BRPI0715741A2 - derivados de pràdroga de aminoacila e medicamentos para o tratamento de doenÇas tromboembàlicas - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PRàDROGA DE AMINOACILA E MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS TROMBOEMBàLICAS. A presente invenção refere-se a derivados de pró-droga de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida, processos para a sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente de doenças tromboembólicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PRÓDROGA DE AMINOACILA E MEDICAMENTOS PARA O TRATA- MENTO DE DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS".

O presente pedido refere-se a derivados de pró-droga de 5- cloro-/\/-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-

il}metil)tiofen-2-carboxamida, processos para a sua preparação, seu uso pa- ra o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a produ- ção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especi- almente de doenças tromboembólicas. Pró-drogas são derivados de uma substância ativa, que in vivo

percorrem uma biotransformação de um ou mais estágios de natureza enzi- mática e/ou química, antes da própria substância ativa ser liberada. Um radi- cal de pró-droga é utilizado, via de regra, para melhorar o perfil de proprie- dades da substância ativa que lhe serve de base [P. Ettmayer e colaborado- res, J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)]. Para obter um ótimo perfil de efeito, nesse caso, o design do radical de pró-droga, do mesmo modo como o me- canismo de liberação ambicionado, deve ser ajustado de forma muito preci- sa para a substância ativa individual, a indicação, o local do efeito e a via de aplicação. Um grande número de medicamentos é administrado como pró- drogas, que apresentam uma melhor biodisponibilidade em relação à subs- tância ativa que lhe serve de base, por exemplo, obtida por uma melhoria do perfil físico-químico, especialmente da solubilidade, das propriedades de absorção ativas ou passivas ou da distribuição específica do tecido. Da vo- lumosa literatura sobre pró-drogas seja mencionado, por exemplo: H. Bund- gaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functio- nal groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.

5-cloro-A/-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3- oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida [BAY 59-7939, composto (A)] é um inibidor direto da serina protease fator Xa de eficácia oral, que exerce uma função essencial na regulação da coagulação do sangue. O composto en- contra-se atualmente em ensaios clínicos concentrados como nova substân- cia ativa farmacológica possível para a prevenção e terapia de doenças tromboembólicas [S. Roehrig e colaboradores, J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)].

O

VtW

HN S^

K>

Xl

(A)

Contudo, o composto (A) apresenta apenas uma solubilidade limitada em água e meios fisiológicos, o que dificulta, por exemplo, uma apli- cação intravenosa da substância ativa. O objeto da presente invenção, por- tanto, foi a identificação de derivados ou pró-drogas do composto (A), que possuem uma melhor solubilidade nos meios mencionados e ao mesmo tempo, permitem, após a aplicação, uma liberação controlada da substância ativa (A) no corpo do paciente.

Na WO 2005/028473 são descritos pró-drogas de aciloximetil- carbamato de oxazolidinonas, que servem para aumentar a biodisponibilida- de oral. Na WO 01/00622 são publicados pró-drogas de acila de inibidores de carbamato da inosin-5'-monofosfato-desidrogenase. Um outro tipo de pró- drogas de amida para oxazolidinonas, que liberam a substância ativa que lhe serve de base através de um mecanismo de ativação de multiestágios, está descrito na WO 03/006440.

O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral

(!) (I),

na qual

η representa o número 1 ou 2,

X representa um átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou NH1 R1 representa o grupo lateral de um α-aminoácido natural ou seus homólo- gos ou isômeros,

R2 representa hidrogênio ou metila, R3 representa hidrogênio, ou

R1 e R3 estão ligados através de um grupo (CH2)3 ou (CH2)4 e junto com o átomo de nitrogênio ou carbono ao qual estão ligados, formam um penta ou hexa-anel,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Compostos de acordo com a invenção, são os compostos da fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos compre- endidos pela fórmula (I) das fórmulas mencionadas abaixo e seus sais, sol- vatos e solvatos dos sais, bem como os compostos compreendidos pela fórmula (I), mencionados abaixo como exemplos de concretização e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que no caso dos compostos com- preendidos pela fórmula (I), mencionados abaixo, já não se trate de sais, solvatos e solvatos dos sais. Em função de sua estrutura, os compostos de acordo com a in- venção podem existir em formas estereoisômeras (enantiômeros, diastere- ômeros). Por isso, a invenção compreende os enantiômeros ou diastereôme- ros e suas respectivas misturas. Os componentes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de maneira conhecida dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.

Desde que os compostos de acordo com a invenção, possam existir em formas tautômeras, a presente invenção compreende todas as formas tautômeras.

Como sais no contexto da presente invenção, são preferidos

sais fisiologicamente inócuos dos compostos de acordo com a invenção. Também são compreendidos sais, que não são mesmo adequados para a- plicações farmacêuticas, contudo, por exemplo, podem ser utilizados para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção. Sais fisiologicamente inócuos dos compostos de acordo com a

invenção, compreendem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.

Como solvatos no contexto da invenção, são designadas aque- las formas dos compostos de acordo com a invenção, que em estado sólido ou líquido formam um complexo através da coordenação com moléculas de solventes. Hidratos são uma forma específica dos solvatos, nos quais a co- ordenação é efetuada com água. Como solvatos no contexto da presente invenção, preferem-se os hidratos.

No contexto da presente invenção, os substituintes, salvo espe- cificação contrária, têm o seguinte significado:

Q grupo lateral de um α-aminoácido com o significado de R compreende tanto os grupos laterais de α-aminoácidos de origem natural, como também os grupos laterais de homólogos e isômeros desses a- aminoácidos. Nesse caso, o α-aminoácido pode estar presente tanto na con- figuração L, quanto também na D ou também como mistura da forma LeD. Como grupos laterais sejam mencionados, por exemplo: hidrogênio (glicina), metila (alanina), propan-2-ila (valina), propan-1-ila (norvalina), 2-metilpropan- 1-ila (leucina), 1-metilpropan-1-ila (isoleucina), butan-1-ila (norleucina), fenila (2-fenilgicina), benzila (fenilalanina), p-hidroxibenzila (tirosina), indol-3- ilmetila (triptofano), imidazol-4-ilmetila (histidina), hidroximetila (serina), 2- hidroxietila (homoserina), 1-hidroxietila (treonina), mercaptometila (cisteína), metiltiometila (S-metilcisteína), 2-mercaptoetila (homocisteína), 2-metiltioetila (metionina), carbamoilmetila (asparagina), 2-carbamoiletila (glutamina), car- boximetila (ácido asparagínico), 2-carboxietila (ácido glutâmico), 4- aminobutan-1-ila (Iisina)1 4-amino-3-hidroxibutan-1-ila (hidroxilisina), 3- aminopropan-1-ila (ornitina), 3-guanidinopropan-1-ila (arginina), 3- ureidopropan-1-ila (citrulina). Grupos laterais de α-aminoácidos preferidos no significado de R2 são hidrogênio (glicina), metila (alanina), propan-2-ila (vali- na), propan-1-ila (norvalina), imidazol-4-ilmetila (histidina), hidroximetila (se- rina), 1-hidroxietila (treonina), carbamoilmetila (asparagina), 2-carbamoiletila (glutamina), 4-aminobutan-1-ila (lisina), 3-aminopropan-1-ila (ornitina), 3- guanidino-propan-1-ila (arginina). A configuração L é a preferida.

Se radicais nos compostos de acordo com a invenção são subs- tituídos, os radicais, salvo especificação contrária, podem ser substituídos uma ou mais vezes. No contexto da presente invenção vale que para todos os radicais, que ocorrem várias vezes, seu significado é independente um do outro. Uma substituição com um ou dois substituintes iguais ou diferentes é preferida. A substituição com um substituinte é muito particularmente prefe- rida.

É dada preferência aos compostos da fórmula (I), na qual η representa o número 1 ou 2, X representa um átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou NH,

R1 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, propan-1-ila, 2-metilpropan-1 - ila, imidazol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 2- carboxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, 3- aminopropan-1-ila, 3-guanidinopropan-l-ila, benzila ou 4-hidroxiberizila, R2 representa hidrogênio ou metila, R3 representa hidrogênio ou

R1 e R3 estão ligados através de um grupo (CH2)3 ou (CH2^ e junto com o átomo de nitrogênio ou carbono, ao qual estão ligados, formam um penta- ou hexa-anel,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais. É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na

qual

η representa o número 1 ou 2, X representa NH,

R1 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, 2-metilpropan-1-ila, imidazol- 4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 2-carboxietila, carba- moilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, benzila ou 4-hidroxibenzila, R2 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais. É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na

qual η representa o número 2.

É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na qual X representa NH.

É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na qual R1 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, 2-metilpropan-1-ila, imi- dazol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 2-carboxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, 3-guanidinopropan-l- ila, benzila ou 4-hidroxibenzila.

É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na qual R1 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, 2-metilpropan-1-ila, imi- dazol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 2-carboxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, benzila ou 4- hidroxibenzila.

É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na qual R2 representa hidrogênio.

É dada preferência também aos compostos da fórmula (I), na qual R3 representa hidrogênio.

Outro objeto da invenção é um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que ou [A] o composto da fórmula

o'

HN

Ó

I

HJ

,Cl

(A)

é inicialmente convertido em um solvente inerte na presença de uma base com um composto da fórmula

O

Q—\

Cl

(II),

na qual η tem o significado indicado acima e

Q representa um grupo de saída, tal como, por exemplo, cloro, bromo ou iodo,

para um composto da fórmula V-O-A

(III),

na qual η e Q têm o significado indicado acima, este é reagido, a seguir, de acordo com o processo

[A1] em um solvente inerte com o sal de césio de um ácido a- aminocarboxílico ou de um ácido α-aminotiocarboxílico da fórmula

Rz

R\

N

I

PG

V Cs+

(IV),

na qual R11 R2 e R3 têm o significado indicado acima,

PG representa um grupo protetor amino, tal como terc.-butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z) e

Y representa O ou S,

para formar um composto da fórmula

\

PG na qual η, R11 R21 R3 e PG têm o significado indicado acima e X representa O ou S

e a seguir, o grupo protetor PG é removido por métodos usuais, com a ob- tenção de um composto da fórmula

na qual n, R11 R2 e R3 têm o significado indicado acima e X representa O ou S ou

[A2] este é reagido em um solvente inerte na presença de uma base com um ácido α-aminotiocarboxílico da fórmula

na qual R11 R2 e R3 têm o significado indicado acima,

PG representa um grupo protetor amino, tal como, por exemplo, terc- butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z), para formar um composto da fórmula

(VI),

PG O O Ν.

R

R3-N^

swl

\ O PG

O

Λ

O

Cl

\ J

(V-A),

na qual η, R11 R21 R3 e PG têm ο significado indicado acima e a seguir, o grupo protetor PG é removido por métodos usuais com obtenção de um composto da fórmula O' -N.

Λ

H O

na qual n, R11 R2 e R3 têm o significado indicado acima ou

[Β] o composto (A) é reagido em um solvente inerte na presença de uma base, com um composto da fórmula

(VII),

10 na qual η tem o significado indicado acima, para formar um composto da fórmula

VOA

S

,Cl

(VIII),

na qual η tem o significado indicado acima,

em seguida, o grupo protetor é removido por métodos usuais com obtenção de um composto da fórmula

o'

VOA

(IX),

na qual η tem o significado indicado acima e depois, na presença de uma base, é reagido com um composto da fórmula

RV R2

,AG

Rk

10

N

I

PG O

(X),

na qual R1, R2 e R3 têm o significado indicado acima, AG representa hidróxi ou halogênio, preferivelmente cloro ou bromo ou junto com o grupo carbonila forma um éster ativo, preferivelmente um éster N- hidroxissuccinimídico ou um anidrido misturado, preferivelmente um éster alquílico de ácido carbônico, de modo particularmente preferido, um éster etílico de ácido carbônico e

PG representa um grupo protetor de amino, tal como, por exemplo, terc- butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z), com a obtenção de um composto da fórmula

na qual n, R1, R2, R3 e PG têm o significado indicado acima e a seguir, o grupo protetor PG é removido por métodos usuais com obtenção de um composto da fórmula

(XI)

PG

na qual n, R1, R2 e R3 têm o significado indicado e os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) resultantes em cada caso, são e- ventualmente convertidos com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos corresponden- tes para seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

Os compostos da fórmula (I-A)1 (I-B) e (IX) também podem estar presentes na forma de seus sais. Esses sais podem ser eventualmente con- vertidos com os (i) solventes e/ou (ii) bases correspondentes para a base livre.

Grupos funcionais eventualmente presentes no radical R1 podem estar presentes nas seqüências de reação descritas acima, caso seja con- veniente ou necessário, também em forma temporariamente protegida. A introdução e a remoção desses grupos protetores, como também do grupo protetor PG, são efetuadas, nesse caso, por métodos usuais, conhecidos da química dos peptídeos [vide, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Pro- tective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova York, 1999; M. Bodanszky e A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984].

Tais grupos protetores eventualmente presentes em R1 podem ser removidos, nesse caso, simultaneamente com a dissociação de PG ou em um estágio de reação separado antes ou após a dissociação de PG. Como grupo protetor amino PG no processo acima, utiliza-se

preferivelmente terc.-butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Ζ). A dis- sociação desses grupos protetores, bem como a dissociação dos grupos protetores no estágio do processo (VIII) -> (X) é efetuada por métodos usu- ais, preferivelmente através da reação com um ácido forte, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácido trifluoracético em um solvente inerte tal como dioxano, diclorometano ou ácido acético.

Como solventes inertes, utilizam-se nos estágios do processo (A) + (Il) (Ill) e (A) + (VII) (VIII) preferivelmente tetra-hidrofurano, N1N- dimetilformamida ou dimetilsulfóxido; Ν,Ν-dimetilformamida é particularmen- te preferida. Como base nessas reações presta-se especialmente hidreto de sódio. As reações mencionadas são geralmente efetuadas em uma faixa de temperatura de O0C a +40°C sob pressão normal. 10

15

Como solventes inertes utilizam-se nos estágios do processo (III) + (VI) (V-A) e (IX) + (X) ^ (XI) preferivelmente tetra-hidrofurano, N1N- dimetilformamida ou dimetilsulfóxido; Ν,Ν-dimetilformamida é particularmen- te preferida. Como base nessas reações presta-se especialmente etildiiso- propilamina. As reações mencionadas são geralmente efetuadas em uma faixa de temperatura de O0C a +40°C sob pressão normal.

O estágio do processo (III) + (IV) (V) é preferivelmente efetu- ado em Ν,Ν-dimetilformamida como solvente. Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de O0C a +50°C, preferivelmente a +20°C a +50°C, sob pressão normal. De maneira vantajosa, a reação também pode ser efetuada com tratamento de ultrassom.

Os compostos das fórmulas (II), (IV), (VI), (VII) e (X) são comer- cialmente obteníveis, conhecidos da literatura ou podem ser preparados por processos usuais na literatura. A preparação dos compostos (A) é descrita em S. Roehrig e colaboradores, J. Med. Chem. 48, 5900 (2005).

A preparação dos compostos de acordo com a invenção, pode ser mostrada pelo seguinte esquema de síntese:

o ^

HN

MX

.Cl

C

Cl

O

ácido 1.

Os compostos de acordo com a invenção e seus sais, represen- tam pró-drogas úteis do composto de substância ativa (A). Por um lado, eles apresentam uma boa estabilidade, por exemplo, em pH 4 e por outro lado, mostram uma conversão eficiente para o composto de substância ativa (A) in vivo. Além disso, os compostos de acordo com a invenção, possuem uma boa solubilidade em água e outros meios fisiologicamente toleráveis, o que os torna adequados para a aplicação terapêutica, especialmente na aplica- ção intravenosa.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, prefe- rivelmente de doenças tromboembólicas e/ou complicações tromboembóli- cas.

Nas "doenças tromboembólicas" no sentido da presente inven- ção, incluem-se especialmente doenças, tais como infarto com aumento do segmento ST (STEMI) e sem aumento do segmento ST (non-STEMI), angi- na do peito estável, angina do peito instável, reoclusões e restenoses após intervenção coronariana, tal como angioplastia ou bypass aortocoronário, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares, tromboses ve- nosas profundas e tromboses venosas renais, ataques isquêmicos transien- tes, bem como acidente vascular cerebral trombótico e tromboembólico.

Consequentemente, as substâncias também são adequadas pa- ra a prevenção e tratamento de tromboembolias cardiogênicas, tais como, por exemplo, isquemias cerebrais, acidente vascular cerebral e tromboembo- lias sistêmicas e isquemias, em pacientes com arritmias cardíacas agudas, intermitentes ou persistentes, tais como, por exemplo, fibrilação atrial e na- queles, que se submetem a uma cardioversão, além disso, em pacientes com doenças na válvula cardíaca ou com válvula cardíaca artificial. Além disso, os compostos de acordo com a invenção, são adequados para o tra- tamento da coagulação intravascular disseminada (DIC).

Complicações tromboembólicas ocorrem também nas anemias hemolíticas microangiopáticas, circulações extracorpóreas, tais como hemo- diálise, bem como próteses de válvula cardíaca.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção também são interessantes para a profilaxia e/ou tratamento de doenças vasculares ateroscleroticas e doengas inflamatorias, tais como doengas reumaticas do aparelho locomotor, alem disso, tambem para a profilaxia e/ou tratamento da doenga de Alzheimer. Alem disso, os compostos de acordo com a invengao, podem ser aplicados para a inibigao do crescimento de tumores e da forma- gao de metastases, nas microangiopatias, degeneragao da macula condicio- nada pela idade, retinopatia diabetica, nefropatia diabetica e outras doengas microvasculares, bem como para a prevengao e tratamento de complicagoes tromboembolicas, tais como, por exemplo, tromboembolias venosas, em pa- cientes com tumores, especialmente naqueles, que se submetem a maiores interveng5es cimrgicas ou a uma quimio- ou radioterapia.

Outro objeto da presente invengao e ο uso dos compostos de acordo com a invengao, para ο tratamento e/ou profilaxia de doengas, espe- cialmente das doengas mencionadas acima.

Outro objeto da presente invengao e ο uso dos compostos de acordo com a invengao, para a produgao de um medicamento para ο trata- mento e/ou profilaxia de doengas, especialmente das doengas mencionadas acima.

Outro objeto da presente invengao e um processo para ο trata- mento e/ou profilaxia de doengas, especialmente das doengas mencionadas acima, com ο uso dos compostos de acordo com a invengao.

Outro objeto da presente invengao sao medicamentos, contendo um composto de acordo com a invengao e uma ou varias outras substancias ativas, especialmente para ο tratamento e/ou profilaxia das doengas men- cionadas acima. Como substancias ativas de combinagao adequadas sao mencionadas por exemplo e preferivelmente:

• antilipidemicos, especialmente inibidores de HMG-CoA-(3-hidr0xi-3- metilglutaril)-coenzima A)-redutase;

• agentes terapeuticos coronarianos/vasodilatadores, especialmente inibidores de ACE (Angiotensin-Converting-Enzyme); antagonistas do recep-

tor AII-(angiotensina II); antagonistas de β-adrenorreceptor; antagonistas do alfa-1 -adrenorreceptor; diureticos; bloqueadores do canal de calcio; substan-

cias, que causam um aumento do monofosfato de guanosina ciclico (cGMP), tais como, por exemplo, estimuladores da guanilatociclase soluvel;

• ativadores de plasminogenio (tromboliticos/fibrinoliticos) e os com- postos que aumentam a trombolise/fibrinolise, tais como inibidores do inibi- dor do ativador de plasminogenio (inibidores PAI) ou inibidores do inibidor de

fibrinolise ativado pela trombina (inibidores TAFI);

參 substancias de agao anticoagulante (anticoagulantes);

• substancias inibidoras da agregagao plaquetaria (inibidores da agre- gagao plaquetaria, inibidores da agregagao de trombocitos);

• antagonistas do receptor de fibrinogenio (antagonistas de glicoprotei- na-llb/llla);

參 bem como antiarritmicos.

Outro objeto da presente invengao sao medicamentos, que cori- te m pelo menos um composto de acordo com a invengao, normalmente junto com uma ou varias substancias auxiliares inertes, nao toxicas, farmaceuti- camente adequadas, bem como seu uso para as finalidades mencionadas acima.

Os compostos de acordo com a invengao, podem atuar sistemi- ca e/ou localmente. Para essa finalidade, eles podem ser aplicados de ma- neira adequada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar ou nasal. Os compostos de acordo com a invengao, podem ser administrados em formas de aplicagao adequadas para esses metodos de aplicagao.

Para a aplicagao oral prestam-se formas de aplicagao viaveis, que distribuem os compostos de acordo com a invengao, de forma rapida e/ou modificada, que contem os compostos de acordo com a invengao em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos nao revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao suco gastrico ou de dissolugao retardada ou insolLiveis, que controlam a Iiberagao do composto de acordo com a inven- gao), comprimidos que se desintegram rapidamente na boca ou fil- mes/wafers, filmes/liofilizados, capsulas (por exemplo, capsulas de gelatina solida ou macia), drageas, granulados, peletes, pos, emulsoes, suspens5es,

aerossois ou solugoes. A aplicagao parenteral pode ocorrer com a exclusao de um esta- gio de absorgao (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intra- espinhal ou intralombar). Formas de aplicagao adequadas para a aplicagao parenteral sao, entre outras, preparagoes para injegao e infusao na forma de solug5es, suspens5es, emulsoes, Iiofilizados ou pos estereis.

Para outros metodos de aplicagao sao adequadas, por exemplo, formas farmaceuticas inalatorias, tais como inaladores para pos ou nebuliza- dores ou formas farmaceuticas aplicaveis por via nasal, tais como gotas, so- Iug5es ou sprays.

A aplicagao parenteral e a preferida, especialmente a aplicagao

intravenosa.

Os compostos de acordo com a invengao, podem ser converti- dos para as formas de aplicagao indicadas. Isso pode ocorrer de maneira em si conhecida atraves da mistura com substancias auxiliares inertes, nao toxi- cas, farmaceuticamente adequadas. Nessas substancias auxiliares incluem- se, entre outros, veiculos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicois liquidos), emulsificantes e agentes de dispersao ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxissorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polimeros sinteticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, tal como, por exemplo, acido ascorbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorganicos, tais como, por exemplo, oxidos de fer- ro) e corretivos de sabor e/ou odor.

Em geral, foi provado como sendo vantajoso, na aplicagao pa- renteral, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, preferivel- mente cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para obter resultados efi- cazes. Na aplicagao oral, a dosagem importa em cerca de 0,01 a 100 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,01 a 20 mg/kg e de modo muito particularmente preferido, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. Nao obstante, pode ser eventualmente necessario, desviar das

quantidades mencionadas e, na verdade, em fungao do peso corporal, me-

todo de aplicagao, comportamento individual em relagao a substancia ativa, natureza da preparagao e momento ou intervalo, no qual a aplicagao e efe- tuada. Dessa maneira, em alguns casos pode ser suficiente, contentar-se com menos do que a quantidade minima mencionada acima, visto que em outros casos ο Iimite superior mencionado deve ser excedido. No caso da aplicagao de maiores quantidades, pode ser recomendavel, dividi-las em varias doses individuals ao Iongo do dia.

Os seguintes exemplos de concretizagao elucidam a invengao. A invengao nao esta Iimitada aos exemplos.

Os dados de porcentagem nos seguintes testes e exemplos, sal- vo indicagao contraria, sao por cento em peso; partes sao partes em peso. Proporgoes de solventes, propor^es de diluigao e dados de concentragao de solug5es liquidas/liquidas referem-se em cad a caso ao volume. A. Exemplos

Abreviacoes e acrdnimos:

abs. absoluto

Boc ferc.-butoxicarbonila

DMF Λ/,/V-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfoxido

d.Th. da teoria (no rendimento)

h hora(s)

HPLC cromatografia Iiquida de aIta pressao, alto desempenho

LC-MS cromatografia liquida-espectroscopia de massa acoplada

min minuto(s)

MS espectroscopia de massa

RMN ressonancia magnetica nuclear

Pd/C paladio sobre carvao ativo

quant. quantitative» (no rendimento)

RT temperature ambiente

Rt tempo de retengao (na HPLC)

UV espectrometria ultravioleta

v/v proporgao de volume para volume (de uma solugao)

Z benziloxicarbonila Metodos LC-MS e HPLC:

Metodo 1a (HPLC preparatoria): Coluna: VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel n0 762002; eluente A: agua/0,01% de acido trifluora- cetico, eluente B: acetonitrila/0,01% de acido trifluoracetico; gradiente: O min 0% B 20 min 20% B + 40 min 20% B ^ 60 min 30% B ^ 80 min 30% B 今 90 min 100% B ^ 132 min 100% B; fluxo: 5 ml/min; temperatura: tempe- ratura ambiente; detecgao UV: 210 nm.

Metodo 1b (HPLC preparatoria): Coluna: SymmetryPrep® C18 7 μΜ; 19 χ 300 mm; Waters; eluente A: agua/0,01% de acido trifluoracetico, eluente B: acetonitrila/0,01% de acido trifluoracetico; gradiente: 0 min 0% B ^ 20 min 20% B ^ 40 min 20% B ^ 60 min 30% B ^ 80 min 30% B ^ 90 min 100% B + 132 min 100% B; fluxo: 5 ml/min; temperatura: temperatura ambiente; detecgao UV: 210 nm.

Metodo 2 (HPLC analitica): Coluna: XTerra 3,9 χ 150 WAT 186000478; elu- ente A: 10 ml de acido perclorico a 70% em 2,5 Iitros de agua, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 20% B ^ 1 min 20% B ^ 4 min 90% B ^ 9 min 90% B; temperatura: temperatura ambiente; fluxo: 1 ml/min. Na variante do metodo 2a, a coluna e eluida a uma temperatura de 40°C. Metodo 3 (LC-MS): lnstrumento: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm χ 3,00 mm; eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de acetonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A 2,5 min 30% A — 3,0 min 5% A + 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; temperatura: 50°C; detecgao UV: 210 nm. Metodo 4 (LC-MS): lnstrumento: Micromass ZQ com HPLC HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de acetonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A 今 2,5 min 30% A — 3,0 min 5% A — 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min — 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; temperatura: 50°C; detecgao UV: 210 nm. Metodo 5 (LC-MS): lnstrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de acetonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ^ 2,5 min 30% A — 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; temperatura: 50°C; detecgao UV: 208- 400 rim.

Metodo 6 (LC-MS): Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de acetonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A + 2,5 min 30% A 3,0 min 5% A 今 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; temperatura: 50。C; detecgao UV: 210 nm. Metodo 7 (HPLC quiral. analitica): Fase de silica-gel quiral (250 mm χ 4,6 mm) a base de poli(A/-metacriloi卜L-leuciri-diciclopropilmetilamida): eluente: isohexano/ester etilico de acido acetico 35:65 (v/v); temperatura: 24°C; fluxo: 2 ml/min; detecgao UV: 270 nm.

Metodo 8 (HPLC quiral, analitica): Fase de silica-gel quiral (250 mm χ 4,6 mm) a base de poli(A/-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida): eluente: isohexa- no/ester etilico de acido acetico 35:65 (v/v); temperatura: 24°C; fluxo: 2 ml/min; detecgao UV: 270 nm.

Metodo 9 (HPLC quiral, analitica): Fase de silica-gel quiral (250 mm χ 4,6 mm) a base de poli(/V-metacriloil-L-leucin-ierc-butilamida): eluente: isohexa- no/ester etilico de acido acetico 35:65 (v/v); temperatura: 24°C; fluxo: 2 ml/min; detecgao UV: 270 nm.

Metodo 10 (HPLC quiral, preparatoria): Fase de silica-gel quiral (670 mm χ 40 mm) a base de poli(/V-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); eluen- te: isohexano/ester etilico de acido acetico 25:75 (v/v); temperatura: 24°C; fluxo: 80 ml/min; detecgao UV: 270 nm.

Metodo 11 (HPLC quiral, preparatoriaV. Fase de silica-gel quiral (670 mm χ

40 mm) a base de poli(A/-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida): eluente: isohe- xano/ester etilico de acido acetico 35:65 (v/v); temperature: 24°C; fluxo: 50 ml/min; detecgao UV: 260 nm.

Metodo 12 (LC-MS): lnstrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm χ 3 mm. Eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de acetonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A 2 min 65% A 4,5 min 5% A -> 6 min 5% A; fluxo: 2 ml/min; forno: 40°C; detecgao UV: 208-400 nm.

Metodo 13 (LC-MS): lnstrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agi- lent Serie 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de ace- tonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A — 3,1 min 10% A — 5,5 min 10% A; forno: 50°C; fluxo: 0,8 ml/min; detecgao UV: 210 nm. Metodo 14 (LC-MSV. Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm χ 4,6 mm; eluente A: 1 Iitro de agua + 0,5 ml de acido formico a 50%, eluente B: 1 Iitro de acetonitrila + 0,5 ml de acido formico a 50%; gradi- ente: O1O min 10% B 7,0 min 95% B — 9.0 min 95% B; forno: 35。C; fluxo: 0,0 min 1,0 ml/min 今 7,0 min 2,0 ml/min 今 9,0 min 2,0 ml/min; detecgao UV: 210 nm.

Espectrometria de RMN:

Medigdes de RMN sao efetuadas com uma frequencia de pro- tons de 400,13 MHz ou 500,13 MHz. As amostras foram usualmente dissol- vidas em DMSO-d6; temperatura: 302 K. Compostos de partida:

Como material de partida e utilizada 5-cloro-/V-({(5S)-2-oxo-3-[4- (3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1’3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida [com- posto (A)], cuja preparagao e descrita em outro Iugar [S. Roehrig e colabora-

dores, J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)]. Exemplo 1A 5-cloro-/V-(4-clorobutanoi!)-/V-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3- oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida

1 g (2,3 mmols) de 5-cloro-A/-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-

il)fenil]-1 ’3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida [composto (A)] e dissol- vido em 100 ml de DMF absoluta sob argonio. Sao adicionados 110 mg (4,6 mmols) de hidreto de sodio (a 98%) e a mistura e agitada a temperatura am- biente por 20 minutos. Em seguida, sao acrescentados 4,37 g (30,97 mmols) de cloreto de clorobutanoila, sendo que a temperatura de reagao e mantida a temperatura ambiente. Agita-se a temperatura ambiente por 16 horas e depois acrescentam-se Ientamente 25 ml de agua sob resfriamento. Em se- guida, sao acrescentados 300 ml de ester etilico de acido acetico e mais 50 ml de agua. As fases sao separadas e a fase de ester etilico de acido aceti- co e concentrada no vacuo. O residuo e misturado com ester etilico de acido acetico e filtrado. A lixivia-mae e concentrada e ο residuo e purificado por cromatografia instantanea em silica-gel com tolueno/etanol 5:1 como eluen- te. As fragoes correspondentes, que contem ο composto alvo, bem como aquelas, que contem um composto bis-acilado formado apos a enoli- zagao, sao combinadas e ο solvente, removido. O residuo e adicionado a uma solugao saturada de cloreto de hidrogenio em diclorometano e agitado a temperature ambiente durante a noite. Depois concentra-se no vacuo e purifica-se ο residuo novamente por cromatografia instantanea em silica-gel com tolueno/etanol 6:1 como eluente. As frag5es correspondentes sao con- centradas e ο residuo e Iiofilizado em dioxano. Nesse caso, obtem-se 94 mg (7,5% da teoria) do composto alvo. HPLC (metodo 2): Rt = 5,23 min;

LC-MS (metodo 6): Rt = 2,13 min; m/z = 540 (M+H)+. Exemplo 2A

5-cloro-A/-(4-cloropentanoil)-/S/-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1’3- oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida

A preparagao e efetuada em analogia com ο exemplo 1A, partin-

do de 3 g (6,88 mmols) do composto (A) e cloreto de 5-cloro-pentanoila. Ob- tem-se 1008 mg (26% da teoria) do composto alvo. HPLC (metodo 2): Rt = 5,35 min; LC-MS (metodo 6): Rt = 2,22 min; m/z = 554 (M+H)+. Exemplo 3A

Cloridrato de N-(4-aminobutanoil)-5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-

4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida χ HCI Estagio a):

1,33 g (3,06 mmols) do composto (A) e dissolvido em 75 ml de DMF absoluta, adicionados a 220 mg (9,2 mmols) de hidreto de sodio (a 98%) e a mistura e agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Depois sao acrescentados 11,5 g (30,6 mmols) do exemplo 5A, dissolvidos em 10 ml de DMF absoluta. Agita-se a temperatura ambiente por mais 15 minutos e adiciona-se a preparagao, depois, a 20 ml de agua. Depois esta e concen- trada e ο residuo e retomado em 300 ml de ester etilico de acido acetico. Extrai-se tres vezes com 300 ml de uma solugao de carbonato de sodio a 10%. A fase organica e separada, concentrada e retomada com 50 ml de diclorometano. Depois acrescentam-se 25 ml de eter dietilico. Depois de misturar rapidamente, os residuos nao dissolvidos sao filtrados e a fase de diclorometano e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia ins- tants nea em silica-gel ester etilico de acido acetico/tolueno 5:1 como eluen- te. As frag5es correspondentes, que contem um subproduto bis-acilado com a massa M=1113, que se forma apos a enolizagao do composto monoacila, sao concentradas. Em seguida, ο residuo e misturado por 2 horas com 10 ml de uma solugao saturada de cloreto de hidrogenio em diclorometano, sendo que ο ester enolico inicialmente formado e dissociado. Em seguida, e con- centrado e ο residuo remanescente e purificado por cromatografia instanta- nea em silica-gel com ester etilico de acido acetico/tolueno 5:1 como eluen- te. As frag5es correspondentes sao concentradas e sao obtidos 151 mg (7% da teoria) do composto inteiramente protegido no grupo amino.

HPLC (metodo 2): Rt = 5,83 min; χ HCI

Estagio a):

2,83 g (6,5 mmols) do composto (A) sao dissolvidos em 10 ml de DMF sob argonio, adicionados a 468 mg (19,5 mmols) de hidreto de sodio e a mistura e agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Depois acres- centam-se 7,6 g (19,5 mmols) do exemplo 10A, dissolvidos em 10 ml de DMF. Agita-se a temperatura ambiente por mais 15 minutos e adiciona-se a preparagao Ientamente a 20 ml de agua. Depois esta e concentrada e ο re- siduo e misturado por uma hora com 150 ml de uma solugao saturada de cloreto de hidrogenio em diclorometano, sendo que ο composto bis-acila ini-

LC-MS (metodo 6): Rt = 2,61 min; m/z = 775 (M+H)+. Estagio b):

151 mg (0,2 mmol) deste composto protegido sao agitados com 8 ml de acido trifluoracetico a temperatura ambiente durante a noite. A pre- paragao e concentrada no alto vacuo, sendo que a temperatura e mantida a cerca de 20°C. O residuo e retomado em 100 ml de acido cloridrico ajustado a pH 3 e extraido com 75 ml de diclorometano e em seguida, duas vezes com ester etilico de acido acetico. A fase aquosa e concentrada e ο residuo e Iiofilizado de acido cloridrico pH 3. Obtem-se 70 mg (64% da teoria) do composto alvo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4,13 min;

LC-MS (metodo 5): Rt = 1,38 min; m/z = 521 (M+H)+.

Exemplo 4A

Cloridrato de N-(5-aminopentanoil)-5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida

5

10

15

20 cialmente formado apos a enolizagao e dissociado com a massa M=1141. Em seguida, e concentrado e ο residuo e retomado em 700 ml de ester etili- co de acido acetico. Extrai-se duas vezes com 200 ml cada de uma solugao de carbonato de sodio a 10%. A fase organica e separada, concentrada e retomada em 30 ml de ester etilico de acido acetico e depois adicionada a ml de eter dietilico. Depois de misturar rapidamente, os residuos nao dis- solvidos sao filtrados e a fase organica e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia instantanea em silica-gel com ester etilico de acido aceti- co/tolueno 4:1 como eluente. As fragdes correspondentes sao concentradas e ο residuo e retomado em 10 ml de ester etilico de acido acetico. Acrescen- tam-se 100 ml de eter dietilico frio e deixa-se em repouso a O0C por 30 minu- tos. Filtra-se e trata-se ο residuo novamente com 100 ml de eter dietilico. Apos nova filtragao, ο residuo do filtro e recolhido e secado. Obtem-se 1 g (20% da teoria) do composto inteiramente protegido no grupo amino. HPLC (metodo 2): Rt = 5,92 min;

LC-MS (metodo 6): Rt = 2,68 min; m/z = 789 (M+H)+.

Estagio b):

1 g (1,3 mmol) deste composto protegido e tratado em 70 ml de acido trifluoracetico anidro por 6 horas no banho de uItrassom. A preparagao e concentrada no alto vacuo, sendo que a temperatura e mantida a aproxi- madamente 20°C. O residuo e retomado em 350 ml de acido cloridrico ajus- tado para pH 3 e depois de agitar a temperatura ambiente por 15 minutos e extraido com 100 ml de diclorometano. Em seguida, extra卜se com 100 ml de ester etilico de acido acetico. A fase aquosa e separada, depois, para remo- ver ο ester etilico de acido acetico residual, e rapidamente destilada no alto vacuo e finalmente, liofilizada. Obtem-se 586 mg (81% da teoria) do compos- to alvo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4,2 min; LC-MS (metodo 6): Rt= 1,17 min; m/z = 535 (M+H)+. Exemplo 5A

Benzil-(4-cloro-4-oxobutil)(4-metoxibenzil)carbamato 5

10

A preparagao e efetuada em analogia ao exemplo 10A, partindo de acido 4-amino-butirico. Exemplo 6A

Acido de (2S)-2-[(ierc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutanotio-S

SH

H,C H I

H3C^0Yn

CH3 O 人

H3C CH3

O composto do titulo e preparado a partir de boc-valina de ma- neira analoga a instrugao conhecida na Iiteratura [R. Michelot e colaborado- res, Bioorg.Med. Chem. 1996, 4, 2201). Exemplo 7A

Acido de [(terc-butoxicarbonil)amino]etanotio-S

H3C

W 丫

CH3 O

O composto do titulo e preparado a partir de boc-glicina de ma- neira analoga a instrugao conhecida na Iiteratura [R. Michelot e colaborado- res, Bioorg.Med. Chem. 1996’ 4, 2201). Exemplo 8A

Acido de (2S)-2’6-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]hexantio-S SH

CHq O

O composto do titulo e preparado a partir de boc-lisina de manei- ra analoga a instrugao conhecida na Iiteratura [R. Michelot e colaboradores, Bioorg.Med. Chem. 1996, 4, 2201). Exemplo 9A

Acido de (2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanotio-S

SH

H,C H

CH3 O CH3

O composto do titulo e preparado a partir de boc-alanina de ma- neira analoga a instrugao conhecida na Iiteratura [R. Michelot e colaborado- res, Bioorg.Med. Chem. 1996, 4, 2201). Exemplo 10A

Benzil-(5-cloro-5-oxopentil)(4-metoxibenzil)carbamato

CHQ

O O

g (85,4 mmols) de acido 5-amino-valerico, 17,4 g (128 mmols) de p-anisaldeido e 10,3 g (85,4 mmols) de sulfato de magnesio sao retomados em 330 ml de etanol e aquecidos sob refluxo por 1 hora. Filtra-se, lava-se com etanol e em seguida, adiciona-se a solugao em porg5es dentro de 15 minutos a 1,94 g (51,2 mmols) de boroidreto de sodio. Inicialmente, acrescentam-se 10 ml de agua e depois 128 ml de soda caustica 2M. Apos 5 minutos, dilui-se com 300 ml de agua e em seguida, extrai-se tres vezes com 200 ml cad a de ester etilico de acido acetico. A fase aquosa e ajustada para pH 2 com acido cloridrico 4M e concentrada no vacuo. O residuo e purifica- do por cromatografia instantanea em silica-gel com acetonitrila/agua/acido acetico 5:1:0,1 como eluente. As frag5es correspondentes sao concentradas e misturadas com ester etilico de acido acetico e eter dietilico. Em seguida, ο residuo e aspirado e secado no alto vacuo. Obtem-se 9,1 g (45% da teoria) do aminoacido protegido por p-metoxibenzila. Este e retomado em 1,6 litres de dioxano/agua 1:1, ajustado pa-

ra pH 10 com soda caustica e em seguida, adicionado as gotas a 12,97 g (76 mmols) de benzil-clorocarbonato. Depois de agitar a temperatura ambi- ente por 15 minutos, ο dioxano e removido no vacuo e a solugao remanes- cente e ajustada para pH 2 com acido cloridrico 2M. Extra i-se com ester eti- Iico de acido acetico e em seguida, lava-se a fase organica duas vezes com agua. Depois, a fase organica e concentrada e ο residuo secado no alto va- cuo. Em seguida, efetua-se uma purificagao por cromatografia instantanea em silica-gel com acetonitrila como eluente. As fragoes correspondentes sao concentradas e ο residuo e secado no alto vacuo. Obtem-se 5,6 g (38% da teoria) do aminoacido protegido.

LC-MS (metodo 3): Rt = 2,47 min; m/z = 372 (M+H)+.

5,6 g (15 mmols) de acido 5-{[(benzil0xi)carbonil](4- metoxibenzil)amino} valerico sao dissolvidos em 60 ml de diclorometano e adicionados a 2,2 ml de cloreto de tionila. A mistura e aquecida sob refluxo por 30 minutos. Depois, concentra-se no vacuo, adiciona-se ο residuo no- vamente a diclorometano e concentra-se novamente· Remanesce um oleo viscoso, que e secado no alto vacuo. Obtem-se 5,7 g (98% da teoria) do composto alvo, ο qual e ulteriormente reagido sem outra purifica^ao e carac- terizagao. Exemplos de concretizacao:

Instrugao qeral 1 para a preparaqao de sais de cesio de acidos carboxilicos

ou de derivados de aminoacido adequadamente proteqidos 1 mmol do acido carboxilico correspondente e dissolvido em

uma mistura de 10 ml de dioxano e 10 ml de agua e adicionado a 0,5 mmol de carbonato de cesio. Em seguida, e liofilizado.

Instrucao qeral 2 para a preparacao de N-carboxi-anidridos protegidos por uretano de derivados de aminoacidos adequadamente protegidos:

noacidos ou sao comercialmente obteniveis ou podem ser preparados por instrugoes da literatura: M. Johnston e colaboradores, J. Org. Chem. 1985, 50, 2200; W.D. Fuller e colaboradores J. Am. Chem. Soc. 1990，112, 7414;

S. Mobasheri e colaboradores J. Org. Chem. 1992, 57, 2755.

Instrucao qeral 3 para a preparacao de esteres de N-hidroxissuccinimida de derivados de aminoacidos adequadamente protegidos

ou sao comercialmente obteniveis ou podem ser preparados por metodos- padrao da quimica de peptideos. Exemplo 1

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-

O

N-carboxianidridos protegidos por uretano de derivados de ami-

O

Esteres de N-hidroxissuccinimida de derivados de aminoacidos

il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino]-4-oxobutilglicinato Estagio a):

14 mg (26 μηι) do exemplo 1A sao dissolvidos com 9,5 mg (31 Mmols) do sal de cesio de boc-glicina (preparada a partir de boc-glicina de acordo com a instrugao geral 1) em 5 ml de DMF. Depois de agitar por 16 horas a 50°C e concentrado e ο residuo purificado por meio de HPLC prepa- ratoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e seca- das no alto vacuo. Obtem-se 8 mg (45% da teoria) do composto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2): Rt = 5,18 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 2,38 min; m/z = 679 (M+H)+. Estagio b):

7 mg (11 pmols) do estagio intermediario protegido obtido no estagio a), ainda impuro sao adicionados a 1 ml de uma solugao a 22% de cloreto de hidrogenio em dioxano. Apos 30 minutos, a mistura e concentrada no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC prepa- ratoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e, em seguida, Iiofilizadas do dioxano. Obtem-se 0,6 mg (8% da teoria) do compos- to do titulo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4,2 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 1,33 min; m/z = 579 (M+H)+. Exemplo 2

Cloridrato de cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]- 1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino]-5-oxopentilglicinato Estagio a):

59 mg (106 pmols) do exemplo 2A sao dissolvidos com 43 mg (138,4 pmols) do sal de cesio do boc-glicina (preparada a partir de boc- glicina de acordo com a instrugao geral 1), em 10 ml de DMF. Depois de agi- tar por 16 horas a 50°C e concentrado e ο residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentra- das e secadas no alto vacuo. Obtem-se 26 mg (35% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 5,27 min; LC-MS (metodo 6): Rt = 2,23 min; m/z = 693 (M+H)+. Estagio b):

12 mg (17 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao adicionados a 3 ml de uma solugao a 22% de cloreto de hi- drogenio em dioxano. Apos 30 minutos a mistura e concentrada no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (me- todo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e em seguida, Iiofili- zadas do acido cloridrico pH 4. Obtem-se 7,2 mg (66% da teoria) do com- posto do titulo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4,32 min;

LC-MS (metodo 5): Rt = 1,48 min; m/z = 593 (M+H)+.

Exemplo 3

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4- il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino]-5-oxopentil-L-valinato

O

Estagio a):

50 mg (90 pmols) do exemplo 2A sao dissolvidos com 41 mg (117 pmols) do sal de cesio de boc-valina (preparada a partir de boc-valina de acordo com a instruQao geral 1) em 10 ml de DMF. Depois de agitar por 42 horas a 50°C e concentrado e ο residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 26 mg (39% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 5,71 min;

LC-MS (metodo 6): Rt = 2,56 min; m/z = 733 (M+H)+.

Estagio b):

26 mg (35 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao retomados em 5 ml de diclorometano e adicionados a 2 ml de acido trifluoracetico anidro. Apos 30 minutos, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e misturado com acetonitrila e em seguida, ο soIvente e removido. O residuo e Iiofilizado de acido cloridrico pH 3. Obtem-se 24 mg (quant.) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,5 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 1,52 min; m/z = 635 (M+H)+,

RMN-1H (500MHz，DMSO-d6): δ = 0,95 (2d, 6H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 7H), 4,9 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1 H), 8,3 (m, 3H). Exemplo 4

Cloridrato de S-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)(2S)-2-amino-3- metilbutanotioato

(180 pmols) do exemplo 6A em 10 ml de DMF■ Sao acrescentados 16 μΙ de etildiisopropilamina e agitados a 60°C por 16 horas. Em seguida, e concen- trad ο e ο residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1b)· As frag5es correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Ob- tem-se 17 mg (25% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 5,56 min.

Estagio b):

17 mg (23 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no

estagio a) sao adicionados a 3 ml de acido trifluoracetico anidro. Apos 15 minutos, e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e retomado em acido cloridrico, que e ajustado para pH 3 e extraido duas vezes com pouco diclorometano e ester etilico de acido acetico. A fase aquosa e con- centrada e em seguida, Iiofilizada do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 7 mg (45% da teoria) do composto do titulo.

Estagio a):

50 mg (90 pmols) do exemplo 2A sao dissolvidos com 42 mg

HPLC (metodo 2): Rt = 4,65 min; LC-MS (metodo 6): Rt= 1,5 min; m/z = 651 (M+H)+.

RMN-1H (500MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 e 1,0 (2d, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,1- 4,3 (m, 6H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d，2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,3 (m, 3H). Exemplo 5

Cloridrato de S-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)aminoetanotioato

Estagio a):

50 mg (90 pmols) do exemplo 2A sao dissolvidos com 52 mg

(271 pmols) do exemplo 7A em 15 ml de DMF. Acrescentam-se 16 μΙ de etH- diisopropilamina e agita-se por 40 horas a 60°C. Neste periodo acrescen- tam-se cinco vezes em cada caso mais 52 mg do exemplo 7A. Em seguida, concentra-se. O residuo e retomado em ester etilico de acido acetico e ex- traido duas vezes com solugao de carbonato de sodio a 10%. A fase organi- ca e concentrada e ο residuo purificado por meio de HPLC preparatoria (me- todo 1a). As frames correspondentes com ο composto aIvo contem ainda material de partida. Elas sao Iiberadas do solvente no vacuo e dessa manei- ra, aplicadas no proximo estagio. Obtem-se 38 mg (59% da teoria; produto bruto) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 5,43 min.

Estagio b): 37 mg (52 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a), sao adicionados a 3 ml de acido trifluoracetico anidro. Apos 15 minutos, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). Aqui, efetua-se a separagao do material de partida residual. As fragoes correspondentes sao concentradas e em seguida, Iiofilizadas do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 8 mg (24% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4.4 min; LC-MS (metodo 12): Rt = 2,1 min; m/z = 609 (M+H)+, RMN-1H δ = 1,5-1,7 (m，4H), 2,55 (m, 2H)’ 3,0 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,05-4,25 (m, 7H), 4,9 (m, 1H)，7,3 (d, 1H)，7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,3 (m, 3H). Exemplo 6

Dicloridrato de S-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil) (2S)-2，6- diaminohexanotioato

Estagio a):

50 mg (90 gmols) do exemplo 2A sao dissolvidos com 98 mg (271 pmols) do exemplo 8A em 15 ml de DMF. Acrescentam-se 16 μ! de etil- diisopropilamina e agita-se a 60°C por 40 horas. Neste periodo, acrescen- tam-se ainda cinco vezes em cada caso 98 mg do exemplo 8A. Em seguida, concentra-se. O residuo e retomado em ester etilico de acido acetico e ex- traido duas vezes com solugao de carbonato de sodio a 10%. A fase orgarH- ca e concentrada e depois ο residuo e purificado por meio de HPLC prepara- toria (metodo 1a). As frag5es, que contem ο composto alvo em forma pura, sao combinadas e concentradas. Obtem-se 26 mg (33% da teoria) do com- posto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2): Rt = 5,85 min.

Estagio b:

mg (28 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao adicionados a 5 ml de acido trifluoracetico anidro. Apos 5 ml· nutos, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentradas e em seguida, Iiofilizadas do acido cloridrico pH 3. Obtem-se mg (49% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4.2 min; LC-MS (metodo 13): Rt = 2.6 min; m/z = 680 (M+H)+.

RMN-1H (500MHz, DMSO-de)： δ = 1,3-1,5 (m, 2H)，1,5-1,7 (m, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 6H), 4,9 (m，1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,5 (m, 3H). Exemplo 7

Cloridrato de S-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-

4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)(2S)-2-

aminopropanotioato Estagio a):

50 mg (90 pmols) do exemplo 2A sao dissolvidos com 55 mg (270 pmols) do exemplo 9A em 15 ml de DMF. Acrescentam-se 16 μΙ de etil- diisopropilamina e agita-se a 60°C por 40 horas. Neste periodo acrescen- tam-se ainda cinco vezes em cada caso 55 mg do exemplo 9A. Em seguida, concentra-se. O residuo e retomado em ester etilico de acido acetico e ex- tra ido duas vezes com solugao de carbonato de sodio a 10%. A fase organi- ca e concentrada e depois, ο residuo e purificado por meio de HPLC prepa- ratoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao combinadas e Iiberadas do solvente. Obtem-se 28 mg (43% da teoria) do composto do titulo proteg卜 do.

Estagio b):

28 g (19 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao adicionados a 3 ml de acido trifluoracetico anidro. Apos 15 minutos, a preparagao e concentrada no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As frag5es corres- pondentes sao concentradas e em seguida, Iiofilizadas do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 10 mg (81% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,46 min; LC-MS (metodo 14): Rt = 3,37 min; m/z = 623 (M+H)+.

RMN-1H (500MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,55 (t, 2H),

2,95 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,1-4,25 (m, 5H), 4,3 (q, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), Exemplo 8

Cloridrato de S-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil[({(5S)-2 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-4-oxobutil) metilbutanotioato

χ HCI

Estagio a):

48 mg (89 pmols) do exemplo 1A sao dissolvidos com 62 mg (266 Mmols) do exemplo 6A em 15 ml de DMF. Acrescentam-se 16 μΙ de etH- diisopropilamina e agita-se a 60°C por 40 horas. Neste periodo acrescen- tam-se ainda cinco vezes em cad a caso 62 mg do exemplo 6A. Em seguida, concentra-se. O residuo e retomado em ester etilico de acido acetico e ex- tra ido duas vezes com solugao de carbonato de sodio a 10%. A fase organi- ca e concentrada e depois, ο residuo e purificado por meio de HPLC prepa- ratoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentradas e seca- das no alto vacuo. Obtem-se 22 mg (34% da teoria) do composto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2): Rt = 5.76 min.

Estagio b):

22 mg (30 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao adicionados a 3 ml de acido trifluoracetico anidro. Apos 5 mi- nutos, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao

,7,6 (d, 1H), 8,4 (m, 3H).

-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- (2S)-2-amino-3-

concentradas e, em seguida, Iiofilizadas do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 10

15

20

11 mg (52% da teoria) do composto do titulo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4,55 min;

LC-MS (metodo 6): Rt = 1,43 min; m/z = 637 (M+H)+.

RMN-1H (500MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 und 1,0 (2d, 6H), 1,8-'

(m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H)，3!

，9(m，2H)’ 2,2 95 (t, 2H), 4,1-

4,3 (m, 6H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,4 (m, 3H). Exemplo 9

Cloridrato de 5-cloro-N-[4-(glicilamino)butanoil]-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida

O'

H2N O

χ HCI

Estagio a):

40 mg (72 pmols) do exemplo 3A sao dissolvidos com 17 mg (86 Mmols) de terc-butil-2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-3-carboxilato em 5 ml de DMF. 13 μΙ de etildiisopropilamina sao acrescentados em porg5es e agitados a temperature ambiente por mais 10 minutos. Em seguida, e concentrado e ο res id uo purificado, entao, por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem- se 22 mg (44% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 4,74 min; LC-MS (metodo 5): Rt = 2,07 min; m/z = 678 (M+H)+. Estagio b):

22 mg (32 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no

estagio a) sao retomados em 10 ml de uma solugao saturada de cloreto de hidrogenio em dioxano. Acrescenta-se 1 ml de agua e agita-se a temperatu- ra ambiente por 5 minutos. Apos 5 minutos concentra-se no vacuo a 25°0 ou abaixo. O residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1 b). As fragdes correspondentes sao concentradas e, em seguida, Iiofilizadas do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 4 mg (21% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,14 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 1,26 min; m/z = 578 (M+H)+. Exemplo 10

Cloridrato de 5-cloro-N-[4-(glicidilamino)pentanoil]-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida

(184 pmols) de terc-butil-2,5-dioxo-1 ’3-oxazolidin-3-carboxilato em 5 ml de DMF. Acrescentam-se 12 μΙ de etildiisopropilamina em porgdes e por ma is 10 minutos agita-se a temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e depois purifica-se ο residuo por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). frag5es correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem- se 15 mg (36% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 4,85 min; LC-MS (metodo 6): Rt = 1,95 min; m/z = 692 (M+H)+.

Estagio b):

Estagio a):

mg (61 pmols) do exemplo 4A sao dissolvidos com 37 mg

mg (22 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao retomados em 3 ml de uma solugao saturada de cloreto de hidrogenio em dioxano e adicionados a uma gota de agua. Depois de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos no vacuo a 25°C ou abaixo, concen- tra-se. O residuo e retomado em 30 ml de acido cloridrico aquoso (pH 3) e extraido duas vezes com diclorometano e duas vezes com ester etilico de acido acetico. A fase aquosa e concentrada e em seguida, Iiofilizada do aci- do cloridrico pH 3. Obtem-se 8 mg (58% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,24 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 1,36 min; m/z = 592 (M+H)+· Exemplo 11

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-prolinamida

Estagio a):

50 mg (87 pmols) do exemplo 4A sao previamente introduzidos com 47 mg (175 pmols) de benzil-(2S)-2-(clorocarbonil)pirrolidin-1- carboxilato em 80 de diclorometano. Tres porgdes de 263 pmols de uma so- Iugao 0,1 M de etildiisopropilamina dissolvida em DMF sao adicionados den- tro de 3 minutos e a agitagao continua a temperatura ambiente por mais 10 minutos. Em seguida, acidifica-se com acido acetico e concentra-se. O resi- duo e retomado em 2 ml de DMF e depois purificado por meio de HPLC pre- paratoria (metodo 1b). As frag5es correspondentes sao concentradas e se-

cadas no alto vacuo. Obtem-se 40 mg (60% da teoria) do composto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2): Rt = 5.05 min. Estagio b):

40 mg (52 pmols) do estagio intermediario protegido, obtido no estagio a) sao retomados em 40 ml de acido trifluoracetico anidro. Depois de agitar a temperatura ambiente por 16 horas, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo e ο residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1b). As fragoes correspondentes sao concentradas e, em seguida, Iiofiliza- das do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 16 mg (46% da teoria) do composto do titulo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4.28 min;

LC-MS (metodo 3): Rt = 1.39 min; m/z = 632 (M+H)+.

RMN-1H (500MHz, DMS〇-d6): δ = 1,4 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,9 m (2H), 1 ’8 e 2,25 (2m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 4H), 3,7 (t’ 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H)，4,05-4,25 (m, 6H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d，2H)， 7,6 (d, 1H), 8,5 (m, 2H). Exemplo 12

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-

Estagio a):

199 mg (441 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-N, 1 -bis(terc- butoxicarbonil)-L-histidinato sao previamente introduzidos junto com 661 μ I de uma solugao 0,1 M de etildiisopropilamina em DMF em 1 ml de DMF. 42 mg (73 pmols) do exemplo 4A dissolvidos em 2,5 ml de DMF sao acrescen- tados as gotas atraves de uma seringa durante um periodo de 30 minutos. Depois de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, e concentrado e ο res id uo purificado por meio de cromatografia instantanea, inicialmente com acetonitrila e mais tarde, com acetonitrila/agua 10:1 como eluente. As fra- goes correspondentes, que contem ainda ο composto aIvo impuro, sao com- binadas e concentradas no vacuo. Depois, ο residuo e novamente purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes, que contem uma mistura do exemplo protegido por bis-boc e pelo mono-boc, sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 18 mg (28% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 4,48 min; 4,92 min

LC-MS (metodo 3): Rt = 1,60 min; m/z = 772 (M+H)+; Rt = 2,58 min; m/z = 872 (M+H)+.

Estagio b):

18 mg da mistura do estagio intermediario protegido por bis-boc e do protegido por mono-boc sao retomados em 4 ml de acido trifluoracetico anidro e agitados a temperatura ambiente por 20 minutos. Depois, concen- tra-se no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, liofiliza-se ο residuo duas vezes do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 15 mg (98% da teoria) do compos- to do titulo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4.12 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 1,09 min; m/z = 672 (M+H)+, RMN-1H (500MHz，DMSO-d6): δ = 1,35 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 4H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 6H), 4,95 (m, 1H)，7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,5 (m’3H), 8,7 (t, 1H), 9,0 (s, 1H). Exemplo 13

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-

4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-valinamida Estagio a):

50 mg (87 pmols) do exemplo 4A sao previamente introduzidos junto com 64 mg (262 pmols) de terc-butil-(4S)-4-isopropil-2,5-dioxo-1,3- oxazolidin-3-carboxilato em 20 ml de diclorometano. 874 μΙ de uma solugao 0,1 M de etildiisopropilamina em DMF e acrescentada em por?5es e a mistu- ra e agitada a temperatura ambiente por mais 10 minutos. Em seguida, dilul· se com diclorometano e extrai-se duas vezes com agua. A fase organica e concentrada e ο residuo e purificado por meio de HPLC preparatoria (meto- do 1 b). As fragdes correspondentes sao concentradas e secadas no alto va- cuo. Obtem-se 4,5 mg (7% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 5,14 min.

Estagio b):

4,5 mg (6 pmols) do composto protegido sao retomados em 2 ml de acido trifluoracetico anidro e agitados a temperatura ambiente por 15 mi- nutos. Depois concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo e retoma-se ο resi- duo em 20 ml de acido cloridrico diluido (pH 3) e extrai-se duas vezes com diclorometano e uma vez com ester etilico de acido acetico. Em seguida, a fase aquosa e Iiofilizada do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 3 mg (73% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,36 min

LC-MS (metodo 3): Rt = 1,46 min. m/z = 634 (M+H)+. Exemplo 14

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-lisinamida

Estagio a):

39 mg (87 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1-il-N2,N6-bis(terc-

butoxicarbonil)-L-lisinato sao dissolvidos junto com 25 mg (44 pmols) do e- xemplo 4A em 40 ml de DMF e depois adicionados em porgoes a 350 μΙ de uma solugao 0,1 M de etildiisopropilamina em DMF. Depois de agitar a tem- peratura ambiente por 10 minutos, concentra-se. O residuo e retomado em ester etilico de acido acetico e extraido duas vezes com solugao de carbona- to de sodio a 10%. A fase organica e concentrada e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instantanea, inicialmente com ester etilico de aci- do acetico e, em seguida, com tolueno/etanol 1:1 como eluente. As fragdes correspondentes, que ainda contem composto alvo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. A seguir, ο residuo e novamente purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As frames correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 5 mg (11% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2): Rt = 5,27 min LC-MS (metodo 3): Rt = 2,59 min; m/z = 863 (M+H)+.

Estagio b):

mg do exemplo protegido sao retomados em 2,5 ml de acido 10

15

20

trifluoracetico anidro e agitados a temperature ambiente por 20 minutos. De-

pois, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, retoma-se ο

res id uo em acido cloridrico (pH 3) e extra i-se duas vezes com diclorometa-

no. A fase aquosa e separada e IiofiIizada. Obtem-se 3,8 mg (89% da teoria)

do composto do titulo.

HPLC (metodo 2): Rt = 4.12 min;

LC-MS (metodo 3): Rt = 1,02 min; m/z = 663 (M+H)+,

RMN-1H (500MHz，DMSO-d6): δ = 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,55 (m，2H), 2,75 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 3,95 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 6H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 7,6 (d, 1 H), 7,85 (m, 3H), 8,15 (m, 3H), 8,45 (t, 1 H). Exemplo 15

Cloridrato de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil] oxazolidin-5-il}metil)-N-[5-(L-treonilamino)pentanoil]tiofen-2-carboxamida

O O

1H), 2H),

,3-

X HCI

Estagio a):

277 mg (875 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1-il-N-(terc- butoxicarbonil)-L-treoninato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do exemplo 4A dissolvidos em 5 ml de DMF sao acrescentados as gotas duran- te um periodo de 1 hora. Depois de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia

instantanea inicia丨mente com ester etilico de acido acetico e mais tarde, com tolueno/etanol 1:1 como eluente. As fragSes correspondentes, que ainda contem composto aIvo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC prepa- ratoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e seca- das no alto vacuo. Obtem-se 22 mg (34% da teoria) do composto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2a): Rt = 4,8 min LC-MS (metodo 12): Rt = 3,13 min; m/z = 736 (M+H)+. Estagio b):

22 mg (30 pmols) do composto protegido sao retomados em 5

ml de acido trifluoracetico e agitados a temperatura ambiente por 20 minu- tos. Depois, e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, ο resi- duo e retomado em 30 ml de acido cloridrico (pH 3) e extraido duas vezes com 30 ml de diclorometano e uma vez com 30 ml de ester etilico de acido acetico. A fase aquosa e separada e Iiofilizada. Obtem-se 15 mg (75% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,2 min; LC-MS (metodo 3): Rt = 1,39 min; m/z = 636 (M+H)+，

RMN-1H (500MHz, DMSO-d6)： δ = 1,1 (d, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,0 and 3,15 (2m，2H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (t, 2H)，4,1-4,3 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,4 (t, 1H). Exempto 16

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1，3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-tirosinamida Estagio a):

331 mg (875 pmols) de 2’5-dioxopirrolidin-1-"-N-(terc- butoxicarbonil)-L-tirosinato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do exemplo 4A dissolvidos em 5 ml de DMF sao acrescentados as gotas duran- te um periodo de 1 hora. Apos agitar por 30 minutos a temperatura ambien- te, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instan- tanea inicialmente com ester etilico de acido acetico e mais tarde, com toIu- eno/etanol 1:1 como eluente. As frag5es correspondentes, que ainda contem ο composto alvo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Depois, ο residuo e novamente purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 26 mg (37% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2a): Rt = 5,0 min LC-MS (metodo 3): Rt = 2,38 min; m/z = 798 (M+H)+.

Estagio b):

26 mg (33 pmols) do composto protegido sao retomados em 5 ml de acido trifluoracetico anidro e agitados a temperatura ambiente por 10 minutos. Depois e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, ο residuo e retomado em 60 ml de acido cloridrico (pH 3). Componentes nao dissolvidos sao filtrados. A fase aquosa e, entao, liofilizada. Obtem-se 23 mg

(96% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4.4 min;

LC-MS (metodo 12): Rt = 2,09 min; m/z = 698 (M+H)+,

RMN-1H (500MHz, DMSO-d6): δ = 1,3 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, 4H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 6,7 (d，2H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,1 (m, 3H), 8,3 (t’1H)’9’4 (s, 1H). Exemplo 17

Cloridrato de N1-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L- aspartamida

Estagio a):

288 mg (875 pmols) de 2’5-dioxopirrolidin-1-i 卜 N2-(terc- butoxicarbonil)-L-asparaginato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do exemplo 4A dissolvidos em 5 ml de DMF sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Depois de agitar por mais 30 minutos a tempera- tura ambiente, e concentrado e ο residuo purificado por meio de HPLC pre- paratoria (metodo 1a). As fragdes correspondentes, que ainda estao conta- minadas com um pouco de composto (A), sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 29 mg de produto bruto do composto do titulo protegi- do, que sao utilizados no estagio seguinte sem outra purificagao.

HPLC (metodo 2): Rt = 4.5 min LC-MS (metodo 3): Rt = 2.07 min; m/z = 749 (M+H)+. Estagio b):

26 mg do produto bruto protegido do estagio a) sao retomados em 5 ml de acido trifluoracetico anidro e agitados a temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, ο residuo e retomado em 50 ml de acido cloridrico (pH 3). Compo- nentes nao dissolvidos sao filtrados e a fase aquosa e concentrada. Em se- guida, ο res id uo e purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Depois, ο res id uo e Iiofilizado do acido cloridrico, que foi ajustado para pH 3. Obtem- se 14 mg (53% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2a): Rt = 4.1 min; LC-MS (metodo 12): Rt = 1.84 min; m/z = 649 (M+H)+.

RMN-1H (500MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,0-3,1 (m，2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,95 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,3 (t, 1H). Exemplo 18

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-fenilalaninamida

Estagio a):

317 mg (875 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1-ii-N-(terc- butoxicarbonil)-L-fenilalaninato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do exemplo 4A, dissolvidos em 5 ml de DMF, sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Apos agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, concentra-se. O residuo e eluido por meio de cromatografia instan- tanea inicialmente com os solventes de desenvolvimento diclorometa- no/ester etilico de acido acetico na proporgao de 3:1，2:1 e 1:1. Em seguida, e eluido com ester etilico de acido acetico puro e finalmente, com etanol co- mo solvente de desenvolvimento. As fragoes correspondentes, que contem ainda composto aIvo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC preparato- ria (metodo 1a). As frag;0es correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 34 mg (50% da teoria) do composto do titulo protegido. HPLC (metodo 2a): Rt = 5,34 min LC-MS (metodo 12): Rt = 3,47 min; m/z = 782 (M+H)+.

Estagio b):

33 mg (42 pmols) do composto protegido sao dissolvidos em diclorometano e adicionados a 1,5 ml de acido trifluoracetico anidro e agita- dos a temperatura ambiente por 10 minutos. Depois, concentra-se no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, retoma-se ο residuo em 5 ml de acido clori- drico (pH 3). Depois, a fase aquosa e liofilizada. Obtem-se 28 mg (93% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4.5 min; LC-MS (metodo 12): Rt = 2.08 min; m/z = 682 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (m, 2H), 1 ’5 (m, 2H)，2,9-3,2 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,3 (t, 1H). Exemplo 19

Cloridrato de N1-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-

glutamamida Estagio a):

300 mg (875 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1-il-N2-(terc- butoxicarbonil)-L-glutaminato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do exemplo 4A, dissolvidos em 5 ml de DMF, sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Depois de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instantanea com diclorometano/ester etilico de acido acetico/metanol, inici- almente na proporgao de 150:50:5, depois na proporgao de 150:50:10 e fi- nalmente, na proporgao de 150:50:20 como eluente. As fragoes correspon- dentes, que contem ainda composto aIvo impuro, sao combinadas e concen- tradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concen- tradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 24 mg (34% da teoria) do com- posto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2a): Rt = 4,57 min

LC-MS (metodo 12): Rt = 2,97 min; m/z = 763 (M+H)+.

Estagio b):

23 mg (35 pmols) do composto protegido sao dissolvidos em diclorometano e adicionados a 2 ml de acido trifluoracetico anidro e agitados a temperatura ambiente por 10 minutos. Depois, e concentrado no vacuo a

25。C ou abaixo e em seguida, ο residuo e retomado em 15 ml de acido do- ridrico (pH 3). Inicialmente extrai-se duas vezes com diclorometano e depois, uma vez com ester etilico de acido acetico. A seguir, a fase aquosa e Iiofili- zada. Obtem-se 14 mg (59% da teoria) do composto do titulo. LC-MS (metodo 12): Rt = 1.60 min; m/z = 663 (M+H)+· RMN-1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (q, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 4,0 (t, 2H), 4,1- 4,3 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (t, 1H). Exemplo 20

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4MI)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-alfa-glutamina

(terc-butoxicarbonil)-L-glutamato sao previamente irrtroduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do com- posto do exemplo 4A, dissolvidos em 5 ml de DMF, sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Depois de agitar a temperatura ambi- ente por 30 minutos, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instantanea com diclorometano/ester etilico de acido aceti- co/metanol inicialmente na proporgao de 150:50:5, depois na proporgao de 150:50:10 e finalmente, na proporgao de 150:50:20 como eluente. As fra-

Oy^ Q

V^L^A

〇 NH2 __/ O

HO Y χ HCI

O

Estagio a):

350 mg (875 pmols) de 5-terc-butil-1 -(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-N-

g5es correspondentes, que contem ainda composto alvo impuro, sao combi- nadas e concentradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez pu- rificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fra?5es correspon- dentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 35 mg (49% da teoria) do composto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2a): Rt = 5,4 min

LC-MS (metodo 3): Rt = 2,63 min; m/z = 820 (M+H)+.

Estagio b):

mg (43 pmols) do composto protegido sao dissolvidos em diclorometano e adicionados a 1,5 ml de acido trifluoracetico anidro e agita- dos a temperatura ambiente por 2 horas. Depois e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, ο residuo e retomado em 10 ml de acido clo- ridrico (pH 3) e liofilizado. Obtem-se 29 mg (97% da teoria) do composto do titulo.

LC-MS (metodo 12): Rt = 1,72 min; m/z = 664 (M+H)+, RMN-1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (q, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H)，4,0 (t, 2H), 4,1- 4,3 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,1 (m, 3H), 8,45 (t, 1H). Exemplo 21

Cloridrato de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3- oxazolidin-5-il}metil)-N-[5-(L-serilamino)pentanoi!]tiofen-2-carboxamida

O'

〜人

O

χ HCI

Estagio a: 350 mg (875 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1-il N-(terc- butoxicarbonil)-L-serina sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do e- xemplo 4A, dissolvidos em 5 ml de DMF, sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Depois de agitar a temperatura ambiente por 30 mi- nutos, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia ins- taritanea com diclorometano/ester etilico de acido acetico 3:1 e depois com diclorometano/ester etilico de acido acetico/metanol na proporgao de 150:50:5, depois 150:50:10 e finalmente, na proporgao de 150:50.20 como eluente. As fragdes correspondentes, que contem ainda composto alvo im- puro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As fragoes correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem- se 33 mg (52% da teoria) do composto do titulo protegido. LC-MS (metodo 12): Rt = 2,87 min; m/z = 722 (M+H)+.

Estagio b):

33 mg (46 pmols) do composto protegido sao dissolvidos em diclorometano e adicionados a 1,6 ml de acido trifluoracetico anidro e agita- dos a temperatura ambiente por 2 horas. Depois e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, ο residuo e retomado em 5 ml de acido clori- drico (pH 3) e liofilizado. Obtem-se 24 mg (80% da teoria) do composto do titulo.

LC-MS (metodo 12): Rt = 1,81 min; m/z = 622 (M+H)+, RMN-1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 1，4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,1 (dt, 2H), 3,6-3,8 (m, 5H), 3,85 (dd, 1H), 4,1-4,3 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1 H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (t, 1 H). Exemplo 22

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-

4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-leucinamida Estagio a):

287 mg (875 pmols) de 2’5-dioxopirrolidin-1-H-N-(terc- butoxicarbonil)-L-leucinato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do composto do exemplo 4A, dissolvidos em 5 ml de DMF1 sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Depois de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instantanea inicialmente com diclorometano/ester etilico de acido acetico 3:1 e depois com diclorometano/ester etilico de acido acetico/metanol na pro- porgao de 150:50:5， depois 150:50:10 e finalmente, na proporgao de 150:50:20 como eluente. As frames correspondentes, que contem ainda composto a I vo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Em se- guida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 10 mg (15% da teoria) do composto do titulo protegido. LC-MS (metodo 12): Rt = 3.44 min; m/z = 748 (M+H)+.

Estagio b):

10,2 mg (14 pmols) do composto protegido sao dissolvidos em diclorometano, adicionados a 0,5 ml de acido trifluoracetico anidro e depois agitados a temperatura ambiente por 15 minutos. Depois e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e ο residuo e retomado em 5 ml de acido cloridrico

diluido (pH 3) e liofilizado. Obtem-se 7 mg (73% da teoria) do composto do titulo.

LC-MS (metodo 12): Rt = 2.25 min; m/z = 648 (M+H)+. Exemplo 23

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxobutil)-L-histidinamida

χ 2 HCI

Estagio a):

195 mg (431 pmols) de 2,5-dioxopirrolidin-1-il-N,1-bis(terc- butoxicarbonil)-L-histidinato sao previamente introduzidos junto com 645 μΙ de uma solugao 0,1 M de etildiisopropilamina em DMF em 3 ml de DMF. 40 mg (72 pmols) do exemplo 3A, dissolvidos em 17 ml de DMF, sao acrescen- tados as gotas por um periodo de uma hora. Depois de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instantanea inicialmente com acetonitrila e mais tarde com acetonitrila/agua 10:1 como eluente. As fragSes correspondentes, que con- tem ainda composto alvo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC prepa- ratoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes, que contem uma mistura do exemplo protegido por bis-boc e do protegido por mono-boc, sao concen- tradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 30 mg (55% da teoria) de uma mistura do composto do titulo protegido por mono- e bis-boc. HPLC (metodo 2): Rt = 4,47 min; 4,91 min

LC-MS (metodo 3): Rt = 1,53 min; m/z = 758 (M+H)+; Rt = 2,45 min; m/z =

858 (M+H) Estagio b):

mg da mistura do estagio intermediario protegido por bis-boc e do protegido por mono-boc sao retomados em 2 ml de acido trifluoracetico anidro e agitados a temperatura ambiente por 10 minutos. Depois e concen- trado no vacuo e em seguida, ο residuo e Iiofilizado duas vezes do acido cloridrico pH 3. Obtem-se 24 mg (83% da teoria) do composto do titulo. HPLC (metodo 2): Rt = 4,07 min; LC-MS (metodo 13): Rt = 2,41 min; m/z = 658 (M+H)+. Exemplo 24

Cloridrato de N-(5-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]-1’3-oxazolidin-5-il}metil)amino}-5-oxopentil)-L-alfa-asparagina

Estagio a):

338 mg (875 pmols) de 5-terc-butil-1 -(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-N- (terc-butoxicarbonil)-L-aspartato sao previamente introduzidos junto com 13,7 μΙ de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF. 50 mg (87 pmols) do com- posto do exemplo 4A, dissolvidos em 5 ml de DMF1 sao acrescentados as gotas por um periodo de 30 minutos. Depois de agitar a temperatura ambi- ente por 30 minutos, e concentrado e ο residuo e purificado por meio de cromatografia instantanea inicialmente com diclorometano/ester etilico de acido acetico 3:1 e depois com diclorometano/ester etilico de acido aceti- co/metanol na proporgao de 150:50:5, depois 150:50:10 e finalmente, na

proporgao de 150:50:20 como eluente. As fragoes correspondentes, que contem ainda composto alvo impuro, sao combinadas e concentradas no vacuo. Em seguida, ο residuo e mais uma vez purificado por meio de HPLC preparatoria (metodo 1a). As frag5es correspondentes sao concentradas e secadas no alto vacuo. Obtem-se 36 mg (51% da teoria) do composto do titulo protegido.

HPLC (metodo 2a): Rt = 5,4 min

LC-MS (metodo 12): Rt = 3,52 min; m/z = 806 (M+H)+.

Estagio b):

36 mg (45 pmols) do composto protegido sao dissolvidos em diclorometano e adicionados a 1,5 ml de acido trifluoracetico anidro e agita- dos a temperatura ambiente por 2 horas. Depois e concentrado no vacuo a 25°C ou abaixo e em seguida, ο residuo e retomado em 5 ml de acido clori- drico (pH 3) e liofilizado. Obtem-se 28 mg (91% da teoria) do composto do titulo.

RMN-1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (dd, 1H), 4,0 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 5H), 4,9 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1 H), 8,2 (m, 3H), 8,4 (t, 1 H), 13,0 (m, 1H).

B. Determinacao da solubilidade. estabilidade e comportamento de Ii- beracao

a) Determina^ao da solubilidade:

A substancia do teste e suspensa em agua ou acido cloridrico diluido (pH 4). Essa suspensao e agitada a temperatura ambiente por 24 horas. Apos ultra-centrifugagao a 224000 g por 30 minutos, ο sobrenadante e diluido com DMSO e analisado por meio de HPLC. Uma curva de calibra- gao de dois pontos do composto do teste em DMSO e utilizada para a quan- tificagao.

Metodo HPLC:

Agilent 1100 com DAD (G1315A), bomba quat. (G1311A), inje- 9§o automatica CTC HTS PAL, desgaseificador (G1322A) e termostato de coluna (G1316A); col una: Kromasil C18, 60 χ 2,1 mm, 3,5 μηι; temperatura: 30°C; eluente A: agua + 5 ml de acido perclorico/litro, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 0,75 ml/min; gradiente: 0-0,5 min 98% A, 2% B; rampa 0,5-4,5 min 10% A, 90% B; 4,5-6 min 10% A, 90% B; rampa 6,5-6,7 min 98% A, 2% B; 6,7-7,5 min 98% A, 2% B.

Na tabela 1 sao mostrados os valores de solubilidade dos exem- plos de concretizagao representatives em acido cloridrico diluido (pH 4):

Tabela 1

Exemplo n° Solubilidade [mg/litro] 3 > 3500 7 > 500 12 >3000 14 1900

Nao se observa uma decomposigao dos compostos dos exem-

plos nessas solug5es.

A solubilidade da substancia ativa que serve de base [composto (A)] em acido cloridrico diluido (pH 4) e determinada neste teste com 8,1 mg/litro.

b) Estabilidade no tampao com varios valores de pH:

0,3 mg da substancia do teste e pesado em um frasco de HPLC de 2 ml e adicionado a 0,5 ml de acetonitrila. Para dissolver a substancia, ο recipiente da amostra e colocado no banho de ultrassom por cerca de 10 segundos. Em seguida, acrescenta-se 0,5 ml da respectiva solugao tampao e trata-se a amostra novamente no banho de ultrassom.

Solugoes-tampao utilizadas: pH 4,0: 1 Iitro de agua milipore e ajustada para pH 4 com acido cloridrico 1 N;

pH 7,4: 90 g de cloreto de sodio, 13,61 g de di-hidrogenofosfato de potassio e 83,35 g de soda caustica 1 N sao completados para um Iitro com agua mi- lipore e depois diluidos 1:10.

Durante um periodo de 24 horas a 25°C, 5 μΙ da solugao do teste sao analisados, a cada hora, por meio de HPLC para seu teor de substancia do teste inalterada. E quantificado atraves das areas de porcentagem dos

picos correspondentes. Metodo HPLC:

Agilent 1100 com DAD (G1314A), bomba binaria (G1312A), au- tosampler (G1329A), forno de coluna (G1316A), termostato (G1330A); colu- na: Kromasil 100 C18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 pm; temperatura da coluna: 30°C; eluente A: agua + 5 ml de acido perclorico/litro, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1.0 min 98% A, 2% B — 1.0-9.0 min 2% A, 98% B; 9.0-13.0 min 2% A, 98% B; 13.0-13.5 min 98% A, 2% B; 13.5-15.0 98% A, 2% B; taxa de fluxo: 0,75 ml/min; detec^ao UV: 210 nm.

Na tabela 2 sao mostradas as proporg5es das areas de pico (F) nos respectivos tempos em relagao as areas de pico no tempo de partida para os exemplos de concretizagao representatives:

Tabela 2

Exemplo n0 pH do tampao % da substancia do teste apos 4 horas [F(t=4 h) χ I00/F(t=0h) % da substancia do teste apos 4 horas [F(t=24 h) χ 100/F(t=0h) 2 4 101 101 2 7,4 99 94 3 4 100 101 3 7,4 100 100 4 4 100 100 4 7,4 92 77 4 100 100 7,4 96 84 6 4 99 99 6 7,4 90 53 7 4 100 101 7 7,4 97 84 8 4 100 100 8 7,4 86 48 4 100 101 7,4 100 100 11 4 101 101 Tabela 2 - continuagao

Exemplo n0 pH do tampao % da substancia do teste apos 4 horas [F(t=4 h) χ 100/F(t=0h) % da substancia do teste apos 4 horas [F(t=24 h) χ 100/F(t=0h) 11 7,4 100 99 12 4 100 101 12 7,4 99 93 14 4 100 100 14 7,4 98 88

Neste teste, verifica-se em pH 7,4 simultaneamente com a diml· nuigao do teor de substancia do teste, um aumento do composto da subs- tancia ativa (A).

c) Estabilidade in vitro em plasma de ratos e humano *):

Um volume de plasma definido (por exemplo, 2,0 ml) e aquecido a 37°C em um tubo de reagente fechado no banho-maria. Depois de atingir a temperatura pretendida, uma quantidade definida da substancia do teste e acrescentada como solugao (volume do soIvente e no maximo 2% do volu- me do plasma). O plasma e agitado e uma primeira amostra (50-100 μΙ) e imediatamente retirada. No periodo de ate 2 horas apos ο inicio da incuba- gao, retiram-se em seguida, 4-6 outras aliquotas.

As amostras de plasma sao adicionadas a acetonitrila para pre- cipitar as proteinas. Apos a centrifugagao, a substancia do teste e produtos de dissocia9§o eventualmente conhecidos da substancia do teste sao de- terminados quantitativamente no sobrenadante com um metodo LC/MS-MS adequado.

*) Determina^oes de estabilidade no sangue heparinizado (sangue de ratos ou humano) sao efetuadas - tal como descrito para ο plasma -. d) Determinagao da estabilidade metabolica em hepatocitos:

Estabilidades metabolicas de novos compostos de teste relativos aos hepatocitos sao determinados, em que os compostos sao incubados

com baixas concentragoes (preferivelmente abaixo de 1 uM) e com baixos índices de células (preferivelmente com 1 * 10Λ6 células/ml), para assegurar tanto quanto possível condições cinéticas lineares no ensaio. Sete amostras da solução de incubação são retiradas em um padrão de tempo fixado para a análise LC-MS, para determinar o tempo de semivalor (a degradação) do composto. Deste tempo de semivalor são calculados vários "parâmetros de depuração e colaboradores (CL)" e valores "Fmax" (vide abaixo).

Os valores CL e Fmax representam uma medida para o metabo- lismo da "fase 1" e "fase 2" do composto nos hepatócitos. Para minimizar a influência do solvente orgânico sobre as enzimas nas preparações de incu- bação, suas concentrações são geralmente limitadas para 1% (acetonitrila) ou para 0,1% (DMSO).

Para todas as espécies e raças calcula-se com um índice de cé- lulas de hepatócitos no fígado de 1,1*10Λ8 células/g de fígado. Parâmetros CL, cujo cálculo se baseia nos tempos de semivalor, que excedem o tempo de incubação (normalmente de 90 minutos), podem ser considerados so- mente como valores teóricos grossos.

Os parâmetros calculados e seu significado são:

(QH = fluxo de sangue hepático específico da espécie)

Fmax-ótima agitação [%]: máxima biodisponibilidade possível após aplicação oral cálculo: (1-CIsanque ótima agitação/QH)*100 CLsangue ótima agitação [L/(h*kg)]r depuração e colaboradores do sangue calculado (modelo de ótima agitação) cálculo: (QH*CL'ntnnseco)/(QH + CL intrínseco) CL'jntrínseco [ml/(min*kg)]: capacidade máxima do fígado (dos hepa- tócitos) de metabolizar um composto, com a suposição, de que o fluxo de sangue hepático não seja de velocidade limitada cálculo: CL'intrínseco,aparente * índice de hepatÓCltOS específicos da espécie [1,1 * 10A8/g de fígado] * peso do fígado específico da espécie [g/kg] continuação

Fmax-ótima agitação [%]: máxima biodisponibilidade possível após aplicação oral CL intrínse- co,aparente[ml/(min*mg)]: "normaliza" a constante de eliminação, em que esta é dividida pelo índice de cé- lulas de hepatócitos usado χ (χ * 10A6/ml) cálculo: kei [1/min]/(índice de células [x * 10A6]/volume de incubação [ml])

e) Farmacocinética intravenosa em ratos Wistar:

Um dia antes da administração da substância, um cateter para a obtenção de sangue é implantado na veia jugular dos animais experimentais (ratos Wistar machos, peso corporal 200-250 g) sob anestesia de Isofluran®.

No dia do ensaio, uma dose definida da substância do teste é administrada como solução na veia caudal com uma seringa de vidro Hamil- ton® (administração de bolo, duração da aplicação <10 segundos). No de- correr de 24 horas após a administração da substância, amostras de sangue (8-12 momentos) são colhidas seqüencialmente através do cateter. Para a obtenção do plasma, as amostras são centrifugadas em frascos hepariniza- dos. Um volume de plasma definido para a precipitação das proteínas é adi- cionado à acetonitrila por momento. Após a centrifugação, a substância do teste e produtos de dissociação eventualmente conhecidos da substância do teste no sobrenadante são determinados quantitativamente com um método de LC/MS-MS adequado.

O cálculo dos parâmetros farmacocinéticos da substância do teste ou do composto de substância ativa (A) liberado deste, tal como AUC, Cmaxi T-i/2 (tempo de semivalor) e CL (depuração e colaboradores), é efetua- do a partir das concentrações plasmáticas medidas.

f) Determinação do efeito antitrombótico em um modelo Shunt arteriovenoso em ratos:

Ratos machos em jejum (cepa: HSD CPB:WU) são anestesiados através da administração intraperitonial de uma solução de Rompun/Ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). A formação do trombo é induzida em um shunt arterio- venoso com base no método descrito por P.C. Wong e colaboradores [T- hrombosis Research 83 (2), 117-126 (1996)]. Para isso, a veia jugular es- querda e a artéria carótida direita são dissecadas. Um cateter de polietileno de 8 cm de comprimento (PE60, Fa. Becton-Dickinson) é ligado à artéria, seguido por um tubo Tygon de 6 cm de comprimento (R-3606, ID 3,2 mm, Fa. Kronlab), que contém um fio de náilon tornado áspero e feito em um laço duplo (60 χ 0,26 mm, Fa. Berkley Trilene), para produzir uma superfície trombogênica. Um cateter de polietileno de 2 cm de comprimento (PE60, Fa. Becton-Dickinson) é ligado à veia jugular e ligado ao tubo Tygon através de um cateter de polietileno de 6 cm de comprimento (PE160, Fa. Becton- Dickinson). Os tubos são enchidos com solução fisiológica de cloreto de só- dio antes da abertura do shunt. A circulação extracorpórea é mantida por 15 minutos. Depois o shunt é removido e o fio de náilon com o trombo é imedia- tamente pesado. O peso sem carga do fio de náilon foi determinado antes do início do ensaio. A substância do teste (como solução em solução fisiológica de cloreto de sódio, que é ajustada para pH 4 com ácido clorídrico 0,1 N) é administrada como injeção de bolo antes de iniciar a circulação extracorpó- rea.

C. Exemplos de concretização para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser converti-

dos, por exemplo, a seguinte maneira para preparações farmacêuticas: Solução intravenosa:

O composto de acordo com a invenção, é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi- camente tolerável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, solu- ção de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%, que em cada caso são ajustadas para um pH de 3-5). A solução é eventualmente esterilizada e/ou envasada em recipientes de injeção estéreis e livres de pirógenos.

Claims (11)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 69</formula> na qual η representa o número 1 ou 2, X representa um átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou NH1 R1 representa o grupo lateral de um α-aminoácido natural ou seus homólo- gos ou isômeros, R2 representa hidrogênio ou metila, R3 representa hidrogênio, ou R1 e R3 estão ligados através de um grupo (CH2)3 ou (CH2^ e junto com o átomo de nitrogênio ou carbono ao qual estão ligados, formam um penta ou hexa-anel, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual η representa o número 1 ou 2, X representa um átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou NH, R1 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, propan-1-ila, 2-metilpropan-1- ila, ímidazol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 2- carboxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, 3- aminopropan-1-ila, 3-guanidinopropan-1-ila, benzila ou 4-hidroxibenzila, R2 representa hidrogênio ou metila, R3 representa hidrogênio ou R1 e R3 estão ligados através de um grupo (CH2)3 ou (CH2)4 e junto com o átomo de nitrogênio ou carbono, ao qual estão ligados, formam um penta- ou hexa-anel, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual η representa o número 1 ou 2, X representa NH1 R1 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, 2-metilpropan-1-ila, imidazol- 4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 2-carboxietila, carba- moilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, benzila ou 4-hidroxibenzila, R2 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

4. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um de seus sais, seus solvatos ou dos solvatos de seus sais como defini- dos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é inicialmente convertido em um solvente inerte na presença de uma base com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 71</formula> na qual η tem o significado indicado na reivindicação 1 e Q representa um grupo de saída, tal como, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, para um composto da fórmula <formula>formula see original document page 71</formula> na qual η tem o significado indicado na reivindicação 1 e Q tem o significado indicado nesta reivindicação, este, a seguir, de acordo com o processo [A1] é reagido em um solvente inerte com o sal de césio de um ácido a- aminocarboxílico ou de um ácido α-aminotiocarboxílico da fórmula (IV), na qual R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1, PG representa um grupo protetor amino, tal como terc.-butoxicarboniia (Boc) ou benziloxicarbonila (Z) e Y representa O ou S, para formar um composto da fórmula <formula>formula see original document page 72</formula> na qual n, R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1, PG tem o significado indicado nesta reivindicação e X representa O ou S e a seguir, o grupo protetor PG é removido por métodos usuais com a ob- tenção de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 72</formula> na qual η, R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1 e X representa O ou S ou [A2] este é reagido em um solvente inerte na presença de uma base com um ácido α-aminotiocarboxílico da fórmula <formula>formula see original document page 73</formula> na qual R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1, PG representa um grupo protetor amino, tal como, por exemplo, terc- butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z)1 para formar um composto da fórmula <formula>formula see original document page 73</formula> na qual n, R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1 e PG tem o significado indicado nesta reivindicação e a seguir, o grupo prote- tor PG é removido por métodos usuais com obtenção de um composto da fórmula H O na qual η, R1, R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1 ou [Β] o composto (A) é reagido em um solvente inerte na presença de uma base, com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 74</formula> na qual η tem o significado indicado na reivindicação 1, para formar um composto da fórmula <formula>formula see original document page 75</formula> na qual η tem o significado indicado na reivindicação 1, em seguida, o grupo protetor é removido por métodos usuais com obtenção de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 75</formula> na qual η tem o significado indicado na reivindicação 1 e depois, na presen- ça de uma base, é reagido com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 75</formula> na qual R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1, AG representa hidróxi ou halogênio, preferivelmente cloro ou bromo ou junto com o grupo carbonila forma um éster ativo, preferivelmente um éster N- hidroxissuccinimídico ou um anidrido misturado, preferivelmente um éster alquílico de ácido carbônico, de modo particularmente preferido, um éster etílico de ácido carbônico e PG representa um grupo protetor de amino, tal como, por exemplo, terc.- butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z), com a obtenção de um composto da fórmula na qual n, R1, R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1 e PG tem o significado indicado nesta reivindicação e, em seguida, o grupo protetor PG é removido por métodos usuais com ob- tenção de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 76</formula> <formula>formula see original document page 77</formula> na qual η, R11 R2 e R3 têm o significado indicado na reivindicação 1 e os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) resultantes em cada caso, são e- ventualmente convertidos com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos corresponden- tes para seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

5. Composto da fórmula (I), como definido em uma das reivindi- cações 1 a 3, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.

6. Utilização de um composto da fórmula (I), tal como definido em uma das reivindicações 1 a 3, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças tromboembólicas.

7. Medicamento contendo um composto da fórmula (I), como definido em uma das reivindicações 1 a 3, eventualmente em combinação com um coadjuvante inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado.

8. Medicamento contendo um composto da fórmula (I), como definido em uma das reivindicações 1 a 3, em combinação com uma outra substância ativa.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7 ou 8 para o tratamento e/ou profilaxia de doenças tromboembólicas.

10. Medicamento de acordo com a reivindicação 7 a 9, para a aplicação intravenosa.

11. Processo para o tratamento e/ou profilaxia de doenças trom- boembólicas no homem e animais com o uso de pelo menos um composto da fórmula (I), tal como definido em uma das reivindicações 1 a 3, ou de um medicamento, tal como definido em uma das reivindicações 7 a 10.