式(VI)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって対応する出発化合物から合成され得るものである。
(式中
R
1、R
2およびR
3は上記に示した意味を有する)
の化合物を、式
(式中
R4およびR10は上記に示した意味を有し、
R23は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す)
の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることにより調製され得るものである。
この反応は、プロセス[C]について記載のようにして行われる。
式(VII)の化合物は既知のもの、対応する出発化合物から既知の方法によって合成され得るもの、または実施例のセクションに記載の方法と同様にして調製され得るものである。
式(III)の化合物は既知のものであるか、または
[E]式
(式中
R
1、R
2およびR
3は上記に示した意味を有し、
R
24は、tert−ブチルを表す)
の化合物を酸と反応させるか、
あるいは
[F]式
(式中
R1、R2およびR3は上記に示した意味を有し、
R24は、メチル、エチルまたはベンジルを表す)
の化合物を塩基と反応させること
により調製され得るものである。
式(VIIIa)および(VIIIb)の化合物は一体となって式(VIII)の化合物の基を形成する。
プロセス[E]による反応は、プロセス[A]について記載のようにして行われる。
プロセス[F]における反応は、プロセス[B]について記載のようにして行われる。
式(VIII)の化合物は既知のものであるか、または
[G]式
(式中
R
1およびR
2は上記に示した意味を有する)
の化合物を、式
(式中
R
3は上記に示した意味を有し、
R
24は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X
2は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す)
の化合物と反応させるか、
あるいは
[H]式
(式中
R2およびR3は上記に示した意味を有し、
R24は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X3は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を式(VI)の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させること
により調製され得るものである。
プロセス[G]による反応は一般的に、不活性溶媒中で、随意に塩基の存在下で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど)、アルコール(メタノールもしくはエタノールなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど)、または他の溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど)、または溶媒混合物、または水との溶媒混合物であり;好ましいのはジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど)、またはアルカリ金属炭酸塩(炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど)、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれらの塩基の混合物または水素化ナトリウムと臭化リチウムの混合物であり;好ましいのは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
式(X)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
プロセス[H]による反応は、プロセス[D]について記載のようにして行われる。
(式中
R1およびR2は上記に示した意味を有する)
の化合物をピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩と反応させることにより調製され得るものである。
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは80℃〜120℃の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
不活性溶媒は、例えば、炭化水素(ベンゼンなど)、または他の溶媒(ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなど)である。また、溶媒混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
式(XII)の化合物は既知のものであるか、または式
(式中
R2は上記に示した意味を有し、
X4は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を、式(VI)の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させることにより調製され得るものである。
この反応は、プロセス[D]について記載のようにして行われる。
式(XIII)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
(式中
R2は上記に示した意味を有し、
X3は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を式(X)の化合物と反応させることにより調製され得るものである。
この反応は、プロセス[G]について記載のようにして行われる。
式(XIV)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
(式中
R2およびR3は上記に示した意味を有し、
X1は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を式(IV)の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることにより調製され得るものである。
この反応は、プロセス[C]について記載のようにして行われる。
式(XV)の化合物は既知のものであるか、または
[I]式
(式中
R
2およびR
3は上記に示した意味を有し、
R
25は、tert−ブチルを表し、
X
1は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を酸と反応させるか、
あるいは
[J]式
(式中
R2およびR3は上記に示した意味を有し、
R25は、メチル、エチルまたはベンジルを表し、
X1は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を塩基と反応させること
により調製され得るものである。
式(XVIa)および(XVIb)の化合物は一体となって式(XVI)の化合物の基を形成する。
プロセス[I]による反応は、プロセス[A]について記載のようにして行われる。
プロセス[J]による反応は、プロセス[B]について記載のようにして行われる。
式(XVI)の化合物は既知のものであるか、または式
(式中
R
2は上記に示した意味を有し、
X
1は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を、式
(式中
R3は上記に示した意味を有し、
R25は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X5は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す)
の化合物と反応させることにより調製され得るものである。
この反応は、プロセス[G]について記載のようにして行われる。
式(XVII)および(XVIII)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
(式中
R1およびR2は上記に示した意味を有し、
R24は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表す)
の化合物を、式
R3−X6 (XX)
(式中
R3は上記に示した意味を有し、
X6は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシを表す)
の化合物と反応させることにより調製され得る。
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基の存在下で、好ましくは−78℃〜室温の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど)、アルコール(メタノールもしくはエタノールなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど)、または他の溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど)、または溶媒混合物、または水との溶媒混合物であり;好ましいのはテトラヒドロフランである。
塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、N−ブチルリチウムまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、好ましいのはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。
式(XIX)の化合物は既知のものであるか、または上記の方法、例えばプロセス[G]により適切な出発物質から合成され得るものである。
式(XX)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
(式中
R2およびR3は上記に示した意味を有し、
R24は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
Q2は、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコール、または−BF3 −K+を表す)
の化合物を、式
R1−X7 (XXII)
(式中
R1は上記に規定したとおりであり、
X7は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させることにより調製され得る。
この反応は、プロセス[D]について記載のようにして行われる。
式(XXI)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から、例えば式(XI)の化合物から合成され得るものである。
式(XXII)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
(式中
R
1およびR
2は上記に示した意味を有する)
の化合物を、式
(式中
R3は上記に示した意味を有し、
X8は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物と反応させることにより調製され得る。
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基の存在下で、好ましくは−10℃〜90℃の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど)、アルコール(メタノールもしくはエタノールなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど)、または他の溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど)、または溶媒混合物、または水との溶媒混合物であり;好ましいのはテトラヒドロフランである。
塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシドの混合物であり、好ましいのはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシドの混合物である。
式(XXIII)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
(式中
R
2は上記に示した意味を有し、
X
1は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物を、式
(式中
R3は上記に示した意味を有し、
X9は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す)
の化合物と反応させることにより調製され得る。
この反応は、式(IX)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応について記載のようにして行われる。
式(XXIV)の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
出発化合物および式(I)の化合物の調製は、以下の合成スキームで図示することができる。
本発明による化合物は、予測し得ない有用な薬理学的活性範囲および良好な薬物動態学的挙動を有するものであり、特に、所与の投与期間における血中でのかかる化合物の曝露が最小有効濃度より上の状態でより長時間になる。かかるプロフィールにより、所与の投与期間におけるピーク対トラフ比(最小濃度に対する最大濃度の商)が改善され、これは、該化合物を、より低頻度で有意に少ない用量で投与して効果を得ることができるという利点を有する。該化合物は、セリンプロテアーゼである第XIa因子(FXIa)および/またはセリンプロテアーゼである血漿カリクレイン(PK)のタンパク質分解活性に影響を及ぼす化合物である。本発明による化合物は、血液凝固の活性化と、血小板のPAR−1活性化に必要な低濃度のトロンビンによる血小板の凝集と、炎症プロセス(これは、特に、血管透過性の亢進を伴う)とにおいて必須の役割を有するFXIaおよび/またはPKによって触媒される基質の酵素的切断を阻害するものである。
したがって、該化合物は、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防のための医薬としての使用に適している。
本発明により、さらに、障害、特に心血管障害、好ましくは、血栓性または血栓塞栓性の障害および/または血栓性もしくは血栓塞栓性の合併症、および/または眼科系の障害、特に糖尿病性網膜症もしくは黄斑浮腫、および/または炎症性障害、特に、過度な血漿カリクレイン活性と関連しているもの、例えば、遺伝性血管浮腫(HAE)もしくは慢性炎症性障害(特に、クローン病などの腸のもの)の処置および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
第XIa因子(FXIa)は、トロンビンおよび第XIIa因子(FXIIa)の両方によって活性化され得る凝固の状況における重要な酵素であり、したがって、2つの必須の凝固プロセスに関与する:これは、凝固の開始から増幅および伝播への移行の中心成分である:正のフィードバックループでは、トロンビンが、第V因子と第VIII因子に加えて第XI因子も第XIa因子に活性化させ、これにより第IX因子が第IXa因子に変換され、このようにして生成される第IXa因子/第VIIIa因子複合体により第X因子が活性化され、したがって、これによりトロンビン形成が高度に刺激され、強い血栓成長および血栓の安定化がもたらされる。
さらに、第XIa因子は、内因性凝固開始の重要な成分である:組織因子(TF)による刺激に加えて、凝固系はまた、特に負電荷を有する表面上(これには、外来細胞(例えば、細菌)の表面構造だけでなく、人工的表面(人工血管、ステントおよび体外循環器など)も包含される)においても活性化され得る。該表面上では、最初に第XII因子(FXII)が第XIIa因子(FXIIA)に活性化され、続いて第XIIa因子が、細胞表面に結合しているFXIをFXIaに活性化させる。これにより、上記の凝固カスケードのさらなる活性化がもたらされる。
対照的に、開始期のトロンビン生成は、TF/第VIIa因子と第X因子の活性化および最終的なトロンビン形成(血管の外傷における生理学的反応)による影響を受けないままである。これは、なぜ、FXIaノックアウトマウスにおいて、ウサギや他の種の場合と同様、FXIa阻害薬の投与により出血時間の延長がみられなかったかの説明となり得よう。該物質によって引き起こされるこの低出血傾向は、ヒト、特に、出血リスクの高い患者における使用に非常に好都合である。
また、第XIIa因子は、内因性活性化の状況において血漿プロカリクレインも血漿カリクレイン(PK)に活性化し、内因性活性化は、とりわけ増強ループにおいて、さらなる第XII因子の活性化をもたらし、全体として表面上における凝固カスケードの開始の増幅をもたらす。したがって、本発明による化合物のPK阻害活性により表面活性化による凝固が低減され、したがって抗凝固効果を有する。利点は、第XIa因子阻害活性とPK阻害活性を兼ね備えていることによりバランスのとれた抗血栓効果が可能なことであり得る。
したがって、本発明による化合物は、血塊の形成により起こり得る障害または合併症の処置および/または予防に適している。
本発明の解釈上、「血栓性または血栓塞栓性の障害」には、動脈血管系および静脈血管系のどちらにも起こり、本発明による化合物で処置され得る障害、特に心臓の冠動脈における障害、例えば、急性冠症候群(ACS)、STセグメント上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)およびSTセグメント上昇を伴わない心筋梗塞(非STEMI)、安定狭心症、不安定狭心症、冠動脈インターベンション(血管形成術、ステント埋込みまたは大動脈冠動脈バイパス術など)の後の再閉塞および再狭窄、また、末梢動脈の閉塞性障害、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症(特に、下肢深部静脈および腎臓静脈の)、一過性虚血性発作、また、血栓性脳卒中および血栓塞栓性脳卒中に至るさらなる血管の血栓性または血栓塞栓性の障害が包含される。
凝固系の刺激は、種々の原因または関連する障害によって起こり得る。とりわけ、外科的介入、移動不能、寝たきり、感染、炎症またはがんもしくはがんの治療の状況では、凝固系が高度に活性化され得、血栓性の合併症、特に静脈血栓症がみられる場合があり得る。したがって、本発明による化合物は、がんに苦しんでいる患者の外科的介入の状況における血栓症の予防に適している。したがって、本発明による化合物はまた、例えば、記載の刺激の状況において活性化された凝固系を有する患者の血栓症の予防にも適している。
したがって、本発明の化合物はまた、急性、間欠性または持続性の心臓不整脈、例えば心房性細動を有する患者、および電気的除細動を受けている患者、また、心臓弁障害または人工心臓弁を有する患者の心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中ならびに全身性の血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適している。
また、本発明の化合物は播種性血管内凝固症候群(DIC)の処置および予防に適しており、播種性血管内凝固症候群は、とりわけ敗血症との関連において起こり得、また、外科的介入、新生物性障害、火傷または他の傷害によっても起こり得、微小血栓症を経由して重度の器官障害に至る場合があり得るものである。
血栓塞栓性の合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血において、ならびに体外循環(例えば、血液透析、ECMO(「体外式膜型人工肺」)、LVAD(「左心補助循環装置」)および同様の方法、動静脈瘻、人工血管および人工心臓弁など)の状況で血液が外来表面と接触することによって起こる。
さらに、本発明による化合物は、脳の血管内に微小血塊の形成またはフィブリン沈着(これは、血管性認知症またはアルツハイマー病などの認知障害に至る場合があり得る)を伴う障害の処置および/または予防に適している。この場合、血塊は、閉塞およびさらなる疾患関連因子との結合の両方によって該障害の一因となり得る。
さらに、本発明による化合物は、特に、凝固促進成分に加えて炎症促進成分もまた必須の役割を果たしている障害の処置および/または予防に適している。特に凝固と炎症の相互増強は、本発明による化合物によって抑制され得、したがって、血栓性の合併症の確率が決定的に低下し得る。この場合、第XIa因子阻害性成分(トロンビン生成の阻害により)とPK阻害性成分の両方が抗凝固効果と抗炎症効果(例えば、ブラジキニンによる)に寄与し得る。したがって、とりわけ、アテローム動脈硬化性血管障害、運動器系のリウマチ性障害の状況における炎症、肺の炎症性障害(肺線維症など)、腎臓の炎症性障害(糸球体腎炎(glomerulonephritides)など)、腸の炎症性障害(クローン病もしくは潰瘍性大腸炎など)、または糖尿病が基礎疾患の状況において存在し得る障害(糖尿病網膜症もしくは腎症など)の状況における処置および/または予防が検討され得る。
血漿カリクレインによって生成されるキニンは、とりわけ、慢性炎症性腸障害(CID)の進行において原因的役割を有する。ブラジキニン受容体の活性化によるその炎症促進効果によって疾患の進行が誘導され、増強される。クローン病患者での試験では、腸上皮のカリクレイン濃度と腸の炎症度合間に相関性が示されている。カリクレイン−キニン系の活性化は、実験動物試験でも同様に観察された。したがって、カリクレイン阻害薬によるブラジキニン合成の阻害もまた、慢性炎症性腸障害の予防および/または治療のために使用することができよう。
さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移の形成を抑止するため、また、腫瘍患者、特に、大きな外科的介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者に対して血栓塞栓性の合併症、例えば静脈血栓塞栓症などの予防および/または処置のためにも使用され得る。
また、本発明の化合物は、肺高血圧症の予防および/または処置にも適している。
本発明との関連において、用語「肺高血圧症」には、肺動脈性高血圧症、左心の障害と関連する肺高血圧症、肺障害および/または低酸素症と関連する肺高血圧症ならびに慢性血栓塞栓症性肺高血圧症(CTEPH)が包含される。
「肺動脈性高血圧症」には、特発性肺動脈性高血圧症(IPAH,以前は原発性肺高血圧症とも称されていた)、家族性肺動脈性高血圧症(FPAH)および随伴性(associated)肺動脈性高血圧症(APAH)(これは、膠原病、先天性全身性肺内シャントビチア(congenital systemic−pulmonary shunt vitia)、門脈高血圧症、HIV感染、特定の薬物や医薬の摂取と関連するもの、他の障害(甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病(Morbus Gaucher)、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾臓摘出術)と関連するもの、有意な静脈/毛細血管の寄与を有する障害、例えば、肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症と関連するもの、また、新生児遷延性肺高血圧症と関連するものである)が包含される。
左心の障害と関連する肺高血圧症としては、罹病状態の左の心房または心室および僧帽弁または大動脈弁の欠陥が挙げられる。
肺障害および/または低酸素症と関連する肺高血圧症としては、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および生来の欠陥が挙げられる。
慢性血栓塞栓症性肺高血圧症(CTEPH)には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、異物)が含まれる。
本発明により、さらに、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスXおよびリンパ管腫症と関連する肺高血圧症の処置および/または予防のための医薬の作製のための本発明の化合物の使用を提供する。
また、本発明による物質は、肺線維症および肝線維症の処置にも有用である。
また、本発明による化合物は、感染性疾患および/または全身性炎症反応症候群(SIRS)の状況における播種性血管内凝固症候群、敗血症性臓器機能不全、敗血症性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺傷害(ALI)、敗血症性ショックおよび/または敗血症性臓器不全の処置および/または予防にも適している。
感染過程では、種々の器官における微小血栓症および二次的出血性合併症を伴う凝固系の全身性の活性化(播種性血管内凝固症候群または消費性凝固障害、以下、本明細書において「DIC」と称する)がみられる場合があり得る。さらに、血管透過性亢進および管外空間への体液およびタンパク質の拡散を伴う内皮の損傷がみられる場合があり得る。感染が進行するにつれて、器官不全(例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および心血管不全)または多臓器不全がみられる場合があり得る。
DICの場合、損傷した内皮細胞の表面上、異物または相互に連結された管外組織の表面上で凝固系の大規模な活性化がみられる。その結果、低酸素状態の種々の器官の小血管内に凝固がみられ、続いて器官機能不全がみられる。副次的効果は、凝固因子(例えば、第X因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン)と血小板の消費であり、これにより、血液の凝固性が低下し、大量出血となる場合もあり得る。
単独または第XIa因子との組合せで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物はまた、過程に血漿カリクレインが関与している障害の処置および/または予防にも有用である。抗凝固活性に加え、血漿カリクレインは重要なブラジキニン放出性プロテアーゼであり、したがって、これはとりわけ、内皮細胞透過性の亢進をもたらす。したがって、該化合物は、浮腫の形成を伴う障害、例えば眼科系の障害、特に、糖尿病網膜症または黄斑浮腫または遺伝性血管浮腫の処置および/または予防のために使用され得る。
本発明との関連における「眼科系の障害」としては、特に、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫(DME)、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞と関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜新血管形成(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)黄斑円孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管様線条症(vascular streaks)、網膜剥離、網膜色素上皮の委縮性変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、シュタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、炎症性の眼障害(ブドウ膜炎、強膜炎または眼内炎など)、白内障、屈折異常(近視、遠視または乱視および円錐角膜など)、前眼部の障害(例えば、角膜炎、角膜移植または角膜形成術の後遺症としての角膜血管新生など)、低酸素症(例えば、コンタクトレンズの過度な使用による)の後遺症としての角膜血管新生、結膜翼状片(pterygium conjunctivae)、角膜下の浮腫ならびに角膜内の浮腫などの障害が挙げられる。
本発明による化合物は、遺伝子変異によって該酵素の活性増大またはチモーゲンレベルの増大がもたらされる患者の血管透過性の亢進を伴う血栓性または血栓塞栓性の障害および/または炎症性障害および/または障害の一次予防にも適しており、これは、酵素活性またはチモーゲン濃度の関連する試験/測定によって確立される。
本発明により、さらに、障害、特に上記の障害の処置および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明により、さらに、障害、特に上記の障害の処置および/または予防のための医薬の作製のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明により、さらに、治療有効量の本発明による化合物を用いる障害、特に上記の障害の処置および/または予防のための方法を提供する。
本発明により、さらに、治療有効量の本発明による化合物を用いる障害、特に上記の障害の処置および/または予防のための方法における使用のための本発明による化合物を提供する。
特に、本発明により、治療有効量の本発明による化合物を用いる血栓性または血栓塞栓性の障害の処置および/または予防のための方法における使用のための本発明による化合物を提供する。
本発明により、さらに、本発明による化合物と1種類以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
また、本発明による化合物は、凝固をエキソビボで抑制するため、例えば、移植対象の器官を、血塊の形成によって引き起こされる器官損傷から保護するため、および器官レシピエントを、移植された器官による血栓塞栓から保護するため、血液製剤および血漿製剤を保存するため、カテーテルならびに他の医療用の補助器および機器を洗浄/前処理するため、インビボまたはエキソビボで使用される医療用の補助器および機器の人工表面をコーティングするため、あるいは第XIa因子または血漿カリクレインが含まれているかもしれない生物学的試料のためにも使用され得る。
本発明によりさらに、特に、第XIa因子または血漿カリクレインまたは両酵素が含まれているかもしれない保存された血液または生物学的試料の血液凝固をインビトロで抑制するための方法であって、抗凝固有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
本発明により、さらに、本発明による化合物と1種類以上のさらなる活性化合物を含む、特に上記の障害の処置および/または予防のための医薬を提供する。この組合せに適した活性化合物の好ましい例としては、以下のものが挙げられる:
・脂質降下物質、特に、HMG−CoA(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA)還元酵素阻害薬、例えば、ロバスタチン(メバコール)、シムバスタチン(ゾコール)、プラバスタチン(プラバコール)、フルバスタチン(レスコール)およびアトルバスタチン(リピトール);
・冠動脈治療薬/血管拡張薬、特に、ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害薬、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、またはAII(アンギオテンシンII)受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン、またはβ−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール(propanolol)およびチモロール、またはα−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、またはカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、またはジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピン(バイオテンシン(Bayotensin))、またはニトロ調製物、例えば、イソソルビド5−モノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレート、または環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、例えばリオシグアト;
・プラスミノゲン活性化薬(血栓溶解薬/線溶薬)および血栓溶解/フィブリン溶解を促進させる化合物、例えば、プラスミノゲン活性化因子阻害薬(PAI阻害薬)の阻害薬またはトロンビン活性化型フィブリン溶解阻害薬(TAFI阻害薬)の阻害薬、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子(t−PA,例えば、Actilyse(登録商標))、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミン形成の亢進を引き起こすプラスミノゲンモジュレーション物質など;
・抗凝固性物質(抗凝固薬)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMW)、例えば、チンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE 5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675など;
・直接トロンビン阻害薬(DTI)、例えば、Pradaxa(ダビガトラン)、アテセガトラン(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバン、ビバリルジンならびにタノギトラン(tanogitran)(BIBT−986およびプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジンなど;
・直接第Xa因子阻害薬、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(TAK−442)、ラザキサバン(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、タノギトラン(BIBT−986,プロドラッグ:BIBT−1011)、イドラパリヌクスおよびフォンダパリヌクスなど、
・血小板の凝集を阻害する物質(血小板(platelet)凝集阻害薬,血小板(thrombocyte)凝集阻害薬)、例えば、アセチルサリチル酸など(例えば、アスピリンなど)、P2Y12拮抗薬、例えば、チクロピジン(Ticlid)、クロピドグレル(Plavix)、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレルなど、PAR−1拮抗薬、例えばボラパキサルなど、PAR−4拮抗薬、EP3拮抗薬、例えばDG041など;
・血小板接着阻害薬、例えば、GPVIおよび/またはGPIb拮抗薬、例えば、Revaceptまたはカプラシズマブなど;
・フィブリノゲン受容体拮抗薬(糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバンおよびフラダフィバン;
・組換えヒト活性化プロテインC、例えば、Xigrisまたは組換えトロンボモジュリンなど;
・また、抗不整脈薬;
・VEGFおよび/またはPDGFシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンまたはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セジラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、VargatefおよびE−10030など;
・アンジオポエチン−Tieシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、AMG386など;
・Tie2受容体型チロシンキナーゼの阻害薬;
・インテグリンシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンギチドおよびALG1001など;
・PI3K−Akt−mTorシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、XL−147、ペリホシン、MK2206、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムスなど;
・コルチコステロイド、例えば、アネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニドなど;
・ALK1−Smad1/5シグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ACE041など;
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナクなど;
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント(safotibant)およびエカランチドなど;
・スフィンゴシン1−リン酸シグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ(sonepcizumab)など;
・補体C5a受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブなど;
・5HT1a受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロンなど;
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル伝達経路の阻害薬;MAPKシグナル伝達経路の阻害薬;FGFシグナル伝達経路の阻害薬;内皮細胞増殖の阻害薬;アポトーシス誘導性活性化合物;
・活性化合物と光の作用からなる光線力学療法、活性化合物は、例えば、ベルテポルフィンである。
「組合せ」は、本発明の解釈上、すべての成分を含む投薬形態(いわゆる、固定配合剤)および互いに分けられた成分を含む配合パックだけでなく、同時投与または逐次投与される成分(ただし、同じ疾患の予防および/または処置のために使用されるものであるものとする)も意味する。同様に、2種類以上の活性成分を互いに合わせることも可能であり、したがって、これらは各々、2成分または多成分の配合剤であることを意味する。
本発明の化合物は、全身および/または局所で作用し得る。この目的のため、該化合物は適切な様式で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌上、口腔内、経直腸、皮膚、経皮、経結膜もしくは経耳経路によって、または埋入物もしくはステントとして投与され得る。
本発明の化合物は、このような投与経路に適した投与形態で投与され得る。
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能を果たし、本発明の化合物を速やかに、および/または改良された様式で送達するもの、ならびに本発明の化合物を結晶性および/または非晶質および/または溶解状態の形態で含有しているもの、例えば、錠剤(非コート錠またはコート錠(例えば、腸溶性コーティングあるいは不溶性であるか、もしくは溶解が遅いコーティングを有するもの,該コーティングにより本発明による化合物の放出が制御される)、口内で速やかに崩壊する錠剤、またはフィルム剤/オブラート剤、フィルム剤/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ゼラチン硬もしくは軟カプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エートゾル剤または液剤である。
非経口投与は、吸収工程を回避して行ってもよく(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内経路により)、吸収を伴って行ってもよい(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により)。非経口投与に適した投与形態としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および輸注のための調製物が挙げられる。
眼球外(extraocular)(経表面)投与に好適なのは、先行技術に従って奏功し、活性化合物を速やかに、および/または改良もしくは制御された様式で放出し、活性化合物を結晶性および/または非晶質および/または溶解状態の形態で含有している投与形態、例えば、点眼剤、スプレー剤およびローション剤(例えば、液剤、懸濁剤、小胞系/コロイド系、乳剤、エートゾル剤)、点眼剤、スプレー剤およびローション剤用の粉末剤(例えば、粉砕状態の活性化合物、混合物、凍結乾燥剤、沈降状態の活性化合物)、半固形状の眼用調製物(例えば、ハイドロゲル剤、インサイチュ型ハイドロゲル剤、クリーム剤および軟膏)、眼用挿入物(固形および半固形の調製物、例えば、生体用接着材、フィルム剤/オブラート剤、錠剤、コンタクトレンズ)などである。
眼内投与としては、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、球後およびテノン嚢下投与が挙げられる。眼内投与に好適なのは、先行技術に従って奏功し、活性化合物を速やかに、および/または改良もしくは制御された様式で放出し、活性化合物を結晶性および/または非晶質および/または溶解状態の形態で含有している投与形態、例えば、注射用調製物および注射用調製物のための濃縮物(例えば、液剤、懸濁剤、小胞系/コロイド系、乳剤)、注射用調製物のための粉末剤(例えば、粉砕状態の活性化合物、混合物、凍結乾燥剤、沈降状態の活性化合物)、注射用調製物のためのゲル剤(半固形調製物、例えば、ハイドロゲル剤、インサイチュ型ハイドロゲル剤)ならびに埋入物(固形調製物、例えば、生分解性埋入物および非生分解性埋入物、埋込み可能なポンプ)などである。
好ましいのは経口投与または、眼科系の障害の場合は眼球外投与および眼内投与である。
その他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態(例えば、粉末吸入剤、ネブライザー)、点鼻剤、液剤またはスプレー剤;舌上、舌下もしくは口腔内投与のための錠剤、フィルム剤/オブラート剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の調製物、経膣カプセル剤、水性懸濁剤(ローション剤、振って使う混合剤)、油ベースの懸濁剤、軟膏、クリーム剤、経皮治療系(例えば、貼付剤)、乳状剤、ペースト剤、フォーム剤、粉剤、埋入物またはステントである。
本発明の化合物は、記載の投与形態に変換され得る。これは、それ自体は既知の様式で、不活性で無毒性の製薬に適した賦形剤と混合することにより行われ得る。このような賦形剤としては、担体(例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液状ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散化剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然の高分子(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸)、着色剤(例えば、無機顔料、例えば酸化鉄)ならびにフレーバー剤および/または矯臭剤が挙げられる。
本発明により、さらに、少なくとも1種類の本発明の化合物を、好ましくは製薬に適した1種類以上の不活性で無毒性の賦形剤と一緒に含む医薬、および上記の目的のためのその使用を提供する。
非経口投与の場合、一般的に、有効な結果を得るためには約5〜250mgの量を24時間毎に投与することが好都合であることがわかった。経口投与の場合、その量は約5〜500mgを24時間毎である。
このことにもかかわらず、適切な場合、具体的には、体重、投与経路、活性成分に対する個体の挙動、製剤の型、および投与のタイミングまたは期間に応じて明記した量から逸脱させることが必要な場合もあり得る。
特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセンテージは重量基準のパーセンテージであり;部は重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合において容量基準である。「w/v」は「重量/容量」を意味する。例えば、「10%w/v」は:100mlの溶液または懸濁液に10gの物質が含まれていることを意味する。
[実施例]
A)実施例
略号:
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
brsまたはbr s ブロード一重項(NMRの場合)
Ex. 実施例
d 日間、二重項(NMRの場合)
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
DCI 直接化学イオン化(MSの場合)
dd 二重項の二重項(NMRの場合)
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSの場合)
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速(high−pressure,high−performance)液体クロマトグラフィー
HV 高真空
LC/MS 液体クロマトグラフィー結合型質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重項(NMRの場合)
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
Oxima ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
q 四重項(NMRの場合)
quant. 定量的
quin 五重項(NMRの場合)
RP 逆相(HPLCの場合)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCの場合)
s 一重項(NMRの場合)
sxt 六重項(NMRの場合)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー(移動相として超臨界二酸化炭素を伴う)
t 三重項(NMRの場合)
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
T3P 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
HPLC,LC−MSおよびGCの方法:
方法1:機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%濃度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分 90%のA→1.2分 5%のA→2.0分 5%のA;炉:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:208〜400nm。
方法2:機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%濃度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分 95%のA→6.0分 5%のA→7.5分 5%のA;炉:50℃;流速:0.35ml/分;UV検出:210〜400nm。
方法3:機器:Micromass Quattro Premier(Waters UPLC Acquityを備えている);カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分 97%のA→0.5分 97%のA→3.2分 5%のA→4.0分 5%のA;炉:50℃;流速:0.3ml/分;UV検出:210nm。
方法4:MS機器:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50mm×3mm;移動相A:1lの水+0.01molの炭酸アンモニウム,移動相B:1lのアセトニトリル;勾配:0.0分 100%のA→2.75分 5%のA→4.5分 5%のA;炉:40℃;流速:1.25ml/分;UV検出:210nm。
方法5:MS機器:Waters(Micromass)QM;HPLC機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0mm×50mm 3.5ミクロン;移動相A:1lの水+0.01molの炭酸アンモニウム,移動相B:1lのアセトニトリル;勾配:0.0分 98%のA→0.2分 98%のA→3.0分 5%のA→4.5分 5%のA;炉:40℃;流速:1.75ml/分;UV検出:210nm。
方法6:MS機器:Waters(Micromass)ZQ;HPLC機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0mm×50mm 3.5ミクロン;移動相A:1lの水+0.01molの炭酸アンモニウム,移動相B:1lのアセトニトリル;勾配:0.0分 98%のA→0.2分 98%のA→3.0分 5%のA→4.5分 5%のA;炉:40℃;流速:1.75ml/分;UV検出:210nm。
方法7:機器:Thermo DFS,Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35,15m×200μm×0.33μm;一定速度のヘリウム流:1.20ml/分;炉:60℃;供給口:220℃;勾配:60℃,30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
方法8:機器:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×2.1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%濃度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分 90%のA→0.3分 90%のA→1.7分 5%のA→3.0分 5%のA;炉:50℃;流速:1.20ml/分;UV検出:205〜305nm。
方法9:機器:Thermo Scientific DSQII,Thermo Scientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35MS,15m×200μm×0.33μm;一定速度のヘリウム流:1.20ml/分;炉:60℃;供給口:220℃;勾配:60℃,30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
方法10:MS機器の型:Thermo Scientific FT−MS;機器の型UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters,HSST3,2.1mm×75mm,C18 1.8μm;移動相A:1lの水+0.01%のギ酸;移動相B:1lのアセトニトリル+0.01%のギ酸;勾配:0.0分 10%のB→2.5分 95%のB→3.5分 95%のB;炉:50℃;流速:0.90ml/分;UV検出:210nm/最適積分路210〜300nm。
方法11:MS機器:Waters(Micromass)Quattro Micro;機器Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEH C18 1.7μ 50mm×2.1mm;移動相A:1lの水+0.01molのギ酸アンモニウム,移動相B:1lのアセトニトリル;勾配:0.0分 95%のA→0.1分 95%のA→2.0分 15%のA→2.5分 15%のA→ 2.51分 10%のA→3.0分 10%のA;炉:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:210nm。
方法12:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.7秒のスキャン時間を使用);カラム:Shim−pack XR−ODS,2.2μm,3.0mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.05%のTFA(水中))から100%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで2.2分間かけて合計ランタイム3.6分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法13:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:Ascentis Express C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.05%のTFA(水中))から100%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで1.0分間かけて合計ランタイム2.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法14:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:Ascentis Express C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.05%のTFA(水中))から100%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで2.1分間かけて合計ランタイム3.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法15:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:Ascentis Express C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.05%のTFA(水中))から95%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで2.0分間かけて合計ランタイム3.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法16:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:CORTECS C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.09%のギ酸(水中))から100%のB(B:0.1%のギ酸(アセトニトリル中))まで1.2分間かけて合計ランタイム2.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法17:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:CORTECS C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.09%のギ酸(水中))から95%のB(B:0.1%のギ酸(アセトニトリル中))まで2.0分間かけて合計ランタイム3.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法18:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:Ascentis C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.05%のTFA(水中))から100%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで1.1分間かけて合計ランタイム2.0分で;カラム温度:45℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法19:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:Ascentis C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.05%のTFA(水中))から100%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで1.2分間かけて合計ランタイム2.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法20:カラム:Ascentis Express C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:50%のA(A:0.05%のTFA(水中))から95%のB(B:0.05%のTFA(アセトニトリル中))まで3.0分間かけて合計ランタイム4.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分。
方法21:機器:ThermoFisherScientific LTQ−Orbitrap−XL;Geraetetyp HPLC:Agilent 1200SL;カラム:Agilent,POROSHELL 120,3mm×150mm,SB−C18 2.7μm;移動相A:1lのWasser+0.1%のトリフルオロ酢酸;移動相B:1lのアセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸;勾配:0.0分 2%のB→0.3分 2%のB→5.0分 95%のB→10.0分 95%のB;炉:40℃;流速:0.75ml/分;UV−検出:210nm。
方法22:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:CORTECS−C18,2.7μm,2.1mm×50mm;線形勾配:95%のA(A:0.1%のTFA(水中))から95%のB(B:0.1%のTFA(アセトニトリル中))まで2.0分間かけて合計ランタイム3.0分で;カラム温度:40℃;流速:1.0ml/分;UV検出:190〜400nm。
方法23:機器:SHIMADZU LCMS:UFLC 20−ADおよびLCMS 2020 MS検出器(エレクトロスプレーイオン源(ESI):スキャンはm/z 90〜900の間,0.5〜1.0秒のスキャン時間を使用);カラム:Poroshell HPH−C18,2.7μm,3.0mm×50mm;線形勾配:90%のA(A:5mMの重炭酸アンモニウム(水中))から95%のB(B:アセトニトリル)まで1.1分間かけて合計ランタイム1.8分で;カラム温度:45℃;流速:1.2ml/分;UV検出:190〜400nm。
マイクロ波:使用したマイクロ波反応器はEmrys(商標)Optimizer型の「シングルモード」機器であった。
本発明による化合物を分取HPLCにより、溶離剤が添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有している上記の方法によって精製する場合、本発明による化合物が充分に塩基性または酸性の官能部を含んでいるならば、本発明による化合物は塩の形態で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得られ得る。かかる塩は、当業者に知られた種々の方法によって対応する遊離の塩基または酸に変換させることができる。
本明細書において以下に記載する本発明の合成中間体および実際の実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で明記された化合物はいずれも、一般的には、厳密な化学量論的組成が不明の、それぞれの調製および/または精製プロセスによって得られたままの塩である。したがって、さらに詳細に明記していない限り、名称および構造式に対する付加記載、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetate)」、「ナトリウム塩」または「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」は、かかる塩の場合の化学量論的意味で理解されるべきでなく、それに存在している塩形成性成分に関する記述的特徴を有するものにすぎない。
これは、合成中間体もしくは実際の実施例またはその塩が、記載の調製および/または精製プロセスによって化学量論的組成が不明の溶媒和物、例えば水和物の形態(これが既定の型のものである場合)で得られた場合、相応して適用される。
出発化合物
一般方法1A:ボロン酸の調製
−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中2M)を、適切なピリジン誘導体のテトラヒドロフラン(約3ml/mmol)溶液に添加し、混合物を2〜4時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピルを素早く添加した。反応混合物を−78℃でさらに2〜3時間維持し、次いでRTまで一晩ゆっくり解凍した。水の添加後、テトラヒドロフランを減圧除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。水相を塩酸水(2M)で酸性化し、一般的に析出物の形成がもたらされ、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。
一般方法2A:鈴木カップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンをフラッシングしておいたフラスコ内に、1.0当量の適切なボロン酸、1.0当量の臭化アリールまたはヨウ化アリール、3.0当量の炭酸カリウムおよび0.1当量の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド/モノジクロロメタン付加物またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を最初に仕込んだ。次いで、このフラスコを3回エバキュエーションし、各場合、アルゴンを通した。ジオキサン(約6ml/mmol)を添加し、反応混合物を110℃で数時間時間、実質的に完全な変換が達成されるまで撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。水を残渣に添加した。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法3A:メトキシピリジン切断
20当量のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を、適切なメトキシピリジンのジメチルホルムアミド(10〜12.5ml/mmol)溶液に添加し、混合物を100℃で数時間〜数日間撹拌し、場合によっては、実質的に完全な変換が達成されるまで、さらにピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を添加した。続いて、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水を用いて摩砕した。形成された析出物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。
一般方法4A:炭酸カリウムの存在下で適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体を用いた2−ピリジノン誘導体のN−アルキル化
アルゴン下およびRTで、1.2当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体と1.5当量の炭酸カリウムを、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体をジメチルホルムアミド(5〜10ml/mmol)中に含む溶液に添加し、混合物を100℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドの除去および水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法5A:T3P/ピリジンを用いたアミドカップリング
適切なカルボン酸(1当量)と適切なアミン(1.1〜1.5当量)をピリジン(約0.1M)中に含む溶液を60〜80℃まで加熱し、T3P(酢酸エチル中50%,1.5〜4当量)を滴下した。あるいはまた、T3PをRTで添加し、次いで混合物をRTで撹拌するか、またはRT〜90℃まで加熱した。1〜20時間後、反応混合物をRTまで冷却し、水と酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をバッファー水溶液(pH=5)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって随意に精製した。
一般方法5B:HATU/DIEAを用いたアミドカップリング
アルゴン下およびRTで、アミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)、およびHATU(1.2当量)を少量のジメチルホルムアミド中に含む溶液を、適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(7〜15ml/mmol)溶液に添加した。反応混合物をRTで撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法6A:TFAを用いたtert−ブチルエステルまたはBoc保護アミンの加水分解
RTで、20当量のTFAを、1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体をジクロロメタン(約5〜10ml/mmol)中に含む溶液に添加し、混合物をRTで1〜8時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびトルエンとともに反復的に同時エバポレートし、減圧乾燥させた。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって随意に精製した。
一般方法6B:水酸化リチウムを用いたメチル/エチルまたはベンジルエステルの加水分解
RTで、水酸化リチウム(2〜4当量)を、1.0当量の適切なメチルまたはエチルエステルをテトラヒドロフラン/水(3:1,約7〜15ml/mmol)中に含む溶液に添加した。反応混合物をRT〜60℃で撹拌し、次いで塩酸水(1N)を用いてpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法6C:水酸化リチウムを用いたtert−ブチルエステルの加水分解
RTで、水酸化リチウム(2〜5当量)を、1.0当量の適切なtert−ブチルエステルをテトラヒドロフラン/エタノール(1:2,15〜50ml/mmol)中に含む溶液に添加した。反応混合物をRT〜60℃で撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を塩酸水(1N)を用いてpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法6D:塩化水素(ジオキサン中)を用いたtert−ブチルエステルの加水分解
1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体をジオキサン中4Mの塩化水素中に含む溶液(tert−ブチルエステル誘導体の濃度は約0.1M)に、RTで2〜48時間の撹拌または超音波浴中で2〜5時間の処理のいずれかを行った。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランとともに反復的に同時エバポレートし、減圧乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
一般方法7A:トリフレートの調製
適切なアルコール(1当量)の溶液を最初にジクロロメタン(0.1〜1M)中に仕込み、−78℃〜0℃でルチジン(1.1〜1.5当量)またはトリエチルアミン(1.1〜1.5当量)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1〜1.5当量)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05〜1.5当量)を連続的に添加した。反応混合物を−78℃〜0℃でさらに1時間撹拌し、次いで、3倍量(反応容量に対して)のメチルtert−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の3:1の混合物で3回および最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。
一般方法8A:トリフレートを用いた酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下および−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,1.1〜1.3当量)を、適切な酢酸エステル(1当量)のテトラヒドロフラン溶液(0.1〜0.2M)に滴下し、混合物を15分間撹拌した。次いで、適切なアルキルトリフレート(1.5〜2.0当量)を無希釈で、またはTHF溶液として添加した。得られた反応混合物を−78℃でさらに15分間およびRTでさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法9A:鉄を用いたニトロ還元
適切なニトロ化合物をエタノール/水の混合物(5:1)(約2〜3M)に溶解させ、濃塩酸(0.5〜1当量)と鉄粉末(3〜8当量)を添加した。反応混合物を80〜100℃で、反応が完了するまで(約1〜6時間)加熱した。この高温反応混合物をケイソウ土に通して濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
[実施例1.1A]
2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド
5.00g(27mmol)の2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸と2.17g(40.5mmol,1.5当量)の塩化アンモニウムを一般方法5Aに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール2から5%まで)によって精製した。収量:2.65g(理論値の53%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.48分;MS(ESI 正):m/z=185(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.19(dd,1H),8.12(dd,1H),8.05(br.s,1H),7.91(br.s,1H),7.86(dd,1H)。
[実施例1.1B]
4−アミノ−2−フルオロベンズアミド
2.65g(14.4mmol)の2−フルオロ−4−ニトロベンズアミドを一般方法9Aに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール5から10%まで)によって精製した。収量:1.64g(理論値の74%)
LC/MS[方法5]:Rt=0.89分;MS(ESI 正):m/z=155(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.48(t,1H),7.15(br.s,1H),6.97(br.s,1H),6.38(dd,1H),6.27(dd,1H),5.93(s,2H)。
[実施例1.2A]
2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
1.00g(5.40mmol)の2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸と547mg(8.10mmol,1.5当量)のメチルアミン塩酸塩を一般方法5Aに従って反応させた。収量:1.07g(94%純粋,理論値の94%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.56分;MS(ESI 正):m/z=199(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.58(br.s,1H),8.20(dd,1H),8.13(dd,1H),7.85(dd,1H),2.80(d,3H)。
[実施例1.2B]
4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド
1.07g(5.07mmol)の2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンズアミドを一般方法9Aに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール5から10%まで)によって精製した。収量:624mg(理論値の72%)
LC/MS[方法5]:Rt=1.20分;MS(ESI 正):m/z=169(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.54(br.s,1H),7.43(t,1H),6.38(dd,1H),6.27(dd,1H),5.88(s,2H),2.72(d,3H)。
[実施例1.3A]
5−ニトロピリジン−2−カルボキサミド
4.00g(23.8mmol)の5−ニトロピリジン−2−カルボン酸と1.91g(35.7mmol,1.5当量)の塩化アンモニウムを一般方法5Aに従って反応させた。処理後、粗製生成物を、さらに精製せずに次の段階のために使用した。
LC/MS[方法1]:R
t=0.39分;MS(ESI 正):m/z=168(M+H)
+,
[実施例1.3B]
5−アミノピリジン−2−カルボキサミド
粗製生成物(約23.8mmol)5−ニトロピリジン−2−カルボキサミドを一般方法9Aに従って反応させた。得られた生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール(9:1)(1.5%の濃アンモニアを含む))によって精製した。収量:1.40g(理論値の42%)
LC/MS[方法5]:Rt=0.50分;MS(ESI 正):m/z=138(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.89(d,1H),7.70(d,1H),7.64(br.s,1H),7.11(br.s,1H),6.95(dd,1H),5.90(s,2H)。
[実施例1.4A]
N−メチル−5−ニトロピリジン−2−カルボキサミド
500mg(2.97mmol)の5−ニトロピリジン−2−カルボン酸と301mg(4.46mmol,1.5当量)のメチルアミン塩酸塩を一般方法5Aに従って反応させた。収量:459mg(理論値の83%)
LC/MS[方法3]:Rt=1.26分;MS(ESI 正):m/z=181(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.36(d,1H),9.11−8.92(m,1H),8.75(dd,1H),8.26(d,1H),2.85(d,3H)。
[実施例1.4B]
5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
487mg(2.55mmol,1当量)のN−メチル−5−ニトロピリジン−2−カルボキサミドを一般方法9Aに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール5から10%まで)によって精製した。収量:225mg(純度86%,理論値の50%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.32−8.19(m,1H),7.89(d,1H),7.68(d,1H),6.96(dd,1H),5.88(s,2H),2.75(d,3H)。
[実施例1.5A]
N−シクロプロピル−5−ニトロチオフェン−2−カルボキサミド
2.00g(11.6mmol)の5−ニトロチオフェン−2−カルボン酸と1.2ml(17mmol,1.5当量)のシクロプロパンアミンを一般方法5Aに従って反応させた。収量:1.67g(理論値の68%)
LC/MS[方法11]:Rt=1.32分;MS(ESI 正):m/z=213(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.94(d,1H),8.12(d,1H),7.74(d,1H),2.87−2.79(m,1H),0.79−0.70(m,2H),0.63−0.54(m,2H)。
[実施例1.5B]
5−アミノ−N−シクロプロピルチオフェン−2−カルボキサミド
1.67g(7.87mmol)のN−シクロプロピル−5−ニトロチオフェン−2−カルボキサミドを一般方法9Aに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50%から100%まで)によって精製した。収量:791mg(理論値の48%)
LC/MS[方法11]:Rt=0.84分;MS(ESI 正):m/z=183(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.85(d,1H),7.23(d,1H),6.16(s,2H),5.78(d,1H),2.72−2.63(m,1H),0.67−0.55(m,2H),0.50−0.39(m,2H)。
[実施例1.6A]
(4−ニトロ−1,2−フェニレン)ジメタノール
10.0g(47.4mmol)の4−ニトロフタル酸を300mlのテトラヒドロフラン中に含む撹拌溶液に、189.5ml(189.5mmol,4.0当量,テトラヒドロフラン中1mmol/l)のボランテトラヒドロフラン錯体を0℃で滴下した。RTで2時間撹拌した後、反応混合物を200mlのメタノールで注意深くクエンチし、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル100:1から2:1まで)によって精製した。収量:6.00g(理論値の65%)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.26−8.25(m,1H),8.14−8.10(m,1H),7.71−7.68(m,1H),5.50−5.43(m,2H),4.61−4.58(m,4H)。
窒素雰囲気下、6.3ml(72.1mmol,2.2当量)の塩化オキサリルを240mlのジクロロメタン中に含む溶液に、9.3ml(131.0mmol,4.0当量)のジメチルスルホキシドを10.0mlのジクロロメタン中に含む溶液を−78℃で滴下した。得られた溶液を10分間撹拌し、次いで、6.00g(32.8mmol)の(4−ニトロ−1,2−フェニレン)ジメタノールと10mlのジメチルスルホキシドと10mlのジクロロメタン中に含む溶液を−78℃で滴下した。同じ温度で10分間撹拌した後、57.0ml(327.6mmol,10.0当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンをゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させた。この混合物に氷冷水(200ml)を添加し、水層をジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を、さらに精製せずに次の工程に使用した。32.75mmolの粗製4−ニトロフタルアルデヒドを450mlのジクロロメタン中に含むこの溶液を50.0mlのエタノールで希釈し、10.0ml(164mmol,5.0当量)の80%ヒドラジン水和物を0℃で滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル1:1から0:1まで)によって精製した。収量:2.50g(理論値の41%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.96−9.90(m,2H),9.17−9.16(m,1H),8.76−8.70(m,1H),8.44−8.40(m,1H)。
[実施例1.6C]
フタラジン−6−アミニウムクロリド
3.70g(21.2mmol)の6−ニトロフタラジンを100.0mlのメタノール中に含む溶液に、300mgの10%パラジウム担持炭素を添加した。得られた混合物をエバキュエーションし、窒素を3回フラッシングした後、水素をフラッシングした。反応混合物を水素雰囲気(2気圧)下で室温にて24時間撹拌した。セライトに通して濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を20mlのメタノールに溶解させ、次いで、30mlの4mol/lの塩化水素溶液(ジオキサン中)を混合物に添加した。固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。収量:1.40g(理論値の35%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.68(s,1H),9.37(s,1H),8.09−8.06(m,1H),7.63(s,2H),7.48−7.45(m,1H),7.06(m,1H)。
[実施例1.7A]
6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)キノキサリンと7−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)キノキサリン(位置異性体混合物)
14.41g(53.40mmol,2.33当量)の3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンと17.52g(213.60mmol,9.3当量)の酢酸ナトリウムを100mlのメタノールと100mlの水中に含む溶液を98℃まで30分間加熱した。この温度で、4.30g(22.96mmol)の4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを添加し、反応混合物をRTまで冷却し、20時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄した。固形物を収集し、高真空下で乾燥させた。生成物は、さらに精製せずに以下の反応において使用することができた。収量:6.20g(理論値の97%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.50−9.47(m,1H),8.60−8.55(m,1H),8.27−8.17(m,2H)。
[実施例1.7B]
[2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチルと[3−(トリフルオロメチル)−キノキサリン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(位置異性体混合物)
2.0g(7.2mmol)の6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)キノキサリンと7−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)キノキサリン(位置異性体混合物)、1.27g(10.83mmol,1.5当量)のカルバミン酸tert−ブチル、81mg(0.36mmol,0.05当量)の酢酸パラジウム(II)、344mg(0.722mmol,0.1当量)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルおよび4.70g(14.44mmol,2.0当量)の炭酸セシウムを100mlのジオキサン中に含む懸濁液に窒素を5分間スパージングした。次いで反応混合物を窒素下で100℃にて5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固形物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ,100g,シクロヘキサン:酢酸エチル5:1)によって精製した。収量:2.0g(理論値の84%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.41分;MS(ESI 負):m/z=312(M−H)−。
[実施例1.7C]
2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミニウムクロリドと3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミニウムクロリド(位置異性体混合物)
2.0g(6.4mmol)の[2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチルと[3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(位置異性体混合物)を、16.0ml(63.840mmol,10.0当量)の4M塩化水素溶液(ジオキサン中)に溶解させ、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで処理し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量:1.20g(理論値の76%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.00分;MS(ESI 負):m/z=212(M−H)−。
[実施例1.7D]
3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミン
2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミニウムクロリドと3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミニウムクロリド(位置異性体混合物)(300mg)(実施例1.7C)の位置異性体分離により110mgの標題化合物を得た。
分離カラム:Rt=5.06分。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:n−ヘプタン80%/エタノール20%;温度:25℃;流速:40ml/分;UV検出:265nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.36分;MS(ESI 正):m/z=214[M+H]+。
[実施例1.7E]
2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミン
2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミニウムクロリドと3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミニウムクロリド(位置異性体混合物)(300mg)(実施例1.7C)の位置異性体分離により150mgの標題化合物を得た。
分離カラム:Rt=6.91分。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:n−ヘプタン80%/エタノール20%;温度:25℃;流速:40ml/分;UV検出:265nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.36分;MS(ESI 正):m/z=214[M+H]+。
[実施例1.8A]
5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾール
1.00g(6.13mmol)の5−ニトロ−1H−インダゾールを15.0mlのDMFに溶解させ、5.99g(18.39mmol)の炭酸セシウムならびに1.72ml(7.36mmol)の1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを添加した。次いで混合物を一晩撹拌し、50mlの酢酸エチルと50mlの水で希釈した。水相を1M塩酸でpH1に酸性化し、20mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を30mlの水で、続いて30mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を5mlのジクロロメタンに溶解させ、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:350mg(理論値の23%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.58分;MS(ESI 正):m/z=246(M+H)+。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.82−8.78(m,1H),8.72−8.69(m,1H),8.07(d,1H),7.87(dd,1H),5.68(q,2H)。
[実施例1.8B]
2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−5−アミン
350mg(1.43mmol)の5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾールを8.7mlのエタノールに溶解させた。この溶液に76.0mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて4時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を50mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、296mgの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
LC/MS[方法1]:Rt=0.28分;MS(ESI 正):m/z=216(M+H)+。
[実施例1.9A]
2−(2,2−ジフルオロエチル)−5−ニトロ−2H−インダゾール
1.00g(6.13mmol)の5−ニトロ−1H−インダゾールを15.0mlのDMFに溶解させ、5.99g(18.39mmol)の炭酸セシウムならびに1.57g(7.36mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチルを添加した。次いで混合物を一晩撹拌し、50mlの酢酸エチルと50mlの水で希釈した。水相を1M塩酸でpH1に酸性化し、20mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を30mlの水で、続いて30mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:352mg(理論値の25%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.41分;MS(ESI 正):m/z=228(M+H)+,
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.96(d,1H),8.89(s,1H),8.05(dd,1H),7.83(d,1H),6.41−6.72(m,1H),5.05−5.17(m,2H)。
[実施例1.9B]
2−(2,2−ジフルオロエチル)−2H−インダゾル−5−アミン
352mg(1.55mmol)の2−(2,2−ジフルオロエチル)−5−ニトロ−2H−インダゾールを9.5mlのエタノールに溶解させた。この溶液に82.4mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて4時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を50mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、307mgの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
LC/MS[方法21]:Rt=3.39分;MS(ESI 正):m/z=198(M+H)+。
[実施例1.10A]
2−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−2H−インダゾール
0.75g(4.60mmol)の5−ニトロ−1H−インダゾールを22.5mlの酢酸エチルに溶解させ、1.27g(9.20mmol)の炭酸カリウムならびに1.64g(9.20mmol)のジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸を添加した。次いで混合物を室温で2時間撹拌し(ガスの発生が止まるまで)、飽和炭酸ナトリウム水溶液で分割して希釈した。次いで混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を水で、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:617mg(理論値の63%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.31(d,1H),8.97−8.99(m,1H),8.14−8.41(m,1H),8.12(dd,1H),7.92−7.97(m,1H)。
[実施例1.10B]
2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−アミン塩酸塩
605mg(2.84mmol)の2−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−2H−インダゾールを15mlのエタノールに溶解させた。この溶液に151mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて3時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を100mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を10mlのジオキサンに溶解させ、次いで2mlの塩酸(4M)を添加した。得られた懸濁液を次いで、5mlのジオキサンで希釈し、濾過した。濾別した固形物を20mlのジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させ、369mgの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=0.52分;MS(ESI 正):m/z=184(M+H)+。
[実施例1.11A]
2−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−2H−インダゾール
1.50g(9.20mmol)の5−ニトロ−1H−インダゾールを22.5mlのDMFに溶解させ、2.54g(18.39mmol)の炭酸カリウムならびに1.35ml(13.79mmol)の(ブロモメチル)シクロプロパンを添加した。次いで混合物を40℃で1.5時間撹拌し、50mlの酢酸エチルと50mlの水で希釈した。水相を1M塩酸で酸性化し、20mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を30mlの水で、続いて30mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:1.05g(理論値の52%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.79分;MS(ESI 正):m/z=218(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.83(d,1H),8.41(s,1H),8.22(dd,1H),7.94(d,1H),4.40(d,2H),1.23−1.37(m,1H),0.37−0.56(m,4H)。
[実施例1.11B]
2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾル−5−アミン塩酸塩
1.05g(4.81mmol)の2−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−2H−インダゾールを25mlのエタノールに溶解させた。この溶液に256mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて3時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を100mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を10mlのジオキサンに溶解させ、次いで5mlの塩酸(4M)を添加した。得られた懸濁液を減圧濃縮し、1.10gの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=0.54分;MS(ESI 正):m/z=188(M+H)+。
[実施例1.11A]
2−(トリジューテロ)メチル−5−ニトロ−2H−インダゾール
1.00g(6.13mmol)の5−ニトロ−1H−インダゾールを15.0mlのDMFに溶解させ、6.00g(18.39mmol)の炭酸セシウムならびに0.46ml(7.36mmol)のヨードメタン−d3を添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌し、50mlの酢酸エチルならびに50mlの水で希釈した。水相を1M塩酸で酸性化し、20mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を30mlの水で、続いて30mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:286mg(理論値の26%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.64分;MS(ESI 正):m/z=181(M+H)+,
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.88(d,1H),8.77(d,1H),8.01(dd,1H),7.77(d,1H)。
[実施例1.11B]
2−(トリジューテロ)メチル−2H−インダゾル−5−アミン
286mg(1.59mmol)の2−(トリジューテロ)メチル−5−ニトロ−2H−インダゾールを9.7mlのエタノールに溶解させた。この溶液に84mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて4時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を50mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた粗製生成物を直接、次の工程において使用した。
[実施例1.12A]
2−メチルキノキサリン−6−アミン
1.16g(6.13mmol)の2−メチル−6−ニトロキノキサリン(European Journal of Medicinal Chemistry,2015,467−479に従って合成)を32mlのエタノールに溶解させた。この溶液に326mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて3時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を100mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:416mg(理論値の38%)。
[実施例1.13A]
[2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル
2.00g(7.2mmol,1.0当量)の16−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)キノリン、1.27g(10.8mmol,1.5当量)のカルバミン酸tert−ブチル、81mg(0.4mmol,0.05当量)の酢酸パラジウム(II)、(0.7mmol,0.1当量)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル345mgおよび4.72g(14.5mmol,2.0当量)の炭酸セシウムを15.0mlの1,4−ジオキサン中で合わせ、窒素を5分間パージした。反応混合物を100℃で半時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。セライトに通して濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル5:1)によって精製し、1.86g(理論値の81%)の標題化合物を得た。
LC/MS[方法22]:Rt=1.21分;MS(ESI 正):m/z=313(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.97(s,1H),8.58(d,1H),8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.88−7.82(m,2H),1.53(s,9H)。
[実施例1.13B]
2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−アミン塩酸塩
2.88g(9.2mmol,1.0当量)の[2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチルを20mlの1,4−ジオキサン中に含む溶液に、35mlの塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、アセトニトリル(2×200ml)で洗浄し、次いで真空内で乾燥させ、1.22g(理論値の53%)の標題化合物を得た。
LC/MS[方法23]:Rt=1.23分;MS(ESI 正):m/z=213(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d,1H),7.86(d,1H),7.74−7.67(m,1H),7.36−7.32(m,1H),6.97(d,1H),5.82(brs,2H)。
19F−NMR(376MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−65.51〜−65.79(m,3F)。
[実施例1.14A]
3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−5−アミン
500mg(2.16mmol)の5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾールを10mlのエタノールに溶解させた。この溶液に115mgのパラジウム(活性炭上に10%)を添加し、混合物を1気圧の水素下で室温にて3時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を50mlのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得、これを、さらに精製せずに使用した。収量:462mg(80%純度,理論値の85%)。
LC/MS[方法10]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=202(M+H)+。
[実施例2.1A]
5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール
RTで、12.7g(91.8mmol)の炭酸カリウムを、10.0g(45.9mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドと9.8g(50.5mmol)のイソシアノメチル4−メチルフェニルスルホンの100mlのメタノール中の混合物に添加し、混合物を75℃で一晩撹拌した。RTまで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。水の添加後、残渣を撹拌し、析出物を濾別し、減圧乾燥させ、ヘキサンを用いて摩砕した。収量:9.8g(理論値の83%)
LC/MS[方法12]:Rt=2.18分;MS(ESI 正):m/z=259(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,1H),7.58(d,1H)。
[実施例2.2A]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
32mlのジエチルアミンを、2.00g(6.30mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−1−ヨードベンゼン、451μl(7.56mmol,1.2当量)のプロプ−2−イン−1−オール、137mg(0.19mmol,0.03当量)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドおよび60mg(0.32mmol,0.05当量)のヨウ化銅(I)に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。氷浴での冷却を用いて、反応混合物を冷却し、100mlのジクロロメタンと100mlの水を添加した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20から50%まで)によって精製した。収量:1.17g(理論値の76%)。
LC/MS[方法9]:Rt=5.85分;MS(ESI 正):m/z=245.9(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.86(d,1H),7.57−7.53(m,1H),7.50−7.46(m,1H),5.42(t,1H),4.35(d,2H)。
[実施例2.2B]
2−{[3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
1.50g(6.11mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール、1.20g(7.33mmol,1.2当量)の2−ヒドロキシ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンおよび2.40g(9.17mmol,1.5当量)のトリフェニルホスフィンを24mlのジクロロメタン中に含む溶液を0℃まで冷却し、1.80ml(9.17mmol,1.5当量)のジイソプロピル−(E)−ジアゼン1,2−ジカルボキシレートを添加し、混合物を0℃で30分間、次いで一晩、RTまで昇温させながら撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,10から20%まで)によって精製した。収量:1.63g(理論値の66%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESI 正):m/z=390(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.94−7.84(m,5H),7.59−7.47(m,2H),5.20(s,2H)。
[実施例2.2C]
1−[3−(アミノオキシ)プロプ−1−イン−1−イル]−2−ブロモ−4−クロロベンゼン
1.63g(4.01mmol)の2−{[3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを20mlのジクロロメタン中に含む溶液を0℃まで冷却し、974μl(20.03mmol,5当量)のヒドラジン水和物を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、20mlの5%濃度の炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、各場合、20mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,定組成50%)によって精製した。収量:997mg(理論値の91%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.77分;MS(ESI 正):m/z=262(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.89−7.87(m,1H),7.62−7.58(m,1H),7.52−7.48(m,1H),6.26(s,2H),4.47(s,2H)。
[実施例2.2D]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール
997mg(3.65mmol)の1−[3−(アミノオキシ)プロプ−1−イン−1−イル]−2−ブロモ−4−クロロベンゼンを39mlのジクロロメタンに溶解させ、56mg(0.07mmol,0.02当量)の[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート−アセトニトリル一付加物を添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。次いで、509μl(3.65mmol,1当量)のトリエチルアミンを添加した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,10から20%まで)によって精製した。収量:705mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法2]:Rt=2.77分;MS(ESI 正):m/z=262(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.91−7.89(m,1H),7.60−7.56(m,2H),4.42(t,2H),3.43(t,2H)。
[実施例2.2E]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾール
3.34g(38.4mmol)のジオキソマンガンを、667mg(2.56mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾールを37mlのトルエン/ジオキサン(10:1の混合物)中に含む溶液に添加した。ディーン・スターク水分離装置を反応フラスコに接続し、反応混合物を加熱還流した。還流下で24時間後、900mgのジオキソマンガンを添加し、反応混合物をさらに24時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、ケイソウ土に通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から15%まで)によって精製した。収量:380mg(純度95%,理論値の55%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.09(d,1H),7.98(s,1H),7.69−7.61(m,2H),6.98(d,1H)。
[実施例2.3A]
2−ブロモ−4−クロロ−N−ヒドロキシベンズアミド
1.00g(4.25mmol)の2−ブロモ−4−クロロ安息香酸を最初に、30mlのDMF中に仕込み、1.30g(8.49mmol,2当量)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と1.79g(9.34mmol,2.2当量)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。次いで、1.48g(21.23mmol,5当量)のヒドロキシルアミン塩酸塩と2.96ml(21.23mmol,5当量)のトリエチルアミンを添加し、混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を吸引によって濾別し、濾過ケークを3mlのアセトニトリルで洗浄し、濾液を分取HPLC(RP18カラム;移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:815mg(理論値の74%)
LC/MS[方法10]:Rt=0.97分;MS(ESI 正):m/z=252(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.98(s,1H),9.28(s,1H),7.82(d,1H),7.52(dd,1H),7.39(d,1H)。
[実施例2.3B]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン
0.81g(3.14mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−N−ヒドロキシベンズアミドと1.01g(7.28mmol,2.32当量)の炭酸カリウムを最初に、20mlのエタノール中に仕込み、338μl(3.92mmol,1.25当量)の1,2−ジブロモエタンを添加し、混合物を還流下で7時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水を残渣に添加した。相分離後、有機相をまず水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から20%まで)によって精製した。収量:200mg(理論値の23%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=278(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.88(s,1H),7.56(s,2H),4.53−4.40(m,2H),4.22−4.09(m,2H)。
[実施例2.4A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−テトラゾール
529mg(2.56mmol)の2−ブロモ−4−クロロアニリンと500mg(7.69mmol,3当量)のアジ化ナトリウムを最初に26mlの酢酸中に仕込み、1.28ml(7.69mmol,3当量)のオルトギ酸トリエチルを添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物をRTで一晩撹拌し、濃縮した。残渣を17.5mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌し、混合物を、各場合、20mlのジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から50%まで)によって精製した。収量:436mg(81%純粋,理論値の53%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.84分;MS(ESI 正):m/z=261(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.91(s,1H),8.18(d,1H),7.86−7.75(m,2H)。
[実施例2.5A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール
4.00g(19.4mmol)の2−ブロモ−4−クロロアニリンを最初に11mlのメタノール中に仕込み、2.20ml(19.4mmol,1当量)のオキサルアルデヒドを添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。次いで、88mlのメタノール、2.07g(38.7mmol,2当量)の塩化アンモニウムおよび3.05ml(40.7mmol,2.1当量)のホルムアルデヒド(水中37%)を添加し、混合物を還流下で1時間撹拌した。2mlの85%濃度のリン酸を10分間かけて滴下し、混合物を還流下で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で実質的に濃縮し、200mlの氷水と200mlのジクロロメタンを残渣に添加した。激しく撹拌しながら、炭酸ナトリウムを用いて、反応混合物を注意深くpH9に調整した。次いで相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール,0から6%まで)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。10〜15mlのジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物を20分間撹拌し、吸引によって濾別し、生成物を3mlのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量:1.40g(理論値の28%)
LC/MS[方法11]:Rt=1.58分;MS(ESI 正):m/z=259(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.02(d,1H),7.87(s,1H),7.64(dd,1H),7.55(d,1H),7.41(s,1H),7.10(s,1H)。
[実施例2.6A]
2−ブロモ−1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノン
5.00g(21.4mmol)の2−ブロモ−4−クロロアセトフェノンを最初に21.50mlの氷酢酸中に仕込んだ。次いで1.10ml(21.4mmol)の臭素を滴下し、混合物をRTで30分間撹拌した。撹拌しながら、続いて混合物を40℃まで昇温させ、次いで、冷却することによって50℃より下に維持した。反応が終了した後、温度を1.5時間かけてRTに戻した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を、さらに精製せずに反応させた。収量:6.60g(80%純度,理論値の79%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.38分;MS(ESI 正):m/z=310(M+H)+。
[実施例2.6B]
4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール
6.60g(16.90mmol)の2−ブロモ−1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノンを最初に21.0mlのギ酸中に仕込み、次いで、4.26g(67.61mmol)の無水ギ酸アンモニウムを添加し、混合物を8時間加熱還流した。次いで、残留ギ酸を減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。炭酸ナトリウムを用いて混合物をアルカリ性にし、有機相を分取し、水相を酢酸エチルで洗浄した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ順相クロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチルの勾配)によって分離し、このようにして得られた粗製生成物を、分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:0.9g(理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESI 正):m/z=258(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.74−8.79(m,1H),8.55−8.59(m,1H),7.96(d,1H),7.89(d,1H),7.60(dd,1H)。
[実施例2.7A]
2−ブロモ−4−クロロベンゾヒドラジド
アルゴン下で、1.50g(6.18mmol)の2−ブロモ−4−クロロ安息香酸を最初に58.2mlのテトラヒドロフラン中に仕込み、1.50g(9.27mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールと0.38g(3.09mmol)の4−ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を70℃で3時間撹拌した。続いて、反応液をRTまで冷却し、次いで、8.03ml(8.03mmol)のヒドラジン溶液(テトラヒドロフラン中1M)を一気に添加した。混合を75分間行い、次いで、さらに8.03mlのヒドラジン溶液を添加した。撹拌下でさらに30分後、60mlのジクロロメタンと60mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ順相クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/メタノールの勾配)によって精製した。収量:1.30g(理論値の82%)。
LC/MS[方法11]:Rt=1.11分;MS(ESI 正):m/z=249(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.58(br.s.,1H),7.81(d,1H),7.52(dd,1H),7.37(d,1H),4.49(br.s.,2H)。
[実施例2.7B]
2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
1.30g(5.05mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンゾヒドラジドを最初に16.81ml(101.08mmol)のオルトギ酸トリエチル中に仕込み、次いで、20mgのパラ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を一晩、加熱還流した。次いで、この溶液をRTにし、形成された結晶を吸引によって濾別し、ペンタンで洗浄した。母液を濃縮し、残渣をペンタンとともに撹拌し、形成された結晶を吸引によって濾別し、ペンタンで洗浄し、乾燥させた。総収量:1.11g(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESI 正):m/z=258(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.48(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.72(d,1H)。
[実施例2.8A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−フルオロ−1H−イミダゾール
930μl(7.3mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン、631mg(7.33mmol)の4−フルオロ−1H−イミダゾール、3.04g(22.0mmol)の炭酸カリウムおよび32mlのDMFを2つのマイクロ波槽内に分割し、マイクロ波中で130℃にて3時間撹拌した。冷却後、この2つの反応混合物を合わせ、200mlの水を撹拌下で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、この懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄した。この固形物をフラッシュ順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル0から30%までの勾配)によって精製した。収量:970mg(理論値の48%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.78分;MS(ESI 正):m/z=274[M+H]+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.04(d,1H),7.68−7.60(m,3H),7.23(dd,1H)。
[実施例2.9A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−イミダゾール
890μl(7.0mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン、720mg(7.02mmol)の4−クロロ−1H−イミダゾール、2.91g(21.1mmol)の炭酸カリウムおよび30mlのDMFを2つのマイクロ波槽内に分割し、マイクロ波中で130℃にて3時間撹拌した。冷却後、この2つの反応混合物を合わせ、150mlの冷水を撹拌下で添加した。この混合物を5分間撹拌した。次いで、この懸濁液を濾過し、固形物を氷水とペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。収量:1.33g(理論値の64%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESI 正):m/z=293(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.05(d,1H),7.89(d,1H),7.68−7.59(m,3H)。
[実施例2.10A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド
440μl(3.4mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン、337mg(3.44mmol)の1H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド、1.43g(10.3mmol)の炭酸カリウムおよび17mlのDMFをマイクロ波中で130℃にて3時間撹拌した。冷却後、メチルtert−ブチルエーテルを添加し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。収量:430mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.44分;MS(ESI 正):m/z=287(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.83(s,1H),8.36(d,1H),8.13(d,1H),8.08(d,1H),7.72−7.66(m,2H)。
[実施例2.10B]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール
0℃で、650μl(純度90%,4.4mmol)のN−エチル−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミンを、430mg(1.48mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドを8.4mlのジクロロメタン中に含む溶液に添加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。25mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、二酸化炭素の発生がもはや観察され得なくなるまで滴下した。次いで、この混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ順相クロマトグラフィー(シリカゲル,シクロヘキサン/酢酸エチル0から50%までの勾配)によって精製した。収量:235mg(理論値の52%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.77分;MS(ESI 正):m/z=307(M+H)+。
[実施例2.11A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−en−1−オール(ラセミ体)
16.0g(72.9mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを320mlのTHFに溶解させ、94.8ml(c=1mol/l,94.8mmol,1.3当量)のビニルマグネシウムブロミドのTHF溶液を撹拌下で−70℃にて滴下した。−70℃で2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。収量:19.0g(理論値の89%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.70(d,1H),7.56−7.46(m,2H),5.94−5.83(m,2H),5.35−5.32(m,1H),5.28−5.22(m,1H),5.14−5.09(m,1H)。
[実施例2.11B]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オン
19.0g(65.2mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(ラセミ体)を600mlの酢酸エチルに溶解させ、54.8g(195.7mmol,3.0当量)の2−ヨードオキシ安息香酸を添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をHPLC(順相,石油エーテル:酢酸エチル50:1)によって精製した。収量:13.0g(86%純度,理論値の70%)。
LC/MS[方法13]:Rt=1.13分;MS(ESI 正):m/z=247(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.90(d,1H),7.60(dd,1H),7.51(d,1H),6.69−6.76(m,1H),6.28(d,1H),6.03(d,1H)。
[実施例2.11C]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
4.0g(16.3mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オンを200mlのメタノールに溶解させ、3.1g(48.9mmol,3.0当量)のヒドラジン水和物を添加した。反応混合物を30℃で72時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物(3.07g,純度33%)を40mlのジクロロメタンに溶解させ、1.54g(7.06mmol,0.43当量)の二炭酸ジ−tert−ブチル、0.95gのトリエチルアミン(9.3mmol,0.57当量)および57mg(0.47mmol,0.03当量)の4−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を30℃で6時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をHPLC(順相,石油エーテル:酢酸エチル8:1)、次いで、濃縮生成物含有画分の分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル5:1)によって精製した。収量:250mg(94%純粋,理論値の14%)。
LC/MS[方法15]:Rt=1.87分;MS(ESI 正):m/z=305(M−t−Bu+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.88(d,1H),7.63−7.55(m,2H),3.88(t,2H),3.30(t,2H),1.47(s,9H)。
[実施例2.12A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ブト−2−エン−1−オン(一方のジアステレオマー)
1.4g(6.0mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノンと2.8g(21.0mmol,3.5当量)の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミンを20mlのジオキサンに溶解させ、混合物を24時間、加熱還流した。続いて、反応混合物をRTまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを添加し、水相を分取した。水相を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50gのシリカ,順相,シクロヘキサン/酢酸エチル5:1から1:1まで)によって精製した。1H−NMRによると、純粋なZまたはE型ジアステレオマーが形成されている。収量:1.35g(理論値の73%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.69分;MS(ESI 正):m/z=302(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.70(d,1H),7.44(dd,1H),7.35(d,1H),5.03(s,1H),3.13−2.89(m,6H),2.56(s,3H)。
[実施例2.12B]
5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−オキサゾール
1.09g(3.59mmol)の(2E)−1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ブト−2−エン−1−オンと499mg(7.18mmol,2.0当量)の塩化ヒドロキシルアンモニウムを含有する23mlの水と23mlの1,2−ジメトキシエタンを60℃で振盪した。24時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。収量:930mg(理論値の95%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.17分;MS(ESI 正):m/z=272(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(d,1H),7.81(d,1H),7.65(dd,1H),6.97(s,1H),2.33(s,3H)。
[実施例2.13A]
2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール
5.00g(20.0mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンゾヒドラジドを100mlのジクロロメタンに溶解させ、5.47g(26.1mmol,1.3当量)のトリフルオロ酢酸無水物を0℃で添加した。次いで、3.45g(34.1mmol,1.7当量)のトリエチルアミンを0℃で滴下し、反応混合物をRTで22時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(300ml)で希釈し、有機相を、各場合、300mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および各場合、300mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を137mlの塩化チオニルに溶解させ、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。RTまで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を500mlの酢酸エチルに溶解させた。有機相を500mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、500mlの水で1回および500mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:石油エーテル)によって精製した。収量:1.30g(理論値の20%)。
LC/MS[方法15]:Rt=1.80分;MS(ESI 正):m/z=328(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.30−7.85(m,2H),7.85−7.59(m,1H),
19F−NMR(376MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−64.26(s)。
[実施例2.14A]
2−ブロモ−4−クロロ−N’−(ジフルオロアセチル)ベンゾヒドラジド
11.00g(44.0mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンゾヒドラジドを400mlのジクロロメタンに溶解させ、9.98g(57.3mmol,1.3当量)のジフルオロ酢酸無水物を0℃で添加した。次いで、7.58g(74.9mmol,1.7当量)のトリエチルアミンを0℃で滴下し、反応混合物をRTで22時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(500ml)で希釈し、有機相を、各場合、500mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および各場合、500mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。収量:5.20g(理論値の36%)。
LC/MS[方法16]:Rt=0.81分;MS(ESI 正):m/z=328(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.17(s,1H),10.69(s,1H),7.89(s,1H),7.62−7.59(m,1H),7.48(d,1H),6.42(t,1H)。
[実施例2.14B]
2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール
2.60g(7.90mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−N’−(ジフルオロアセチル)ベンゾヒドラジドを75mlの塩化チオニルに溶解させ、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。RTまで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を100mlの酢酸エチルに溶解させた。有機相を100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、100mlの水で1回および100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル20:1)によって精製した。収量:1.80g(理論値の71%)。
LC/MS[方法17]:Rt=1.60分;MS(ESI 正):m/z=310(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.12(s,1H),8.01−7.98(m,1H),7.77−7.74(m,1H),7.60(t,1H)。
[実施例2.15A]
4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、610mg(2.50mmol)の1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール[国際公開第2014/159218A1号,段落00218に記載]、662mg(2.08mmol)の2−ブロモ−4−クロロヨードベンゼンおよび663mg(6.25mmol)の炭酸ナトリウムを最初に5.57mlのDMFと1.73mlの水の混合物中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、170mg(0.21mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を密閉槽内で85℃にて一晩振盪した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回再抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:401mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.15分;MS(ESI 正):m/z=307(M+H)+。
[実施例2.16A]
5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
1.00g(4.25mmol)の2−ブロモ−4−クロロ安息香酸を最初に20.0mlのジクロロメタン中に仕込み、次いで、0.445mlの塩化オキサリル(5.10mmol)を添加した後、数滴(2〜3滴)のDMFを添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。次いで、さらに0.445mlの塩化オキサリルを添加し、混合物をRTでさらに2時間撹拌した。混合物を濃縮し、0.315g(4.25mmol)のN−ヒドロキシアセトアミジンを6.0mlのピリジン中に含む溶液を残渣に滴下した(発熱反応)。滴下が終了した後、撹拌を還流下で一晩継続した。このようにして得られた混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって分離した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:483mg(理論値の42%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.05分;MS(ESI 正):m/z=273(M+H)+。
[実施例2.17A]
4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール
実施例2.15Aと同様にして、242mg(0.88mmol)の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール[国際公開第2015/116886号に記載]を232mg(0.73mmol)の2−ブロモ−4−クロロヨードベンゼンと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:137mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.16分;MS(ESI 正):m/z=339(M+H)+。
[実施例2.18A]
1−アジド−2−ブロモ−4−クロロベンゼン
0℃で、2.75g(26.6mmol)の亜硝酸tert−ブチルを、5.00g(24.2mmol)の2−ブロモ−4−クロロアニリンと3.35g(29.1mmol)のトリメチルシリルアジドを120.0mlのアセトニトリル中に含む溶液に滴下した。次いで混合物をRTにし、さらに72時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製した。収量:5.60g(理論値の99%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.80(s,1H),7.58−7.52(m,1H),7.47−7.44(m,1H)。
[実施例2.18B]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール
7.60g(77.4mmol)のエチニル(トリメチルシリル)シランを、6.00g(25.8mmol)の1−アジド−2−ブロモ−4−クロロベンゼンを48.0mlのトルエン中に含む溶液に添加し、混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物をRTにし、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル混合物10:1)によって精製した。収量:7.80g(理論値の91%)。
LC/MS[方法13]:Rt=1.21分;MS(ESI 正):m/z=332(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.70−7.64(m,2H),0.31(s,9H)。
[実施例2.18C]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール
38.77g(290.3mmol)のN−クロロスクシンイミドと8.43g(145.1mmol)のフッ化カリウムを、8.0g(24.2mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾールを250.0mlのアセトニトリル中に含む溶液に添加し、混合物を90℃で40時間撹拌した。次いで混合物をRTで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:5.00g(理論値の69%)。
LC/MS[方法14]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=294(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.77−7.71(m,2H)。
[実施例2.19A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール
93μl(730μmol)の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン、100mg(735μmol)の4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール、305mg(2.20mmol)の炭酸カリウムおよび3.7mlのDMFをマイクロ波中で130℃にて3時間撹拌した。冷却後、40mlのメチルtert−ブチルエーテルと15mlの水を添加した。相分離後、水相をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:58mg(理論値の24%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESI 正):m/z=327[M+H]+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.18(t,1H),8.13(s,1H),8.08(t,1H),7.71−7.66(m,2H)。
[実施例2.20A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジエトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール
4.96g(38.7mmol)の3,3−ジエトキシプロプ−1−インを、6.00g(25.8mmol)の1−アジド−2−ブロモ−4−クロロベンゼンを60.0mlのトルエン中に含む溶液に添加し、混合物を110℃で15時間撹拌した。混合物をRTにし、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル混合物10:1)によって精製した。収量:8.10g(理論値の78%)。
LC/MS[方法13]:Rt=1.12分;MS(ESI 正):m/z=362(M+H)+。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.72−7.70(m,2H),5.78−5.77(m,1H),3.67−3.57(m,4H),1.17(t,6H)。
[実施例2.20B]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボアルデヒド
2.00g(5.50mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジエトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールを、13.32g(221.8mmol)の酢酸の60mlの水中の混合物に添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで混合物を40mlの水で希釈し、300mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を、各場合、200mlの水で2回および各場合、200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:1.50g(理論値の91%)。
LC/MS[方法13]:Rt=0.98分;MS(ESI 正):m/z=288(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.12(s,1H),9.35(s,1H),8.14(s,1H),7.80−7.74(m,2H)。
[実施例2.20C]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール
3.15g(19.5mmol)のジエチルアミノサルファートリフルオリドを、2.80g(9.8mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボアルデヒドを60mlのジクロロメタン中に含む溶液に添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。次いで混合物を200mlの氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、各場合、200mlのジクロロメタンで3回抽出した。収集した有機相を、各場合、500mlの水と500mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル混合物10:1)によって精製した。収量:2.07g(理論値の68%)。
LC/MS[方法14]:Rt=1.49分;MS(ESI 正):m/z=310(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.01(s,1H),8.12(s,1H),7.80−7.72(m,2H),7.34(t,1H)。
19F−NMR(376MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−112.23(s,2F)。
[実施例2.21A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシメタンイミン(E/Z混合物)
8.00g(36.4mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを80mlのメタノールに溶解させ、5.38g(65.6mmol,1.8当量)の酢酸ナトリウムを添加した。次いで、2.79g(40.1mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を200mlのジクロロメタンに溶解させた。有機相を100mlの水と100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。収量:6.50g(理論値の72%)。
LC/MS[方法18]:Rt=0.92分;MS(ESI 正):m/z=236(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.74(s,1H),8.29(s,1H),7.78−7.72(m,2H),7.50−7.43(m,1H)。
[実施例2.21B]
[3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾル−5−イル]メタノール
3.00g(12.8mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシメタンイミン(E/Z混合物)を60mlのジクロロメタンに溶解させ、17.9g(19.2mmol,1.5当量)の8%濃度の次亜塩素酸ナトリウム水溶液と1.44g(25.6mmol,2.0当量)のプロプ−2−イン−1−オールを添加した。反応混合物をRTで15時間撹拌し、次いで100mlのジクロロメタンで希釈した。有機相を、各場合、100mlの水で2回および100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル3:1)によって精製した。収量:2.74g(理論値の74%)。
LC/MS[方法19]:Rt=1.05分;MS(ESI 正):m/z=290(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.95(s,1H),7.63−7.57(m,2H),6.75(s,1H),5.74(t,1H),4.63(d,2H)。
[実施例2.21C]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾール−5−カルボアルデヒド
1.20g(4.20mmol)の[3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾル−5−イル]メタノールを15mlのジクロロメタンに溶解させ、2.3g(5.4mmol,1.3当量)のデス・マーチン・ペルヨージナンを15mlのジクロロメタン中に含む溶液を0℃で滴下した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、次いで50mlのジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の50mlの1:1の混合物で1回、各場合、50mlの水で2回および50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。収量:1.20g(理論値の99%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.97(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.71−7.64(m,2H)。
[実施例2.21D]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾール
1.20g(4.20mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾール−5−カルボアルデヒドを24mlのジクロロメタンに溶解させ、1.35g(8.4mmol,2.0当量)のジエチルアミノサルファートリフルオリドを添加した。反応混合物をRTで15時間撹拌し、次いで60mlのジクロロメタンで希釈した。有機相を、各場合、60mlの水で2回および60mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル20:1)によって精製した。収量:1.21g(理論値の93%)。
LC/MS[方法15]:Rt=1.78分;MS(ESI 正):m/z=310(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(s,1H),7.69−7.62(m,2H),7.56−7.30(m,2H)。
19F−NMR(376MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−118.03(d)。
[実施例2.22A]
2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール
2.60g(7.9mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−N’−(ジフルオロアセチル)ベンゾヒドラジドと3.5g(15.9mmol,2.0当量)の五硫化リンの100mlのトルエン中の混合物を130℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を500mlの酢酸エチルと500mlの水に分配した。有機層を分離し、100mlの0.78mM次亜塩素酸ナトリウム水溶液、100mlの水および100mlのブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル10:1)によって精製した。収量:1.28g(理論値の49%)。
LC/MS[方法15]:Rt=1.80分;MS(ESI 正):m/z=327(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.13−8.10(m,2H),7.74−7.71(m,1H),7.69(t,1H)。
[実施例2.23A]
4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブト−3−エン−2−オン(E/Z混合物)
1.34g(9.4mmol,1.1当量)のトリフルオロ酢酸エチルを15mlのメチルtert−ブチルエーテル中に含む溶液に、2.22g(10.3mmol,1.2当量)の25%のナトリウムメトキシド含有メタノールを滴下し、次いで、2.00g(8.6mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノンを5mlのメチルtert−ブチルエーテル中に含む溶液を添加した。室温で15時間撹拌した後、混合物を50mlのメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30ml)、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。収量:2.57g(理論値の91%)。
LC/MS[方法19]:Rt=1.09分;MS(ESI 正):m/z=330(M+H)+。
[実施例2.23B]
3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール
2.37g(7.2mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオンを10mlの酢酸中に含む溶液に0.60g(8.6mmol,1.2当量)のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。90℃で15時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル20:1)によって精製した。収量:2.20g(94%純度,理論値の88%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.77−7.67(m,2H)。
[実施例2.24A]
2−ブロモ−4−クロロ−N’−(トリフルオロアセチル)ベンゾヒドラジド
5.00g(20.0mmol)の2−ブロモ−4−クロロベンゾヒドラジドをジクロロメタン(100ml)中に含む溶液に5.47g(26.1mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を0℃で添加した後、3.45g(34.1mmol)のトリエチルアミンを同じ温度で添加した。室温で22時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(300ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×300ml)とブライン(2×300ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、5.00g(理論値の69%)の標題化合物を得た。
LC/MS[方法19]:Rt=0.94分;MS(ESI 正):m/z=345(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.85(brs,1H),10.84(s,1H),7.89(s,1H),7.62−7.59(m,1H),7.49−7.46(m,1H)。
19F−NMR(376MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−73.73(s,3F)。
[実施例2.24B]
2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール
2.00g(5.8mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−N’−(トリフルオロアセチル)ベンゾヒドラジドと2.57g(11.6mmol)の五硫化リンのトルエン(100ml)中の混合物を130℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500ml)と水(500ml)に分配した。有機層を分離し、0.78M次亜塩素酸ナトリウム(200ml)、水(200ml)およびブライン(2×200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル)によって精製し、1.29g(理論値の60%)の標題化合物を得た。
LC/MS[方法20]:Rt=1.37分;MS(ESI 正):m/z=345(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.34−8.12(m,2H),7.75−7.72(m,1H)。
19F−NMR(376MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−57.92(s,3F)。
[実施例2.25A]
2−アミノ−1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノン塩酸塩
5.00g(16.0mmol,1.0当量)の2−ブロモ−1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノンをクロロホルム(50ml)中に含む溶液に2.29g(16.3mmol,1.02当量)のヘキサメチレンテトラミンを室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、固形物を濾過によって収集し、水(50ml)で洗浄し、真空内で乾燥させて固形物を得、これをメタノール(50ml)に溶解させ、次いで20mlの濃塩酸をこの混合物に添加し、3時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、7.00gの標題化合物を得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程に使用した。
LC−MS[方法13]:Rt=0.71分;MS(ESI 正):m/z=250[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.43(br s,3H),7.97−7.94(m,2H),7.70−7.67(m,1H),4.49(s,2H)。
[実施例2.25B]
N−[2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−2,2−ジフルオロアセトアミド
6.00g(21.0mmol,1.0当量)の2−アミノ−1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノン塩酸塩をジクロロメタン(200ml)中に含む溶液に4.76g(27.3mmol,1.3当量)のジフルオロ酢酸無水物と3.62g(35.7mmol,1.7当量)のトリエチルアミンを0℃で添加した。室温で22時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン(300ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×300ml)とブライン(2×300ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル3:1)によって精製し、標題化合物を得た。収量:3.00g(95%純度,理論値の41%)
LC−MS[方法13]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=327[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.29(brs,1H),7.91(s,1H),7.79−7.75(m,1H),7.64−7.61(m,1H),6.34(t,1H),4.53(d,2H)。
[実施例2.25C]
5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾール
3.00g(9.2mmol,1.0当量)のN−[2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−2,2−ジフルオロアセトアミドをクロロホルム(300ml)中に含む溶液に3.91g(27.5mmol,3.0当量)の五酸化リンを添加した。得られた混合物を60℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(500ml)で希釈し、酢酸エチル(500ml)で抽出した。水層を炭酸ナトリウムでpH=7に調整し、酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル−酢酸エチル50:1)によって精製し、標題化合物を得た。収量:1.21g(理論値の42%)
LC−MS[方法15]:Rt=1.77分;MS(ESI 正):m/z=310[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.00−7.98(m,2H),7.80−7.78(m,1H),7.66−7.63(m,1H),7.31(t,1H)。
[実施例2.26A]
1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール
(10.4g,44.7mmol)の1−アジド−2−ブロモ−4−クロロベンゼンを3つ口フラスコ(過剰のガスを捕集して圧力の上昇を回避するための空のバルーンを装着:しかしながら、反応中は空のままにした)内のアセトニトリル(600ml)に溶解させ、(690mg,4.8mmol)の酸化銅(I)を添加した。トリフルオロプロピン(5g容シリンダー)を溶液中で、シリンダーが空になるまで10〜15分間、穏やかに起泡させた。フラスコにキャップして3日間の撹拌後、およそ80%の生成物への変換が観察され、さらに1gのガスを第2の5g容シリンダーから添加し、溶液を一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグでヘプタン/DCM(1:1)を用いて濾過した。溶出された物質をヘプタンで晶出させ、9.5gの1回目の収集物を得、さらに0.9gを母液から析出させた。これらのバッチを合わせた。収量:10.4g(理論値の71%)。
LC−MS[方法10]:Rt=2.04分;MS(ESI 正):m/z=328[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.42(s,1H),8.17(d,1H),7.87−7.81(m,1H),7.81−7.76(m,1H)。
[実施例3.1A]
トリフルオロメタンスルホン酸2−tert−ブトキシエチル
−78℃で、473mg(4.00mmol)の2−tert−ブトキシエタノールと0.75ml(4.40mmol,1.1当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を0.61ml(4.4mmol,1.1当量)のトリエチルアミンの存在下で、一般方法7Aに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.38(t,2H),3.57(t,2H),1.19(s,9H)。
[実施例3.2A]
トリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチル
−78℃で、200mg(1.54mmol)の2−(トリフルオロメトキシ)エタノールと0.29ml(1.69mmol,1.1当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を0.24ml(1.69mmol,1.1当量)のトリエチルアミンの存在下で、一般方法7Aに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.59−4.52(m,2H),4.41−4.35(m,2H)。
[実施例3.3A]
2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(ラセミ体)
0℃で、25.0g(215mmol)のテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール(ラセミ体)を500mlのTHF中に含む溶液を、9.47g(237mmol,鉱油中60%)の水素化ナトリウムの500mlのTHF中の懸濁液にゆっくり滴下し、滴下が終了した後、混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。次いで、25.7ml(215mmol)の臭化ベンジルを添加し、混合物を0℃でさらに30分間および室温でさらに1時間撹拌した。200mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を終了させ、相を分離した。水相を200mlのメチルtert−ブチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配,340gのシリカカートリッジ,流速1000ml/分)によって精製し、標題化合物を得た。収量:41.9g(理論値の94%)
LC/MS[方法3]:Rt=2.18分;MS(ESI 正):m/z=207(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.37−7.25(m,5H),4.47(s,2H),3.87−3.81(m,1H),3.47−3.28(m,4H),1.80−1.72(m,1H),1.58−1.37(m,4H),1.25−1.13(m,1H)。
[実施例3.3B]
(S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン
41.9gの実施例3.3Aのラセミ体のエナンチオマー分離により[16.7gの(R)エナンチオマー(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.28分;99%ee,純度93%,旋光度:[α]589 20.0=+14.9°(c 0.43g/100cm3,クロロホルム)に加えて]、17.0gの標題化合物である実施例3.3B(エナンチオマー2)を得た:キラルHPLC:Rt=7.36分;96%ee。
旋光度:[α]589 20.0=−13.9°(c 0.61g/100cm3,クロロホルム)
分離方法:カラム:OD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:95%のイソヘキサン,5%の2−プロパノール;温度:25℃;流速:25ml/分;UV検出:210nm。
分析:カラム:OD−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:95%のイソヘキサン,5%の2−プロパノール;流速:1ml/分;UV検出:220nm。
[実施例3.3C]
(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール
3.51g(3.30mmol)のパラジウム担持炭素(10%)を、17.0g(82.4mmol)の(S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(96%ee,純度96%)を120mlのエタノール中に含む溶液に添加し、混合物を室温で標準圧力下にて一晩、水素化した。次いで、さらに1.75g(1.65mmol)のパラジウム担持炭素(10%)を添加し、混合物を室温でさらに72時間、水素化した。続いて、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し(シリカ,ジクロロメタン/メタノールの勾配)、生成物画分を溶媒から<25℃および>50mbarで遊離させた。収量:8.23g(理論値の86%)
旋光度:[α]589 20.0=+9.1°(c 0.36g/100cm3,クロロホルム),A.Aponick,B.Biannic,Org.Lett.2011,13,1330−1333参照。
GC/MS[方法7]:Rt=1.82分;MS:m/z=116(M)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87−3.81(m,1H),3.37−3.18(m,4H),1.80−1.71(m,1H),1.59−1.50(m,1H),1.49−1.36(m,3H),1.19−1.05(m,1H)。
[実施例3.3D]
(2S)−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル
330mg(2.84mmol)の(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノールと0.57ml(3.41mmol,1.2当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を0.48ml(3.41mmol,1.2当量)のトリエチルアミンの存在下で、一般方法7Aに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.32(dd,1H),4.18(dd,1H),4.00−3.92(m,1H),3.60−3.52(m,1H),3.48−3.39(m,1H),1.85−1.74(m,1H),1.56−1.41(m,4H),1.28−1.14(m,1H)。
[実施例3.4A]
(R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン
41.9gの実施例3.3Aのラセミ体のエナンチオマー分離により16.7gの標題化合物である実施例3.4A(エナンチオマー1)を得た:キラルHPLC:Rt=5.28分;99%ee,純度93%。
旋光度:[α]589 20.0=+14.9°(c 0.43g/100cm3,クロロホルム)
分離方法:カラム:OD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:95%のイソヘキサン,5%の2−プロパノール;温度:25℃;流速:25ml/分;UV検出:210nm。
分析:カラム:OD−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:95%のイソヘキサン,5%の2−プロパノール;流速:1ml/分;UV検出:220nm。
[実施例3.4B]
(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール
2.06g(1.94mmol)のパラジウム担持炭素(10%)を、10.0g(48.5mmol)の(R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(99%ee)を70mlのエタノール中に含む溶液に添加し、混合物を室温で標準圧力下にて一晩、水素化した。次いで、さらに1.03g(0.97mmol)のパラジウム担持炭素(10%)を添加し、混合物を室温でさらに72時間、水素化した。続いて、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、さらに精製せずに次の段階において使用した。収量:5.36g(理論値の95%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87−3.81(m,1H),3.37−3.18(m,4H),1.80−1.71(m,1H),1.59−1.50(m,1H),1.49−1.36(m,3H),1.19−1.05(m,1H)。
[実施例3.4C]
(2R)−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル
2.50g(21.5mmol)の(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノールと3.98ml(23.7mmol,1.1当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を3.3ml(23.7mmol,1.1当量)のトリエチルアミンの存在下で、一般方法7Aに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。収量:5.4g(理論値の99%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.32(dd,1H),4.18(dd,1H),4.00−3.92(m,1H),3.60−3.52(m,1H),3.48−3.39(m,1H),1.85−1.74(m,1H),1.56−1.41(m,4H),1.28−1.14(m,1H)。
[実施例3.5A]
トリフルオロメタンスルホン酸1,4−ジオキサン−2−イルメチル(ラセミ体)
1.0g(8.04mmol)の1,4−ジオキサン−2−イルメタノールと1.42ml(8.44mmol,1.05当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を1.34ml(9.65mmol,1.2当量)のトリエチルアミンの存在下で、一般方法7Aに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
GC/MS[方法9]:Rt=2.91分;MS:m/z=250(M)+。
[実施例4.1A]
(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチル
12.0g(58.8mmol)の4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン[国際公開第2014/154794号に記載]と12.2g(88.2mmol,1.5当量)の炭酸カリウムを最初に267mlのDMF中に仕込み、10.6ml(70.6mmol,1.2当量)のブロモ酢酸tert−ブチルを添加し、混合物を50℃で80分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。120mlの水を添加し、混合物を5分間撹拌し、吸引によって濾別し、生成物を水で洗浄し、アセトニトリル中に懸濁させ、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール,0から12%まで)によって精製した。収量:15.0g(理論値の80%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.49分;MS(ESI 正):m/z=318(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.53(s,1H),6.85(s,1H),4.53(s,2H),3.69(s,3H),1.42(s,9H)。
[実施例4.1B]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および−70℃で、15ml(THF中1.0M,1.35当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、3.6g(10.9mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを138mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を20分間撹拌した。1.93ml(12.5mmol,1.15当量)のトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシエチルを滴下し、混合物を−70℃で15分間およびRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を−70℃まで再度冷却し、4.9ml(THF中1.0M,0.45当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下した後、15分後、0.65ml(4.2mmol,0.39当量)のトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシエチルを添加し、混合物を−70℃で15分間およびRTで3時間撹拌した。まず40mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで40mlの水と350mlの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から60%まで)によって精製した。収量3.09g(95%純粋,理論値の72%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESI 正):m/z=376(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.36(s,1H),6.85(s,1H),5.04(dd,1H),3.71(s,3H),3.39−3.29(m,1H),3.20−3.03(m,4H),2.35−2.20(m,2H),1.38(s,9H)。
[実施例4.1C]
4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、6.00g(15.5mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、4.32g(17.0mmol,1.1当量)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび4.55g(46.4mmol,3当量)の酢酸カリウムを最初に84mlのジオキサン中に仕込み、379mg(0.464mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、40℃で高真空下にて乾燥させた。収量:9.90g(純度66%,定量的)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.09(s,1H),6.49(s,1H),5.00(dd,1H),3.60(s,3H),3.36−3.27(m,3H),3.17(s,3H),3.14−3.05(m,1H),2.30−2.21(m,2H),1.37(s,9H),1.27(s,12H)。
[実施例4.2A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−tert−ブトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および−70℃で、22.9ml(THF中1.0M,1.35当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、5.4g(16.9mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを250mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を20分間撹拌した。5.3g(純度92%,19.5mmol,1.15当量)のトリフルオロメタンスルホン酸2−tert−ブトキシエチルを滴下し、混合物を−70℃で15分間およびRTで1.5時間撹拌した。まず100mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで100mlの水と300mlの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:4.73g(理論値の65%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESI 正):m/z=418(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.36(s,1H),6.83(s,1H),5.08(dd,1H),3.72(s,3H),3.37−3.22(m,1H),3.15−3.06(m,1H),2.37−2.15(m,2H),1.38(s,9H),1.04(s,9H)。
[実施例4.2B]
4−tert−ブトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、4.7g(11.3mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−tert−ブトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、3.15g(12.4mmol,1.1当量)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび3.32g(33.9mmol,3当量)の酢酸カリウムを最初に110mlのジオキサン中に仕込み、277mg(0.339mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、40℃で高真空下にて乾燥させた。収量:7.68g(純度68%,定量的)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.08(s,1H),6.48(s,1H),5.03(dd,1H),3.60(s,3H),3.35−3.25(m,1H),3.12−3.04(m,1H),2.31−2.13(m,2H),1.37(s,9H),1.26(s,12H),1.05(s,9H)。
[実施例4.3A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
アルゴン下および−70℃で、6.7ml(THF中1.0M,1.35当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、1.64g(4.95mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを63mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を20分間撹拌した。1.5g(5.7mmol,1.15当量)のトリフルオロメタンスルホン酸1,4−ジオキサン−2−イルメチルを滴下し、混合物を−70℃で15分間およびRTで1.5時間撹拌した。まず30mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで30mlの水と150mlの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から65%まで)によって精製した。収量:1.59g(理論値の73%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.64分;MS(ESI 正):m/z=420(M+H)+。
[実施例4.3B]
3−(1,4−ジオキサン−2−イル)−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
アルゴン下で、560mg(1.3mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)、366mg(1.44mmol,1.1当量)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび386mg(3.9mmol,3当量)の酢酸カリウムを最初に13.6mlのジオキサン中に仕込み、32mg(39μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、40℃で高真空下にて乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量:1.13g(53%純度,理論値の98%)。
[実施例4.4A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
アルゴン下および−70℃で、7.4ml(THF中1.0M,1.35当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、1.75g(5.50mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを80mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を20分間撹拌した。1.62g(6.33mmol,1.15当量)の(2S)−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチルを滴下し、混合物を−70℃で15分間およびRTで1.5時間撹拌した。まず30mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで30mlの水と100mlの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から35%まで)によって精製した。収量1.77g(94%純粋,理論値の72%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESI 正):m/z=416(M+H)+。
[実施例4.4B]
2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
アルゴン下で、1.77g(3.98mmol,純度94%)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)、1.11g(4.37mmol,1.1当量)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび1.17g(11.9mmol,3当量)の酢酸カリウムを最初に40mlのジオキサン中に仕込み、97.4mg(119μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、40℃で高真空下にて乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量:2.74g(67%純度,理論値の100%)。
[実施例4.5A]
2−ブロモペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−ブロモペンタン酸(3.00g,16.6mmol)を酢酸tert−ブチル(56ml,410mmol)に溶解させ、過塩素酸(71μl,純度70%,830μmol)をRTで添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。次いで、75mlの水を添加した。有機相を分取し、50mlの5%濃度の炭酸ナトリウム水溶液と20mlの水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量:3.40g(94%純粋,理論値の81%)。
LC/MS[方法9]:Rt=2.89分;MS(EI 正):m/z=221[M−15]+。
[実施例4.5B]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下およびRTで、(3.28g,23.7mmol)の炭酸カリウムと2−ブロモペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)(5.00g,純度90%,19.0mmol)を、4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン(3.40g,純度95%,15.8mmol)[国際公開第2014/154794号に記載]を70mlのジメチルホルムアミド中に含む溶液に添加し、次いで混合物を50℃で70分間撹拌した。ジメチルホルムアミドの除去および120mlの水と120mlの酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配0から50%まで)によって精製した。収量:3.10g(理論値の53%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.93分;MS(ESI 正):m/z=360[M+H]+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.36(s,1H),6.85(s,1H),5.05(dd,1H),3.72(s,3H),2.13−1.94(m,2H),1.38(s,9H),1.27−1.09(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例4.5C]
2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、1.55g(4.22mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、1.18g(4.64mmol,1.1当量)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび1.24g(12.7mmol,3当量)の酢酸カリウムを最初に42mlのジオキサン中に仕込み、207mg(0.253mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、40℃で高真空下にて乾燥させた。収量:3.02g(57%純度,理論値の100%)。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
[実施例4.6A]
2−ブロモヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−ブロモヘキサン酸(2.9ml,21mmol)を酢酸tert−ブチル(69ml,510mmol)に溶解させ、過塩素酸(88μl,純度70%,1.0mmol)をRTで添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。次いで、100mlの水を添加した。有機相を分取し、70mlの5%濃度の炭酸ナトリウム水溶液と20mlの水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量:5.22g(95%純粋,理論値の96%)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.35(t,1H),2.00−1.89(m,1H),1.88−1.78(m,1H),1.43(s,9H),1.38−1.22(m,4H),0.89−0.84(m,3H)。
[実施例4.6B]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下およびRTで、(196mg,鉱油中60%,4.89mmol)の水素化ナトリウムを、4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン(1.00g,純度95%,4.66mmol)[国際公開第2014/154794号に記載]と2.4mlのジメチルホルムアミドと9.4mlの1,2−ジメトキシエタン中に含む溶液に添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、(809mg,9.31mmol)の臭化リチウムを添加し、反応混合物を超音波浴中で10分間処理した。次いで、(1.72g,純度95%,6.52mmol)の2−ブロモヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)を1.8mlの1,2−ジメトキシエタン中に含む溶液を滴下し、混合物を65℃で4時間撹拌した。冷却後、ジメチルホルムアミドを減圧除去し、次いで、残渣を順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配20から50%まで)によって精製した。収量:1.25g(理論値の72%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESI 正):m/z=374[M+H]+。
[実施例4.6.C]
2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、600mg(1.60mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)、448mg(1.76mmol,1.1当量)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび472mg(4.81mmol,3当量)の酢酸カリウムを最初に16mlのジオキサン中に仕込み、78.5mg(96.2μmol,0.06当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、40℃で高真空下にて乾燥させた。収量:1.16g(57%純度,理論値の98%)。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
[実施例4.7A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および−78℃で、21.22ml(THF中1.0M,1.35当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、5.00g(15.72mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを295mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を15分間撹拌した。2.14ml(16.50mmol,1.05当量)のトリフルオロメタンスルホン酸エチルを滴下し、混合物を−70℃で15分間およびRTで一晩撹拌した。まず、30mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、続いて反応混合物を、各場合、20mlのtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:3.26g(理論値の60%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESI 正):m/z=346(M+H)+。
[実施例4.7B]
2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、5.00g(14.4mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、4.03g(15.9mmol)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび4.25g(43.32mmol)の酢酸カリウムを最初に105mlのジオキサン中に仕込み、354mg(0.433mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量:9.69g(純度50%,理論値の58%)。生成物を、さらに精製せずに使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=1.24分;MS(ESI 正):m/z=312(M+H)+[ボロン酸断片]。
[実施例4.8A]
(2E)−2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロブチルアクリル酸tert−ブチル(ラセミ体)
3.00g(9.43mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを最初に60.0mlのTHF中に仕込み、混合物を−78℃まで冷却し、次いで、13.20ml(13.20mmol)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでRTにし、RTで一晩撹拌した。180mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:2.27g(理論値の62%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.95分;MS(ESI 正):m/z=384(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.15(s,1H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),3.68(s,3H),3.02−2.90(m,1H),2.15−1.70(m,6H),1.41(s,9H)。
[実施例4.8B]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロブチルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
RTで、5.93mlの1,2−フェニレンビス(ジフェニルホスフィン)−ヒドリド銅錯体(1:1)のトルエン溶液[「ホットストライカー(Hot Stryker’s)」試薬溶液,B.A.Baker et al.Org.Lett.2008,10,289−292と同様にして調製]を、318mg(0.83mmol)の(2E)−2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロブチルアクリル酸tert−ブチルに添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液をこの混合物に添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:271mg(理論値の85%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESI 正):m/z=386(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.35(s,1H),6.84(s,1H),5.03−4.88(m,1H),3.72(s,3H),2.29−2.16(m,1H),2.16−2.01(m,2H),1.99−1.88(m,1H),1.84−1.58(m,4H),1.56−1.44(m,1H),1.38(s,9H)。
[実施例4.8C]
[1−(1−tert−ブトキシ−3−シクロブチル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ホウ酸(ラセミ体)
アルゴン下で、1.00g(2.59mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロブチルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)、723mg(2.85mmol)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび762mg(7.77mmol)の酢酸カリウムを最初に27mlのジオキサン中に仕込み、63.4mg(0.078mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量:1.77g(純度51%,定量的)。生成物を、さらに精製せずに使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=1.56分;MS(ESI 正):m/z=352(M+H)+。
[実施例4.9A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)
500mg(2.45mmol)の4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン[国際公開第2014/154794号に記載]、289mg(2.57mmol)のカリウムtert−ブトキシドおよび836mg(4.90mmol)のマグネシウム−ジ−tert−ブトキシドを最初に10.0mlのTHF中に仕込み、混合物をRTで10分間撹拌した。次いで、0℃で、375mg(2.45mmol)の2−ブロモプロパン酸を滴下し、反応混合物をRTで1時間および50℃で2日間撹拌した。混合物を4M塩酸の添加によって酸性化し、20mlの酢酸エチルと20mlの水で希釈した。有機相を分取し、水相を20mlの酢酸エチルで再抽出した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配)によって精製した。生成物含有画分の濃縮中、結晶が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、次いで減圧下で40℃にて乾燥させた。収量:188mg(理論値の28%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.52分;MS(ESI 正):m/z=276(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.93(s,1H),7.43(s,1H),6.83(s,1H),5.16−5.05(m,1H),3.73(s,3H),1.56(d,3H)。
[実施例4.9B]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸メチル(ラセミ体)
236mg(0.86mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)を最初に、6.00mlのトルエンと3.00mlのメタノールの混合物中に仕込んだ。次いで、0.86mlの(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン(ジエチルエーテル中2.0M)を添加し、反応混合物をRTで30分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:210mg(理論値の85%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.14分;MS(ESI 正):m/z=290(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.47(s,1H),6.85(s,1H),5.16−5.06(m,1H),3.73(s,3H),3.63(s,3H),1.55(d,3H)。
[実施例4.9C]
2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸メチル
アルゴン下で、210.0mg(0.72mmol)の4−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸メチル(ラセミ体)、201.2mg(0.80mmol)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび213.2mg(2.17mmol)の酢酸カリウムを最初に6.91mlのジオキサン中に仕込み、17.7mg(0.022mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量:399mg(純度61%,定量的)。粗製生成物を、さらに精製せずに使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=0.95分;MS(ESI 正):m/z=256(M+H)+[ボロン酸断片]。
[実施例4.10A]
[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル
アルゴン下で、800.0mg(2.51mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチル、702.4mg(2.77mmol)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび740.3mg(7.54mmol)の酢酸カリウムを最初に24.0mlのジオキサン中に仕込み、61.6mg(0.075mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量:1.40g(純度51%,定量的)。粗製生成物を、さらに精製せずに使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=0.95分;MS(ESI 正):m/z=284(M+H)+。
[実施例4.11A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および−78℃で、6.20ml(テトラヒドロフラン中1.0M,1.1当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、1.79g(5.64mmol)の(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチルを43.6mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を15分間撹拌した。1.81g(8.46mmol,1.5当量)のトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル(米国特許第6867284号,第29頁に従って合成)を滴下し、混合物を−78℃で45分間およびRTで一晩撹拌した。次いで、50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、続いて、反応混合物を、各場合、100mlの酢酸エチルで2回抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:1.06g(理論値の49%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.76分;MS(ESI 正):m/z=382(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.48(s,1H),6.87(s,1H),6.32−5.98(m,1H),5.20−5.12(m,1H),3.71(s,3H),2.76−2.60(m,2H),1.37(s,9H)。
[実施例4.11B]
4,4−ジフルオロ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、1.06g(2.76mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、0.77g(3.04mmol)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび0.81g(8.28mmol)の酢酸カリウムを最初に26mlのジオキサン中に仕込み、67.6mg(0.08mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させ、1.94gの粗製生成物(61%純度)を得、これを、さらに精製せずに使用した。
[実施例4.12A]
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、12.00g(58.82mmol)4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン[国際公開第2014/154794号に記載]を、20.32g(147.04mmol)の炭酸カリウムを含有する210mlのDMFと混合した。この懸濁液に、11.71ml(7.058mmol)の2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を1080mlの10%塩化ナトリウム水溶液で希釈し、480mlの酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を再度、480mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を再度、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル−勾配)によって精製した。収量:8.70g(理論値の45%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.26分;MS(ESI 正):m/z=332(M+H)+。
[実施例4.12B]
2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、13.0g(39.13mmol)の2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)、10.93g(43.05mmol)のビス(ピナコラト)ジボロンおよび11.42g(117.40mmol)の酢酸カリウムを最初に284mlのジオキサン中に仕込んだ。この懸濁液に、0.96g(1.17mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケークを90mlの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させ、1.94gの粗製生成物(50%純度)を得、これを、さらに精製せずに使用した。
LC/MS[方法1]:Rt=0.61分;MS(ESI 正):m/z=298(M+H)+[ボロン酸断片]。
[実施例5.1A]
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸
11.53g(82.9mmol)の2,5−ジメトキシピリジンを一般方法1Aに従って反応させた。水相の酸性化後、所望の生成物が析出した。収量:9.53g(理論値の61%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.47分;MS(ESI 正):m/z=184(M+H)+。
[実施例5.1B]
4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−2,5−ジメトキシピリジン
2.59g(10.0mmol)の5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾールと2.38g(13.0mmol)の2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸を、0.08当量の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド/ジクロロメタン一付加物と3.0当量の炭酸カリウム(ジオキサン中)の存在下で、一般方法2Aに従って反応させた。収量:1.92g(理論値の61%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESI 正):m/z=317(M+H)+。
[実施例5.1C]
4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン
1.92g(6.07mmol)の4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−2,5−ジメトキシピリジンと20当量のピリジニウム塩酸塩(ジメチルホルムアミド中)を一般方法3Aに従って100℃で反応させた。収量:1.67g(理論値の94%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.68分;MS(ESI 正):m/z=303(M+H)+。
[実施例5.1D]
{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル
1.16g(3.75mmol)の4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オンと1.2当量のブロモ酢酸tert−ブチルを1.5当量の炭酸カリウム(11mlのジメチルホルムアミド中)の存在下で、一般方法4Aに従って100℃で反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,ジクロロメタン/メタノールの混合物)によって精製した。収量:1.19g(理論値の76%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=417(M+H)+。
[実施例6.1A]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
333mg(0.80mmol)の{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル、320mg(1.28mmol,1.6当量)のトリフルオロメタンスルホン酸2−tert−ブトキシエチルおよび0.96ml(0.96mmol,1.2当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(8mlのTHF)を一般方法8Aに従って反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:270mg(理論値の65%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.18分;MS(ESI 正):m/z=517(M+H)+。
[実施例6.1B]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
270mg(0.52mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)(15mlのエタノールと7.5mlのテトラヒドロフラン中)を63mg(2.61mmol,5.0当量)の水酸化リチウムの存在下で一般方法6Cに従って反応させた。収量:217mg(理論値の90%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.71分;MS(ESI 正):m/z=461(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.94(br.s,1H),8.37(s,1H),7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.44(d,1H),7.29(s,1H),6.82(s,1H),6.37(s,1H),5.20(br.s,1H),3.42−3.35(m,1H),3.39(s,3H),3.19−3.11(m,1H),2.43−2.35(m 1H),2.34−2.23(m,1H),1.10(s,9H)。
[実施例6.1C]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸エチル(ラセミ体)
217mg(0.47mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と86mg(0.52mmol,1.1当量)の4−アミノ安息香酸エチル(8mlのジメチルホルムアミド中)を、2.2当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと1.2当量のHATUの存在下でRTにて一般方法5Bに従って反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:145mg(理論値の49%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.22分;MS(ESI 正):m/z=608(M+H)+。
[実施例6.2A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
292mg(0.70mmol)の{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル、187mg(1.05mmol,1.5当量)のトリフルオロメタンスルホン酸エチルおよび0.84ml(0.84mmol,1.2当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(7mlのTHF中)を一般方法8Aに従って反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:137mg(理論値の43%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESI 正):m/z=445(M+H)+。
[実施例6.2B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
137mg(0.30mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)(5mlのジクロロメタン中)を0.47ml(6.04mmol,20当量)のトリフルオロ酢酸の存在下で、一般方法6Aに従って反応させた。収量:150mg(純度85%,定量的)
LC/MS[方法10]:Rt=1.45分;MS(ESI 正):m/z=389(M+H)+。
[実施例6.2C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
150mg(純度85%,0.33mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と69mg(0.36mmol,1.1当量)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(5mlのジメチルホルムアミド中)を、2.2当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと1.2当量のHATUの存在下でRTにて一般方法5Bに従って反応させた。粗製生成物をRP−HPLC(Reprosil C18,アセトニトリル/水の勾配)によって精製した。収量:138mg(理論値の75%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.23分;MS(ESI 正):m/z=564(M+H)+。
[実施例6.3A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
3つのバッチで、合計633mg(1.52mmol)の{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチルと617mg(2.35mmol,1.5当量)のトリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチルを、1.2当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)の存在下で一般方法8Aに従って反応させた。水性処理後、合わせた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:231mg(理論値の28%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESI 正):m/z=529(M+H)+。
[実施例6.3B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)
231mg(0.42mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)(5mlのジクロロメタン中)を、0.65ml(8.39mmol,20当量)のトリフルオロ酢酸の存在下で一般方法6Aに従って反応させた。収量:266mg(定量的)
LC/MS[方法10]:Rt=1.70分;MS(ESI 正):m/z=473(M+H)+。
[実施例6.3C]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
266mg(0.56mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)と120mg(0.62mmol,1.1当量)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(8mlのジメチルホルムアミド中)を、2.2当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと1.2当量のHATUの存在下でRTにて一般方法5Aに従って反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:172mg(純度94%,理論値の44%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.34分;MS(ESI 正):m/z=648(M+H)+。
[実施例6.4A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)
365mg(0.88mmol)の{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル、386mg(純度90%,1.40mmol,1.6当量)の(2S)−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチルおよび1.05ml(1.05mmol,1.2当量)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(10mlのTHF中)を一般方法8Aに従って反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:198mg(理論値の43%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.17分;MS(ESI 正):m/z=515(M+H)+。
[実施例6.4B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)
198mg(0.37mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)(5mlのジクロロメタン中)を、0.58ml(7.46mmol,20当量)のトリフルオロ酢酸の存在下で一般方法6Aに従って反応させた。収量:222mg(純度88%,定量的)
LC/MS[方法10]:Rt=1.61分/1.64分;MS(ESI 正):m/z=459(M+H)+/459(M+H)+。
[実施例6.4C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)
222mg(純度88%,0.43mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)と90mg(0.47mmol,1.1当量)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(10mlのジメチルホルムアミド中)を、2.2当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと1.2当量のHATUの存在下でRTにて一般方法5Aに従って反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:241mg(純度86%,理論値の77%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.38分/2.42分;MS(ESI 正):m/z=634(M+H)+/634(M+H)+。
[実施例6.5A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
20mlのジオキサンを、1270mg(1.95mmol,純度65%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、504mg(1.95mmol,1当量)の5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾールおよび808mg(5.85mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、48mg(0.06mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で1日撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン/アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール,0から6%まで)によって精製した。生成物画分を合わせ、分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:660mg(理論値の71%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=475(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(s,1H),7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.46(d,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),6.39(s,1H),5.18−4.95(m,1H),3.45−3.33(m,4H),3.24−3.13(m,4H),2.39−2.27(m,2H),1.42(s,9H)。
[実施例6.5B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
660mg(1.38mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、13.4mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:700mg(純度80%,理論値の97%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.39分;MS(ESI 正):m/z=419(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(s,1H),7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.30(s,1H),6.83(s,1H),6.37(s,1H),5.14(br.s,1H),4.82(br.s,1H),3.57(s,1H),3.45−3.35(m,1H),3.25−3.11(m,4H),2.45−2.27(m,2H)。
[実施例6.5C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
209mg(純度80%,0.400mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と116mg(0.600mmol)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(3.3mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:210mg(理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESI 正):m/z=594(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.71(br.s,1H),8.39(s,1H),7.90−7.84(m,2H),7.80−7.73(m,3H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.38(s,1H),6.89(s,1H),6.41(s,1H),5.76(br.s,1H),3.46−3.38(m,4H),3.34−3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.46−2.38(m,2H),1.54(s,9H)。
[実施例6.6A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
5.5mlのジオキサンを、150mg(0.58mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール、343mg(0.58mmol,純度70%,1当量)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および235mg(1.70mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、14mg(0.02mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50から100%まで)によって精製した。収量:166mg(95%純粋,理論値の58%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=477(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.64(d,1H),7.58(dd,1H),7.43(d,1H),7.16(s,1H),6.32(s,1H),5.09−4.98(m,1H),4.33−4.16(m,2H),3.53(s,3H),3.39−3.08(m,7H),2.36−2.18(m,2H),1.40(s,9H)。
[実施例6.6B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
149mg(0.297mmol,純度95%)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、3.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:134mg(純度95%,理論値の94%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.33分;MS(ESI 正):m/z=421(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.64(d,1H),7.58(dd,1H),7.45(d,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),5.21−4.92(m,1H),4.33−4.20(m,2H),3.53(s,3H),3.40−3.04(m,7H),2.38−2.25(m,2H)。
[実施例6.6C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
66mg(0.137mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と39.7mg(0.206mmol)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(1mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:69.7mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.17分;MS(ESI 正):m/z=596(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(br.s,1H),7.90−7.81(m,2H),7.78−7.73(m,2H),7.67−7.57(m,2H),7.44(d,1H),7.32(s,1H),6.35(s,1H),5.78−5.65(m,1H),4.34−4.20(m,2H),3.57(s,3H),3.41−3.33(m,1H),3.29−3.15(m,6H),2.43−2.27(m,2H),1.54(s,9H)。
[実施例6.7A]
2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
7.3mlのジオキサンを、528mg(0.72mmol,純度58%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、200mg(0.72mmol,1当量)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジンおよび300mg(2.17mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、18mg(0.02mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で1日撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン/アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から100%まで)によって精製した。収量:70mg(理論値の20%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.84分;MS(ESI 正):m/z=493(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.65−7.60(m,1H),7.59−7.54(m,1H),7.44(d,1H),7.16(s,1H),6.28(s,1H),5.11−5.02(m,1H),4.28−4.20(m,2H),4.07−3.95(m,2H),3.56(s,3H),3.40−3.27(m,1H),3.21(s,3H),3.19−3.10(m,1H),2.35−2.26(m,2H),1.41(s,9H)。
[実施例6.7B]
2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
1.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を70mg(0.142mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)に添加し、混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(RP18カラム;移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:36mg(92%純粋,理論値の54%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.32分;MS(ESI 正):m/z=437(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.91(br.s,1H),7.67−7.49(m,2H),7.46(d,1H),7.21(s,1H),6.26(s,1H),5.17−5.04(m,1H),4.28−4.18(m,2H),4.05−3.95(m,2H),3.55(s,3H),3.40−3.27(m,1H),3.24−3.08(m,5H),2.39−2.28(m,2H)。
[実施例6.8A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
7.0mlのジオキサンを、225mg(0.70mmol,純度81%)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−テトラゾール、425mg(0.72mmol,純度70%,1当量)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および291mg(2.11mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、17mg(0.02mmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で3日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50から100%まで)によって精製した。生成物画分を合わせ、分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:64mg(理論値の19%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.73分;MS(ESI 正):m/z=476(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.64(s,1H),7.86−7.70(m,3H),7.03(s,1H),6.47(s,1H),5.01−4.91(m,1H),3.52−3.20(m,6H),3.17(s,3H),3.09−2.98(m,1H),2.29−2.20(m,2H),1.38(s,9H)。
[実施例6.8B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
64mg(0.134mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、1.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:58mg(純度95%,理論値の90%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.70分;MS(ESI 正):m/z=420(M+H)+,
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.66(s,1H),7.87−7.73(m,3H),7.07(s,1H),6.46(s,1H),4.61(br.s,1H),3.34−3.25(m,1H),3.23(s,3H),3.16(s,3H),3.04−2.91(m,1H),2.34−2.22(m,2H)。
[実施例6.9A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
5mlのジオキサンを、368mg(0.504mmol,純度58%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、130mg(0.504mmol,1当量)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾールおよび492mg(1.51mmol,3当量)の炭酸セシウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、41mg(0.05mmol,0.1当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,30から100%まで)によって精製した。生成物画分を合わせ、分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:44mg(理論値の18%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.33分;MS(ESI 正):m/z=474(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.67(dd,1H),7.63−7.57(m,2H),7.53(d,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.42(s,1H),5.01−4.92(m,1H),3.36−3.24(m,4H),3.17(s,3H),3.09−2.97(m,1H),2.30−2.19(m,2H),1.38(s,9H)。
[実施例6.9B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
42mg(0.089mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、3.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:43mg(純度92%,理論値の99%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.52分;MS(ESI 正):m/z=418(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.38(s,1H),7.88−7.71(m,5H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.02(br.s,1H),3.36−3.25(m,4H),3.15(s,3H),3.03−2.90(m,1H),2.35−2.23(m,2H)。
[実施例6.9C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
40mg(純度92%,0.081mmol)の2−{4−[5−クロロ−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と23.5mg(0.122mmol)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(1mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:34.6mg(理論値の72%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=593(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.65(br.s,1H),7.92−7.81(m,2H),7.77−7.70(m,2H),7.70−7.62(m,2H),7.60(d,1H),7.55(d,1H),7.20(s,1H),7.17−7.13(m,1H),6.92(s,1H),6.44(s,1H),5.72−5.61(m,1H),3.36(s,3H),3.34−3.25(m,1H),3.19(s,3H),3.17−3.09(m,1H),2.39−2.27(m,2H),1.53(s,9H)。
[実施例6.10A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
3.8mlのジオキサンを、264mg(625μmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)をジオキサン中に含む2.8mlの溶液、170mg(純度95%,625μmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾールおよび259mg(1.87mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、30.6mg(37.5μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から70%まで)によって精製した。収量:210mg(純度80%,理論値の57%)
LC/MS[方法1]:R
t=1.03分;MS(ESI 正):m/z=475(M+H)
+,
[実施例6.10B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
水酸化リチウム水溶液(3.5ml,0.50M,1.8mmol)を、210mg(純度80%,354μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を7.6mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に添加し、混合物を35℃で20時間撹拌した。冷却後、反応混合物を1N塩酸で中和した。混合物を分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:140mg(理論値の94%)
LC/MS[方法1]:R
t=0.77分;MS(ESI 正):m/z=419(M+H)
+,
[実施例6.11A]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
4.6mlのジオキサンを、402mg(純度68%,588μmol)の4−tert−ブトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)をジオキサン中に含む1.7mlの溶液、160mg(588μmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾールおよび244mg(1.76mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、28.8mg(35.3μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から35%まで)によって精製した。収量:118mg(理論値の39%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.25分;MS(ESI 正):m/z=517(M+H)+。
[実施例6.11B]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
水酸化リチウム水溶液(1.4ml,0.50M,700μmol)を、90.0mg(純度80%,139μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を3.0mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に添加し、混合物をRTで16時間、次いで40℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を1N塩酸(700μl,1.0M,700μmol)で中和した。混合物を分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:56mg(理論値の88%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=461(M+H)+。
[実施例6.11C]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)
96.0mg(208μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と48.2mg(312μmol)の4−アミノ安息香酸メチル(1.8mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:108mg(理論値の87%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.15分;MS(ESI 正):m/z=594(M+H)+。
[実施例6.12A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
332mg(2.40mmol)の炭酸カリウムを、741mg(純度50%,800μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)をジオキサン中に含む8.7mlの溶液と207mg(800μmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、39.2mg(48.0μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:350mg(純度80%,理論値の68%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.19分;MS(ESI 正):m/z=515(M+H)+。
[実施例6.12B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)
水酸化リチウム水溶液(5.4ml,0.50M,2.7mmol)を、350mg(純度80%,544μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)を12mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に添加し、混合物を35℃で20時間撹拌した。冷却後、反応混合物を1N塩酸(2.7ml,1.0M,2.7mmol)で中和した。混合物を分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって精製した。収量:190mg(理論値の76%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=459(M+H)+。
[実施例6.13A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
9mlのジオキサンを、899mg(純度67%,1.30mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)をジオキサン中に含む5.0mlの溶液、339mg(1.30mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾールおよび539mg(3.90mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、63.7mg(78μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で9時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:410mg(純度80%,理論値の49%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESI 正):m/z=517(M+H)+。
[実施例6.13B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)
450mg(純度80%,696μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)を、25mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:270mg(理論値の84%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESI 正):m/z=461(M+H)+。
[実施例6.14A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
20mlのジオキサンを、500mg(1.92mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール、2.07g(純度43%,1.92mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)と796mg(5.76mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、47.0mg(57.6μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:430mg(80%純粋,理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESI 正):m/z=517(M+H)+。
[実施例6.14B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)
430mg(純度80%,665μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)を、9.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:286mg(理論値の93%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=461(M+H)+。
[実施例6.14C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸メチル(ジアステレオマー混合物)
86.0mg(187μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と43.2mg(280μmol,1.5当量)の4−アミノ安息香酸メチル(2.0mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:98mg(理論値の89%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.01/2.04分;MS(ESI 正):m/z=594/594(M+H)+。
[実施例6.15A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[1,4−ジオキサン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
15mlのジオキサンを、1.06g(純度67%,1.52mmol)の3−[1,4−ジオキサン−2−イル]−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)、400mg(1.52mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾールおよび630mg(4.56mmol,3当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、74.5mg(91.2μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:422mg(94%純粋,理論値の50%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.81分;MS(ESI 正):m/z=519(M+H)+。
[実施例6.15B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[1,4−ジオキサン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)
421mg(純度94%,763μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[1,4−ジオキサン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)を、7.6mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:359mg(純度85%,理論値の86%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESI 正):m/z=463(M+H)+。
[実施例6.15C]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸メチル(ジアステレオマー混合物)
60.0mg(純度85%,110μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と25.5mg(165μmol,1.5当量)の4−アミノ安息香酸メチル(1.0mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:56mg(理論値の84%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.78/1.81分;MS(ESI 正):m/z=596/596(M+H)+。
[実施例6.16A]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
6.6mlのジオキサンを、190mg(0.73mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール、500mg(純度68%,0.73mmol)の4−tert−ブトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および303mg(2.19mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、17.9mg(0.022μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:227mg(理論値の58%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESI 正):m/z=519(M+H)+。
[実施例6.16B]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
225mg(433μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、2.5mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:58mg(理論値の26%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.68分;MS(ESI 正):m/z=463(M+H)+。
[実施例6.16C]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)
57.0mg(0.12mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と27.9mg(0.19mmol)の4−アミノ安息香酸メチル(0.67mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:53mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESI 正):m/z=596(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(s,1H),7.93(d,2H),7.80(d,2H),7.68−7.62(m,1H),7.62−7.55(m,1H),7.40(br.s.,1H),7.30(s,1H),6.36(s,1H),5.79−5.69(m,1H),4.32−4.21(m,2H),3.83(s,3H),3.57(s,3H),3.40−3.15(m,一部隠れている),2.38−2.25(m,2H),1.06(s,9H)。
[実施例6.17A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、3.5mlのジオキサンを、265mg(純度55%,345μmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、95.0mg(345μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−フルオロ−1H−イミダゾールおよび28.2mg(34.5μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体に添加した。次いで、520μl(2.0M,1.0mmol)の炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を100℃にてマイクロ波中で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製物質を、69.8mg(純度55%,91μmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と25.0mg(91μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−フルオロ−1H−イミダゾールから調製したさらなる量の反応生成物と合わせた。合わせた粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50から100%まで)によって精製した。収量:212mg(純度80%,理論値の78%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.85分;MS(ESI 正):m/z=492(M+H)+。
[実施例6.17B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
210mg(純度80%,341μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、4.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:85.4mg(理論値の57%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.33分;MS(ESI 正):m/z=436(M+H)+。
[実施例6.18A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
16mlのジオキサンを、475mg(1.56mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−イミダゾール、1.20g(純度55%,1.56mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および648mg(4.69mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、76.5mg(94μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を50℃で5時間、80℃で24時間および90℃で24時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50から100%まで)によって精製した。収量:345mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.89分;MS(ESI 正):m/z=508(M+H)+。
[実施例6.18B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
344mg(670μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、6.7mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:345mg(純度92%,理論値の97%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.35分;MS(ESI 正):m/z=452(M+H)+。
[実施例6.19A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、6.5mlのジオキサンを、496mg(純度55%,644μmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、200mg(644μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾールおよび52.6mg(64.4μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体に添加した。次いで、970μl(2.0M,1.9mmol)の炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を100℃にてマイクロ波中で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50から100%まで)によって精製した。収量:227mg(純度92%,理論値の62%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.83分;MS(ESI 正):m/z=524(M+H)+。
[実施例6.19B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
227mg(純度92%,399μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、4.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:215mg(純度90%,理論値の96%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESI 正):m/z=468(M+H)+。
[実施例6.20A]
2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、1.32g(純度50%,1.56mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、401mg(1.30mmol)の4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾールおよび414mg(3.91mmol)の炭酸ナトリウムを最初に、3.48mlのDMFと1.08mlの水の混合物中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、106mg(0.13mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を密閉槽内で100℃にて2時間振盪した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回再抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:663mg(理論値の97%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.05分;MS(ESI 正):m/z=524(M+H)+。
[実施例6.20B]
2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
661mg(1.26mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、19.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:636mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.54分;MS(ESI 正):m/z=468(M+H)+。
[実施例6.21A]
2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
実施例6.20Aと同様にして、2.36g(純度50%,2.79mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、636mg(2.33mmol)の5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:720mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.99分;MS(ESI 正):m/z=490(M+H)+。
[実施例6.21B]
2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
719mg(1.47mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、22.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:505mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESI 正):m/z=434(M+H)+。
[実施例6.22A]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
実施例6.25Aと同様にして、749mg(純度60%,0.97mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、240mg(0.88mmol)の5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させた。収量:217mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.31分;MS(ESI 正):m/z=532(M+H)+。
[実施例6.22B]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
215mg(0.40mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を最初に13mlのTHF中に仕込み、次いで、4.04ml(1M,4.04mmol)の水酸化リチウム水溶液を添加し、混合物をRTで2日間撹拌した。続いて、混合物を21mlの飽和塩化アンモニウム水溶液と31mlの塩酸(1M)で希釈し、各場合、30mlの酢酸エチルで3回抽出した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量:155mg(理論値の81%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=476(M+H)+。
[実施例6.23A]
2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
実施例6.20Aと同様にして、407mg(純度50%,0.48mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、136mg(0.40mmol)の4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾールと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:191mg(理論値の86%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.07分;MS(ESI 正):m/z=556(M+H)+。
[実施例6.23B]
2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
191mg(0.34mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、5.1mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:177mg(定量的)
LC/MS[方法10]:Rt=1.57分;MS(ESI 正):m/z=500(M+H)+。
[実施例6.24A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
実施例6.20Aと同様にして、1.04g(純度50%,1.23mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、300mg(1.02mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:348mg(理論値の54%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.96分;MS(ESI 正):m/z=509(M+H)+。
[実施例6.24B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
348mg(純度81%,553μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、8.29mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:280mg(理論値の83%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.41分;MS(ESI 正):m/z=453(M+H)+。
[実施例6.25A]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、891mg(純度50%,0.95mmol)の4−tert−ブトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、279mg(0.95mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールおよび395mg(2.85mmol)の炭酸カリウムを最初に10.0mlのジオキサン中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、23.3mg(0.029mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で2.5時間およびRTで一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって分離した。収量:117mg(理論値の21%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.25分;MS(ESI 正):m/z=551(M+H)+。
[実施例6.25B]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
1.04ml(1M,1.04mmol)の水酸化リチウム水溶液を、115mg(0.21mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を1.5mlのTHF中に含む溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、塩酸水溶液(1N)でpH4に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量:101mg(理論値の93%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.73分;MS(ESI 正):m/z=495(M+H)+。
[実施例6.26A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体(Racemat))
10.0mlのジオキサンを、0.30g(0.92mmol,1.0当量)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール、1.0g(1.0mmol,40%純度)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および382mg(2.76mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。20分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、23mg(28μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,1:0から1:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:423mg(70%純度,理論値の63%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.12分;MS(ESI 正):m/z=512(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.08(d,1H),7.74(dd,1H),7.66(d,1H),7.58(t,1H),7.24−7.20(m,1H),6.54(s,1H),4.99−4.93(m,1H),3.29(s,3H),2.14−2.03(m,2H),1.41(s,9H),0.82(t,3H)。
[実施例6.26B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
250mg(0.342mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を9.8mlのジクロロメタンに溶解させ、1.3ml(17.1mmol,50.0当量)のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をRTで7時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(125mm×40mm,逆相,38分,10から90%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,50ml/分)によって精製した。収量:142mg(理論値の91%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.57分;MS(ESI 正):m/z=456(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.96(brs,1H),8.07(d,1H),7.73(dd,1H),7.67(d,1H),7.58(t,1H),7.31−7.20(m,1H),6.53(s,1H),5.37−4.76(m,1H),3.29(s,3H),2.19−2.06(m,2H),0.80(t,3H)。
[実施例6.27A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
9.0mlのトルエンと0.9mlの水を、0.30g(0.92mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール、1.04g(1.06mmol,40%純度,1.15当量)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および381mg(2.76mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。10分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、75mg(92μmol,0.1当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,100:1から1:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:290mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.32分;MS(ESI 正):m/z=513(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.78(d,1H),7.71(dd,1H),7.62(d,1H),7.45(s,1H),7.12(s,1H),6.44(s,1H),5.01−4.94(m,1H),3.28(s,3H),2.12−2.02(m,2H),1.40(s,9H),0.79(t,3H)。
[実施例6.27B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
280mg(0.546mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を14.8mlのジクロロメタンに溶解させ、2.1ml(27.3mmol,50.0当量)のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。4mlのトルエンを添加し、次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(125mm×40mm,逆相,38分,10から90%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,50ml/分)によって精製した。収量:200mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.82分;MS(ESI 正):m/z=457(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.93(brs,1H),7.79(d,1H),7.70(dd,1H),7.63(d,1H),7.38(s,1H),7.18(s,1H),6.44(s,1H),5.31−4.85(m,1H),3.27(s,3H),2.19−2.03(m,2H),0.77(t,3H)。
[実施例7.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
11.4mlのジオキサンを、719mg(純度66%,1.12mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、290mg(1.12mmol)の4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾールおよび465mg(3.37mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、27mg(0.03mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン/アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:140mg(70%純粋,理論値の18%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.91分;MS(ESI 正):m/z=475(M+H)+。
[実施例7.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
2.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を140mg(純度70%,0.21mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)に添加し、混合物をRTで8時間撹拌した。反応混合物を25℃より下の温度で減圧下にて濃縮し、THFを添加し、混合物を25℃より下で再度濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:135mg(64%純粋,理論値の99%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.43分;MS(ESI 正):m/z=419(M+H)+。
[実施例7.1C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)
45.0mg(純度64%,0.07mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と15.6mg(0.10mmol)の4−アミノ安息香酸メチル(0.57mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:26mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.89分;MS(ESI 正):m/z=552(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.71(br.s.,1H),8.39−8.43(m,1H),7.91−7.97(m,2H),7.88(d,1H),7.76−7.82(m,2H),7.66−7.70(m,1H),7.58(dd,1H),7.40(d,1H),7.35(s,1H),6.36(s,1H),5.69−5.79(m,1H),3.83(s,3H),3.38−3.45(m,4H),3.23(s,3H),2.36−2.44(m,2H)。
[実施例8.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
11.1mlのジオキサンを、704mg(純度66%,1.10mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、300mg(1.11mmol)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾールおよび455mg(3.30mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、27mg(0.03mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン/アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュ順相クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/メタノールの勾配)によって精製した。収量:410mg(70%純粋,理論値の55%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.76分;MS(ESI 正):m/z=476(M+H)+。
[実施例8.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
410mg(純度70%,0.60mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を最初に27mlのエタノール/テトラヒドロフラン混合物(3:1)中に仕込み、次いで、127mg(3.02mmol)の水酸化リチウム一水和物を18mlの水中に含む溶液を添加した。この混合物をRTで7時間撹拌し、次いで塩酸(1M)を用いてpH7に調整した。有機溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(RP18カラム,移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって分離した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:100mg(86%純粋,理論値の34%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.21分;MS(ESI 正):m/z=420(M+H)+。
[実施例8.1C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)
40.0mg(純度86%,0.08mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と19.0mg(0.12mmol)の4−アミノ安息香酸メチル(1.00mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:38mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=553(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.71−10.79(m,1H),9.26(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,2H),7.79(d,2H),7.74(dd,1H),7.64(d,1H),7.30(s,1H),6.49(s,1H),5.67−5.80(m,1H),3.83(s,3H),3.36−3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.26−3.29(m,1H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.31−2.42(m,2H)。
[実施例9.1A]
2−[4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
8.0mlのジオキサンを、496mg(純度66%,0.77mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、165mg(0.77mmol)の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼンおよび321mg(2.32mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、19mg(0.02mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で3日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン/アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュ順相クロマトグラフィー(シリカゲル,シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:337mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法10]:R
t=2.05分;MS(ESI 正):m/z=426(M+H)
+,
[実施例9.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
0.61mlのN,N−ジメチルホルムアミドを、54mg(0.12mmol)の2−[4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、10mg(0.12mmol)の4−フルオロ−1H−ピラゾールおよび51mg(0.37mmol)の炭酸カリウムに添加し、混合物を120℃で1時間、150℃で4時間および200℃で4時間、マイクロ波中で撹拌した。反応混合物をRTにし、分取HPLC(RP18カラム;移動相:アセトニトリル/水の勾配(0.1%のギ酸を添加))によって分離した。収量:7mg(理論値の13%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.46分;MS(ESI 正):m/z=436(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.90(br.s.,1H),7.98(d,1H),7.63−7.69(m,2H),7.56−7.62(m,2H),7.12(s,1H),6.33(s,1H),5.04(br.s.,1H),3.17(s,3H),3.00−3.07(m,1H),2.26−2.33(m,2H)。
[実施例10.1A]
2−[4−(2−アミノ−5−クロロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
18mlのジオキサンを、350mg(1.70mmol)の2−ブロモ−4−クロロアニリン、718mg(1.70mmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および703mg(5.09mmol)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、83.1mg(102μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で3日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50から100%まで)によって精製した。収量:674mg(89%純粋,理論値の84%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.81分;MS(ESI 正):m/z=423(M+H)+。
[実施例10.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
12mlのピリジンを、550mg(純度89%,1.16mmol)の2−[4−(2−アミノ−5−クロロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、306mg(3.47mmol)のN’−ホルミルギ酸ヒドラジドおよび1.1ml(8.1mmol)のトリエチルアミンに添加した。次いで、2.2ml(17mmol)のクロロトリメチルシランを滴下し、この懸濁液を100℃で5時間撹拌した。冷却後、150mlの酢酸エチルを添加し、有機相を40mlの水で4回洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール,0から10%まで)によって精製した。収量:310mg(94%純粋,理論値の53%)。
LC/MS[方法1]:R
t=0.87分;MS(ESI 正):m/z=475(M+H)
+,
[実施例10.1C]
2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
370mg(純度94%,732μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、18.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:378mg(純度70%,理論値の79%)
LC/MS[方法1]:R
t=0.64分;MS(ESI 正):m/z=419(M+H)
+,
[実施例11.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸メチル(ラセミ体)
398.0mg(純度61%,0.72mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸メチル(ラセミ体)を、210.9mg(0.72mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールと一般方法2Aに従って反応させた。収量:139mg(理論値の46%)。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=423(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.64(s,1H),7.82−7.69(m,3H),7.20(s,1H),6.42(s,1H),5.14−5.04(m,1H),3.63(s,3H),3.29(s,3H),1.53(d,3H)。
[実施例11.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
139mg(0.33mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸メチル(ラセミ体)を最初に9.0mlのTHF中に仕込み、次いで、3.28mlの水酸化リチウム水溶液(1M)を添加し、混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機相を分取し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:114mg(理論値の85%)。
[実施例12.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
17.2mlのジオキサンを、510mg(1.87mmol,1.1当量)の5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−オキサゾール、1.60g(1.70mmol,純度45%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および705mg(5.10mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、41mg(51μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20:1から2:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:220mg(理論値の26%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.40分;MS(ESI 負):m/z=487(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.81(d,1H),7.65(dd,1H),7.52(d,1H),7.21(s,1H),6.39(s,1H),6.17(s,1H),5.10−5.03(m,1H),3.42−3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.21(s,3H),3.20−3.13(m,1H),2.35−2.29(m,2H),2.18(s,3H),1.42(s,9H)。
[実施例12.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
209mg(0.427mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、8mlのエタノール/テトラヒドロフラン混合物(2:1)中で一般方法6Cに従って反応させた。収量:160mg(理論値の86%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.09分;MS(ESI 正):m/z=433(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.96(brs,1H),7.82(d,1H),7.65(dd,1H),7.54(d,1H),7.25(s,1H),6.38(s,1H),6.16(s,1H),5.23−5.04(m,1H),3.44−3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.21(s,3H),3.19−3.10(m,1H),2.40−2.30(m,2H),2.18(s,3H)。
[実施例12.1C]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)
50mg(0.11mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と25mg(0.17mmol,1.5当量)の4−アミノ安息香酸メチルを一般方法5Aに従って反応させた。収量:60mg(理論値の93%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.95分;MS(ESI 正):m/z=566(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.72(s,1H),7.97−7.91(m,2H),7.84−7.77(m,3H),7.66(dd,1H),7.53(d,1H),7.33(s,1H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.83−5.69(m,1H),3.83(s,3H),3.44−3.37(m,4H),3.29−3.25(m,1H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.44−2.36(m,2H),2.18(s,3H)。
[実施例13.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
8.6mlのジオキサンを、305mg(0.931mmol,1.1当量)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール、0.796g(0.85mmol,純度45%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および351mg(2.54mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、21mg(25μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50:1から2:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:430mg(理論値の93%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.16分;MS(ESI 正):m/z=544(M+H)+。
[実施例13.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸 ラセミ体)
400mg(0.735mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチルを20mlのジクロロメタンに溶解させ、2.8ml(36.8mmol,50.0当量)のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を超音波浴中で30分間処理した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(125mm×30mm,逆相,38分,10から100%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,50ml/分)によって精製した。収量:212mg(理論値の59%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.19分;MS(ESI 正):m/z=488(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.95(brs,1H),8.10(d,1H),7.80(dd,1H),7.74(d,1H),7.23(s,1H),6.52(s,1H),5.35−4.95(m,1H),3.38−3.33(m,1H,一部隠れている),3.30(s,3H,一部隠れている),3.21(s,3H),3.18−3.10(m,1H),2.38−2.29(m,2H)。
[実施例14.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
5.5mlのジオキサンを、231mg(0.597mmol,純度80%,1.1当量)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール、0.42g(0.54mmol,純度45%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および225mg(1.63mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、13mg(16μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で撹拌した。20時間後、0.42g(0.54mmol,純度45%)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と13mg(16μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で6時間振盪した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(移動相:10から100%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,125mm×40mm,100ml/分,38分)によって精製した。収量:120mg(86%純粋,理論値の36%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.99分;MS(ESI 正):m/z=526(M+H)+。
[実施例14.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
120mg(純度86%,0.196mmol)の2−[4−{5−クロル−2−[5−(ジフルオル(fluor)メチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)(6.2mlのジクロロメタン中)を0.88ml(11.4mmol,50当量)のトリフルオロ酢酸の存在下で一般方法6Aに従って反応させた。収量:64mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.48分;MS(ESI 正):m/z=470(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.96(brs,1H),8.06(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.47(t,1H),7.20(s,1H),6.50(s,1H),5.40−4.84(m,1H),3.39−3.32(m,1H,一部隠れている),3.29(s,3H),3.21(s,3H),3.19−3.12(m,1H),2.38−2.29(m,2H)。
[実施例14.1C]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
11mg(純度80%,0.019mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.028mmol,1.5当量)の4−アミノ安息香酸tert−ブチル(0.1mlのピリジン中)を一般方法5Aに従って反応させた。収量:7mg(93%純粋,理論値の54%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESI 正):m/z=645(M+H)+。
[実施例15.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
10mlのジオキサンを、815mg(純度50%,1.0mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、415mg(3.00mmol)の炭酸カリウムおよび261mg(1.0mmol)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、49mg(60μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から60%まで)によって精製した。収量:330mg(75%純粋,理論値の54%)。
LC/MS[方法1]:R
t=1.08分;MS(ESI 正):m/z=461[M+H]
+
[実施例15.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)
330mg(純度75%,537μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、7.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:160mg(理論値の74%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.83分;MS(ESI 正):m/z=405[M+H]+。
[実施例16.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
9.7mlのジオキサンを、690mg(純度57%,966μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と266mg(966μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−フルオロ−1H−イミダゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、78.9mg(96.6μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.4mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,2.9mmol)を添加し、混合物を100Cで2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:390mg(純度70%,理論値の59%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESI 正):m/z=476[M+H]+。
[実施例16.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)
390mg(純度70%,574μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、7.8mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:160mg(理論値の66%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=420[M+H]+。
[実施例17.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
9.7mlのジオキサンを、690mg(純度57%,966μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と282mg(966μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−イミダゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、78.9mg(96.6μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.4mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,2.9mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から50%まで)によって精製した。収量:400mg(純度70%,理論値の59%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESI 正):m/z=492[M+H]+。
[実施例17.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)
400mg(純度70%,569μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、8mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:160mg(理論値の64%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESI 正):m/z=436[M+H]+。
[実施例18.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
1.8mlのジオキサンを、151mg(純度50%,178μmol)の4−メトキシ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と58.0mg(178μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、14.6mg(17.8μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と270μlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,530μmol)を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,0から60%まで)によって精製した。収量:67.0mg(純度80%,理論値の56%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESI 正):m/z=542[M+H]+。
[実施例18.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)
67.0mg(純度80%,98.9μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:57.0mg(80%純粋,理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=486[M+H]+。
[実施例19.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
10mlのジオキサンを、815mg(純度50%,1.0mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と259mg(1.0mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−テトラゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、81.7mg(100μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.5mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,3.0mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から75%まで)によって精製した。収量:436mg(純度94%,理論値の89%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.92分;MS(ESI 正):m/z=460[M+H]+。
[実施例19.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)
435mg(純度94%,889μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、8.9mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:269mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.37分;MS(ESI 正):m/z=404[M+H]+。
[実施例20.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
9.7mlのジオキサンを、690mg(純度57%,966μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と301mg(966μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、78.9mg(96.6μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.4mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,2.9mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から50%まで)によって精製した。収量:123mg(理論値の24%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.07分;MS(ESI 正):m/z=509[M+H]+。
[実施例20.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸(ラセミ体)
120mg(226μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、2.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:119mg(85%純粋,理論値の99%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.56分;MS(ESI 正):m/z=453[M+H]+。
[実施例21.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
10mlのジオキサンを、815mg(純度50%,1.0mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)と299mg(1.0mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、81.7mg(100μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.5mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,3.0mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から50%まで)によって精製した。収量:211mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.12分;MS(ESI 正):m/z=493[M+H]+。
[実施例21.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−ペンタン酸(ラセミ体)
211mg(428μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、4.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:188mg(理論値の100%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=437[M+H]+。
[実施例22.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)
7.9mlのジオキサンを、582mg(純度57%,787μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)と204mg(787μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−テトラゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、64.3mg(78.7μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.2mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,2.4mmol)を添加し、混合物を100℃にてマイクロ波中で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から50%まで)によって精製した。収量:255mg(純度91%,理論値の62%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESI 正):m/z=474[M+H]+。
[実施例22.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)
254mg(純度91%,485μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、4.9mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:209mg(93%純粋,理論値の96%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.51分;MS(ESI 正):m/z=418[M+H]+。
[実施例23.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)
7.9mlのジオキサンを、582mg(純度57%,787μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)と245mg(787μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、64.3mg(78.7μmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と1.2mlの炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,2.4mmol)を添加し、混合物を100℃にてマイクロ波中で2時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,20から35%まで)によって精製した。収量:355mg(純度86%,理論値の74%)
LC/MS[方法10]:Rt=2.19分;MS(ESI 正):m/z=523[M+H]+。
[実施例23.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)
355mg(純度86%,584μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、5.9mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:308mg(81%純粋,理論値の92%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.67分;MS(ESI 正):m/z=467[M+H]+。
[実施例24.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
7.3mlのジオキサンを、259mg(0.792mmol,1.1当量)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール、0.57g(0.72mmol,純度50%)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および298mg(2.16mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、18mg(22μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1から2:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:198mg(理論値の50%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.24分;MS(ESI 正):m/z=514(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.10(d,1H),7.80(dd,1H),7.73(s,1H),7.20(s,1H),6.55(s,1H),5.13−4.89(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.41(s,9H),0.83(t,3H)。
[実施例24.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
198mg(0.385mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチルを10.5mlのジクロロメタンに溶解させ、1.5ml(19.3mmol,50.0当量)のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(125mm×30mm,逆相,38分,10から95%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,50ml/分)によって精製した。収量:120mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.19分;MS(ESI 正):m/z=458(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.95(brs,1H),8.11(d,1H),7.80(dd,1H),7.74(d,1H),7.23(brs,1H),6.54(s,1H),5.32−4.85(m,1H),3.30(s,3H,一部隠れている),2.18−2.08(m,2H),0.82(t,3H)。
[実施例24.1C]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
15mg(0.033mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と10mg(0.049mmol,1.5当量)の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを一般方法5Aに従って反応させた。収量:11mg(理論値の53%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.62分;MS(ESI 負):m/z=631(M−H)−。
[実施例25.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
7.3mlのジオキサンを、245mg(0.792mmol,1.1当量)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール、0.57g(0.72mmol,純度50%)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および298mg(2.16mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。5分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、18mg(22μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル,50:1から3:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:245mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.06分;MS(ESI 正):m/z=496(M+H)+。
[実施例25.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
270mg(0.544mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチルを14.8mlのジクロロメタンに溶解させ、2.1ml(27.2mmol,50.0当量)のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(125mm×30mm,逆相,38分,10から95%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,50ml/分)によって精製した。収量:140mg(理論値の57%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.09分;MS(ESI 正):m/z=440(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.95(brs,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.45(t,1H),7.20(brs,1H),6.51(s,1H),5.32−4.80(m,1H),3.29(s,3H),2.19−2.04(m,2H),0.83(t,3H)。
[実施例25.1C]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
15mg(0.034mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と10mg(0.051mmol,1.5当量)の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを一般方法5Aに従って反応させた。収量:11mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.54分;MS(ESI 負):m/z=613(M−H)−。
[実施例26.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、533mg(純度50%,0.68mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、165mg(0.57mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールおよび180mg(1.69mmol)の炭酸ナトリウムを最初に、マイクロ波槽内の2.0mlのDMF/水の混合物(3:1)中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、46.1mg(0.056mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を100℃で2時間振盪した。反応混合物をRTにし、酢酸エチルと水を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで3回再抽出し、収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:148mg(理論値の55%)。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
LC/MS[方法10]:Rt=2.00分;MS(ESI 正):m/z=479(M+H)+。
[実施例26.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
11.6mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を372mg(0.78mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:307mg(理論値の87%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESI 正):m/z=423(M+H)+。
[実施例27.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、1.25g(純度50%,1.59mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、490mg(1.59mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび659mg(4.77mmol)の炭酸カリウムを最初に16.7mlのジオキサン中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、38.9mg(0.048mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をRTにし、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン中で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって分離した。収量:417mg(理論値の53%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.97分;MS(ESI 正):m/z=495(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.71(s,1H),7.79−7.72(m,3H),7.36−6.99(m,2H),6.47(s,1H),4.95−4.86(m,1H),3.22(s,3H),2.09−1.97(m,2H),1.38(s,9H),0.75(t,3H)。
[実施例27.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
416mg(0.84mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を最初に0.9mlのTHF中に仕込み、5.88mlの水酸化リチウム水溶液(1M)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を塩酸(1M)でpH4に調整した。次いで混合物を酢酸エチルで3回抽出し、収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:372mg(92%純粋,理論値の93%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESI 正):m/z=439(M+H)+。
[実施例28.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
実施例26.1Aと同様にして、1.45g(純度50%,1.85mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、400mg(1.54mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−テトラゾールと反応させた。収量:313mg(理論値の46%)。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
LC/MS[方法10]:Rt=1.80分;MS(ESI 正):m/z=446(M+H)+。
[実施例28.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
5.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を313mg(0.70mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。析出した固形物を濾別し、各場合、5mlのジオキサンとジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:144mg(理論値の53%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.26分;MS(ESI 正):m/z=390(M+H)+。
[実施例29.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロブチルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、1.00g(純度51%,1.45mmol)の[1−(1−tert−ブトキシ−3−シクロブチル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ホウ酸(ラセミ体)、425mg(1.45mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールおよび602mg(4.36mmol)の炭酸カリウムを最初に15.3mlのジオキサン中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、35.6mg(0.044mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をRTにし、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン中で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって分離した。収量:244mg(理論値の32%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.24分;MS(ESI 正):m/z=519(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.55(s,1H),7.82−7.68(m,3H),7.05(s,1H),6.40(s,1H),5.00−4.89(m,1H),3.28(s,3H),2.26−2.15(m,1H),2.12−1.87(m,4H),1.85−1.68(m,2H),1.68−1.43(m,2H),1.38(s,9H)。
[実施例29.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)
243mg(0.47mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロブチルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を最初に0.9mlのTHF中に仕込み、4.68mlの水酸化リチウム水溶液(1M)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、さらに10.0当量の水酸化リチウムを添加し、混合物を50℃で7時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機相を分取し、水相を酢酸エチルで2回、再抽出した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:211mg(92%純粋,理論値の89%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.71分;MS(ESI 正):m/z=463(M+H)+。
[実施例30.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
10.0mlのジオキサンを、300mg(0.972mmol,1.0当量)の3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾール、0.42g(1.1mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)および403mg(2.92mmol,3.0当量)の炭酸カリウムに添加した。20分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、24mg(29μmol,0.03当量)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、アルゴンを反応混合物中にさらに10分間通し、続いて混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1まで)によって精製した。この生成物を分取HPLCによって精製した。収量:292mg(理論値の61%)。
LC/MS[方法10]:R
t=2.16分;MS(ESI 正):m/z=495(M+H)
+,
[実施例30.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
200mg(0.404mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)(12mlのジクロロメタン中)を1.6ml(20.2mmol,50当量)のトリフルオロ酢酸の存在下で、一般方法6Aに従って反応させた。収量:154mg(理論値の87%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.65分;MS(ESI 正):m/z=439(M+H)+。
[実施例31.1A]
{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル
840.0mg(純度56%,1.29mmol)の[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチルを334.2mg(1.29mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−テトラゾールと、一般方法2Aに従って反応させた。収量:265mg(92%純粋,理論値の45%)。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
LC/MS[方法10]:Rt=1.59分;MS(ESI 正):m/z=418(M+H)+。
[実施例31.1B]
{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸
5.0mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を265mg(0.63mmol)の{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチルに添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:252mg(純度91%,定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.60分;MS(ESI 正):m/z=362(M+H)+。
[実施例32.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、824mg(50%純度,1.05mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、300mg(0.87mmol)の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾールおよび278mg(2.62mmol)の炭酸ナトリウムを最初に2.3mlのDMFと0.7mlの水の混合物中に仕込んだ。混合物にアルゴンをフラッシングし、次いで、71.3mg(0.087mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加し、混合物を100℃で2時間振盪した。反応混合物をRTにし、酢酸エチルと水で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで3回洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製し、標題化合物を得た。収量:220mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.26分;MS(ESI 正):m/z=530(M+H)+。
[実施例32.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
6.2mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を220mg(0.42mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:209mg(93%純度,定量的)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.71分;MS(ESI 正):m/z=474(M+H)+。
[実施例33.1A]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、1.94g(61%純度,2.76mmol)の4,4−ジフルオロ−2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、808mg(2.76mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾールおよび1.14g(8.28mmol)の炭酸カリウムを最初に34.7mlのジオキサン中に仕込み、混合物にアルゴンをフラッシングした。次いで、225mg(0.276mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をRTにし、セライトに通して濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、真空下で乾燥させた。粗製生成物を8mlのジクロロメタンに溶解させ、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製した。収量:926mg(理論値の65%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.98分;MS(ESI 正):m/z=515(M+H)+。
[実施例33.1B]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)
28.2mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を926mg(1.80mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を15mlのジエチルエーテルを用いて摩砕し、得られた懸濁液を濾過した。濾別した固形物を高真空下で乾燥させ、このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:499mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.43分;MS(ESI 正):m/z=459(M+H)+。
[実施例34.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、16.14g(40%純度,17.0mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸メチル(ラセミ体)を149mlのジオキサンに溶解させ、5.15g(48.6mmol)の炭酸ナトリウム溶液(水中2M)を添加した。次いで、5.00g(16.2mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールを添加した後、1.32g(1.62mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで室温にし、737mlの水に注出した。得られた混合物を678mlのメチルtert−ブチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製し、2.60g(84%純度)の粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESI 正):m/z=481(M+H)+。
[実施例34.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
2.60g(84%純度,4.51mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を32.7mlのTHFに溶解させ、続いて、22.7mlの1M水性水酸化リチウムを添加した。混合物を RTで16時間撹拌し、次いで、103mlの水を添加した。得られた混合物を1M塩酸でpH4に酸性化し、次いで、72mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量:1.30g(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.74分;MS(ESI 正):m/z=425(M+H)+。
[実施例35.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下で、2.17g(50%純度,3.01mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)、0.98g(3.01mmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび1.25g(9.02mmol)の炭酸カリウムを30.5mlのジオキサンに溶解させた。この混合物に、0.147g(0.180mmol)の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加し、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで混合物を室温にし、セライトに通して濾過した。残留固形物をジクロロメタン/アセトニトリルで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配)によって精製し、1.21g(70%純度)の生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
LC/MS[方法10]:Rt=2.02分;MS(ESI 正):m/z=499(M+H)+。
[実施例35.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸
1.19g(2.39mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を31.9mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、1.17g(90%純度,定量的)の粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESI 正):m/z=443(M+H)+。
[実施例36.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
625mg(50%純度,795μmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、259mg(795μmol)の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび329mg(2.38mmol)の炭酸カリウムを8.1mlのジオキサン中に懸濁させた。アルゴンをこの懸濁液中で5分間起泡させ、次いで、38.9mg,(47.7μmol)の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルですすぎ洗浄した。濾液をエバポレートし、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。(シクロヘキサン/酢酸エチル0から40%までの混合物)。収量:355mg(70%純度,理論値の61%)。
LC−MS[方法1]:R
t=1.15分;MS(ESI 正):m/z=513[M+H]
+
[実施例36.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
355mg(83%純度,574μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、8.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:260mg(理論値の99%)。
LC−MS[方法1]:R
t=0.90分;MS(ESI 正):m/z=457[M+H]
+
[実施例37.1A]
2−[4−{5−クロロ−2−[2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−5−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
940mg(60%純度,1.43mmol)の2−[5−メトキシ−2−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)、531mg(1.72mmol)の5−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾールおよび595mg(4.3mmol)の炭酸カリウムを14mlのジオキサン中に懸濁させた。アルゴンをこの懸濁液中で5分間起泡させ、次いで、70.3mg,(86μmol)の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加した。反応混合物を100℃にてマイクロ波中で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルですすぎ洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、分離後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過およびエバポレーション後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。(シクロヘキサン/酢酸エチル20から50%までの混合物)。収量:570mg(理論値の79%)。
LC−MS[方法1]:R
t=1.15分;MS(ESI 正):m/z=495[M+H]
+
[実施例37.1B]
2−[4−{5−クロロ−2−[2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−5−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
570mg(1.13mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−5−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、11mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6Dに従って反応させた。収量:489mg(理論値の99%)
LC−MS[方法10]:Rt=1.61分;MS(ESI 正):m/z=439[M+H]+
実際の実施例
一般方法1:TFAを用いたtert−ブチルエステルまたはBoc保護アミンの加水分解
RTで、TFA(10〜20当量)を、適切なtert−ブチルエステル誘導体またはBoc保護アミン(1.0当量)をジクロロメタン(約25ml/mmol)中に含む溶液に添加し、混合物を0℃〜RTで1〜8時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび/またはトルエンとともに反復的に同時エバポレートした。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法2:水酸化リチウムでのメチルまたはエチルエステルの加水分解
RTで、水酸化リチウム(2〜4当量)を、適切なエステル(1.0当量)をテトラヒドロフラン/水(3:1,約7〜15ml/mmol)の混合物中に含む溶液に添加し、混合物をRTで撹拌した。次いで反応混合物を、塩酸水溶液(1N)を用いてpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法3:HATU/DIEAを用いたアミドカップリング
アルゴン下およびRTで、適切なアミン(1.1〜1.2当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2.2〜3.0当量)、およびHATU(1.2当量)を少量のジメチルホルムアミド中に含む溶液を、適切なカルボン酸(1.0当量)をジメチルホルムアミド(約7〜70ml/mmol)中に含む溶液に添加した。反応混合物をRTで撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法4:T3P/DIEAを用いたアミドカップリング
アルゴン下および0℃またはRTで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3当量)とプロピルホスホン酸無水物(T3P,ジメチルホルムアミド中または酢酸エチル中50%,3当量)を、該カルボン酸と適切なアミン(1.1〜1.5当量)をジメチルホルムアミド(0.15〜0.05mmol)中に含む溶液に滴下した。反応混合物をRTで撹拌し、次いで減圧濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取HPLC(Reprosil C18,水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって精製した。
一般方法5:T3P/ピリジンを用いたアミドカップリング
適切なカルボン酸(1当量)と適切なアミン(1.1〜1.5当量)をピリジン中に含む溶液(約0.1M)を60〜90℃まで加熱し、T3P(ジメチルホルムアミド中または酢酸エチル中50%,1.5〜4当量)を滴下した。あるいはまた、T3P(ジメチルホルムアミド中または酢酸エチル中50%,1.5〜4当量)をRTで添加し、次いで混合物をRTで撹拌するか、またはRT〜90℃まで加熱した。1〜20時間後、反応混合物をRTまで冷却し、水と酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をバッファー水溶液(pH=5)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン/メタノールの混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリルの勾配もしくは水/メタノールの勾配)のいずれかによって随意に精製した。
一般方法6:塩化水素(ジオキサン中)を用いたtert−ブチルエステルの加水分解
1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体をジオキサン中4Mの塩化水素中に含む溶液(tert−ブチルエステル誘導体の濃度は約0.1M)に、RTで2〜48時間の撹拌または超音波浴中で2〜5時間の処理のいずれかを行った。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランとともに反復的に同時エバポレートし、減圧乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
[実施例1]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
145mg(0.23mmol)の4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸エチルを3.2mlのメタノールと0.80mlの水中に含む溶液を、151mg(0.46mmol,2当量)の炭酸セシウムの存在下で60〜80℃にて数日間、撹拌した。次いでメタノールを減圧除去した。次いで水性残渣を塩酸水溶液(1N)を用いてpH2に調整し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,水/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:25mg(理論値の18%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.87分;MS(ESI 正):m/z=580(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(s,1H),10.69(s,1H),8.38(s,1H),7.91(d,2H),7.81−7.73(m,3H),7.62(dd,1H),7.42(br.s,1H),7.38(s,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.78(t,1H),3.44(s,3H),3.43−3.38(m,1H),2.41−2.31(m,2H),1.09(s,9H)。
[実施例2]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
13mg(0.03mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.1当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンをRTで、HATUとN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で一般方法3に従って反応させた。水性処理後、水を残渣に添加し、生成物を超音波浴中で晶出させた。形成された析出物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。収量:4mg(理論値の23%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESI 正):m/z=590(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.32(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.78(d,1H),7.62(d,1H),7.55(d,1H),7.46−7.38(m,2H),7.33(d,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.80(br.t,1H),4.13(s,3H),3.44(s,3H),3.4−3.36(m,1H),2.41−2.30(m,2H),1.09(s,9H)。
[実施例3]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
138mg(25mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を、20当量のトリフルオロ酢酸(5mlのジクロロメタン中)を用いて一般方法1に従って加水分解した。粗製生成物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,水/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:92mg(理論値の74%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESI 正):m/z=508(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(s,1H),10.75(s,1H),8.38(s,1H),7.92(d,2H),7.81−7.72(m,3H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.37(s,1H),6.91(s,1H),6.42(s,1H),5.65(dd,1H),3.43(s,3H),2.25−2.10(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例4]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
172mg(純度94%,0.25mmol)の4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を、20当量のトリフルオロ酢酸(5mlのジクロロメタン中)を用いて一般方法1に従って加水分解した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:105mg(理論値の71%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.83分;MS(ESI 正):m/z=592(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s,1H),10.73(s,1H),8.35(s,1H),7.92(d,2H),7.81−7.73(m,3H),7.62(dd,1H),7.44(d,1H),7.37(s,1H),6.94(s,1H),6.44(s,1H),5.80(t,1H),4.24−4.16(m,1H),4.06−3.97(m,1H),3.43(s,3H),2.69−2.57(m,2H)。
[実施例5]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)
241mg(純度86%,0.33mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物)を、20当量のトリフルオロ酢酸(7mlのジクロロメタン中)を用いて一般方法1に従って加水分解した。粗製生成物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,水/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:81mg(理論値の43%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.83分;MS(ESI 正):m/z=578(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(s,1H),10.70(br.m,1H),8.40/8.39(2x s,1H),7.91/7.90(2x d,2H),7.81−7.73(m,3H),7.65−7.60(2x dd,1H),7.49/7.46(2x d,1H),7.41/7.37(2x s,1H),6.85/6.82(2x s,1H),6.41/6.40(2x s,1H),5.93−5.65(br.m,1H),3.92−3.81(m,1H),3.43(s,3H),3.28−3.18(m,1H),3.14−3.05(m,1H),2.45−2.37(m,1H),2.28−2.15(m,1H),1.83−1.73(m,1H),1.69−1.56(m,1H),1.53−1.39(m,3H),1.34−1.21(m,1H)。
[実施例6]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
210mg(0.353mmol)の4−{[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を25mlのTFAおよび30mlのジクロロメタンと一般方法1に従って反応させた。収量:135mg(理論値の71%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.60分;MS(ESI 正):m/z=538(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br.s,1H),10.70(br.s,1H),8.39(s,1H),7.91(d,2H),7.82−7.72(m,3H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.39(s,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.85−5.65(m,1H),3.47−3.38(m,4H),3.35−3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.46−2.37(m,2H)。
[実施例7]
4−{[(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー2)
130mgの4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、39mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=5.1分)と29mgの標題化合物である実施例7(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=9.00分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H SFC 5μm,250mm×30mm;移動相:二酸化炭素65%/エタノール35%;温度:40℃;流速:100ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak AZ−H SFC 5μm 250mm×4.6mm;移動相:60%の二酸化炭素,40%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例8]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−N−シクロプロピルチオフェン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
36.6mg(純度80%,0.070mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と22.3mg(0.105mmol)の5−アミノ−N−シクロプロピルチオフェン−2−カルボキサミド(0.58mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:30mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.61分;MS(ESI 正):m/z=583(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.78(br.s,1H),8.39(s,1H),8.28(d,1H),7.78(d,1H),7.62(dd,1H),7.52−7.45(m,2H),7.38(s,1H),6.92(s,1H),6.74(d,1H),6.41(s,1H),5.85−5.55(m,1H),3.49−3.36(m,4H),3.29−3.16(m,4H),2.79−2.69(m,1H),2.45−2.34(m,2H),0.74−0.60(m,2H),0.59−0.47(m,2H)。
[実施例9]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
36.6mg(純度80%,0.070mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と17.4mg(純度89%,0.105mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.58mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:20mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.57分;MS(ESI 正):m/z=548(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(br.s,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),8.16−8.11(m,1H),7.78(d,1H),7.62(dd,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.43(s,1H),7.32(dd,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.87−5.72(m,1H),4.13(s,3H),3.47−3.38(m,4H),3.36−3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.44−2.34(m,2H)。
[実施例10]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
41.9mg(純度70%,0.070mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16.2mg(0.105mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.58mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:30mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=552(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(br.s,1H),8.87(d,1H),8.74−8.58(m,1H),8.39(s,1H),8.23(dd,1H),8.01(d,1H),7.78(d,1H),7.63(dd,1H),7.47(d,1H),7.38(s,1H),6.91(s,1H),6.42(s,1H),5.82−5.65(m,1H),3.49−3.38(m,4H),3.35−3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.80(d,3H),2.47−2.39(m,2H)。
[実施例11]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
41.9mg(純度70%,0.070mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16.2mg(0.105mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.58mlのピリジン中)を一般方法4に従って反応させた。収量:30mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.54分;MS(ESI 正):m/z=555(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(br.s,1H),8.39(s,1H),7.78(d,1H),7.73−7.58(m,3H),7.58−7.40(m,4H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.81−5.62(m,1H),3.49−3.36(m,4H),3.32−3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.46−2.34(m,2H)。
[実施例12]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
66mg(0.137mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と30.9mg(0.206mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:63.5mg(理論値の83%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=550(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.34(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),7.70−7.62(m,1H),7.62−7.50(m,2H),7.44(d,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,1H),6.36(s,1H),5.81−5.71(m,1H),4.32−4.22(m,2H),4.13(s,3H),3.58(s,3H),3.40−3.18(m,7H),2.43−2.26(m,2H)。
[実施例13]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
69mgの2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、22mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=6.5分)と24mgの標題化合物である実施例13(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=9.75分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak IA SFC 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=0.83分;MS(ESI 正):m/z=550(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.34(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),7.70−7.62(m,1H),7.62−7.50(m,2H),7.44(d,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,1H),6.36(s,1H),5.81−5.71(m,1H),4.32−4.22(m,2H),4.13(s,3H),3.58(s,3H),3.40−3.18(m,7H),2.43−2.26(m,2H)。
[実施例14]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
30mg(純度93%,0.061mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と14.1mg(0.092mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:29.4mg(理論値の87%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESI 正):m/z=557(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.75(br.s,1H),7.73−7.62(m,3H),7.62−7.57(m,1H),7.56−7.48(m,2H),7.46−7.40(m,2H),7.31(s,1H),6.36(s,1H),5.76−5.61(m,1H),4.35−4.20(m,2H),3.57(s,3H),3.41−3.15(m,7H),2.44−2.26(m,2H)。
[実施例15]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
69mg(0.116mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を、1.2mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)中で一般方法6に従って反応させた。次いで粗製生成物を、分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸の勾配)によって精製した。収量:36.8mg(理論値の59%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.58分;MS(ESI 正):m/z=540(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br.s,1H),10.69(br.s,1H),7.94−7.86(m,2H),7.80−7.72(m,2H),7.67−7.56(m,2H),7.44(d,1H),7.32(s,1H),6.36(s,1H),5.78−5.66(m,1H),4.33−4.21(m,2H),3.57(s,3H),3.41−3.14(m,7H),2.41−2.28(m,2H)。
[実施例16]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
30mg(純度93%,0.063mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と16.2mg(0.094mmol)の4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:29.5mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESI 正):m/z=571(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.74(br.s,1H),8.13−7.99(m,1H),7.71−7.56(m,4H),7.47−7.38(m,2H),7.30(s,1H),6.36(s,1H),5.77−5.69(m,1H),4.36−4.20(m,2H),3.57(s,3H),3.41−3.12(m,7H),2.76(d,3H),2.43−2.28(m,2H)。
[実施例17]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
18mg(純度92%,0.038mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と7.9mg(0.057mmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(0.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:8.9mg(94%純粋,理論値の40%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.40分;MS(ESI 正):m/z=556(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(br.s,1H),8.83(br.s,1H),8.22(dd,1H),8.05−7.92(m,2H),7.66−7.54(m,2H),7.50(br.s,1H),7.45(d,1H),7.33(s,1H),6.32(s,1H),5.77−5.67(m,1H),4.29−4.20(m,2H),4.05−3.97(m,2H),3.60(s,3H),3.44−3.35(m,1H),3.27−3.14(m,4H),2.45−2.30(m,2H)。
[実施例18]
2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
18mg(純度92%,0.038mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と9.4mg(0.057mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:8.6mg(理論値の40%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.52分;MS(ESI 正):m/z=566(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.66−7.61(m,1H),7.59−7.51(m,2H),7.45(d,1H),7.36(s,1H),7.31(d,1H),6.32(s,1H),5.82−5.73(m,1H),4.28−4.21(m,2H),4.13(s,3H),4.05−3.98(m,2H),3.60(s,3H),3.43−3.24(m,2H),3.22(s,3H),2.44−2.28(m,2H)。
[実施例19]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
28.5mg(純度95%,0.059mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と14.7mg(純度89%,0.089mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:20.8mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.77分;MS(ESI 正):m/z=549(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.30(br.s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.85−7.75(m,3H),7.54(d,1H),7.29(dd,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.77−5.63(m,1H),4.13(s,3H),3.35−3.25(m,4H),3.23−3.11(m,4H),2.39−2.22(m,2H)。
[実施例20]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−ブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
28.5mg(純度95%,0.059mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と13.7mg(0.089mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:20.8mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESI 正):m/z=556(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(br.s,1H),9.68(s,1H),7.85−7.74(m,3H),7.71−7.58(m,2H),7.57−7.45(m,2H),7.41(dd,1H),7.15(s,1H),6.50(s,1H),5.72−5.53(m,1H),3.32−3.23(m,4H),3.22−3.07(m,4H),2.39−2.24(m,2H)。
[実施例21]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
33.3mg(0.056mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を1mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)と、一般方法6に従って反応させた。収量:13.3mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.62分;MS(ESI 正):m/z=537(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(br.s,1H),10.64(br.s,1H),7.92−7.86(m,2H),7.77−7.71(m,2H),7.69−7.59(m,3H),7.55(d,1H),7.20(s,1H),7.17−7.13(m,1H),6.92(s,1H),6.44(s,1H),5.73−5.63(m,1H),3.36(s,3H),3.34−3.26(m,1H),3.22−3.08(m,4H),2.39−2.26(m,2H)。
[実施例22]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−ブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
41.0mg(純度90%,0.081mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と19.4mg(0.122mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.67mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:27mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=554(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(br.s,1H),7.72−7.59(m,5H),7.58−7.46(m,3H),7.41(dd,1H),7.16(s,1H),7.19(s,1H),6.93(s,1H),6.45(s,1H),5.69−5.57(m,1H),3.36(s,3H),3.34−3.26(m,1H),3.19(s,3H),3.17−3.08(m,1H),2.38−2.27(m,2H)。
[実施例23]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
41.0mg(純度90%,0.081mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と20.1mg(純度89%,0.122mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.67mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:20mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.05分;MS(ESI 正):m/z=547(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.30(s,1H),8.24(s,1H),8.14−8.08(m,1H),7.74(br.s,1H),7.68(dd,1H),7.61(d,1H),7.59−7.49(m,2H),7.29(dd,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.45(s,1H),5.79−5.63(m,1H),4.13(s,3H),3.37(s,3H),3.35−3.11(m,5H),2.39−2.21(m,2H)。
[実施例24]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
45.0mg(純度64%,0.069mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16.4mg(0.103mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.65mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:22mg(理論値の57%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=555(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(br.s.,1H),8.38−8.44(m,1H),7.88(d,1H),7.63−7.72(m,3H),7.59(dd,1H),7.50−7.56(m,2H),7.42−7.46(m,1H),7.40(d,1H),7.32−7.36(m,1H),6.37(s,1H),5.71(br.s.,1H),3.41(s,4H),3.23(s,3H),2.35−2.44(m,2H)。
[実施例25]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
45.0mg(純度64%,0.069mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と17.1mg(純度89%,0.122mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.57mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:18mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.59分;MS(ESI 正):m/z=548(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.32(br.s.,1H),8.39−8.43(m,1H),8.26(s,1H),8.11−8.15(m,1H),7.88(d,1H),7.66−7.70(m,1H),7.52−7.61(m,2H),7.36−7.43(m,2H),7.28−7.34(m,1H),6.36(s,1H),5.73−5.82(m,1H),4.13(s,3H),3.38−3.45(m,4H),3.24(s,3H),2.34−2.43(m,2H)。
[実施例26]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
26.0mg(0.047mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3−オキサゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)を1.2mlのTHF/水(3:1の混合物)中に含む溶液を、4.0mg(0.094mmol)の水酸化リチウム一水和物の存在下で室温にて8時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液(1N)を用いてpH7に調整し、THFを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:14mg(理論値の53%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.58分;MS(ESI 正):m/z=538(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br.s.,1H),10.67(br.s.,1H),8.39−8.43(m,1H),7.86−7.94(m,3H),7.76(d,2H),7.65−7.69(m,1H),7.58(dd,1H),7.40(d,1H),7.36(s,1H),6.36(s,1H),5.75(br.s.,1H),3.39−3.44(m,4H),3.23(s,3H),2.36−2.44(m,2H)。
[実施例27]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
38.0mg(0.069mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)を1.8mlのTHF/水(3:1の混合物)中に含む溶液を、5.8mg(0.138mmol)の水酸化リチウム一水和物の存在下で室温にて10時間撹拌した。次いでpHを塩酸水溶液(1N)を用いて7に調整し、生成物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:10mg(理論値の27%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.44分;MS(ESI 正):m/z=539(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),9.26(s,1H),8.01(d,1H),7.91(d,2H),7.72−7.79(m,3H),7.65(d,1H),7.31(s,1H),6.49(s,1H),5.75(br.s.,1H),3.34(s,4H),3.23(s,4H),2.33−2.43(m,2H)。
[実施例28]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
30.0mg(純度86%,0.061mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と14.6mg(0.092mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1.00mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。さらに処理せずに、反応混合物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって分離した。このようにして得られた粗製生成物を、次いで、順相フラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ,ジクロロメタン/メタノールの勾配)によって精製した。収量:15mg(理論値の44%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.42分;MS(ESI 正):m/z=556(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(br.s.,1H),9.27(s,1H),8.01(d,1H),7.75(dd,1H),7.63−7.72(m,3H),7.49−7.57(m,2H),7.44(dd,1H),7.29(s,1H),6.49(s,1H),5.71(br.s.,1H),3.36−3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),2.34−2.42(m,2H)。
[実施例29]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
5.0mg(0.011mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と2.6mg(0.017mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.50mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。さらに処理せずに、反応混合物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって分離した。収量:3.9mg(理論値の61%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.62分;MS(ESI 正):m/z=569(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]=9.85(br.s.,1H),8.64−8.68(m,1H),8.16(s,2H),7.85−7.91(m,1H),7.45−7.54(m,2H),7.40(d,1H),7.37(d,1H),7.33(d,1H),6.80(s,1H),6.63(s,1H),5.70(br.s.,1H),3.48−3.54(m,1H),3.42−3.47(m,1H),3.41(s,3H),3.34(s,3H),3.02(d,3H),2.59−2.67(m,1H),2.18−2.29(m,1H)。
[実施例30]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
30mg(純度86%,0.061mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と15mg(純度89%,0.092mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:13mg(理論値の39%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESI 正):m/z=549(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.37(s,1H),9.26(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.01(d,1H),7.74(dd,1H),7.64(d,1H),7.55(d,1H),7.35(s,1H),7.32(dd,1H),6.49(s,1H),5.82−5.73(m,1H),4.13(s,3H),3.40−3.33(m,5H),3.24(s,3H),2.43−2.28(m,2H)。
[実施例31]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパンアミド(ジアステレオマー混合物)
32.9mg(純度85%,0.060mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と13mg(0.091mmol)のキノキサリン−6−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:26mg(理論値の72%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.53/1.57分;MS(ESI 正):m/z=590/590(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.96−10.83(m,1H),8.91−8.88(m,1H),8.85−8.82(m,1H),8.56−8.51(m,1H),8.09−7.99(m,2H),7.67−7.57(m,2H),7.47−7.44(m,1H),7.40−7.33(m,1H),6.40−6.37(m,1H),5.87−5.71(m,1H),4.33−4.23(m,2H),3.79−3.54(m,7H),3.54−3.34(m,4H),3.27−3.20(m,1H),2.39−2.27(m,1H),2.23−2.08(m,1H).いくつかのシグナルが水のピークと重なっている。
[実施例32]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)プロパンアミド(ジアステレオマー混合物)
50mg(純度85%,0.092mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と20mg(0.138mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:45mg(理論値の83%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.49/1.52分;MS(ESI 正):m/z=592/592(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.40−10.28(m,1H),8.27−8.23(m,1H),8.14−8.09(m,1H),7.67−7.52(m,3H),7.46−7.43(m,1H),7.40−7.28(m,2H),6.38−6.34(m,1H),5.84−5.70(m,1H),4.34−4.21(m,2H),4.13(s,3H),3.80−3.39(m,10H),3.27−3.20(m,2H),2.33−2.19(m,1H),2.17−2.02(m,1H)。
[実施例33]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸(ジアステレオマー混合物)
55.0mg(92.3μmol)の4−({2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)を4mlのTHF/水(3:1の混合物)中に含む溶液を、7.7mg(185μmol)の水酸化リチウム一水和物の存在下で室温にて18時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液(1N)を用いてpH7に調整し、THFを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:37mg(理論値の69%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.51/1.54分;MS(ESI 正):m/z=582/582(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(br s,1H),10.75−10.60(m,1H),7.93−7.87(m,2H),7.78−7.71(m,2H),7.68−7.56(m,2H),7.47−7.43(m,1H),7.34および7.30(2xs,1H),6.39および6.34(2xs,1H),5.82−5.66(m,1H),4.33−4.21(m,2H),3.78−3.39(m,10H),3.28−3.18(m,2H),2.33−2.05(m,2H)。
[実施例34]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル]アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)
50mg(純度85%,0.092mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と21mg(0.138mmol,1.5当量)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:46mg(理論値の85%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.46/1.49分;MS(ESI 正):m/z=596/596(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.90−10.72(m,1H),8.88−8.84(m,1H),8.68−8.62(m,1H),8.24−8.18(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.67−7.57(m,2H),7.46−7.43(m,1H),7.34−7.28(m,1H),6.39−6.36(m,1H),5.83−5.61(m,1H),4.32−4.23(m,2H),3.79−3.40(m,10H),3.28−3.19(m,2H),2.80(d,3H),2.37−2.25(m,1H),2.20−2.05(m,1H)。
[実施例35]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー混合物)
120mg(260μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と37.5mg(273μmol)の4−アミノ安息香酸(1.4mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:79mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESI 正):m/z=580(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.74−10.51(m,1H),7.93−7.87(m,2H),7.79−7.73(m,2H),7.67−7.56(m,2H),7.44(dd,1H),7.34および7.29(2xs,1H),6.36および6.34(2xs,1H),5.83−5.60(m,1H),4.32−4.22(m,2H),3.89−3.77(m,1H),3.59−3.55(m,3H),3.27−3.02(m,4H),2.37−2.09(m,2H),1.79−1.70(m,1H),1.66−1.54(m,1H),1.47−1.35(m,3H),1.32−1.18(m,1H)。
[実施例36]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー1)
97mgの4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー混合物)のジアステレオマー分離により、23mgのジアステレオマー2(キラルHPLC:Rt=6.3分)と35mgの標題化合物である実施例36(ジアステレオマー1):キラルHPLC:Rt=2.5分を得た。この生成物を分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。15mg,100%ee。
分離方法:カラム:Chiralpak AS−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AS SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法2]:Rt=2.95分;MS(ESI 正):m/z=580(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.70(s,1H),7.90(d,2H),7.76(d,2H),7.69−7.61(m,1H),7.61−7.55(m,1H),7.44(d,1H),7.34(s,1H),6.36(s,1H),5.79(t,1H),4.32−4.22(m,2H),3.90−3.83(m,1H),3.57(s,3H),3.24−3.14(m,2H),2.31−2.20(m,1H),2.18−2.05(m,1H),1.80−1.70(m,1H),1.67−1.59(m,1H),1.48−1.36(m,3H),1.32−1.21(m,1H)。
[実施例37]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)
40mg(0.087mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と20mg(0.130mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.77mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:38mg(理論値の74%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESI 正):m/z=594(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.90−10.55(m,1H),8.89−8.85(m,1H),8.68−8.62(m,1H),8.25−8.18(m,1H),8.02−7.97(m,1H),7.67−7.57(m,2H),7.46−7.42(m,1H),7.33および7.28(2xs,1H),6.37および6.35(2xs,1H),5.82−5.55(m,1H),4.32−4.22(m,2H),3.89−3.77(m,1H),3.57(2xs,3H),3.28−3.00(m,4H),2.80(d,3H),2.38−2.26(m,1H),2.24−2.09(m,1H),1.79−1.70(m,1H),1.68−1.49(m,1H),1.48−1.36(m,3H),1.32−1.19(m,1H)。
[実施例38]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパンアミド(ジアステレオマー混合物)
40mg(0.087mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と19.5mg(0.130mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.77mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:36mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=590(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36および10.26(2xs,1H),8.26−8.23(m,1H),8.15−8.09(m,1H),7.67−7.51(m,3H),7.45−7.30(m,3H),6.37−6.33(m,1H),5.86−5.63(m,1H),4.33−4.22(m,2H),4.13および4.12(2xs,3H),3.95−3.78(m,1H),3.57(2xs,3H),3.30−3.03(m,4H),2.34−2.03(m,2H),1.79−1.70(m,1H),1.68−1.54(m,1H),1.49−1.34(m,3H),1.32−1.17(m,1H)。
[実施例39]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー混合物)
96.0mg(162μmol)の4−({2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}−アミノ)安息香酸メチル(ジアステレオマー混合物)を2.9mlのTHF/水(3:1の混合物)中に含む溶液を、970μl(0.50M,480μmol)の水酸化リチウム一水和物溶液の存在下で室温にて18時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液(1N)を用いてpH7に調整し、THFを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:73mg(理論値の78%)
LC/MS[方法2]:Rt=2.95分;MS(ESI 正):m/z=580(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(br s,1H),10.74−10.50(m,1H),7.93−7.86(m,2H),7.79−7.72(m,2H),7.67−7.57(m,2H),7.44(dd,1H),7.34および7.29(2xs,1H),6.36および6.34(2xs,1H),5.83−5.58(m,1H),4.33−4.22(m,2H),3.91−3.76(m,1H),3.57(2xs,3H),3.28−3.03(m,4H),2.37−2.08(m,2H),1.78−1.70(m,1H),1.67−1.49(m,1H),1.47−1.36(m,3H),1.35−1.19(m,1H)。
[実施例40]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパンアミド(ジアステレオマー混合物)
50mg(0.108mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と24mg(0.163mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=590(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36および10.25(2xs,1H),8.26−8.23(m,1H),8.15−8.09(m,1H),7.67−7.51(m,3H),7.46−7.43(m,1H),7.40−7.29(m,2H),6.36および6.34(2xs,1H),5.86−5.64(m,1H),4.33−4.22(m,2H),4.13(2xs,3H),3.91−3.78(m,1H),3.57(2xs,3H),3.28−3.03(m,4H),2.34−2.06(m,2H),1.79−1.70(m,1H),1.69−1.54(m,1H),1.49−1.36(m,3H),1.32−1.18(m,1H)。
[実施例41]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ジアステレオマー混合物)
50mg(0.108mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と26mg(0.163mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:37mg(理論値の58%)。
LC/MS[方法2]:Rt=2.83分;MS(ESI 正):m/z=597(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.82−10.51(m,1H),7.71−7.62(m,3H),7.61−7.57(m,1H),7.56−7.48(m,2H),7.50−7.42(m,2H),7.33および7.27(2xs,1H),6.36および6.34(2xs,1H),5.79−5.53(m,1H),4.32−4.23(m,2H),3.89−3.77(m,1H),3.57(2xs,3H),3.27−3.01(m,4H),2.37−2.23(m,1H),2.22−2.07(m,1H),1.79−1.71(m,1H),1.66−1.53(m,1H),1.48−1.35(m,3H),1.32−1.18(m,1H)。
[実施例42]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35mg(0.084mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と19mg(0.125mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.74mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:35mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESI 正):m/z=552(M+H)+,
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(br s,1H),8.91(d,1H),8.87(d,1H),8.65(q,1H),8.21(dd,1H),8.00(d,1H),7.74(d,1H),7.65(dd,1H),7.53(d,1H),7.27(s,1H),6.54(d,1H),6.39(s,1H),5.70(br s,1H),3.40−3.33(m,4H),3.26−3.20(m,4H),2.80(d,3H),2.47−2.33(m,2H)。
[実施例43]
2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
35mg(0.084mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と19mg(0.125mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.74mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESI 正):m/z=548(M+H)+,
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.33(br s,1H),8.91(d,1H),8.25(s,1H),8.12(d,1H),7.74(d,1H),7.64(dd,1H),7.56−7.52(m,2H),7.33−7.29(m,2H),6.53(d,1H),6.38(s,1H),5.76(br s,1H),4.13(s,3H),3.38−3.34(m,4H),3.28−3.20(m,4H),2.42−2.28(m,2H)。
[実施例44]
5−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
25mg(0.054mmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と12.5mg(0.081mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の96%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.83分;MS(ESI 正):m/z=594(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(br s,1H),8.90(d,1H),8.88(d,1H),8.65(q,1H),8.22(dd,1H),8.00(d,1H),7.73(d,1H),7.64(dd,1H),7.48(s,1H),7.25(s,1H),6.56(d,1H),6.38(s,1H),5.74(br s,1H),3.42−3.34(m,4H),3.29−3.21(m,1H),2.80(d,3H),2.42−2.29(m,2H),1.07(s,9H)。
[実施例45]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
107mg(180μmol)の4−{[4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル]アミノ}安息香酸メチル(ラセミ体)を3.2mlのTHF/水(3:1の混合物)中に含む溶液を、1.1ml(0.50M,540μmol)の水酸化リチウム一水和物溶液の存在下で、室温で20時間および40℃で3時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液(1N)を用いてpH7に調整し、THFを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC(Reprosil C18,0.1%濃度のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:82mg(理論値の76%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESI 正):m/z=580(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(br s,1H),10.67(s,1H),8.90(d,1H),7.90(d,2H),7.79−7.72(m,3H),7.67−7.62(m,1H),7.48(s,1H),7.26(s,1H),6.55(d,1H),6.37(s,1H),5.79−5.69(m,1H),3.40−3.34(m,4H),3.28−3.20(m,1H),2.47−2.27(m,2H),1.08−0.97(m,9H)。
[実施例46]
4−{[(2S)−4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー2)
91mgの4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、36mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=5.6分)と30mgの標題化合物である実施例46(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=19.3分;100%ee,純度96%を得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素80%/エタノール20%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:1000バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD−H SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:60%の二酸化炭素,40%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例47]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパンアミド(ジアステレオマー混合物)
40mg(0.087mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と19mg(0.131mmol)のキノキサリン−6−アミン(0.77mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:35mg(理論値の68%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.01/1.03分;MS(ESI 正):m/z=586/586(M+H)+,
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.91および10.81(2xs,1H),8.94−8.87(m,2H),8.85−8.82(m,1H),8.56−8.51(m,1H),8.06(d,1H),8.09−7.99(m,2H),7.76−7.73(m,1H),7.66−7.63(m,1H),7.56−7.52(m,1H),7.34および7.29(2xs,1H),6.56−6.53(m,1H),6.40−6.38(m,1H),5.92−5.63(m,1H),3.91−3.81(m,1H),3.37(s,3H),3.28−3.03(m,2H),2.41−2.28(m,1H),2.26−2.13(m,1H),1.83−1.73(m,1H),1.68−1.54(m,1H),1.52−1.38(m,3H),1.32−1.22(m,1H)。
[実施例48]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー混合物)
110mg(240μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ジアステレオマー混合物)と34.5mg(252μmol)の4−アミノ安息香酸(1.33mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:104mg(理論値の75%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESI 正):m/z=578(M+H)+,
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.69および10.59(2x s,1H),8.94−8.89(m,1H),7.93−7.86(m,2H),7.78−7.72(m,3H),7.66−7.62(m,1H),7.55−7.51(m,1H),7.29および7.24(2xs,1H),6.55−6.51(m,1H),6.38−6.35(m,1H),5.83−5.59(m,1H),3.89−3.79(m,1H),3.35(s,3H),3.23−3.00(m,2H),2.37−2.09(m,2H),1.81−1.72(m,1H),1.66−1.53(m,1H),1.50−1.37(m,3H),1.33−1.18(m,1H)。
[実施例49]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー1)
100mgの4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(ジアステレオマー混合物)のジアステレオマー分離により、47mgのジアステレオマー2(キラルHPLC:Rt=9.0分)と30mgの標題化合物である実施例49(ジアステレオマー1):キラルHPLC:Rt=3.6分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AS−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素80%/エタノール20%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:90バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AS−H SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:80%の二酸化炭素,20%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESI 正):m/z=578(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.69(s,1H),8.90(d,1H),7.94−7.87(m,2H),7.79−7.71(m,3H),7.64(dd,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),6.52(d,1H),6.38(s,1H),5.83−5.75(m,1H),3.90−3.83(m,1H),3.35(s,3H),3.23−3.14(m,1H),2.28−2.17(m,1H),2.17−2.06(m,1H),1.81−1.72(m,1H),1.67−1.59(m,1H),1.49−1.34(m,3H),1.32−1.19(m,1H)。
[実施例50]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
41.0mg(94.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と20.8mg(141μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:44mg(理論値の82%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.83分;MS(ESI 正):m/z=565(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.29(s,1H),8.24(s,1H),8.12−8.08(m,1H),7.72−7.67(m,1H),7.63−7.52(m,3H),7.40(t,1H),7.32−7.26(m,2H),6.93(dd,1H),6.46(s,1H),5.78−5.63(m,1H),4.13(s,3H),3.41(s,3H),3.22−3.11(m,4H),2.39−2.27(m,2H).1個のプロトンが水のシグナルと重なっている。
[実施例51]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
41.0mg(94.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と13.5mg(99μmol)の4−アミノ安息香酸(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:39mg(理論値の76%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.84分;MS(ESI 正):m/z=555(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.63(br s,1H),7.89(d,2H),7.75−7.67(m,3H),7.63(d,1H),7.58(d,1H),7.39(t,1H),7.23(s,1H),6.92(dd,1H),6.46(s,1H),5.76−5.61(m,1H),3.41(s,3H),3.21−3.08(m,4H),2.40−2.29(m,2H)。
[実施例52]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
40.0mg(純度92%,75.3μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と16.6mg(113μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:37mg(純度92%,理論値の78%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.56分;MS(ESI 正):m/z=581(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.29(br s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,1H),7.71−7.67(m,1H),7.66−7.62(m,2H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.32−7.24(m,3H),6.47(s,1H),5.78−5.66(m,1H),4.12(s,3H),3.39(s,3H),3.36−3.33(m,1H),3.20(s,3H),3.18−3.11(m,1H),2.38−2.28(m,2H)。
[実施例53]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
41.0mg(純度92%,75μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と10.8mg(79μmol)の4−アミノ安息香酸(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:28mg(純度90%,理論値の58%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.52分;MS(ESI 正):m/z=585(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.62(br s,1H),7.89(d,2H),7.74−7.67(m,3H),7.64(dd,2H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),5.68(br s,1H),3.38(s,3H),3.19(s,3H),3.18−3.09(m,2H),2.39−2.29(m,2H)。
[実施例54]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
40.0mg(純度92%,75.3μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と17.4mg(113μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:41mg(純度90%,理論値の83%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.52分;MS(ESI 正):m/z=585(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(br s,1H),8.86(d,1H),8.65(q,1H),8.21−8.16(m,1H),7.99(d,1H),7.72−7.67(m,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),7.21(s,1H),6.48(s,1H),5.66(br s,1H),3.38(s,3H),3.37−3.33(m,1H),3.20(s,3H),3.11(dt,1H),2.80(d,3H),2.42−2.34(m,2H)。
[実施例55]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
40.0mg(純度92%,75.3μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と16.4mg(113μmol)のキノキサリン−6−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:41mg(純度93%,理論値の87%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.60分;MS(ESI 正):m/z=579(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(br s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.52(d,1H),8.08−8.03(m,1H),8.03−7.97(m,1H),7.72−7.67(m,1H),7.67−7.63(m,2H),7.60(d,1H),7.31−7.25(m,2H),6.49(s,1H),5.74(br s,1H),3.41(s,3H),3.39−3.33(m,1H),3.21(s,3H),3.17−3.11(m,1H),2.46−2.36(m,2H)。
[実施例56]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
63.0mg(純度70%,97μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と23.1mg(145μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.8mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:22mg(理論値の41%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.73分;MS(ESI 正):m/z=555(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(br s,1H),8.54(s,2H),7.75−7.71(m,1H),7.71−7.60(m,4H),7.52(br d,2H),7.41(dd,1H),7.17(s,1H),6.49(s,1H),5.63(br s,1H),3.35(s,3H),3.19(s,3H),3.17−3.07(m,1H),2.38−2.27(m,2H)。
[実施例57]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
63.0mg(純度70%,97μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と21.1mg(145μmol)のキノキサリン−6−アミン(0.8mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:39mg(理論値の74%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESI 正):m/z=546(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(br s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.56(s,2H),8.51(d,1H),8.08−8.03(m,1H),8.03−7.98(m,1H),7.75−7.71(m,1H),7.69(d,1H),7.67−7.63(m,1H),7.23(s,1H),6.51(s,1H),5.72(br s,1H),3.41−3.33(m,4H),3.23−3.13(m,4H),2.46−2.31(m,2H)。
[実施例58]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
63.0mg(純度70%,97μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と13.9mg(102μmol)の4−アミノ安息香酸(0.54mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:32mg(理論値の61%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESI 正):m/z=538(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.63(br s,1H),8.54(s,2H),7.89(d,2H),7.75−7.70(m,3H),7.68(d,1H),7.64(d,1H),7.18(s,1H),6.49(s,1H),5.67(br s,1H),3.35(m,3H),3.29−3.24(m,1H),3.19(s,3H),3.18−3.10(m,1H),2.39−2.26(m,2H)。
[実施例59]
2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
63.0mg(純度70%,97μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と21.8mg(145μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.8mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:37mg(理論値の70%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.75分;MS(ESI 正):m/z=548(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.29(br s,1H),8.55(s,2H),8.24(s,1H),8.11(d,1H),7.75−7.70(m,1H),7.68(d,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.29(dd,1H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),5.71(br s,1H),4.12(s,3H),3.36(s,3H),3.29−3.24(m,1H),3.20(s,3H),3.19−3.12(m,1H),2.38−2.23(m,2H)。
[実施例60]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタンアミド(ラセミ体)
116mg(純度81%,207μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸(ラセミ体)と45.0mg(310μmol)のキノキサリン−6−アミン(2mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:100mg(理論値の84%)。
LC−MS[方法10]:Rt=1.78分;MS(ESI 正):m/z=580[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.82−7.78(m,2H),7.77−7.74(m,1H),7.37−7.07(m,2H),6.52(s,1H),5.72(br dd,1H),3.28(s,3H),2.17−2.02(m,2H),1.31−1.12(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例61]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
35.0mg(純度90%,62.5μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と13.6mg(93.7μmol)のキノキサリン−6−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:30mg(理論値の80%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=595(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(br s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.51(d,1H),8.08−8.03(m,1H),8.01−7.96(m,1H),7.79(d,1H),7.73−7.68(m,1H),7.65(d,1H),7.64−7.60(m,1H),7.55−7.51(m,1H),7.24(s,1H),6.84(t,1H),6.52(s,1H),5.72(br s,1H),3.38−3.32(m,4H),3.20(s,3H),3.16−3.10(m,1H),2.43−2.34(m,2H)。
[実施例62]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
35.0mg(純度90%,62.5μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と9.0mg(65.6μmol)の4−アミノ安息香酸(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:26mg(理論値の70%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.52分;MS(ESI 正):m/z=587(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.62(br s,1H),7.89(d,2H),7.78(s,1H),7.76−7.67(m,3H),7.66−7.58(m,2H),7.53(br s,1H),7.19(s,1H),6.84(t,1H),6.50(s,1H),5.67(br s,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.15−3.06(m,1H),2.38−2.27(m,2H).1Hが水のシグナルと重なっている。
[実施例63]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
35.0mg(純度90%,62.5μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と14.9mg(93.7μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:30mg(理論値の76%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.46分;MS(ESI 正):m/z=604(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(br s,1H),7.80−7.76(m,1H),7.73−7.66(m,2H),7.66−7.60(m,4H),7.56−7.48(m,3H),7.41(dd,1H),7.18(s,1H),6.84(t,1H),6.50(s,1H),5.63(br s,1H),3.34(s,3H),3.29−3.24(m,1H),3.18(s,3H),3.14−3.05(m,1H),2.38−2.28(m,2H)。
[実施例64]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35.0mg(純度90%,62.5μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と13.5mg(93.7μmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の81%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.39分;MS(ESI 正):m/z=587(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(br s,1H),8.84(d,1H),8.19(dd,1H),8.03−7.97(m,2H),7.78(d,1H),7.73−7.68(m,1H),7.64(d,1H),7.63−7.60(m,1H),7.54−7.49(m,2H),7.18(s,1H),6.84(t,1H),6.51(s,1H),5.65(br s,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.14−3.06(m,1H),2.40−2.31(m,2H)。
[実施例65]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35.0mg(純度90%,62.5μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と14.5mg(93.7μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の81%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.47分;MS(ESI 正):m/z=601(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.75(br s,1H),8.86(d,1H),8.65(q,1H),8.20−8.15(m,1H),7.99(d,1H),7.78(d,1H),7.73−7.68(m,1H),7.65−7.60(m,2H),7.55−7.50(m,1H),7.18(s,1H),6.84(t,1H),6.51(s,1H),5.65(br s,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.15−3.06(m,1H),2.80(d,3H),2.42−2.29(m,2H).1Hが水のシグナルと重なっている。
[実施例66]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
35.0mg(純度90%,62.5μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と13.8mg(93.7μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:36mg(理論値の97%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.50分;MS(ESI 正):m/z=597(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.28(br s,1H),8.24(s,1H),8.09(d,1H),7.78(s,1H),7.72−7.68(m,1H),7.65−7.59(m,2H),7.55−7.51(m,2H),7.29(dd,1H),7.23(s,1H),6.84(t,1H),6.50(s,1H),5.71(br s,1H),4.12(s,3H),3.35(s,3H),3.30−3.24(m,1H),3.19(s,3H),3.17−3.10(m,1H),2.38−2.25(m,2H)。
[実施例67]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
60mg(0.11mmol)の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)を一般方法2に従って反応させた。収量:20mg(理論値の33%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.20分;MS(ESI 正):m/z=552(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.82(brs,1H),10.66(s,1H),7.93−7.87(m,2H),7.82(d,1H),7.77−7.71(m,2H),7.65(dd,1H),7.53(d,1H),7.34(s,1H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.82−5.71(m,1H),3.44−3.37(m,4H),3.23(s,3H),2.44−2.36(m,2H),2.18(s,3H)。
[実施例68]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
20mg(0.046mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と10mg(0.069mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:25mg(理論値の95%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.13分;MS(ESI 負):m/z=550(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.89−8.85(m,1H),8.22(dd,1H),8.05−7.98(m,2H),7.82(d,1H),7.65(dd,1H),7.56−7.49(m,2H),7.33(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),5.84−5.68(m,1H),3.46−3.40(m,1H),3.39(s,3H),3.30−3.26(m,1H,一部隠れている),3.24(s,3H),2.47−2.39(m,2H),2.18(s,3H)。
[実施例69]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
20mg(0.046mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と11mg(0.069mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:25mg(理論値の95%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.17分;MS(ESI 負):m/z=567(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.74(brs,1H),7.33(d,1H),7.73−7.63(m,3H),7.57−7.49(m,3H),7.44(dd,1H),7.32(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),5.78−5.65(m,1H),3.45−3.38(m,4H),3.29−3.25(m,1H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.44−2.35(m,2H),2.19(s,3H)。
[実施例70]
2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
20mg(0.046mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と10mg(0.069mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の92%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.20分;MS(ESI 負):m/z=560(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.33(brs,1H),8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,1H),7.65(dd,1H),7.57−7.52(m,2H),7.37(s,1H),7.31(dd,1H),6.42(s,1H),6.22(s,1H),5.84−5.74(m,1H),4.13(s,3H),3.44−3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.43−2.35(m,2H),2.18(s,3H)。
[実施例71]
5−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
20mg(46μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と11mg(69μmol,1.5当量)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:26mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.63分;MS(ESI 正):m/z=566(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(brs,1H),8.91−8.87(m,1H),8.69−8.62(m,1H),8.21(dd,1H),8.00(d,1H),7.82(d,1H),7.66(dd,1H),7.53(d,1H),7.33(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),5.83−5.67(m,1H),3.46−3.37(m,4H),3.29−3.25(m,1H,一部隠れている),3.24(s,3H),2.80(d,3H),2.47−2.39(m,2H),2.18(s,3H)。
[実施例72]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
20mg(46mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2−オキサゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と10mg(69μmol,1.5当量)のキノキサリン−6−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:25mg(理論値の93%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.72分;MS(ESI 正):m/z=560(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.90(brs,1H),8.91−8.88(m,1H),8.85−8.83(m,1H),8.57−8.53(m,1H),8.08(d,1H),8.02(dd,1H),7.83(d,1H),7.66(dd,1H),7.55(d,1H),7.38(s,1H),6.45(d,1H),6.23(s,1H),5.89−5.76(m,1H),3.48−3.49(m,4H,一部隠れている),3.25(s,3H),2.49−2.42(m,2H,一部隠れている),2.19(s,3H)。
[実施例73]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35mg(0.072mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と15mg(0.11mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:35mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.69分;MS(ESI 正):m/z=607(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.98−10.74(m,1H),8.86(d,1H),8.22(dd,1H),8.11(d,1H),8.03−7.99(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.52(brs,1H),7.33(s,1H),6.58(s,1H),5.91−5.59(m,1H),3.43−3.37(m,1H,一部隠れている),3.35(s,3H,一部隠れている),3.29−3.24(m,1H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.46−2.27(m,2H)。
[実施例74]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
35mg(0.072mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と17mg(0.11mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:18mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.76分;MS(ESI 正):m/z=624(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.90−10.63(m,1H),8.11(d,1H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.71−7.63(m,2H),7.57−7.49(m,2H),7.43(dd,1H),7.32(s,1H),6.58(s,1H),5.86−5.55(m,1H),3.41−3.36(m,1H,一部隠れている),3.35(s,3H,一部隠れている),3.29−3.23(m,1H,一部隠れている),3.22(s,3H),2.42−2.34(m,2H)。
[実施例75]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
35mg(0.072mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16mg(0.11mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:42mg(理論値の95%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.79分;MS(ESI 正):m/z=617(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.45−10.28(m,1H),8.25(s,1H),8.15−8.07(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.54(d,1H),7.38(s,1H),7.31(dd,1H),6.57(s,1H),5.92−5.69(m,1H),3.24(s,3H),3.30−3.25(m,1H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.42−2.34(m,2H)。
(s,3H),2.77(d,3H),2.22−2.03(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例76]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(35.0mg,72μmol)(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、12.3mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.5分)と12.4mgの標題化合物である実施例76(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.2分;95%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak IA SFC 3μm 100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS(方法8):Rt=1.28分;MS(ESI 負):m/z=615[M−H]−。
[実施例77]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35mg(72μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16mg(0.11mmol,1.5当量)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:39mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.76分;MS(ESI 正):m/z=621(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.99−10.72(m,1H),8.89(d,1H),8.69−8.64(m,1H),8.20(dd,1H),8.11(d,1H),8.00(d,1H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.32(s,1H),6.58(s,1H),5.90−5.60(m,1H),3.43−3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.29−3.24(m,1H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.80(d,3H),2.46−2.39(m,2H)。
[実施例78]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
35mg(72μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16mg(0.11mmol,1.5当量)のキノキサリン−6−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:42mg(理論値の95%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.85分;MS(ESI 正):m/z=615(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.04−10.80(m,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.57−8.53(m,1H),8.13−8.05(m,2H),8.03−7.98(m,1H),7.81(dd,1H),7.74(d,1H),7.38(s,1H),6.59(1H),5.95−5.71(m,1H),3.45−3.39(m,1H,一部隠れている),3.38(s,3H,一部隠れている),3.24(s,3H),2.47−2.39(m,2H,一部隠れている)。
[実施例79]
N−(キノキサリン−6−イル)−(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタンアミド(エナンチオマー2)
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタンアミド(35.0mg,72μmol)(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、10.2mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=3.7分)と8.9mgの標題化合物である実施例79(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.9分;99%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak OJ−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素90%/メタノール10%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak OJ−H SFC 3μm 100mm×4.6mm;移動相:90%の二酸化炭素,10%のメタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS(方法10):Rt=1.86分;MS(ESI 正):m/z=615[M+H]+。
[実施例80]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
7mg(0.011mmol)の4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチルを0.3mlのジクロロメタンに溶解させ、42μl(0.54mmol,50.0当量)のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を超音波浴中で2時間処理した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(250mm×20mm,逆相,38分,10から100%までのアセトニトリル/水,0.1%のギ酸で酸性化,25ml/分)によって精製した。収量:5mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.67分;MS(ESI 正):m/z=589(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.82(brs,1H),10.74(brs,1H),8.07(d,1H),7.92−7.86(m,2H),7.80−7.69(m,4H),7.48(t,1H),7.31(s,1H),6.55(s,1H),5.91−5.72(m,1H),3.41−3.35(m,1H,一部隠れている),3.34(s,3H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.41−2.34(m,2H)。
[実施例81]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
12mg(0.026mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.038mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:10mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.52分;MS(ESI 正):m/z=589(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(brs,1H),8.86(d,1H),8.22(dd,1H),8.08(d,1H),8.04−7.98(m,2H),7.79(dd,1H),7.70(d,1H),7.52(s,1H),7.48(t,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.90−5.61(m,1H),3.43−3.36(m,1H),3.34(s,3H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.45−2.36(m,2H,一部隠れている)。
[実施例82]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
12mg(0.026mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.038mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:10mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.61分;MS(ESI 正):m/z=606(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.08(d,1H),7.79(dd,1H),7.72−7.64(m,3H),7.56−7.49(m,2H),7.50(t,1H,一部隠れている),7.43(dd,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.89−5.62(m,1H),3.42−3.35(m,1H,一部隠れている),3.34(s,3H,一部隠れている),3.23(s,3H),2.42−2.34(m,2H)。
[実施例83]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
12mg(0.026mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.038mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:11mg(理論値の72%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.65分;MS(ESI 正):m/z=599(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(brs,1H),8.25(s,1H),8.14−8.11(m,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.48(t,1H,一部隠れている),7.35(s,1H),7.31(dd,1H),6.55(s,1H),5.90−5.68(m,1H),4.13(s,3H),3.42−3.35(m,1H,一部隠れている),3.34(s,3H,一部隠れている),3.24(s,3H),2.42−2.31(m,2H)。
[実施例84]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
12mg(26μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.038mmol,1.5当量)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:14mg(理論値の91%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.62分;MS(ESI 正):m/z=603(M+H)+,
純度 1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.88(d,1H),8.69−8.62(m,1H),8.21(dd,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(d,1H),7.47(t,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.91−5.66(m,1H),3.43−3.36(m,1H,一部隠れている),3.34(s,3H),3.31−3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.80(d,3H),2.45−2.36(m,2H)。
[実施例85]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
12mg(26μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジイ(dii)フルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.038mmol,1.5当量)のキノキサリン−6−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:14mg(理論値の92%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.70分;MS(ESI 正):m/z=597(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.97(brs,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.11−8.05(m,2H),8.01(dd,1H),7.79(dd,1H),7.72(d,1H),7.49(t,1H),7.36(s,1H),6.57(s,1H),5.99−5.75(m,1H),3.45−3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.24(s,3H),2.46−2.39(m,2H)。
[実施例86]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
100mg(0.214mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と32.2mg(0.235mmol)の4−アミノ安息香酸(2.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:54mg(理論値の42%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.72分;MS(ESI 正):m/z=587(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.72(br.s.,1H),10.73(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.90(d,2H),7.75(d,2H),7.69(s,1H),7.62−7.57(m,1H),7.56−7.52(m,1H),7.44−7.40(m,1H),7.31(s,1H),6.40(s,1H),5.79(br.s.,1H),3.38−3.27(m,一部隠れている),3.21(s,3H),2.42−2.33(m,2H)。
[実施例87]
2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.107mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と26.5mg(純度89%,0.160mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.6mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.71分;MS(ESI 正):m/z=597(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.11(s,2H),7.89−7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.63−7.58(m,1H),7.57−7.52(m,2H),7.43−7.40(m,1H),7.36−7.28(m,2H),6.40(s,1H),5.80(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.45−3.31(m,一部隠れている),3.30−3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.40−2.33(m,2H)。
[実施例88]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
50.0mg(0.107mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と22.7mg(0.160mmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(0.6mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:26mg(理論値の40%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.62分;MS(ESI 正):m/z=587(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.89(br.s.,1H),8.88−8.84(m,1H),8.24−8.17(m,1H),8.13−8.07(m,1H),8.04−7.98(m,2H),7.93−7.72(m,1H),7.70(s,1H),7.62−7.49(m,3H),7.45−7.40(m,1H),7.34−7.25(m,1H),6.41(s,1H),5.78(br.s.,1H),3.41−3.23(m,一部隠れている),3.22(s,3H),2.45−2.34(m,2H)。
[実施例89]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
50.0mg(115μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と26.6mg(173μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.6mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:58mg(理論値の87%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.61分;MS(ESI 正):m/z=570(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.87−10.70(m,1H),8.07(d,1H),7.75(dd,1H),7.72−7.63(m,3H),7.58−7.48(m,2H),7.47−7.40(m,1H),7.29(s,1H),6.51(s,1H),5.78(br.s.,1H),3.45−3.37(m,1H),3.40−3.20(m,一部隠れている),2.45−2.35(m,2H),2.34(s,3H)。
[実施例90]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
50.0mg(115μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と17.4mg(0.127mmol)の4−アミノ安息香酸(1.4mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の37%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.67分;MS(ESI 正):m/z=553(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.72(br.s.,1H),10.72(br.s.,1H),8.07(d,1H),7.91(d,2H),7.79−7.72(m,3H),7.69−7.65(m,1H),7.30(s,1H),6.51(s,1H),5.79(br.s.,1H),3.45−3.36(m,1H),3.35−3.20(m,一部隠れている),2.44−2.36(m,2H),2.33(s,3H)。
[実施例91]
2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.12mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と28.6mg(純度89%,0.46mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.6mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:29mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.65分;MS(ESI 正):m/z=563(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),8.07(d,1H),7.78−7.72(m,1H),7.67(d,1H),7.58−7.51(m,1H),7.37−7.27(m,2H),6.51(s,1H),5.81(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.43−3.36(m,1H),3.35−3.20(m,一部隠れている),2.41−2.28(m,5H)。
[実施例92]
4−tert−ブトキシ−N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタンアミド(ラセミ体)
38.8mg(81μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と15.4mg(106μmol)のキノキサリン−6−アミンを2.0mlのピリジンとともに一般方法5に従って反応させた。収量:25mg(理論値の52%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.04分;MS(ESI 正):m/z=603(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.94(br.s.,1H),8.91−8.81(m,1H),8.59−8.53(m,1H),8.10−8.00(m,3H),7.78−7.72(m,1H),7.64(br.s.,1H),7.33(s,1H),6.54(s,1H),5.88(br.s.,1H),3.48−3.39(m,1H),3.35(s,3H),2.45−2.30(m,5H),1.09(s,9H)。
[実施例93]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
38.8mg(81μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と16.3mg(106μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを2.0mlのピリジンとともに一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESI 正):m/z=612(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(br.s.,1H),8.06(d,1H),7.76(d,1H),7.71−7.59(m,3H),7.57−7.49(m,2H),7.48−7.43(m,1H),7.27(s,1H),6.53(s,1H),5.79(br.s.,1H),3.45−3.37(m,1H),3.33(s,3H),3.27−3.22(m,1H),2.34−2.32(m,5H),1.08(s,9H)。
[実施例94]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
38.8mg(81μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と14.5mg(106μmol)の4−アミノ安息香酸(2.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の47%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=595(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),8.06(d,1H),7.90(d,2H),7.80−7.71(m,3H),7.63(br.s.,1H),7.28(s,1H),6.52(s,1H),5.82(br.s.,1H),3.45−3.36(m,1H),3.35−3.20(m,一部隠れている),2.41−2.27(m,5H),1.08(s,9H)。
[実施例95]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
38.7mg(81μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と15.6mg(106μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを2.0mlのピリジンとともに一般方法5に従って反応させた。収量:26mg(理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=605(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.34(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),8.06(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(br.s.,1H),7.54(d,1H),7.38−7.26(m,2H),6.52(s,1H),5.82(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.44−3.36(m,1H),3.35−3.20(m,一部隠れている),2.40−2.25(m,5H),1.09(s,9H)。
[実施例96]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
35.3mg(0.07mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と10.7mg(0.08mmol)の4−アミノ安息香酸(0.83mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:22mg(理論値の50%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.74分;MS(ESI 正):m/z=619(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),7.90(d,2H),7.75(d,2H),7.69(br.s.,1H),7.59−7.48(m,3H),7.37(d,1H),7.30(s,1H),6.38(s,1H),5.76(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),3.41−3.25(m,一部隠れている),3.23(s,3H),2.44−2.27(m,2H)。
[実施例97]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35.3mg(0.07mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と16.0mg(0.11mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.38mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:22mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.69分;MS(ESI 正):m/z=633(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.97−10.65(m,1H),8.89−8.85(m,1H),8.68−8.61(m,1H),8.24−8.17(m,1H),8.00(d,1H),7.76−7.64(m,1H),7.58−7.48(m,3H),7.39−7.34(m,1H),7.32−7.25(m,1H),6.39(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),3.45−3.24(m,一部隠れている),3.23(s,3H),2.80(d,3H),2.46−2.28(m,2H)。
[実施例98]
2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
35.3mg(0.07mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と17.5mg(純度89%,0.11mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.38mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:13mg(理論値の30%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.73分;MS(ESI 正):m/z=629(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.34(br.s.,1H),8.27−8.20(m,1H),8.14−8.09(m,1H),7.69(br.s.,1H),7.61−7.46(m,4H),7.39−7.26(m,42),6.39(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),4.13(s,3H),3.43−3.25(m,一部隠れている),3.24(s,3H),2.43−2.24(m,2H)。
[実施例99]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
83.3mg(純度81%,0.15mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と36.9mg(純度89%,0.22mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.80mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.58分;MS(ESI 正):m/z=582(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.29(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),8.12−8.09(m,1H),7.81−7.71(m,3H),7.54(d,1H),7.30(dd,1H),7.24(s,1H),6.46(s,1H),5.76−5.65(m,1H),4.13(s,3H),3.40−3.28(m,一部隠れている),3.21(s,3H),3.19−3.13(m,1H),2.38−2.26(m,2H)。
[実施例100]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
83.3mg(純度81%,0.15mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と34.4mg(0.22mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.8mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:21mg(理論値の22%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.53分;MS(ESI 正):m/z=589(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(br.s.,1H),8.63(s,1H),7.81−7.72(m,3H),7.71−7.61(m,2H),7.55−7.47(m,2H),7.42(dd,1H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),5.63(br.s.,1H),3.40−3.25(m,一部隠れている),3.20(s,3H),3.17−3.10(m,1H),2.38−2.29(m,2H)。
[実施例101]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
83.3mg(純度81%,0.15mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)と22.5mg(0.16mmol)の4−アミノ安息香酸(1.75mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:3mg(理論値の3%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.59分;MS(ESI 正):m/z=572(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.47(br.s.,1H),8.63(s,1H),7.90−7.83(m,2H),7.81−7.72(m,3H),7.65−7.58(m,2H),7.21(s,1H),6.45(s,1H),5.68(br.s.,1H),3.42−3.25(m,一部隠れている),3.20(s,3H),3.18−3.11(m,2H),2.36−2.28(m,2H)。
[実施例102]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
48mg(97μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と19mg(126μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESI 正):m/z=631(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(br.s.,1H),8.64(s,1H),7.81−7.72(m,1H),7.71−7.62(m,1H),7.56−7.47(m,1H),7.43(d,1H),7.18(s,1H),6.46(s,1H),5.72−5.61(m,1H),3.40−3.25(m,一部隠れている),3.20−3.10(m,1H),2.35−2.25(m,2H),1.05(s,9H)。
[実施例103]
4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
48.0mg(97μmol)の4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と18.5mg(126μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESI 正):m/z=624(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.27(s,1H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.82−7.72(m,2H),7.68(s,1H),7.53(d,1H),7.31(d,1H),7.23(s,1H),6.45(s,1H),5.77−5.66(m,1H),4.12(s,3H),3.23−3.11(m,1H),2.32−2.21(m,2H),1.06(s,9H)。
[実施例104]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
30.0mg(71.5μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と10.3mg(75.0μmol)の4−アミノ安息香酸(0.4mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:27mg(81%純粋,理論値の57%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESI 正):m/z=539[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(br s,1H),10.71(s,1H),7.90(d,2H),7.75−7.67(m,3H),7.63(d,1H),7.58(d,1H),7.39(t,1H),7.23(s,1H),6.90(dd,1H),6.46(s,1H),5.72−5.63(m,1H),3.41(s,3H),2.13−1.98(m,2H),1.28−1.12(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例105]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタンアミド(ラセミ体)
30.0mg(71.5μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と15.6mg(107μmol)のキノキサリン−6−アミンを590μlのピリジンとともに一般方法5に従って反応させた。収量:28.0mg(純度83%,理論値の59%)
LC/MS[方法2]:Rt=2.86分;MS(ESI 正):m/z=547[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.53−8.50(m,1H),8.09−8.05(m,1H),7.99−7.94(m,1H),7.71−7.66(m,1H),7.64(d,1H),7.59(d,1H),7.40(t,1H),7.28(s,1H),6.91(dd,1H),6.48(s,1H),5.77−5.69(m,1H),3.43(s,3H),2.20−2.06(m,2H),1.31−1.16(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例106]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)
30.0mg(71.5μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と16.1mg(107μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(590μlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:27.0mg(理論値の69%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESI 正):m/z=549[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.72−7.66(m,1H),7.63(d,1H),7.61−7.53(m,2H),7.39(t,1H),7.30−7.25(m,2H),6.91(dd,1H),6.46(s,1H),5.74−5.65(m,1H),4.13(s,3H),3.41(s,3H),2.09−1.98(m,2H),1.30−1.13(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例107]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
30.0mg(68.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と14.6mg(103μmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:28.0mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=555[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(s,1H),8.83(d,1H),8.20(dd,1H),8.04−7.98(m,2H),7.72−7.67(m,1H),7.66(d,1H),7.64(d,1H),7.59(d,1H),7.52(br s,1H),7.25(d,1H),7.22(s,1H),6.48(s,1H),5.68(br dd,1H),3.38(s,3H),2.18−2.01(m,2H),1.30−1.12(m,2H),0.95−0.88(m,3H)。
[実施例108]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)
30.0mg(68.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−フルオロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と15.5mg(103μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:29mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESI 正):m/z=565[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.71−7.67(m,1H),7.65(dd,2H),7.59(d,1H),7.54(d,1H),7.29−7.24(m,3H),6.47(s,1H),5.74−5.67(m,1H),4.13(s,3H),3.39(s,3H),2.10−1.98(m,2H),1.21(br d,2H),0.92(t,3H)。
[実施例109]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
30.0mg(68.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と9.9mg(72.2μmol)の4−アミノ安息香酸を一般方法5に従って反応させた。収量:26.0mg(95%純粋,理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESI 正):m/z=555[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(br s,1H),10.70(s,1H),7.90(d,2H),7.74−7.68(m,3H),7.66−7.63(m,2H),7.59(d,1H),7.25(d,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),5.72−5.66(m,1H),3.38(m,3H),2.14−1.99(m,2H),1.27−1.12(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例110]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
28.0mg(純度80%,42.9μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と10.2mg(64.3μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(350μlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:14.0mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESI 正):m/z=622[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(br s,1H),7.89(s,1H),7.85(s,1H),7.75−7.71(m,1H),7.71−7.61(m,4H),7.55−7.48(m,2H),7.40(dd,1H),7.17(s,1H),6.52(s,1H),5.64(br s,1H),3.33(s,3H),3.30−3.26(m,1H),3.17(s,3H),3.15−3.02(m,1H),2.39−2.27(m,2H)。
[実施例111]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
28.0mg(純度80%,42.9μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸の塩酸塩(ラセミ体)と9.66mg(64.3μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(350μlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:12.0mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESI 正):m/z=615[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.28(br s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.75−7.70(m,1H),7.70−7.65(m,2H),7.53(d,1H),7.29(dd,1H),7.22(s,1H),6.51(s,1H),5.71(br s,1H),4.12(s,3H),3.34(s,3H),3.29−3.24(m,1H),3.18(s,3H),3.15−3.05(m,1H),2.37−2.26(m,2H)。
[実施例112]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
40.0mg(95.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と13.7mg(99.8μmol)の4−アミノ安息香酸(500μlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:37.4mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.59分;MS(ESI 正):m/z=523[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(s,1H),10.73(s,1H),9.67(s,1H),7.90(d,2H),7.83−7.81(m,2H),7.79−7.77(m,1H),7.73(d,2H),7.16(s,1H),6.50(s,1H),5.67(dd,1H),3.29(s,3H),2.09−1.98(m,2H),1.28−1.11(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例113]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
40.0mg(95.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と22.7mg(143μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:41.3mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.53分;MS(ESI 正):m/z=540[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s,1H),9.68(s,1H),7.82(d,2H),7.78(t,1H),7.69(t,1H),7.63(dd,1H),7.57−7.48(m,2H),7.39(dd,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.63(dd,1H),3.29−3.28(m,3H),2.10−1.98(m,2H),1.27−1.11(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例114]
4−{[(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー1)
96.4mgの4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、42.8mgのエナンチオマー2(キラルHPLC:Rt=14.0分)と41.2mgの標題化合物である実施例114(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=8.0分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IC SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak IC SFC 5μm,250mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:R
t=1.51分;MS(ESI 正):m/z=540[M+H]
+
[実施例115]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
40.0mg(95.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と20.6mg(純度95%,143μmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:40.2mg(理論値の81%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.45分;MS(ESI 正):m/z=523[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s,1H),9.68(s,1H),8.82(d,1H),8.21(dd,1H),8.05−7.97(m,2H),7.85−7.81(m,2H),7.78(t,1H),7.52(br s,1H),7.16(s,1H),6.52(s,1H),5.66(dd,1H),3.29(s,3H),2.12−2.00(m,2H),1.29−1.12(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例116]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]−アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
40.0mg(95.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と22mg(143μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:39.6mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.53分;MS(ESI 正):m/z=537[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s,1H),9.68(s,1H),8.83(d,1H),8.68−8.62(m,1H),8.19(dd,1H),8.00(d,1H),7.84−7.81(m,2H),7.78(t,1H),7.16(s,1H),6.51(s,1H),5.68−5.62(m,1H),3.29(s,3H),2.80(d,3H),2.12−2.00(m,2H),1.28−1.12(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例117]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタンアミド(ラセミ体)
40.0mg(95.1μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と20.7mg(143μmol)のキノキサリン−6−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:37.4mg(理論値の74%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.62分;MS(ESI 正):m/z=531[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.94(s,1H),9.69(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.84−7.81(m,2H),7.80−7.78(m,1H),7.21(s,1H),6.52(s,1H),5.75−5.69(m,1H),3.31(s,3H),2.15−2.04(m,2H),1.32−1.15(m,2H),0.93(t,3H)。
[実施例118]
N−(キノキサリン−6−イル)−(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタンアミド(エナンチオマー2)
103mgのN−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、47.3mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=7.1分)と40.0mgの標題化合物である実施例118(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=11.6分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak ID SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak ID SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:R
t=1.62分;MS(ESI 正):m/z=531[M+H]
+
[実施例119]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)
35mg(83.2μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と18.4mg(125μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.57分;MS(ESI 正):m/z=533[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.37(s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.13−8.11(m,1H),7.83−7.81(m,2H),7.80−7.77(m,1H),7.54(d,1H),7.27(dd,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.69(t,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),2.01(q,2H),1.21(td,2H),0.94−0.89(m,3H)。
[実施例120]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2)
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(90.0mg,169μmol)(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、41.1mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=4.8分)と43.0mgの標題化合物である実施例120(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.7分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak AZ SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:R
t=1.56分;MS(ESI 正):m/z=533[M+H]
+
[実施例121]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
39.0mg(純度85%,73.2μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸(ラセミ体)と17.4mg(110μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを1.0mlのピリジン中で混合した。次いで、139μl(0.22mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を室温で滴下し、混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を室温にし、次いで、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:36mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.66分;MS(ESI 正):m/z=589[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),8.70(s,1H),7.79(s,2H),7.74(s,1H),7.72−7.61(m,2H),7.57−7.48(m,2H),7.38(dd,1H),7.21(t,1H),7.15(s,1H),6.50(s,1H),5.63(dd,1H),3.26(s,3H),2.12−1.96(m,2H),1.27−1.08(m,2H),0.93−0.86(m,3H)。
[実施例122]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)
39.0mg(純度85%,73.2μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸(ラセミ体)と16.2mg(110μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:38.4mg(理論値の90%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.72分;MS(ESI 正):m/z=582[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.71(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.81−7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.54(d,1H),7.36−7.07(m,3H),6.50(s,1H),5.69(t,1H),4.13(s,3H),3.27(s,3H),2.01(q,2H),1.28−1.11(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例123]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2)
96.4mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、43.4mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=3.5分)と35.1mgの標題化合物である実施例123(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.1分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak IA SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:R
t=0.93分;MS(ESI 正):m/z=582[M+H]
+
[実施例124]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
39.0mg(純度85%,73.2μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸(ラセミ体)と16.9mg(110μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:36.2mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.68分;MS(ESI 正):m/z=586[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.86(br s,1H),8.85(d,1H),8.70(s,1H),8.65(q,1H),8.18(dd,1H),8.00(d,1H),7.81−7.76(m,2H),7.74(t,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.65(dd,1H),3.26(s,3H),2.80(d,3H),2.14−1.99(m,2H),1.27−1.08(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例125]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
35.0mg(76.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と18.3mg(115μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを1.0mlのピリジン中で混合した。次いで、137μl(0.23mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を室温で滴下し、混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を室温にし、次いで、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:33.1mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.70分;MS(ESI 正):m/z=573[M+H]+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),8.59(s,1H),7.81−7.72(m,3H),7.72−7.61(m,2H),7.57−7.49(m,2H),7.39(dd,1H),7.18(s,1H),6.47(s,1H),5.64(br dd,1H),3.31(s,3H),2.13−1.97(m,2H),1.27−1.12(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例126]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタンアミド(ラセミ体)
35.0mg(76.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と16.7mg(115μmol)のキノキサリン−6−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:37.3mg(理論値の86%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.81分;MS(ESI 正):m/z=564[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.60(s,1H),8.52(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.81−7.72(m,3H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),5.73(dd,1H),3.34(s,3H),2.19−2.04(m,2H),1.31−1.15(m,2H),0.93(t,3H)。
[実施例127]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35.0mg(76.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と17.8mg(115μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:36.8mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.71分;MS(ESI 正):m/z=570[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s,1H),8.85(d,1H),8.68−8.62(m,1H),8.59(s,1H),8.19(dd,1H),8.00(d,1H),7.81−7.73(m,3H),7.19(s,1H),6.47(s,1H),5.66(dd,1H),3.31(s,3H),2.80(d,3H),2.16−2.02(m,2H),1.28−1.13(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例128]
5−{[(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2)
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(122mg,214μmol)(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、51.8mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=4.1分)と52.7mg(純度100%,理論値の43%)の標題化合物である実施例128(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.1分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak IA SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.72分;MS(ESI 正):m/z=570[M+H]+。
[実施例129]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)
35.0mg(76.8μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と17.0mg(115μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34.4mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=566[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,1H),7.81−7.72(m,3H),7.55(d,1H),7.28(dd,1H),7.24(s,1H),6.46(s,1H),5.70(t,1H),4.13(s,3H),3.31(s,3H),2.08−1.98(m,2H),1.30−1.07(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例130]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2)
122mgの2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、50.1mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=3.9分)と48.4mgの標題化合物である実施例130(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.65分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/メタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak IA SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のメタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:R
t=1.74分;MS(ESI 正):m/z=566[M+H]
+
[実施例131]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
32.0mg(79.0μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と18.3mg(119μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.65mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:33mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESI 正):m/z=538[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.92(s,1H),8.86(d,1H),8.66(q,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.66−7.57(m,2H),7.44(d,1H),7.31(s,1H),6.37(s,1H),5.74−5.67(m,1H),4.32−4.22(m,2H),3.58(s,3H),3.29−3.12(m,2H),2.80(d,3H),2.17−2.05(m,2H),1.38−1.19(m,2H),0.94(t,3H)。
[実施例132]
2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)
32.0mg(79.0μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と17.8mg(119μmol)の5−アミノ−2−メチル−2H−インダゾール(0.65mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:33mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESI 正):m/z=534[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.41(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.66−7.62(m,1H),7.61−7.57(m,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.38(s,1H),7.29(dd,1H),6.36(s,1H),5.77−5.71(m,1H),4.32−4.22(m,2H),4.13(s,3H),3.58(s,3H),3.29−3.12(m,2H),2.11−2.01(m,2H),1.37−1.20(m,2H),0.94(t,3H)。
[実施例133]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
32.0mg(79.0μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と18.8mg(119μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.65mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:29mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESI 正):m/z=541[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(s,1H),7.72−7.63(m,3H),7.61−7.57(m,1H),7.56−7.48(m,2H),7.44(d,1H),7.41(dd,1H),7.31(s,1H),6.37(s,1H),5.68(dd,1H),4.32−4.23(m,2H),3.58(s,3H),3.29−3.13(m,2H),2.15−2.01(m,2H),1.36−1.18(m,2H),0.93(t,3H)。
[実施例134]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタンアミド(ラセミ体)
32.0mg(79.0μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と17.2mg(119μmol)のキノキサリン−6−アミン(0.65mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:30mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESI 正):m/z=532[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.99(s,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.08(d,1H),7.99(dd,1H),7.67−7.63(m,1H),7.61−7.57(m,1H),7.46(d,1H),7.37(s,1H),6.38(s,1H),5.78(t,1H),4.33−4.23(m,2H),3.60(s,3H),3.29−3.13(m,2H),2.14(q,2H),1.40−1.23(m,2H),0.96(t,3H)。
[実施例135]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
32.0mg(79.0μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタン酸(ラセミ体)と16.8mg(119μmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(0.65mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=524[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.84(d,1H),8.23(dd,1H),8.04−7.99(m,2H),7.66−7.63(m,1H),7.61−7.57(m,1H),7.52(br s,1H),7.45(d,1H),7.32(s,1H),6.37(s,1H),5.71(dd,1H),4.32−4.23(m,2H),3.58(s,3H),3.29−3.12(m,2H),2.17−2.06(m,2H),1.37−1.20(m,2H),0.94(t,3H)。
[実施例136]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサノイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35.0mg(純度93%,77.9μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)と16.9mg(純度95%,117μmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:32mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.55分;MS(ESI 正):m/z=537[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s,1H),9.67(s,1H),8.82(d,1H),8.20(dd,1H),8.04−7.97(m,2H),7.85−7.80(m,2H),7.80−7.77(m,1H),7.52(br s,1H),7.16(s,1H),6.52(s,1H),5.63(t,1H),3.28(s,3H),2.08(q,2H),1.39−1.22(m,2H),1.22−1.07(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例137]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
35.0mg(純度93%,77.9μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)と18.6mg(117μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の72%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.62分;MS(ESI 正):m/z=554[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),9.67(s,1H),7.84−7.80(m,2H),7.79−7.77(m,1H),7.68(t,1H),7.66−7.61(m,1H),7.57−7.48(m,2H),7.39(dd,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.60(t,1H),3.28(s,3H),2.05(q,2H),1.36−1.23(m,2H),1.21−1.05(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例138]
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
35.0mg(純度93%,77.9μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)と11.2mg(81.8μmol)の4−アミノ安息香酸(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31.7mg(理論値の74%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.68分;MS(ESI 正):m/z=537[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.72(s,1H),9.67(s,1H),7.92−7.87(m,2H),7.84−7.81(m,2H),7.80−7.77(m,1H),7.75−7.69(m,2H),7.16(s,1H),6.51(s,1H),5.65(t,1H),3.28(s,3H),2.05(q,2H),1.36−1.24(m,2H),1.21−1.07(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例139]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ヘキサンアミド(ラセミ体)
35.0mg(純度93%,77.9μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)と17.2mg(117μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:32.8mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.68分;MS(ESI 正):m/z=547[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(s,1H),9.67(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.84−7.80(m,2H),7.80−7.77(m,1H),7.54(d,1H),7.27(d,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.70−5.64(m,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),2.09−1.95(m,2H),1.37−1.24(m,2H),1.23−1.07(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例140]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサンアミド(ラセミ体)
35.0mg(純度93%,77.9μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)と17.0mg(117μmol)のキノキサリン−6−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34.5mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.73分;MS(ESI 正):m/z=545[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.94(s,1H),9.68(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.84−7.82(m,2H),7.80−7.79(m,1H),7.21(s,1H),6.53(s,1H),5.74−5.66(m,1H),3.31(s,3H),2.11(q,2H),1.38−1.25(m,2H),1.25−1.09(m,2H),0.89(t,3H)。
[実施例141]
5−{[2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサノイル]アミノ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
35.0mg(純度93%,77.9μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ヘキサン酸(ラセミ体)と18.0mg(117μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:32.7mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.64分;MS(ESI 正):m/z=551[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s,1H),9.67(s,1H),8.84(d,1H),8.65(q,1H),8.19(dd,1H),8.00(d,1H),7.84−7.81(m,2H),7.79−7.77(m,1H),7.16(s,1H),6.52(s,1H),5.66−5.59(m,1H),3.28(s,3H),2.80(d,3H),2.08(q,2H),1.36−1.24(m,2H),1.22−1.07(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例142]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
50.0mg(純度81%,86.7μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)と12.5mg(91.1μmol)の4−アミノ安息香酸(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:31.8mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.83分;MS(ESI 正):m/z=586[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.71(s,1H),8.73(s,1H),7.90(d,2H),7.78(s,2H),7.76−7.70(m,3H),7.36−7.06(m,2H),6.50(s,1H),5.67−5.61(m,1H),3.26(s,3H),2.05(q,2H),1.36−1.23(m,2H),1.22−1.07(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例143]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
50.0mg(純度81%,86.7μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)と18.8mg(純度95%,130μmol)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:35.8mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.71分;MS(ESI 正):m/z=586[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s,1H),8.83(d,1H),8.73(s,1H),8.19(dd,1H),8.05−7.97(m,2H),7.81−7.74(m,3H),7.52(br s,1H),7.36−7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.68−5.58(m,1H),3.26(s,3H),2.08(q,2H),1.36−1.25(m,2H),1.22−1.08(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例144]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
50.0mg(純度81%,86.7μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)と20.7mg(130μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:42.7mg(理論値の81%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.78分;MS(ESI 正):m/z=603[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),8.72(s,1H),7.81−7.76(m,2H),7.76−7.73(m,1H),7.68(t,1H),7.63(dd,1H),7.52(br d,2H),7.38(dd,1H),7.35−7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.64−5.57(m,1H),3.26(s,3H),2.11−2.00(m,2H),1.36−1.25(m,2H),1.14(dt,2H),0.87(t,3H)。
[実施例145]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ヘキサンアミド(ラセミ体)
50.0mg(純度81%,86.7μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)と19.2mg(130μmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:22.9mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.83分;MS(ESI 正):m/z=596[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.73(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,1H),7.80−7.76(m,2H),7.75−7.73(m,1H),7.54(d,1H),7.27(dd,1H),7.36−7.06(m,2H),6.50(s,1H),5.70−5.64(m,1H),4.12(s,3H),3.26(s,3H),2.04(br s,2H),1.37−1.25(m,2H),1.20−1.09(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例146]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサンアミド(ラセミ体)
50.0mg(純度81%,86.7μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)と18.9mg(130μmol)のキノキサリン−6−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:36.6mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESI 正):m/z=594[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.74(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.96(dd,1H),7.81−7.77(m,2H),7.77−7.74(m,1H),7.36−7.06(m,2H),6.52(s,1H),5.73−5.66(m,1H),3.28(s,3H),2.11(q,2H),1.39−1.26(m,2H),1.25−1.10(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例147]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
50.0mg(純度81%,86.7μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)と20.1mg(130μmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34.7mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.79分;MS(ESI 正):m/z=600[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(br s,1H),8.85(d,1H),8.74−8.71(m,1H),8.65(d,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.80−7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.35−7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.65−5.59(m,1H),3.26(s,3H),2.80(d,3H),2.12−2.04(m,2H),1.37−1.23(m,2H),1.22−1.08(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例148]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
11mg(0.017mmol)の4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を一般方法1に従って反応させた。収量:5mg(理論値の47%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.31分;MS(ESI 負):m/z=575(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(brs,1H),8.13−8.09(m,1H),7.92−7.89(m,2H),7.81(dd,1H),7.75−7.70(m,3H),7.33(s,1H),6.58(s,1H),5.79−5.55(m,1H),3.36(s,3H),2.21−2.06(m,2H),0.89(t,3H)。
[実施例149]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
10mg(0.022mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.22分;MS(ESI 負):m/z=575(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.95(brs,1H),8.85(s,1H),8.21(dd,1H),8.12(d,1H),8.05−7.98(m,2H),7.81(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(brs,1H),7.32(s,1H),6.59(s,1H),5.78−5.49(m,1H),3.36(s,3H),2.29−2.02(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例150]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
10mg(0.022mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の58%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.26分;MS(ESI 負):m/z=592(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(brs,1H),8.12(d,1H),7.81(dd,1H),7.74(d,1H),7.73−7.62(m,2H),7.57−7.49(m,2H),7.39(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.71−5.53(m,1H),3.36(s,3H,一部隠れている),2.23−2.04(m,2H),0.89(t,3H)。
[実施例151]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
10mg(0.022mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.31分;MS(ESI 負):m/z=585(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.40(brs,1H),8.25(s,1H),8.16−8.07(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.55(d,1H),7.38(s,1H),7.28(dd,1H),6.58(s,1H),5.74−5.62(m,1H),4.13(s,3H),3.36(s,3H),2.22−2.01(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例152]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
10mg(22μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)のキノキサリン−6−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:11mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.34分;MS(ESI 負):m/z=583(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.99(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.56−8.52(m,1H),8.15−8.05(m,2H),7.97(dd,1H),7.81(dd,1H),7.75(d,1H),7.37(s,1H),6.60(s,1H),5.79−5.63(m,1H),3.38(s,3H),2.28−2.09(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例153]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
10mg(22μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.03mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の59%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.32分;MS(ESI 負):m/z=606(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.15−8.03(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.70−7.61(m,2H),7.39(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.70−5.52(m,1H),3.36(s,3H),2.76(d,3H),2.22−2.05(m,2H),0.89(t,3H)。
[実施例154]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
11mg(0.018mmol)の4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)を一般方法1に従って反応させた。収量:2mg(理論値の20%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.72分;MS(ESI 負):m/z=557(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(brs,1H),10.76(brs,1H),8.08(d,1H),7.94−7.88(m,2H),7.78(dd,1H),7.76−7.69(m,3H),7.47(t,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.74−5.57(m,1H),3.34(s,3H),2.20−2.04(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例155]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
10mg(0.023mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.13分;MS(ESI 負):m/z=557(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(brs,1H),8.85(d,1H),8.21(dd,1H),8.08(d,1H),8.04−7.99(m,2H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.62−7.42(m,2H),7.30(s,1H),6.57(s,1H),5.74−5.56(m,1H),3.34(s,3H),2.25−2.07(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例156]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
10mg(0.023mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:9mg(理論値の69%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.19分;MS(ESI 負):m/z=574(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(brs,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.74−7.62(m,3H),7.60−7.33(m,4H),7.29(s,1H),6.56(s,1H),5.71−5.55(m,1H),3.34(s,3H),2.21−2.06(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例157]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
10mg(0.023mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:7mg(理論値の54%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.22分;MS(ESI 負):m/z=567(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.4(s,1H),8.25(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.47(t,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,1H),6.56(s,1H),5.73−5.61(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),2.22−1.98(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例158]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
10mg(23μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)のキノキサリン−6−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:11mg(理論値の85%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=567(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.98(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.12−8.05(m,2H),7.98(dd,1H),7.79(dd,1H),7.72(d,1H),7.47(t,1H),7.35(s,1H),6.58(s,1H),5.80−5.64(m,1H),3.37(s,3H),2.29−2.08(m,2H),0.93(t,3H)。
[実施例159]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
10mg(23μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.03mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:7mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.24分;MS(ESI 負):m/z=588(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.11−8.04(m,2H),7.79(dd,1H),7.72−7.62(m,3H),7.47(t,1H),7.40(dd,1H),7.29(s,1H),6.56(s,1H),5.70−5.50(m,1H),3.34(s,3H),2.77(d,3H),2.22−2.03(m,2H),0.90(t,3H)。
[実施例160]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
122.0mg(0.28mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と64.3mg(0.42mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(2.3mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:30mg(理論値の18%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.58分;MS(ESI 正):m/z=575(M+H)+,
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した:
350.0mg(0.80mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)を16.7mlのピリジンに溶解させ、0.76ml(1.28mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。混合物を40℃まで加熱し、次いで、159.8mg(1.04mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を40℃でさらに15分間撹拌し、次いで即座に減圧濃縮した。残渣を10mlのアセトニトリルに溶解させ、3mlの塩酸(1M)で酸性化し、次いで、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:270mg(理論値の59%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESI 正):m/z=575(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(br.s.,1H),8.72(s,1H),7.82−7.73(m,3H),7.72−7.60(m,2H),7.56−7.48(m,2H),7.40−7.33(m,1H),7.23−7.05(m,2H),6.51(s,1H),5.57−5.48(m,1H),3.26(s,3H),2.16−2.01(m,2H),0.80(t,3H)。
[実施例161]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
122mgの4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、11.3mgの標題化合物である実施例161(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=2.2分;100%ee,純度100%を得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AS−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AS SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例162]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
122.0mg(0.28mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と60.5mg(0.42mmol)のキノキサリン−6−アミン(2.3mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:115mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESI 正):m/z=566(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.92−8.81(m,2H),8.74(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(d,1H),7.83−7.72(m,3H),7.39−7.05(m,2H),6.53(s,1H),5.67−5.58(m,1H),3.28(s,3H),2.25−2.04(m,2H),0.84(t,3H)。
[実施例163]
N−(キノキサリン−6−イル)−(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタンアミド(エナンチオマー2)
115mgのN−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、42.2mgの標題化合物である実施例163(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.6分;100%ee,純度100%を得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/メタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素70%/メタノール30%;温度:40℃;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例164]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
122.0mg(0.28mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と61.4mg(0.42mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:111mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.63分;MS(ESI 正):m/z=568(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.73(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,1H),7.80−7.72(m,3H),7.54(d,1H),7.37−7.06(m,3H),6.50(s,1H),5.64−5.55(m,1H),4.13(s,3H),3.27(s,3H),2.17−1.95(m,2H),0.81(t,3H)。
[実施例165]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
110mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、42.7mgの標題化合物である実施例165(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=2.9分;100%ee,純度100%を得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例166]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
48.3mg(0.11mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と16.6mg(0.12mmol)の4−アミノ安息香酸(1.3mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:14mg(理論値の22%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.64分;MS(ESI 正):m/z=558(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.80(br.s.,1H),10.69(s,1H),8.73(s,1H),7.89(d,2H),7.81−7.66(m,5H),7.38−7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.61−5.52(m,1H),3.26(s,3H),2.18−1.97(m,2H),0.81(t,3H)。
[実施例167]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
101.0mg(0.24mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と45.7mg(0.31mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(6.3mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:93mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.65分;MS(ESI 負):m/z=550(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),8.13−8.10(m,1H),7.82−7.72(m,3H),7.55(d,1H),7.29−7.22(m,2H),6.47(s,1H),5.64−5.57(m,1H),4.13(s,3H),3.32(s,3H,一部隠れている),2.17−1.98(m,2H),0.83(t,3H)。
[実施例168]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
101mgの2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、33.9mgの標題化合物である実施例168(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.6分;100%ee,純度100%を得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/メタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素60%/メタノール40%;温度:40℃;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例169]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタンアミド(ラセミ体)
101.0mg(0.24mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と52.0mg(0.36mmol)のキノキサリン−6−アミン(2.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:102mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESI 正):m/z=550(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.90−8.83(m,2H),8.63(s,1H),8.52(d,1H),8.10−8.05(m,1H),7.97(dd,1H),7.82−7.73(m,3H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.67−5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.24−2.08(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例170]
N−(キノキサリン−6−イル)−(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタンアミド(エナンチオマー2)
101mgのN−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、35.0mgの標題化合物である実施例170(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=2.2分;100%ee,純度98%を得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例171]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
101.0mg(0.24mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と47.8mg(0.31mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(6.3mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:28mg(理論値の20%)。
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した:
239mg(0.57mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)を15.0mlのピリジンに溶解させ、次いで、605μl(1.02mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、次いで、113mg(0.74mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温にした。混合物を5mlのアセトニトリル/水(1:1)で希釈し、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:180mg(理論値の57%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.60分;MS(ESI 正):m/z=559(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),8.62(s,1H),7.82−7.73(m,3H),7.72−7.61(m,2H),7.57−7.48(m,2H),7.41−7.35(m,1H),7.18(s,1H),6.48(s,1H),5.58−5.49(m,1H),2.18−2.02(m,2H),0.82(t,3H)。
[実施例172]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
48.1mg(0.12mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と27.2mg(0.19mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:41mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.45分;MS(ESI 負):m/z=517(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.84−7.76(m,3H),7.55(d,1H),7.27(dd,1H),7.20(s,1H),6.51(s,1H),5.65−5.55(m,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),2.17−1.93(m,2H),0.82(t,3H)。
[実施例173]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロブチルプロパンアミド(ラセミ体)
70.0mg(0.15mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)と28.5mg(0.20mmol)のキノキサリン−6−アミン(4.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.94分;MS(ESI 正):m/z=590(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.90(s,1H),8.92−8.80(m,2H),8.59(s,1H),8.51(d,1H),8.11−8.05(m,1H),8.02−7.95(m,1H),7.84−7.70(m,3H),7.27(s,1H),6.46(s,1H),5.74−5.63(m,1H),3.36(s,3H),2.31−2.11(m,3H),1.98−1.69(m,6H),1.65−1.52(m,1H)。
[実施例174]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
10mg(23μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミドを一般方法5に従って反応させた。収量:10mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.70分;MS(ESI 正):m/z=558(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(brs,1H),8.85(d,1H),8.20(dd,1H),8.05−7.98(m,2H),7.79(d,1H),7.68(dd,1H),7.60(d,1H),7.54−7.49(m,1H),7.32(t,1H),7.26(s,1H),6.97−6.93(s,1H),6.47(s,1H),5.65−5.56(m,1H),3.34(s,3H),2.24−2.09(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例175]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
10mg(0.023mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の59%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.77分;MS(ESI 負):m/z=573(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(brs,1H),7.78(d,1H),7.72−7.63(m,3H),7.59(d,1H),7.56−7.49(m,2H),7.39(dd,1H),7.32(t,1H),7.25(s,1H),6.95(s,1H),6.46(s,1H),5.62−5.54(m,1H),3.34(s,3H),2.19−2.07(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例176]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
10mg(0.022mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:12mg(理論値の90%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.81分;MS(ESI 正):m/z=568(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.37(brs,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),7.78(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.55(d,1H),7.32(t,1H,一部隠れている),7.32−7.26(m,2H,一部隠れている),6.98−6.94(m,1H),6.45(s,1H),5.68−5.60(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),2.20−2.00(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例177]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
10mg(23μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と6mg(0.03mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドを一般方法5に従って反応させた。収量:12mg(理論値の86%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.84分;MS(ESI 正):m/z=589(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(brs,1H),8.09−8.04(m,1H),7.79(d,1H),7.70−7.62(m,3H),7.59(d,1H),7.39(dd,1H),7.32(t,1H),7.25(s,1H),6.95(s,1H),6.46(s,1H),5.63−5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.77(d,3H),2.19−2.06(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例178]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
10mg(23μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と5mg(0.03mmol,1.5当量)のキノキサリン−6−アミンを一般方法5に従って反応させた。収量:8mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.87分;MS(ESI 正):m/z=566(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.94(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.08(d,1H),7.97(dd,1H),7.79(d,1H),7.69(dd,1H),7.60(d,1H),7.33−7.32(m,1H,一部隠れている),7.32(t,1H,一部隠れている),6.97(s,1H),6.48(s,1H),5.71−5.64(m,1H),3.36(s,3H),2.27−2.12(m,2H),0.89(t,3H)。
[実施例179]
4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
51mg(0.086mmol)の4−[(4−tert−ブトキシ−2−{4−[5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾル−3−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)を0.86mlの水酸化リチウム水溶液(1M)と、2.48mlのTHF中で一般方法2に従って反応させた。収量:31mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.82分;MS(ESI 正):m/z=582(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(br.s.,1H),10.68(s,1H),7.90(d,2H),7.77(d,2H),7.68−7.62(m,1H),7.61−7.55(m,1H),7.40(br.s.,1H),7.30(s,1H),6.36(s,1H),5.80−5.70(m,1H),4.33−4.21(m,2H),3.57(s,3H),3.40−3.10(m,一部隠れている),2.40−2.26(m,2H),1.06(s,9H)。
[実施例180]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
32.6mgの4−({2−[4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾル−4−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)(実施例86)のエナンチオマー分離により、3.3mgの標題化合物である実施例180(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=2.6分;100%ee,純度95%を得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralcel OX−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素83%/エタノール17%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:OX 20 SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素80%/エタノール20%;温度:40℃;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
[実施例181]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(14.5mg,23μmol)(ラセミ体)(実施例74)のエナンチオマー分離により、3.4mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.8分)と2.0mgの標題化合物である実施例181(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.9分;98%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素80%/メタノール20%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のメタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS(方法10):Rt=1.76分;MS(ESI 負):m/z=622[M−H]−。
[実施例182]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
85.8mgの4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)(実施例121)のエナンチオマー分離により、39.3mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.3分)と32.5mgの標題化合物である実施例182(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=12.6分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AS−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AS SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESI 正):m/z=589[M+H]+。
[実施例183]
5−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2)
104mgの5−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)(実施例124)のエナンチオマー分離により、43.4mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=4.6分)と36.2mgの標題化合物である実施例183(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.2分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak ID SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak ID SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESI 正):m/z=586[M+H]+。
[実施例184]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
38.0mg(0.093mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)と18.6mg(0.121mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(2.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:33.0mg(理論値の65%)
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した:
300mg(86%純度,0.63mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)を16.7mlのピリジンに溶解させ、次いで、600μl(1.01mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、次いで、126mg(0.82mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温にした。混合物を5mlのアセトニトリル/水(1:1)で希釈し、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:234mg(理論値の68%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESI 正):m/z=545(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.68(s,1H),8.67(s,1H),7.81−7.60(m,5H),7.56−7.48(m,2H),7.41−7.34(m,1H),7.16(s,1H),6.46(s,1H),5.55−5.46(m,1H),3.33(s,3H),1.64(d,3H)。
[実施例185]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパンアミド(ラセミ体)
38.0mg(0.093mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)と17.5mg(0.121mmol)のキノキサリン−6−アミン(2.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34.2mg(理論値の69%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESI 正):m/z=536(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.67(s,1H),8.51(d,1H),8.11−8.04(m,1H),7.98(d,1H),7.82−7.71(m,3H),7.22(s,1H),6.48(s,1H),5.64−5.55(m,1H),3.35(s,3H),1.70(d,3H)。
[実施例186]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
収量:26.7mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESI 正):m/z=538(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.24(s,1H),8.67(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.81−7.73(m,2H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.27(dd,1H),7.21(s,1H),6.45(s,1H),5.65−5.57(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),1.63(d,3H)。
[実施例187]
2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)アセトアミド
50.0mg(0.138mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸と26.4mg(0.180mmol)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(3.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:19.3mg(理論値の29%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.69分;MS(ESI 正):m/z=491(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.23(s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.12−8.08(m,1H),7.84−7.81(m,2H),7.76(s,1H),7.55(d,1H),7.30−7.22(m,2H),6.49(s,1H),4.70(br.s.,2H),4.12(s,3H),3.24(s,3H)。
[実施例188]
5−[({4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}アセチル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
50.0mg(0.138mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸と27.2mg(0.180mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(3.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:26.5mg(理論値の39%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.68分;MS(ESI 正):m/z=495(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(s,1H),9.69(s,1H),8.91−8.81(m,1H),8.71−8.58(m,1H),8.13(dd,1H),8.00(d,1H),7.83(s,2H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),6.51(s,1H),4.75(br.s.,2H),3.24(s,3H),2.80(d,3H)。
[実施例189]
N−(キノキサリン−6−イル)−2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}アセトアミド
50.0mg(0.138mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸と26.1mg(0.180mmol)のキノキサリン−6−アミン(3.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:32.3mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.26分;MS(ESI 正):m/z=489(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s,1H),9.70(s,1H),8.91−8.80(m,2H),8.49(d,1H),8.08(d,1H),7.97−7.89(m,1H),7.85−7.76(m,3H),7.31(s,1H),6.52(s,1H),4.80(br.s.,2H),3.26(s,3H)。
[実施例190]
4−[({4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}アセチル)アミノ]安息香酸
50.0mg(0.138mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸と24.6mg(0.180mmol)の4−アミノ安息香酸(3.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:16.2mg(理論値の24%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.70分;MS(ESI 正):m/z=481(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.72(br.s.,1H),10.64(s,1H),9.68(s,1H),7.91(d,2H),7.83(s,2H),7.78−7.75(m,1H),7.70(d,2H),7.27(s,1H),6.50(s,1H),4.77−4.66(m,2H),3.24(s,3H)。
[実施例191]
4−[({4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}アセチル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド
50.0mg(0.138mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸と27.7mg(0.180mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(3.7mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:15.5mg(理論値の22%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.67分;MS(ESI 正):m/z=498(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.75(s,1H),9.69(s,1H),7.85−7.81(m,2H),7.76(s,1H),7.69(t,1H),7.65−7.59(m,1H),7.53(br.s.,2H),7.36−7.31(m,1H),7.29−7.24(m,1H),6.50(s,1H),4.71(br.s.,2H),3.24(s,3H)。
[実施例192]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
23mg(50μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と10mg(0.076mmol,1.5当量)の5−アミノピリジン−2−カルボキサミド(0.25mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の81%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.63分;MS(ESI 正):m/z=575(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.92(brs,1H),8.85(d,1H),8.21(dd,1H),8.08(d,1H),8.04−7.98(m,2H),7.74(dd,1H),7.67(d,1H),7.58(t,1H),7.55−7.51(m,1H),7.32(s,1H),6.59(s,1H),5.79−5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.24−2.13(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例193]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
23.0mg(0.050mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と12mg(0.076mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.25mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:22.0mg(理論値の75%)
LC/MS[方法10]:Rt=1.70分;MS(ESI 正):m/z=592(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(brs,1H),8.08(d,1H),7.75(dd,1H),7.73−7.64(m,3H),7.59(t,1H,一部隠れている),7.56−7.50(m,2H),7.39(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.68−5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.21−2.10(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例194]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
23.0mg(0.050mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と11mg(0.076mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.25mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=585(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.38(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),8.08(d,1H),7.74(dd,1H),7.67(d,1H),7.57(d,1H),7.54(t,1H),7.37(s,1H),7.28(dd,1H),6.57(s,1H),5.73−5.61(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),2.22−2.05(m,2H),0.88(t,3H)。
[実施例195]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(ラセミ体)
23mg(0.050mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と13mg(0.076mmol)の4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(0.25mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の74%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.78分;MS(ESI 正):m/z=606(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(brs,1H),8.11−8.04(m,2H),7.75(dd,1H),7.70−7.62(m,3H),7.58(t,1H),7.38(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.68−5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.76(d,3H),2.20−2.10(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例196]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(キノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
23mg(0.050mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸と11mg(0.076mmol)のキノキサリン−6−アミン(0.25mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の83%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.80分;MS(ESI 正):m/z=583(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.97(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.10−8.06(m,2H),7.97(dd,1H),7.75(dd,1H),7.68(d,1H),7.59(t,1H,一部隠れている),7.37(s,1H),6.60(s,1H),5.81−5.56(m,1H),3.36(s,3H),2.28−2.15(m,2H),0.91(t,3H)。
[実施例197]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
28mg(61μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と14mg(0.092mmol,1.5当量)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.34mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:34mg(理論値の92%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.32分;MS(ESI 負):m/z=591(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(brs,1H),7.81(d,1H),7.73−7.62(m,4H),7.56−7.49(m,2H),7.44−7.41(m,1H),7.39(dd,1H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.61−5.51(m,1H),3.32(s,3H),2.19−2.08(m,2H),0.85(t,3H)。
[実施例198]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
28mg(61μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾル−3−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と14mg(0.092mmol,1.5当量)の2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(0.34mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:33mg(理論値の92%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.95分;MS(ESI 正):m/z=586(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(brs,1H),8.25(s,1H),8.14−8.11(m,1H),7.81(d,1H),7.71(dd,1H),7.63(d,1H),7.55(d,1H),7.45(s,1H),7.31−7.26(m,2H),6.48(s,1H),5.68−5.61(m,1H),4.13(s,3H),3.33(s,3H),2.20−2.02(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例199]
6−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]キノリン−2−アミニウムホルメート(ラセミ体)
40mg(95μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と23mg(0.142mmol,1.5当量)のキノリン−2,6−ジアミン(0.52mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:4mg(理論値の7%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.23分;MS(ESI 正):m/z=564(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.46(s,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.86−7.71(m,4H),7.58−7.53(m,1H),7.43−7.38(m,1H),7.23(s,1H),6.73(d,1H),6.48(s,1H),6.37(brs,1H),5.63−5.57(m,1H),3.32(s,3H),2.17−1.99(m,2H),0.83(t,3H)。
[実施例200]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(3−メチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
130mg(307μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と73mg(0.46mmol,1.5当量)の3−メチルキノキサリン−6−アミン(1.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:126mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.23分;MS(ESI 負):m/z=562(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),8.38(d,1H),8.01(d,1H),7.90(dd,1H),7.83−7.72(m,3H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.67−5.57(m,1H),3.34(s,3H),2.68(s,3H),2.23−2.05(m,2H),0.85(t,3H)。
[実施例201]
(S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(3−メチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(3−メチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(114mg,0.202mmol)(ラセミ体)(実施例200)のエナンチオマー分離により、49mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=3.3分)と50mgの標題化合物である実施例201(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=6.4分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:70ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS(方法10):Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=564[M+H]+。
[実施例202]
4−{[(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
25mgの4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ペンタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)(実施例125)のエナンチオマー分離により、10.6mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=4.6分)と9.9mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.3分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素78%/エタノール22%;温度:40℃;流速:70ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC−MS[方法1]:R
t=0.92分;MS(ESI 正):m/z=573[M+H]
+
[実施例203]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
20mg(47μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と11mg(0.052mmol,1.1当量)の3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミン(0.23mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.43分;MS(ESI 負):m/z=616(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.10(s,1H),9.31(s,1H),8.65−8.61(m,2H),8.25(d,1H),8.15(dd,1H),7.82−7.73(m,3H),7.24(s,1H),6.50(s,1H),5.69−5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.26−2.08(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例204]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
20mg(47μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と11mg(0.052mmol,1.1当量)の2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミン(0.23mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.43分;MS(ESI 負):m/z=616(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.12(s,1H),9.36(s,1H),8.70−8.66(m,1H),8.63(s,1H),8.25(d,1H),8.10(dd,1H),7.82−7.73(m,3H),7.23(s,1H),6.50(s,1H),5.69−5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.26−2.08(m,2H),0.87(t,3H)。
[実施例205]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
20mg(31μmol,70%純度)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と7mg(0.034mmol,1.1当量)の3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミン(0.15mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:17mg(理論値の85%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.48分;MS(ESI 負):m/z=650(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.08(s,1H),9.30(s,1H),9.14(s,1H),8.63−8.59(m,1H),8.25(d,1H),8.14(dd,1H),7.87−7.78(m,3H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.66−5.58(m,1H),3.29(s,3H),2.25−2.08(m,2H),0.83(t,3H)。
[実施例206]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
20mg(31μmol,70%純度)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と7mg(0.034mmol,1.1当量)の2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−アミン(0.15mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:17mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.48分;MS(ESI 負):m/z=650(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.11(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.69−8.66(m,1H),8.25(d,1H),8.09(dd,1H),7.88−7.78(m,3H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.66−5.58(m,1H),3.28(s,3H),2.24−2.09(m,2H),0.83(t,3H)。
[実施例207]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(フタラジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
20mg(47μmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と9mg(0.052mmol,1.1当量)のフタラジン−6−アミニウムクロリド(0.23mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:25mg(理論値の96%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.10分;MS(ESI 負):m/z=548(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.06(s,1H),9.64(s,1H),9.55(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.14(d,1H),8.06−8.01(m,1H),7.82−7.72(m,3H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),5.66−5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.24−2.06(m,2H),0.86(t,3H)。
[実施例208]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(フタラジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
30mg(46μmol,70%純度)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と9mg(0.051mmol,1.1当量)のフタラジン−6−アミニウムクロリド(0.23mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:16mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.17分;MS(ESI 負):m/z=582(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.04(s,1H),9.62(s,1H),9.55(s,1H),9.16(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,1H),8.05−8.00(m,1H),7.89−7.76(m,3H),7.18(s,1H),6.55(s,1H),5.66−5.57(m,1H),3.28(s,3H),2.22−2.07(m,2H),0.82(t,3H)。
[実施例209]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
160.0mg(80%純度,0.292mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と85.4mg(90%純度,0.350mmol)の2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−アミン塩酸塩(2.0mlのピリジン中)を、室温で一般方法5に従って反応させた。収量:138mg(理論値の79%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.82分;MS(ESI 正):m/z=604(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.50(s,1H),8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.91−8.28(m,2H),7.65−7.83(m,4H),7.38−7.46(m,1H),7.05−7.37(m,2H),6.51(s,1H),5.51−5.68(m,1H),3.27(s,3H),1.96−2.19(m,2H),0.74−0.89(m,3H)。
[実施例210]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(エナンチオマー2)
127mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)(実施例209)のエナンチオマー分離により、49mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=1.1分)と46mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=2.2分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.82分;MS(ESI 正):m/z=604[M+H]+。
[実施例211]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.236mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と69.2mg(90%純度,0.284mmol)の2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−アミン塩酸塩(1.8mlのピリジン中)を、室温で一般方法5に従って反応させた。収量:104mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.84分;MS(ESI 正):m/z=588(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.50(s,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),7.92−8.29(m,2H),7.66−7.83(m,4H),7.42(dd,1H),7.23(s,1H),6.48(s,1H),5.56−5.66(m,1H),3.32(s,3H),1.99−2.20(m,2H),0.78−0.89(m,3H)。
[実施例212]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(エナンチオマー2)
248mgの2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)(実施例211)のエナンチオマー分離により、98mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=3.8分)と97mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.4分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESI 正):m/z=588[M+H]+。
[実施例213]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.118mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と37.3mg(85%純度,0.142mmol)の2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾル−5−アミン塩酸塩(0.9mlのピリジン中)を、室温で一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の31%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.85分;MS(ESI 正):m/z=592(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.32(s,1H),8.10−8.14(m,1H),7.72−7.82(m,3H),7.54−7.60(m,1H),7.26−7.31(m,1H),7.22−7.25(m,1H),6.47(s,1H),5.57−5.65(m,1H),4.24(d,2H),3.32(s,3H),1.98−2.19(m,2H),1.31−1.43(m,1H),0.79−0.87(m,3H),0.53−0.60(m,2H),0.40−0.46(m,2H)。
[実施例214]
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.218mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)と43.6mg(0.283mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(5.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:86mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESI 正):m/z=595(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.65(br s,1H),8.56(s,1H),7.74−7.82(m,2H),7.66−7.72(m,2H),7.60−7.65(m,1H),7.50−7.57(m,2H),7.38−7.44(m,1H),7.25(s,1H),6.50(s,1H),5.86−6.20(m,1H),5.73−5.84(m,1H),3.30(s,3H),2.69−2.87(m,2H)。
[実施例215]
5−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
52.0mg(0.110mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と24.9mg(0.165mmol)の5−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.9mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:51mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESI 正):m/z=607(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76−11.01(m,1H),8.87(d,1H),8.61−8.71(m,1H),8.18(dd,1H),8.11(d,1H),8.01(d,1H),7.74−7.82(m,1H),7.68−7.73(m,1H),7.32(s,1H),6.61(s,1H),5.51−5.72(m,1H),3.33−3.36(m,3H),2.77−2.83(m,3H),2.13−2.26(m,2H),0.80−0.95(m,3H)。
[実施例216]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−イル]−4,4−ジフルオロブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.218mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)と63.4mg(0.283mmol)の2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾル−5−アミン塩酸塩(5.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:75mg(理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESI 正):m/z=624(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.45−10.54(m,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.91−8.25(m,2H),7.69−7.82(m,4H),7.29(s,1H),7.20−7.26(m,1H),6.50(s,1H),5.81−6.20(m,2H),3.3(s,一部が溶媒のシグナルと重なっている),2.72−2.90(m,2H)。
[実施例217]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロ−N−(キノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.218mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)と41.1mg(0.283mmol)のキノキサリン−6−アミン(5.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:34mg(理論値の27%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESI 正):m/z=586(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(br s,1H),8.88−8.93(m,1H),8.83−8.86(m,1H),8.57(s,1H),8.48−8.53(m,1H),8.06−8.12(m,1H),7.95−8.02(m,1H),7.70−7.83(m,3H),7.31(s,1H),6.51(s,1H),5.82−6.23(m,2H),3.32(s,3H),2.76−2.93(m,2H)。
[実施例218]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロ−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.218mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)と41.7mg(0.283mmol)の2−メチル−2H−インダゾル−5−アミン(5.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の30%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.65分;MS(ESI 正):m/z=588(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.27(s,1H),8.58(s,1H),8.26(s,1H),8.05−8.10(m,1H),7.76−7.83(m,2H),7.68−7.73(m,1H),7.55(d,1H),7.25−7.31(m,2H),6.49(s,1H),5.81−6.20(m,2H),4.13(s,3H),2.69−2.86(m,2H)。
[実施例219]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
52.0mg(0.110mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と25.4mg(0.165mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(0.9mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESI 正):m/z=610(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(br s,1H),8.11(d,1H),7.77(dd,1H),7.63−7.73(m,3H),7.49−7.58(m,2H),7.35−7.42(m,1H),7.31(s,1H),6.60(s,1H),5.60(br s,1H),3.34(s,3H),2.10−2.23(m,2H),0.82−0.94(m,3H)。
[実施例220]
2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
52.0mg(0.110mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と21.0mg(0.143mmol)の2−メチル−2H−インダゾル−5−アミン(2.9mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:50mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESI 正):m/z=603(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.38(br s,1H),8.25(s,1H),8.08−8.16(m,2H),7.74−7.81(m,1H),7.69−7.73(m,1H),7.52−7.59(m,1H),7.37(s,1H),7.23−7.32(m,1H),6.60(s,1H),5.67(br s,1H),4.13(s,3H),3.35(s,3H),2.06−2.23(m,2H),0.80−0.96(m,3H)。
[実施例221]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.118mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と28.2mg(0.177mmol)の2−メチルキノキサリン−6−アミン(1.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:11mg(理論値の16%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESI 正):m/z=564(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),8.46(d,1H),7.94−7.99(m,1H),7.88−7.94(m,1H),7.73−7.82(m,3H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.58−5.66(m,1H),3.33(s,3H),2.67(s,3H),2.05−2.26(m,2H),0.82−0.91(m,3H)。
[実施例222]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2,3−ジメチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
33.0mg(0.078mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と20.3mg(0.117mmol)の2,3−ジメチルキノキサリン−6−アミン(0.6mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:31mg(理論値の69%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESI 正):m/z=578(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(s,1H),8.63(s,1H),8.34(d,1H),7.89−7.94(m,1H),7.73−7.86(m,4H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.58−5.67(m,1H),3.33(s,3H),2.65(d,6H),2.05−2.22(m,2H),0.81−0.89(m,3H)。
[実施例223]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(キノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
33.0mg(0.078mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と16.9mg(0.117mmol)のキノリン−6−アミン(0.6mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:22mg(理論値の51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.84分;MS(ESI 正):m/z=549(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(s,1H),8.77−8.82(m,1H),8.64(s,1H),8.37−8.43(m,1H),8.29(d,1H),7.99(d,1H),7.72−7.86(m,4H),7.45−7.53(m,1H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.60−5.69(m,1H),3.33(s,3H),2.03−2.25(m,2H),0.81−0.90(m,3H)。
[実施例224]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(キノリン−7−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
33.9mg(0.080mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と17.3mg(0.120mmol)のキノリン−7−アミン(0.7mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:23mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.51分;MS(ESI 正):m/z=549(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s,1H),8.82−8.88(m,1H),8.63(s,1H),8.40−8.45(m,1H),8.27−8.33(m,1H),7.95(d,1H),7.73−7.82(m,4H),7.41−7.46(m,1H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.59−5.68(m,1H),3.34(s,3H),2.04−2.23(m,2H),0.80−0.91(m,3H)。
[実施例225]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(トリジューテロ)メチル−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.236mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と35.5mg(0.236mmol)の2−(トリジューテロ)メチル−2H−インダゾル−6−アミン(1.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:54mg(理論値の40%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESI 正):m/z=555(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.24(s,1H),8.08−8.15(m,1H),7.71−7.83(m,3H),7.51−7.58(m,1H),7.21−7.30(m,2H),6.47(s,1H),5.51−5.66(m,1H),3.32(s,3H),1.98−2.19(m,2H),0.75−0.88(m,3H)。
[実施例226]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(2,2−ジフルオロエチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.236mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と46.6mg(0.236mmol)の2−(2,2−ジフルオロエチル)−2H−インダゾル−5−アミン(1.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:33mg(理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESI 正):m/z=602(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.40(s,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.72−7.83(m,3H),7.60(d,1H),7.32(dd,1H),7.24(s,1H),6.35−6.68(m,2H),5.56−5.65(m,1H),4.87−4.98(m,2H),3.32(s,3H),1.98−2.18(m,2H),0.79−0.87(m,3H)。
[実施例227]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.236mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と50.8mg(0.236mmol)の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−5−アミン(1.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:35mg(理論値の23%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESI 正):m/z=620(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.42(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.72−7.83(m,3H),7.63(d,1H),7.34(dd,1H),7.23(s,1H),6.47(s,1H),5.61(dd,1H),5.45(q,2H),3.32(s,3H),1.98−2.18(m,2H),0.78−0.90(m,3H)。
[実施例228]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチルキノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
150.0mg(0.354mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と84.1mg(0.532mmol)の2−メチルキノリン−6−アミン(2.9mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:41mg(理論値の20%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESI 正):m/z=563(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(s,1H),8.64(s,1H),8.33(d,1H),8.17(d,1H),7.88(d,1H),7.71−7.82(m,4H),7.37(d,1H),7.23(s,1H),6.48(s,1H),5.63(dd,1H),3.33(s,3H),2.62(s,3H),2.02−2.22(m,2H),0.81−0.88(m,3H)。
[実施例229]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチルキノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
150.0mg(0.342mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と81.1mg(0.513mmol)の2−メチルキノリン−6−アミン(2.8mlのピリジン中)を、50℃で一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の20%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESI 正):m/z=579(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(s,1H),8.74(s,1H),8.29−8.35(m,1H),8.11−8.20(m,1H),7.84−7.91(m,1H),7.72−7.81(m,4H),7.08−7.41(m,3H),6.52(s,1H),5.56−5.68(m,1H),3.28(s,3H),2.62(s,3H),1.99−2.22(m,2H),0.80−0.89(m,3H)。
[実施例230]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
400mg(0.94mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)を24.9mlのピリジンに溶解させ、次いで、896μl(1.51mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、次いで、189mg(1.22mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温にした。混合物を5mlのアセトニトリル/水(1:1)で希釈し、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:229mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESI 正):m/z=561(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.68(s,1H),8.77(s,1H),7.75−7.83(m,2H),7.59−7.73(m,3H),7.47−7.57(m,2H),7.32−7.40(m,1H),7.24(s,1H),7.07−7.15(m,1H),6.49(s,1H),5.45−5.57(m,1H),3.27(s,3H),1.63(d,3H)。
[実施例231]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(キノキサリン−6−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2)
96mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(キノキサリン−6−イル)ペンタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、40.5mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=9.6分)と40mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=16.1分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:50ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC−MS[方法10]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=580[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.82−7.78(m,2H),7.77−7.74(m,1H),7.37−7.07(m,2H),6.52(s,1H),5.72(br dd,1H),3.28(s,3H),2.17−2.02(m,2H),1.31−1.12(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例232]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
86.0mg(188μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と42.4mg(282μmol)の2−メチル−2H−インダゾル−5−アミン(1.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:87mg(理論値の77%)。
LC−MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESI 負):m/z=584[M−H]−
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.34(s,1H),9.14(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,1H),7.86−7.79(m,2H),7.78(d,1H),7.54(d,1H),7.26(dd,1H),7.19(s,1H),6.52(s,1H),5.59(dd,1H),4.12(s,3H),3.26(s,3H),2.15−1.97(m,2H),0.79(t,3H)。
[実施例233]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
84mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、29mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.8分)と31mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.7分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/エタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:75%の二酸化炭素,25%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC−MS[方法1]:R
t=0.94分;MS(ESI 正):m/z=586[M+H]
+
[実施例234]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
86.0mg(188μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と44.9mg(282μmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを1.5mlのピリジン中で混合した。次いで、336μl(0.57mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を室温で滴下し、混合物を50℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温にし、次いで、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:60mg(理論値の54%)。
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した:
1.00g(73%純度,1.60mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)を13.1mlのピリジンに溶解させ、1.52ml(2.56mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。混合物を40℃まで加熱し、次いで、0.32g(2.08mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を40℃でさらに15分間撹拌し、次いで即座に減圧濃縮した。残渣を10mlのアセトニトリルに溶解させ、3mlの塩酸(1M)で酸性化し、次いで、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:794mg(理論値の84%)。
LC−MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESI 正):m/z=593[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(br s,1H),9.13(s,1H),7.86−7.80(m,2H),7.79−7.77(m,1H),7.69(t,1H),7.66−7.61(m,1H),7.56−7.49(m,2H),7.37(dd,1H),7.13(s,1H),6.53(s,1H),5.55−5.49(m,1H),3.26(s,3H),2.14−2.02(m,2H),0.79(t,3H)。
[実施例235]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
63mgの4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、25mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.6分)と26mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.6分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/エタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:75%の二酸化炭素,25%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC−MS[方法1]:R
t=0.92分;MS(ESI 正):m/z=593[M+H]
+
[実施例236]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2,3−ジメチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
86.0mg(188μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と48.9mg(282μmol)の2,3−ジメチルキノキサリン−6−アミン(1.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:100mg(理論値の87%)。
LC−MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESI 正):m/z=612[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),9.14(s,1H),8.33(d,1H),7.92−7.89(m,1H),7.87−7.81(m,3H),7.80−7.78(m,1H),7.19(s,1H),6.54(s,1H),5.61(dd,1H),3.29−3.27(m,3H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),2.20−2.05(m,2H),0.81(t,3H)。
[実施例237]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2,3−ジメチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
88mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2,3−ジメチルキノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、34mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.9分)と34mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=6.1分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Chiralpak AD−H SFC,5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/エタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:75%の二酸化炭素,25%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC−MS[方法1]:R
t=1.02分;MS(ESI 正):m/z=612[M+H]
+
[実施例238]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−5−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
50.0mg(114μmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[2−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−5−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と16.4mg(120μmol)の4−アミノ安息香酸(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:40mg(理論値の63%)。
LC−MS[方法10]:Rt=1.77分;MS(ESI 正):m/z=558[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.75(br s,1H),7.95−7.88(m,2H),7.83(d,1H),7.78−7.72(m,2H),7.67(dd,1H),7.55(d,1H),7.34(s,1H),7.04(t,1H),6.46(s,1H),5.71−5.60(m,1H),3.40(s,3H),2.23−2.07(m,2H),0.92(t,3H)。
[実施例239]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
400mg(90%純粋,0.81mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸を21.5mlのピリジンに溶解させ、続いて(susequently)、0.77mlのプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。反応混合物を40℃まで加熱し、次いで、163mg(1.06mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。添加後、混合物を40℃でさらに25分間撹拌し、次いで室温にし、減圧濃縮した。残渣を10mlのアセトニトリルに溶解させ、1M塩酸で酸性化し、次いで、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:231mg(理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESI 正):m/z=579(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.67(s,1H),9.17(s,1H),7.80−7.86(m,2H),7.75(s,1H),7.59−7.72(m,2H),7.48−7.56(m,2H),7.36(dd,1H),7.12(s,1H),6.51(s,1H),5.46−5.56(m,1H),3.27(s,3H),1.63(d,3H)。
[実施例240]
4−{[(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
38mgの4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)(実施例184)のエナンチオマー分離により、4.7mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=1.9分)と4.8mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.2分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/エタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.49分;MS(ESI 正):m/z=545[M+H]+。
[実施例241]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
229mgの4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)(実施例230)のエナンチオマー分離により、93mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.3分)と92mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.2分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素80%/エタノール20%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:75%の二酸化炭素,25%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESI 正):m/z=561[M+H]+。
[実施例242]
4−{[(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
170mgの4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)(実施例171)のエナンチオマー分離により、68mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=1.3分)と68mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=1.6分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/エタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.59分;MS(ESI 正):m/z=559[M+H]+。
[実施例243]
(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチルキノリン−6−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
110mgの2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチルキノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)(実施例229)のエナンチオマー分離により、44mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=1.6分)と42mgの標題化合物である実施例243(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.5分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AZ SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:60%の二酸化炭素,40%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.41分;MS(ESI 正):m/z=579[M+H]+。
[実施例244]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチルキノリン−6−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
75mgの2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチルキノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)(実施例228)のエナンチオマー分離により、31mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.4分)と27mgの標題化合物である実施例244(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=6.6分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素70%/エタノール30%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AZ SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:60%の二酸化炭素,40%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.43分;MS(ESI 正):m/z=563[M+H]+。
[実施例245]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2,3−ジメチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(70%純度,0.12mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と28.6mg(0.18mmol)の2,3−ジメチル−2H−インダゾル−5−アミン(0.98mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:50mg(理論値の74%)。
LC−MS[方法10]:Rt=1.69分;MS(ESI 負):m/z=566[M−H]−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.32(s,1H),8.63(s,1H),8.08−8.03(m,1H),7.82−7.71(m,3H),7.46(d,1H),7.26−7.18(m,2H),6.47(s,1H),5.65−5.55(m,1H),4.02(s,3H),3.32(s,3H),2.20−1.96(m,2H),0.90−0.79(m,3H)。
[実施例246]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2,3−ジメチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
60.0mg(70%純度,0.09mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と22.2mg(0.14mmol)の2,3−ジメチル−2H−インダゾル−5−アミン(0.76mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:51mg(理論値の55%)。
LC−MS[方法10]:Rt=1.80分;MS(ESI 負):m/z=600[M−H]−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.31(s,1H),9.13(d,1H),8.05(d,1H),7.88−7.79(m,2H),7.79−7.75(m,1H),7.46(d,1H),7.24−7.14(m,2H),6.52(s,1H),5.63−5.54(m,1H),4.02(s,3H),3.27(s,3H),2.53(s,3H),2.18−1.96(m,2H),0.85−0.75(m,3H)。
[実施例247]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
110.0mg(0.26mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と82.7mg(0.39mmol)の2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−アミン(2.2mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:125mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.15分;MS(ESI 負):m/z=615(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.62−8.68(m,2H),8.57−8.61(m,1H),8.15(d,1H),7.89−7.99(m,2H),7.73−7.83(m,3H),7.23(s,1H),6.49(s,1H),5.59−5.70(m,1H),3.34(s,3H),2.05−2.25(m,2H),0.82−0.91(m,3H)。
[実施例248]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
110.0mg(0.25mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と79.8mg(0.38mmol)の2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−アミン(2.1mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:106mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法10]:Rt=2.12分;MS(ESI 正):m/z=633(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.93(s,1H),8.75(s,1H),8.64(d,1H),8.55−8.60(m,1H),8.15(d,1H),7.88−8.00(m,2H),7.72−7.82(m,3H),7.06−7.38(m,2H),6.53(s,1H),5.58−5.68(m,1H),3.28(s,3H),2.04−2.23(m,2H),0.79−0.91(m,3H)。
[実施例249]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
100mg(0.22mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)を5mlのピリジンに溶解させ、続いて、0.52mlのプロピルホスホン酸無水物(T3P.酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、次いで、42mg(0.28mmol)の2−メチル−2H−ベンゾトリアゾル−5−アミンを添加した。添加後、混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温にし、減圧濃縮した。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Chromatorex C18 10μm 250mm×30mm;溶離剤A:水,溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0.0分 30%のB;4.5分 50%のB;11.5分 70%のB;12分 100%のB;14.75分 30%のB;フロー:50ml/分)によって精製した。収量:90mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESI 正):m/z=553(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.64(s,1H),8.62(s,1H),8.34(d,1H),7.87(d,1H),7.81−7.74(m,3H),7.46(dd,1H),7.23(s,1H),6.48(s,1H),5.60(dd,1H),4.45(s,3H),3.37(s,3H),2.19−2.05(m,2H),0.84(t,3H)。
[実施例250]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−エチル−2H−インダゾル−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
100mg(0.22mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)を5mlのピリジンに溶解させ、続いて、0.52mlのプロピルホスホン酸無水物(T3P.酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、次いで、46mg(0.28mmol)の2−エチル−2H−インダゾル−5−アミンを添加した。添加後、混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温にし、減圧濃縮した。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Chromatorex C18 10μm 250mm×30mm;溶離剤A:水,溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0.0分 30%のB;4.5分 50%のB;11.5分 70%のB;12分 100%のB;14.75分 30%のB;フロー:50ml/分)によって精製した。収量:95mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法19]:Rt=1.75分;MS(ESI 正):m/z=566(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.36(s,1H),8.63(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,1H),7.81−7.74(m,3H),7.56(d,1H),7.27(dd,1H),7.24(s,1H),6.47(s,1H),5.60(dd,1H),4.41(q,2H),3.32(s,3H),2.18−1.98(m,2H),1.49(t,3H),0.83(t,3H)。
[実施例251]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
230mgの4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)(実施例239)のエナンチオマー分離により、106mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=1.0分)と96mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=1.8分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素80%/エタノール20%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:70%の二酸化炭素,30%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法10]:Rt=1.62分;MS(ESI 正):m/z=579[M+H]+。
[実施例252]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−シアノキノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.23mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と57.8mg(0.34mmol)の6−アミノキノリン−2−カルボニトリル(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:82mg(理論値の61%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.92分;MS(ESI 正):m/z=590(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.97(s,1H),8.75(s,1H),8.61−8.54(m,2H),8.12(d,1H),8.01−7.93(m,2H),7.79(s,2H),7.76−7.73(m,1H),7.38−7.08(m,2H),6.53(s,1H),5.67−5.58(m,1H),2.24−2.02(m,2H),0.87−0.80(m,3H)。
[実施例253]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−(2−シアノキノリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
100.0mg(0.24mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と60.0mg(0.35mmol)の6−アミノキノリン−2−カルボニトリル(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:103mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.95分;MS(ESI 正):m/z=574(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.98(s,1H),8.67−8.54(m,3H),8.12(d,1H),8.01−7.93(m,2H),7.83−7.71(m,3H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),5.69−5.58(m,1H),2.26−2.04(m,2H),0.91−0.80(m,3H)。
[実施例254]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.12mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と25.1mg(0.14mmol)の2−(5−アミノ−2H−インダゾル−2−イル)エタノール(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:24mg(理論値の35%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.52分;MS(ESI 正):m/z=582(M+H)+,
H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.37(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.82−7.73(m,3H),7.56(d,1H),7.31−7.26(m,1H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),5.66−5.57(m,1H),4.97(br s,1H),4.45−4.37(m,2H),3.89−3.82(m,2H),3.32(s,3H),2.18−1.99(m,2H),0.87−0.79(m,3H)。
[実施例255]
2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.11mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)と24.2mg(0.14mmol)の2−(5−アミノ−2H−インダゾル−2−イル)エタノール(0.5mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:26mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.51分;MS(ESI 正):m/z=598(M+H)+,
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.37(s,1H),8.75(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,1H),7.82−7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.56(d,1H),7.34−7.12(m,3H),6.51(s,1H),5.64−5.56(m,1H),5.01−4.94(m,1H),4.44−4.38(m,2H),3.89−3.83(m,2H),3.26(s,3H),2.16−1.96(m,2H),0.85−0.77(m,3H)。
[実施例256]
2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−5−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
50.0mg(0.12mmol)の2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)と44.6mg(0.18mmol)の3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−5−アミン(1.0mlのピリジン中)を一般方法5に従って反応させた。収量:44mg(理論値の61%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.92分;MS(ESI 負):m/z=604(M−H)−,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.96(br s,1H),10.61(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),7.82−7.72(m,3H),7.71−7.66(m,1H),7.61−7.55(m,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),5.62−5.55(m,1H),3.33(s,3H),2.21−2.02(m,2H),0.88−0.80(m,3H)。
[実施例257]
(2S)−2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロ−N−(キノキサリン−6−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)
32mgの2−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4,4−ジフルオロ−N−(キノキサリン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)のエナンチオマー分離により、9mgのエナンチオマー1(キラルHPLC:Rt=2.2分)と10mgの標題化合物(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.9分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak OJ−H SFC 5μm,250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/メタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Daicel OJ SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:80%の二酸化炭素,20%のメタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESI 正):m/z=586[M+H]+。
[実施例258]
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(ラセミ体)
300mg(71%純度,0.45mmol)の2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタン酸(ラセミ体)を2.4mlのピリジンに溶解させ、次いで、430μl(0.72mmol)のプロピルホスホン酸無水物(T3P,酢酸エチル中50%の溶液)を添加した。混合物を40℃まで加熱し、次いで、91mg(0.59mmol)の4−アミノ−2−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を40℃でさらに10分間撹拌し、次いで室温にした。混合物を2mlのDMFで希釈し、分取RP−HPLC(0.1%のギ酸/アセトニトリルの勾配)によって精製した。収量:184mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法10]:Rt=1.81分;MS(ESI 正):m/z=607(M+H)+,
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(br s,1H),9.11(s,1H),7.87−7.80(m,2H),7.79−7.77(m,1H),7.72−7.60(m,2H),7.57−7.49(m,2H),7.37(dd,1H),7.14(s,1H),6.52(s,1H),5.68−5.59(m,1H),3.26(s,3H),2.17−1.94(m,2H),1.23−1.09(m,2H),0.94−0.85(m,3H)。
[実施例259]
4−({(2S)−2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(エナンチオマー2)
4−({2−[4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]フェニル}−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタノイル}アミノ)−2−フルオロベンズアミド(177mg,0.292mmol)(ラセミ体)(実施例258)のエナンチオマー分離により、82mgのエナンチオマー1(分析キラルHPLC:Rt=1.15分)と72mgの標題化合物である実施例259(エナンチオマー2):分析キラルHPLC:Rt=1.75分;100%eeを得た。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AD−H SFC 5μm 250mm×20mm;移動相:二酸化炭素75%/エタノール25%;温度:40℃;流速:80ml/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak AD SFC 3μm,100mm×4.6mm;移動相:75%の二酸化炭素,25%のエタノール;流速:3ml/分;UV検出:210nm。
LC/MS(方法10):Rt=1.81分;MS(ESI 正):m/z=607[M+H]+。
B)生理学的有効性の評価
血栓塞栓性障害の処置に対する本発明による化合物の好適性は、以下のアッセイ系において示すことができる:
a)試験の説明(インビトロ)
a.1)FXIa阻害の測定
本発明による物質の第XIa因子の阻害を、第XIa因子のペプチド基質の反応を用いてヒト第XIa因子の酵素活性を調べる生化学的試験系を用いて調べる。この場合、第XIa因子により消化性(peptic)第XIa因子基質からC末端のアミノメチルクマリン(AMC)が切り離され、その蛍光を測定する。この測定はマイクロタイタープレートにおいて行う。
試験物質をジメチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する(3000μMから0.0078μMまで;試験における終濃度を:50μMから0.00013μMまでにする)。各場合において、1μlの希釈物質溶液を白色マイクロタイタープレート(Greiner製)(384ウェル)のウェル内に入れる。次いで、20μlのアッセイバッファー(50mMのTris/HCl pH7.4;100mMの塩化ナトリウム;5mMの塩化カルシウム;0.1%のウシ血清アルブミン)と20μlの第XIa因子(Kordia製)(アッセイバッファー中0.45nM)を連続的に添加する。15分間のインキュベーション後、アッセイバッファーに溶解させた20μlの第XIa因子の基質Boc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC(アッセイバッファー中10μM)(Bachem製)の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温(22℃)で30分間インキュベートし、次いで蛍光を測定する(励起:360nm,発光:460nm)。試験物質ありの試験バッチで測定された発光を試験物質なしの対照バッチ(試験物質含有ジメチルスルホキシドではなくジメチルスルホキシドのみ)のものと比較し、IC
50値を濃度/活性の関係から計算する。この試験による活性のデータを以下の表Aに示す(一部のものは、複数回の独立した個々の測定の平均値である):
a.2)選択性の測定
FXIa阻害に対する該物質の選択性を実証するため、試験物質を、他のヒトセリンプロテアーゼ、例えば、第Xa因子、トリプシンおよびプラスミンの阻害について調べる。第Xa因子(1.3nmol/l,Kordia製)、トリプシン(83mU/ml,Sigma製)およびプラスミン(0.1μg/ml,Kordia製)の酵素活性を調べるため、これらの酵素を溶解させ(50mmol/lのTrisバッファー[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン],100mmol/lのNaCl,0.1%のBSA[ウシ血清アルブミン],5mmol/lの塩化カルシウム,pH7.4)、ジメチルスルホキシド中種々の濃度の試験物質とともに、また、試験物質なしのジメチルスルホキシドとともに15分間インキュベートする。次いで、適切な基質(第Xa因子とトリプシンの場合は5μmol/lのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC(Bachem製)、プラスミンの場合は50μmol/lのMeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC(Bachem製))の添加によって酵素反応を開始させる。22℃で30分間のインキュベーション期間後、蛍光を測定する(励起:360nm,発光:460nm)。試験物質ありの試験混合物で測定された発光を、試験物質なしの対照混合物(試験物質含有ジメチルスルホキシドではなくジメチルスルホキシドのみ)と比較し、IC50値を濃度/活性の関係から計算する。
a.3)トロンビン生成アッセイ(トロンボグラム)
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン生成アッセイ)における試験物質の効果を、インビトロでヒト血漿(Octaplas(登録商標),Octapharma製)中において調べる。
Hemkerによるトロンビン生成アッセイでは、凝固性の血漿中のトロンビンの活性を、基質I−1140(Z−Gly−Gly−Arg−AMC,Bachem)の蛍光切断産物を測定することにより調べる。反応は、さまざまな濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で行う。反応を開始させるため、Thrombinoscope製の試薬(30pMまたは0.1pMの組換え組織因子,24μMのリン脂質,HEPES中)を使用する。また、未知の量のトロンビンを含有している試料中のトロンビン活性の計算のためにそのアミド分解活性が必要とされるThrombinoscope製のトロンビン検量標準を使用する。試験は、製造業者の使用説明書(Thrombinoscope BV)に従って行う:4μlの試験物質または溶媒、76μlの血漿および20μlのPPP試薬またはトロンビン検量標準を37℃で5分間インキュベートする。20μlの2.5mMのトロンビン基質(20mMのHepes中)、60mg/mlのBSA、102mMの塩化カルシウムの添加後、トロンビン生成を、20秒毎に120分間にわたって測定する。測定は、390/460nmの1対のフィルターとディスペンサを取り付けた蛍光光度計(Fluoroskan Ascent)(Thermo Electron製)を用いて行う。
Thrombinoscopeのソフトウェアを用いてトロンボグラムを計算し、グラフ表示する。以下のパラメータ:ラグタイム、ピークまでの時間、ピーク、ETP(内因性トロンビン産生能)およびテーリング開始(start tail)を計算する。
a.4)抗凝固活性の測定
試験物質の抗凝固活性を、インビトロでヒト血漿中およびラット血漿中において調べる。この目的のため、血液を、クエン酸ナトリウム/血液が1:9の混合比で、受容物質として0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液を用いて抜き出す。血液を抜き出した直後、これを充分に混合し、約4000gで15分間、遠心分離する。上清みをピペットで除去する。
プロトロンビン時間(PT,同義語:トロンボプラスチン時間,Quick試験)を、さまざまな濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で市販の試験キット(Neoplastin(登録商標)(Boehringer Mannheim製)またはHemoliance(登録商標)RecombiPlastin(Instrumentation Laboratory製))を用いて調べる。試験化合物を血漿とともに37℃で3分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こったときの時間を調べる。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質濃度を調べる。
活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を、さまざまな濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で市販の試験キット(PTT試薬,Roche製)を用いて調べる。試験化合物を血漿およびPTT試薬(セファリン,カオリン)とともに37℃で3分間インキュベートする。次いで、25mMの塩化カルシウムの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こったときの時間を調べる。APTTの50%増大または倍増をもたらす試験物質濃度を調べる。
a.5)血漿カリクレインの活性の測定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を調べるため、血漿カリクレインのペプチド基質の反応を用いてヒト血漿カリクレインの酵素活性を調べる生化学的試験系を使用する。この場合、血漿カリクレインにより消化性血漿カリクレイン基質からC末端のアミノメチルクマリン(AMC)が切り離され、その蛍光を測定する。この測定はマイクロタイタープレートにおいて行う。
試験物質をジメチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する(3000μMから0.0078μMまで;試験における終濃度を:50μMから0.00013μMまでにする)。各場合において、1μlの希釈物質溶液を白色マイクロタイタープレート(Greiner製)(384ウェル)のウェル内に入れる。次いで、20μlのアッセイバッファー(50mMのTris/HCl pH7.4;100mMの塩化ナトリウム溶液;5mMの塩化カルシウム溶液;0.1%のウシ血清アルブミン)と20μlの血漿カリクレイン(Kordia製)(アッセイバッファー中0.6nM)を連続的に添加する。15分間のインキュベーション後、アッセイバッファーに溶解させた20μlの基質H−Pro−Phe−Arg−AMC(アッセイバッファー中10μM)(Bachem製)の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温(22℃)で30分間インキュベートし、次いで蛍光を測定する(励起:360nm,発光:460nm)。試験物質ありの試験バッチで測定された発光を試験物質なしの対照バッチ(試験物質含有ジメチルスルホキシドではなくジメチルスルホキシドのみ)のものと比較し、IC
50値を濃度/活性の関係から計算する。この試験による活性のデータを以下の表Bに示す(一部のものは、複数回の独立した個々の測定の平均値である):
a.6)内皮の完全性の測定
本発明による化合物の活性を、「ヒト臍帯静脈細胞」(HUVEC)でのインビトロ透過性アッセイによって特性評価する。EOS装置(EC IS:電気細胞−基質インピーダンスセンシング(Electric Cell−substrate Impedance Sensing);Applied Biophysics Inc;Troy,NY)を使用し、金電極上にプレーティングした単層の内皮細胞における経内皮電気抵抗(TEER)の変動を連続的に測定することが可能である。HUVECを96ウェルのセンサー電極プレート(96W1 E,Ibidi GmbH,Martinsried,Germany)上に播種する。形成された単層のコンフルエント細胞の透過性亢進を、キニノゲン、プレカリクレインおよび第XII因子(各々、100nM)での刺激によって誘導する。本発明による化合物は、上記に示した物質の添加前に添加する。該化合物の通常濃度は1×10−10〜1×10−6Mである。
a.7)内皮細胞のインビトロ透過性の測定
さらなる透過性亢進モデルにおいて、高分子透過性のモジュレーションに関する該物質の活性を調べる。HUVECを、フィブロネクチンコートTranswellフィルターメンブレン(24ウェルプレート,0.4μΜのポリカーボネートメンブレンを備えた6.5mmのインサート;Costar #3413)上に播種する。このフィルターメンブレンによって上側と下側の細胞培養スペースが隔離されており、上側の細胞培養スペースの床面上にコンフルエント内皮細胞層がある。250g/mlの40kDaのFITCデキスタン(dextan)(Invitrogen,D1844)を上側チャンバの培地に添加する。この単層の透過性亢進をキニノゲン、プレカリクレインおよび第XII因子(各々、100nM)での刺激によって誘導する。30分毎に、培地試料を下側チャンバから取り出し、高分子透過性の変化のパラメータとしての相対蛍光を時間の関数として、蛍光光度計を用いて測定する。本発明による化合物は、上記に示した物質の添加前に添加する。該化合物の通常濃度は1×10−10〜1×10−6Mである。
b)抗血栓活性の測定(インビボ)
b.1)ウサギの動脈血栓症モデル(塩化鉄(II)誘導血栓症),耳介出血時間との組合せ
本FXIa阻害薬の抗血栓活性を動脈血栓症モデルにおいて試験する。ここでは、血栓の形成をウサギの頸動脈の一領域に化学的傷害を引き起こすことによって誘発する。同時に、耳介出血時間を調べる。
雄ウサギ(Crl:KBL(NZW)BR,Charles River)(普通の食事を与えられ、2.2〜2.5kgの体重を有する)に、キシラジンとケタミン(Rompun,Bayer,5mg/kgおよびKetavet,Pharmacia & Upjohn GmbH,40mg/kg体重)の筋肉内投与によって麻酔する。麻酔を、右耳介静脈からの同じ調製物の静脈内投与(ボーラス:連続輸注)によってさらに維持する。
右頸動脈を露出させ、次いで、血管傷害を、Parafilm(登録商標)片(25mm×12mm)上に重ねた1枚の濾紙(10mm×10mm)を頸動脈の周りに、血流を害することなく巻き付けることによって引き起こす。濾紙には100μLの13%濃度の塩化鉄(II)(Sigma)水溶液を含有させる。5分後、濾紙を除去し、血管を0.9%濃度の塩化ナトリウム水溶液で2回、すすぎ洗浄する。傷害から30分後、頸動脈の傷害された領域を外科的に摘出し、血栓性物質(あれば)を取り出し、重量計測する。
試験物質を、傷害を与える前に、麻酔した動物に大腿静脈から静脈内投与するか、または起きている動物に強制投与によって経口投与するか(各場合、それぞれ5分間および2時間)のいずれかを行う。
耳介出血時間を、頸動脈に対する傷害の2分後に測定する。この目的のため、左耳の毛を剃り、耳の縦軸に平行既定の3mm長さの切創(刃の品番10−150−10,Martin,Tuttlingen,Germany)を作出する。この場合、見えているいずれの血管も傷つけないように注意する。流れ出る血液(あれば)を15秒間、厳密に重量計測した濾紙片を用いて、創傷に直接触れることなく吸い取る。出血時間を、切創の作出から濾紙上に血液がそれ以上検出され得なくなる時間点までのとして計算する。流れ出た血液の容量を、濾紙片の重量計測後に計算する。
c)目における管外遊出(extravasation)/浮腫形成および/または新血管形成に対する効果の測定(インビボ)
c.1)レーザー誘導脈絡膜新血管形成モデルにおける該物質の有効性の試験
この試験は、レーザー誘導脈絡膜新血管形成のラットモデルにおける管外遊出/浮腫形成および/または脈絡膜新血管形成の低減に対する試験物質の有効性を調べるのに有用である。
この目的のため、眼科系の障害の徴候を全く示していないBrown−Norway系統の有色ラットを選択し、処置群に無作為化する。0日目、動物に腹腔内注射(15mg/kgのキシラジンと80mg/kgのケタミン)によって麻酔する。瞳孔を拡張させるための1滴の0.5%濃度のトロピカミド溶液の点滴後、脈絡膜新血管形成を視神経の周囲の規定の6ヶ所に、532nmアルゴンレーザー光凝固装置(直径50〜75μm,強度150mW,持続時間100ms)を用いて誘発させる。試験物質および適切なビヒクル(例えば、PBS、等張性生理食塩水)を、経口もしくは腹腔内(intraperitonal)経路によって全身投与するか、または点眼液もしくは硝子体内注射液として反復投与することによって目に経表面投与するかのいずれかを行う。すべての動物の体重を、試験開始前、次いで試験中、毎日測定する。
21日目、蛍光眼底カメラ(例えば、Kowe,HRA)を用いて血管造影を行う。麻酔下において、さらに瞳孔拡張後、10%濃度のフルオレセインナトリウム色素を皮下(s.c.)注射する。2〜10分後、眼底(eye background)の写真を撮影する。フルオレセインの漏出によって示される管外遊出/浮腫の度合を、2〜3名の何も知らされていない観測者が評価し、0(管外遊出なし)から3(実際の病変部より大きい強い着色)までの重症度合に分類する。
動物を23日目に致死させ、その後、目を取り出し、4%濃度のパラホルムアルデヒド溶液中で室温にて1時間固定する。1回洗浄後、網膜を注意深く剥離し、強膜−脈絡膜複合体(complex)を、FITCイソレクチンB4抗体を用いて染色し、次いで、顕微鏡スライドに平らに貼り付けた。このようにして得た調製物を、蛍光顕微鏡(Apotom,Zeiss)を用いて488nmの励起波長で評価する。脈絡膜新血管形成の面積および容積(それぞれ、単位:μm2およびμm3)を、形態計測解析によりAxiovision 4.6ソフトウェアを用いて計算する。
c.2)酸素誘導網膜症モデルにおける該物質の有効性の試験
酸素誘導網膜症は、病理学的網膜血管形成の試験のための有用な動物モデルであることが示されている。このモデルは、生後発育の初期段階での網膜における高酸素状態により正常な網膜血管の成長の停止または遅延が引き起こされるという観測結果に基づいたものである。7日間の高酸素期後、動物を正常酸素圧の室内気に戻した場合、これは、網膜に、正常酸素圧条件下の神経組織に充分な供給を確保するために必要とされる正常な血管がないため、相対的に低酸素症の状態と等価である。このようにして引き起こされる虚血性状況によって異常な新血管形成がもたらされ、これは、滲出型AMDなどの目の障害における病態生理学的新血管形成といくつかの類似性を有する。また、引き起こされる新血管形成は、種々の形態の網膜障害の疾患機構および考えられ得る処置を検討するための高度に再現可能で定量可能な重要なパラメータである。
この試験の目的は、酸素誘導網膜症モデルにおいて全身用量の試験化合物を毎日投与することの網膜血管の成長に対する有効性を調べることである。新生仔のC57Bl/6マウスおよびその母獣を、生後7日目(PD7)に5日間、高酸素状態(70%酸素)に曝露する。PD12から、マウスを正常酸素圧条件(室内気,21%酸素)下にPD17まで維持する。12日目から17日目まで、マウスを試験物質または対応するビヒクルで毎日処置する。17日目、すべてのマウスにイソフルランで麻酔し、次いで、頸部骨折によって致死させる。目を取り出し、4%ホルマリン中で固定する。リン酸緩衝生理食塩水中で洗浄した後、網膜を摘出し、その平坦な調製物を作製し、これをイソレクチンB4抗体で染色する。新血管形成の定量は、Zeiss ApoTomeを用いて行う。
d)透過性の測定(Cacoアッセイ)
Caco細胞(Deutsche Sammlung fuer Mikroorganismen and Zellkulturen(DSMZ)から入手)を24ウェルTranswellプレート内で15日間または16日間培養する。試験は、Hamiltonロボットを用いて行う。ルシファーイエローの透過性を測定することにより単層細胞密度を確保する。試験化合物をDMSOに溶解させ、次いで、アッセイバッファーで2μMの濃度まで希釈する(最終DMSO濃度は1%)。透過性は、両方向で、該物質の溶液を頂端側区画または側底側区画に添加することによって調べる。覆いをしたプレートを37℃で2時間インキュベートする。2つの区画内の濃度をLC−MS/MSによって測定し、Papp値をArtursson and Karlsson(PMID:1673839)に従って計算する。
e)静脈内投与後の薬物動態パラメータの測定
試験物質の薬物動態特性を調べるため、それぞれの試験物質を動物にボーラス注射として、輸注または経口投与によって投与する。ラットの場合、試験物質の静脈内投与に好ましい製剤化剤は99:1の比の血漿/ジメチルスルホキシドである。イヌおよびサルの場合の試験物質の輸液は、50/10/40の比のポリエチレングリコール/エタノール/水からなるものである。経口投与のための製剤化剤は、50/10/40の比のポリエチレングリコール/エタノール/水もしくはソルトール/エタノール/水、または適宜、他の製剤化剤(例えば、水、チロース、自己乳化性薬物分散系など)であり得る。ラットに対する投与容量は2〜10ml/kg、イヌおよびサルでは0.5〜5ml/kgである。
血液試料を試験動物から、EDTAナトリウム(または他の抗凝固剤)を入れたチューブ内に取り出す:ボーラス投与の場合、血液試料は通常、試験物質の投与後、0.033、0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24時間目に採取する。輸注の場合、血液試料は通常、試験物質の投与後、0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24時間目に採取する。経口投与の場合、血液試料は通常、試験物質の投与後、0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24時間目に採取する。適宜、他の時間点が選択されることもあり得よう。
取り出した後、血液試料を1280gで10分間、遠心分離する。上清み(血漿)を除去し、直接、さらに加工処理するか、または後で試料調製するために凍結させるかのいずれかを行う。試料調製では、50μlの血漿を250μlのアセトニトリル(沈殿剤のアセトニトリルにも後の分析測定のための内部標準ISTDを含有させる)と混合し、次いで室温で5分間放置する。次いで、混合物を16000gで3分間遠心分離する。上清みを除去し、移動相に適した500μlのバッファーを添加する。次いで、試料をLC−MS/MS分析(例えば、Gemini 5μM C18 110A 50mm×3mm(もしくは150mm×3mm)カラム(Phenomenex製)を用いた液体クロマトグラフィー;API 5500もしくはAPI 6500;SCIEX(Canada)を用いた質量分析)によって調べ、個々の試料中の試験物質濃度を測定する。
血漿濃度に加え、対象の試験物質の血漿濃度に対する全血濃度の比を調べる。この目的のため、試験物質を、全血中において特定濃度で20分間インキュベートする。次いで、試料を上記のようにして加工処理し、血漿中の試験物質濃度を測定する。設定濃度を、測定された血漿中の濃度で割り算することによりパラメータCb/Cpを得る。
薬物動態パラメータを、ノンコンパートメント解析(NCA)によって計算する。パラメータの計算のためのアルゴリズムは、内部処理の説明書に規定されたものであり、薬物動態の一般的な教本に公開された規則に基づいたものである。
一次薬物動態パラメータであるクリアランス(CL)と分布容積(Vss)は、以下のとおりに計算される:
比較の目的のため、国際特許出願の国際公開第2014/154794号および国際公開第2016/046164号に記載の選択した化合物もまた、上記のa.1)に記載のFXIa阻害アッセイにおいて試験した。これらの化合物のFXIa阻害のIC
50値ならびに上記のe)に記載のアッセイで得られた薬物動態パラメータを以下の表Dに示す:
表Dに示された結果は、本発明の化合物の方が比較化合物よりも強力な第XIa因子阻害薬であり、低い血液クリアランス(CL血液)を有し、それに応じて高いAUC norm値を有することを示し、これにより、所与の投与期間における血中でのかかる化合物の曝露が最小有効濃度より上の状態でより長時間になる。かかるプロフィールにより所与の投与期間において改善されたピーク対トラフ比(最小濃度に対する最大濃度の商)がもたらされ、これは、該化合物を、より低頻度で有意に少ない用量で投与して効果を得ることができるという利点を有する。
C)医薬組成物の実際の実施例
本発明による物質を、以下のようにして医薬調製物に変換させることができる:
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF(Germany)製)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤の重量212mg.直径8mm,曲率半径12mm。
作製:
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプン混合物を、5%濃度のPVP水溶液(m/m)を用いて造粒する。乾燥後、この顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用的な打錠機内で圧縮する(錠剤の形式に関する上記参照)。
経口懸濁剤:
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(キサンタンガム)(FMC(USA)製)および99gの水。
10mlの経口懸濁剤は本発明の化合物の単回用量100mgに相当する。
作製:
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、実施例1の化合物をこの懸濁液に添加する。撹拌下で水を添加する。混合物を、Rhodigelが完全に膨潤するまで約6時間撹拌する。
目への経表面投与のための液剤または懸濁剤(点眼剤):
目への経表面投与のための滅菌医薬調製物は、本発明の化合物の凍結乾燥物を滅菌生理食塩水中で再構成することにより調製され得る。かかる液剤または懸濁剤のための好適な保存料は、例えば、0.001〜1重量パーセントの濃度範囲の塩化ベンザルコニウム、チオメルサールまたは硝酸フェニル水銀である。
目への経表面投与のための液剤または懸濁剤(点眼剤):
目への経表面投与のための滅菌医薬調製物は、本発明の化合物の凍結乾燥物を滅菌生理食塩水中で再構成することにより調製され得る。かかる液剤または懸濁剤のための好適な保存料は、例えば、0.001〜1重量パーセントの濃度範囲の塩化ベンザルコニウム、チオメルサールまたは硝酸フェニル水銀である。