DE2648121C2 - Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2648121C2
DE2648121C2 DE2648121A DE2648121A DE2648121C2 DE 2648121 C2 DE2648121 C2 DE 2648121C2 DE 2648121 A DE2648121 A DE 2648121A DE 2648121 A DE2648121 A DE 2648121A DE 2648121 C2 DE2648121 C2 DE 2648121C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclosporin
dihydro
preparation
methanol
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2648121A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2648121A1 (de
Inventor
Max Basel Kuhn
Artur Dr. Bottmingen Rüegger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz Patent GmbH
Publication of DE2648121A1 publication Critical patent/DE2648121A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2648121C2 publication Critical patent/DE2648121C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/885—Trichoderma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Description

10 15 20
30 35 40
Die Erfindung betrifft die Verbindung Dihydrocyclosporin C (Formel I).
CH3
CH2
H2C
CH3
3 \
CH3
CH
CH2
CH3
CH3
HO
CH3 CH
CH,
CH2
CH
CH3
CH
CH-OH CH3
CH3
CH3
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
I (D (L) 1 (L) I (L) Il
CO ? H ?
γ co
CH-CH2-CH(L)
CH3-N
I
O
i N-CH3
(D) (L) I (L) υ (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH
CH CH3 CH3
/ \
CH3 CH3
CH2 CH
/ CH3
CH3
Erfindungsgemäß gelangt man zum Dihydro-cyclosporin C durch Hydrierung des Cyclosporin C (Formel Il).
CH3 H
45 50 55 60 65
CH3
3 \
CH CH2
CH3 CH3
CH,
H
HO
CH2
CH
CH
\
CH3 CH
(R)
CH3
CH3
CH3
CH-OH CH3
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
(L)
CH3
CO
(L) H O
(L)
CO
CH3-N
CH-CH2-CH(L) j j j
CH3' „„ J7 I II N-CH3
H OH
(D) (L) I (L) Il (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH
CH CH3 CH3 CH3 CH3
CH2 CH
CH3
CH3
Dihydro-cyclosporin C hat folgende Charakteristika:
Ι·\ I6O-I62°C (amorph), leicht hygroskopisch.
[α]?,1 -242°C (£· = 0,5 in CHCI3)
-174,5°C (c = 0,5 in CH1OH)
Im UV-Spektrum (Methanol) zeigt die Verbindung Endabsorption. Das IR-Spektrum in CH2Cl2 ist die F i g. 1, das NMR-Spektrum in CDCl3, 90 MHz, mit Tetramethylsilan als internem Standard, ist die Fig. 2 dargestellt (Die Signale bei 7.23 ppm und bei 7.33 ppm rühren von sehr kleinen Mengen von CHCl3 resp. C6H6 her).
Bruttoformel: C62HiI3NnOiJ
Ber. C 61,0 H 9,3 N 12,6 O 17,0%
Gef. C 61,1 H 9,6 N 12,4 O 17,3%
Dihydro-cyclosporin C ist bei Raumtemperatur leicht löslich in Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Äthanol, Methanol und sehr schwer löslich in Wasser.
Die RpWerte von Dihydro-cyclosporin C im Dünnschichtchromatogramm gehen aus folgender Tabelle hervor:
R|-Wene
Chloroform-Methanol (94 : 6) 0,40
Aceton 0,66
Aceton-Hexan (1:1) 0,38
Aceton-Chloroform (1:1) 0,42
DC-Fertigplatte »Merck«, Kieselgel 60 F-254.
Die Sichtbarmachung der Flecken kann in bekannter Weise, z. B. mit Jod, erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äthylacetat oder niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 30° und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt Platin, vorzugsweise Palladium, z. B. Palladium auf Kohle, in Frage. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt von Cyclosporin C wird hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt, z. B. durch Chromatographie.
Das als Ausgangsprodukt benutzte Cyclosporin C kann erhalten werden, indem man einen Cyclosporin C produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Garns, vormals Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, oder Cylindrocarpon lucidum Booth züchtet und Cyclosporin C aus der Kulturbrühe isoliert. Die Züchtung erfolgt auf an sich bekannter Weise, indem man vorzugsweise einen Stamm NRRL 5760 oder einen Stamm NRRL 8044 verwendet (siehe z. B. DE-OS 24 55 859). Kulturen der beiden Stämme sind beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, 111., USA deponiert.
Cyclosporin C kann auf chromatographischem Wege isoliert werden als ein gegen Aspergillus niger aktives Produkt mit polarerer Wirkung als Cyclosporin A und B (In der DE-OS 24 55 859 werden Cyclosporin A und B als S 7481/F-l und S 7481/F-2 bezeichnet).
Dihydro-cyclosporin C zeichnet sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Arzneimittel verwendet werden.
Dihydro-cyclosporin C ist insbesondere indiziert als Antiarthriticum und zur Behandlung immunologisch bedingter Reaktionen.
Als Arzneimittel kann Dihydro-cyclosporin C allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hüfsstoffen verabreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel
420 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 40 ml Äthanol während 75 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 8,53 g Cyclosporin C in 110 ml Äthanol zugegeben und darauf bei 20° und einem Druck von 736 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20-40° zur Trockene ein. Der Rückstand wird an einer Säule von 1 kg Kieselgel »Merck«, Korngröße 0,06-0,2 mm, chromatographiert. Die Elution mit Chloroform-Methanol (97,5 : 2,5) liefert nach Vereinigung der reinen Fraktionen weißes, amorphes Dihydro-cyclosporin C, das im Hochvakuum bei 55° während 6 Stunden getrocknet wird. Zur Befreiung von Wasser wird das Präparat im Vakuum bei 30-50° dreimal mit Benzol hochgezogen und anschlie-Bend zuerst bei 55° (2 Stunden), dann bei 80° (2 Stunden) im Hochvakuum getrocknet. Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclosporin C wird wie folgt hergestellt: Eine durch aerobe Submerszüchtung von Tolypocladium inflatum Garns, vormals Trichoderma polysporum
(Link ex Pers.) Rifai (NRRL 8044) erhaltene Kulturbrühe (400 L) [siehe Beispiel 3 von DE-OS 24 55 859] wurde mit 400 L n-Butylacetat ausgerührt. Nach Auftrennung in einem Westfalia-Separator wurde die organische Phase im Vakuum konzentriert, und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Petroläther und Methanol/Wasser (9:1) entfettet. Das anfallende Material löste man in Chloroform und chromatographierte an s 4,5 kg Kieselgel 60 »Merck«, Korngröße 0,2-0,5 mm), wobei Chloroform mit steigenden Anteilen Methanol als Elutionsmittel diente. Die mit Chloroform +1,5% Methanol erhaltenen Fraktionen enthielten vorwiegend Cyclosporin A und B, die späteren, mit Chloroform +3% Methanol eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Ihr Nachweis in den Eluatfraktionen erfolgt mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie, wobei sie einen wesentlich niedrigeren Rr-Wert aufweist als die beiden erstgenannten Substanzen, z. B. auf Silicagel-Fertigfolien
ίο »Polygram« mit Chloroform-Methanol (95 :5) als Fließmittel, Rf = 0,26 (Rf von Cyclosporin A: 0,44, von Cyclosporin B: 0,37). Nach Vereinigung und Eindampfen der Eluatfraktionen, die nach der dünnschichtchromatographischen Prüfung ganz oder vorwiegend aus Cyclosporin C bestehen, wird die chromatographische Reinigung wiederholt. Die Eluatfraktionen werden wie oben im Dünnschichtchromatogramm auf ihre Zusammensetzung geprüft und diejenigen von ihnen, die ganz aus Cyclosporin C bestehen, vereinigt und im Vakuum bei 20-40°
zur Trockene verdampft. Den Rückstand behandelt man nach Lösen in der lOfachen Menge Alkohol mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle, dampft nach dem Abfiltrieren der Kohle das Filtrat bei 20-40° im Vakuum ein und trocknet den Rückstand im Hochvakuum bei 55°.
Der letzte Reinigungsschritt besteht darin, daß man den Rückstand in der 5fachen Menge Äther löst und durch langsames Zufügen der 30fachen Menge Hexan unter Schütteln die feste Substanz ausfällt und sie nach
Abkühlen des Gemisches auf 0 bis 5° abfiltriert, mit kaltem Hexan wäscht und im Hochvakuum bei 55° trocknet. Aus der 2,5fachen Menge Aceton werden bei -15° farblose, prismatische Nadeln von kristallinem Cyclosporin C erhalten.
F. 152-155°
la]h° -255° (Chloroform, c = 0,5)
[aß? -182° (Methanol, c = 0,5)
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

1. Dihydro-cyclosporin C (Formel I).
Patentansprüche:
CH3
CH3
3 \
CH3
CH
CH2
CH3
CH2
H2C
CH2
HO CH
\ /(R) \ CH3 CH CH3
(R)
CH3
CH3
CH1
CH-OH CH3
CH3
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2 I (L) (L) I (L) I (L) H
O HO
i CO
CH-CH2-CHa)
CH3
CH3-N
i N-CH3 H OH
(D) (L) I (L) I (L) I (L) OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
III III I
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
I / \ I
CH CH3 CH3 CH
CH3
CH3
2. Verfahren zur Herstellung von Dihydro-cyclosporin C, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclosporin C (Formel II)
CH3
3
\
Il c
CH3
3 \
/ CH
CH2
CH3
CH3
CH,
H
HO
CH2
CH
CH3 CH CH3
(R)
CH3
CH-OH CH3
CH
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
(L) (L) Il (L) I (L) υ
O HO
I j i co
CO
CH-CH2-CH(L)
CH3
CH3-N
N-CH3
H O
(D) (L) I (L) II (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
I / \ I
CH CH3 CH3 CH
CH3 CH3
(Π)
in an sich bekannter Weise hydriert.
3. Arzneimittel, enthaltend Dihydro-cyclosporin C gemäß Anspruch 1.
DE2648121A 1975-11-04 1976-10-23 Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE2648121C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1419575A CH614931A5 (de) 1975-11-04 1975-11-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2648121A1 DE2648121A1 (de) 1977-05-12
DE2648121C2 true DE2648121C2 (de) 1986-05-28

Family

ID=4398730

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2648121A Expired DE2648121C2 (de) 1975-11-04 1976-10-23 Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2661031A Expired DE2661031C2 (de) 1975-11-04 1976-10-23

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2661031A Expired DE2661031C2 (de) 1975-11-04 1976-10-23

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4108985A (de)
JP (2) JPS5259180A (de)
AT (1) AT359642B (de)
AU (1) AU513538B2 (de)
BE (1) BE847941A (de)
CA (1) CA1087609A (de)
CH (2) CH614931A5 (de)
DE (2) DE2648121C2 (de)
DK (1) DK148907C (de)
ES (1) ES452942A1 (de)
FI (1) FI60701C (de)
FR (2) FR2330387A1 (de)
GB (2) GB1567202A (de)
IE (2) IE44750B1 (de)
IL (1) IL50836A (de)
NL (1) NL7612026A (de)
NO (1) NO763667L (de)
NZ (1) NZ182496A (de)
PH (1) PH14725A (de)
PT (1) PT65791B (de)
SE (2) SE432247B (de)
YU (1) YU270076A (de)
ZA (1) ZA766340B (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FR2410658A1 (fr) * 1977-11-30 1979-06-29 Science Union & Cie Nouveau produit biologique d'origine fongique, son obtention et son application a la therapeutique
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
SE448386B (sv) * 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4201771A (en) * 1979-03-12 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Antibiotic A43F
JPS5665853A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Sankyo Co Ltd Mycoplanesin derivative and its preparation
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
EP0034567B1 (de) * 1980-02-14 1984-11-07 Sandoz Ag Verfahren zur Totalsynthese von Cyclosporinen und neue Cyclosporine
US4370266A (en) * 1980-04-07 1983-01-25 Sankyo Company, Limited Mycoplanecin derivatives and their preparation
DE3260468D1 (en) * 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8422253D0 (en) * 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0290762B1 (de) * 1984-10-04 1993-05-12 Sandoz Ag Cyclosporine
US4727035A (en) * 1984-11-14 1988-02-23 Mahoney Walter C Immunoassay for cyclosporin
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
EP0296122B1 (de) * 1987-06-17 1993-09-29 Sandoz Ag Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel
DE3888357T2 (de) * 1987-06-22 1994-09-15 Merck & Co Inc Cyclosporin-Derivate, die eine modifizierte Aminosäure auf Stellung 8 tragen.
GB8717299D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Peptides
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
US5227467A (en) * 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
KR920003601B1 (ko) * 1987-09-03 1992-05-04 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5236899A (en) * 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
HU203564B (en) * 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
US4943560A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7081445B2 (en) * 1989-02-20 2006-07-25 Novartis Ag Cyclosporin galenic forms
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
CA2101777A1 (en) * 1991-01-25 1992-07-26 Toshio Goto Process for producing cyclosporin a and/or c
ES2065273B1 (es) * 1993-05-25 1995-09-16 Biogal Gyogyszergyar Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a.
US5709797A (en) * 1996-06-05 1998-01-20 Poli Industria Chimica S.P.A. Method of isolating cyclosporins
KR20040004416A (ko) * 1997-01-30 2004-01-13 노파르티스 아게 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
IN188719B (de) * 1997-09-08 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
EP0991660B8 (de) 1997-10-08 2006-04-05 Isotechnika,Inc. DEUTERIERtE und undeuterierte CYCLOSPORIN-ANALOGA UND IHRE VERWENDUNG ALS IMMUNMODULIERENDE AGENtIEN
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6927208B1 (en) 1998-07-01 2005-08-09 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
PL210795B1 (pl) 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247
PL206018B1 (pl) * 2001-10-19 2010-06-30 Isotechnika Inc Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, mikroemulsja i zastosowanie tego preparatu farmaceutycznego
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
JP2008514701A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用
WO2006041631A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US11311477B2 (en) 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
US10137083B2 (en) * 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
US7696166B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696165B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
WO2008036244A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 The Burham Institute For Medical Research Use of cyclosporin a to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
BRPI1007476A2 (pt) * 2009-01-30 2016-02-16 Enanta Pharm Inc análogos de ciclosporina para prevenir ou tratar infecção por hepatite c
US8481483B2 (en) * 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) * 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) * 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
CN107007815A (zh) 2010-07-16 2017-08-04 美国科技环球有限公司 新颖的环孢霉素a衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用
WO2012021796A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
US9890198B2 (en) 2010-12-03 2018-02-13 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives and uses thereof
MX353720B (es) 2010-12-15 2018-01-25 Contravir Pharmaceuticals Inc Moleculas analogas de ciclosporina modificadas en el aminoacido 1 y 3.
WO2012145426A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
CA2921961A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c
US9669095B2 (en) 2014-11-03 2017-06-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2455859A1 (de) 1973-12-06 1975-06-12 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer antibiotika

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2455859A1 (de) 1973-12-06 1975-06-12 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer antibiotika

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
DK483176A (da) 1977-05-05
NL7612026A (nl) 1977-05-06
FR2338251A1 (fr) 1977-08-12
DE2648121A1 (de) 1977-05-12
FI763049A (de) 1977-05-05
FR2330387B1 (de) 1980-03-14
DK148907C (da) 1986-04-07
PT65791B (fr) 1978-07-05
CA1087609A (en) 1980-10-14
SE432247B (sv) 1984-03-26
NO763667L (de) 1977-05-05
DE2661031C2 (de) 1988-05-05
FI60701B (fi) 1981-11-30
IL50836A (en) 1979-10-31
CH619735A5 (de) 1980-10-15
AU513538B2 (en) 1980-12-11
IE44750L (en) 1977-05-04
ZA766340B (en) 1978-06-28
SE7611906L (sv) 1977-05-05
DK148907B (da) 1985-11-11
ATA812276A (de) 1980-04-15
SE8202039L (sv) 1982-03-30
CH614931A5 (de) 1979-12-28
JPS5259180A (en) 1977-05-16
AT359642B (de) 1980-11-25
GB1567201A (en) 1980-05-14
AU1926276A (en) 1978-05-11
FR2338251B1 (de) 1984-01-13
GB1567202A (en) 1980-05-14
JPS6253520B2 (de) 1987-11-10
YU270076A (en) 1982-05-31
IL50836A0 (en) 1977-01-31
FI60701C (fi) 1982-03-10
NZ182496A (en) 1981-12-15
IE44750B1 (en) 1982-03-24
BE847941A (fr) 1977-05-03
US4108985A (en) 1978-08-22
IE44749B1 (en) 1982-03-24
FR2330387A1 (fr) 1977-06-03
PT65791A (fr) 1976-12-01
JPS6277399A (ja) 1987-04-09
ES452942A1 (es) 1978-01-16
JPS6210240B2 (de) 1987-03-05
PH14725A (en) 1981-11-13
IE44749L (en) 1977-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2648121C2 (de) Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2941080C2 (de)
US4210581A (en) Organic compounds
DE2819094C2 (de)
DE3006215C2 (de)
CH638194A5 (de) Esterastin, eine neue physiologisch wirksame substanz und deren herstellung.
CH667274A5 (de) Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2154436C3 (de) Als Partricin-methylester (SPA-S-160) bezeichneter Antibiotikakomplex mit Polyenstruktur
US4226856A (en) Preparation and use of bouvardin and deoxybouvardin
CH637123A5 (en) Monocyclic peptide, its preparation and use
CH630062A5 (en) Process for the preparation of an antibiotic derivative
DE3228006C2 (de) Deoxybouvardin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH630061A5 (en) Process for the preparation of an antibiotic derivative
AT364454B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen ringpeptids
AT364453B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen ringpeptids
DE2846210A1 (de) Neue antileukaemische trichothecin epoxide
AT381101B (de) Verfahren zur herstellung von neuem dihydrocyclosporin g
DE2645528C3 (de) Antibiotisch wirksame Pyrrole [2,1c] -1,4benzdiazepine
DE3612927C2 (de) Mit Mycotrienin verwandte Verbindungen, ihre Verwendung zur Behandlung von Tumoren und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2440931C2 (de) Verfahren zur N-Demethylierung von Indolalkaloiden durch Streptomyces albogriseolus
US3219544A (en) Process for producing antibiotic
FI60718C (fi) En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning
CH589716A5 (en) Antibiotics S 7481-F-1 and 2 - prepd. from new strains of Cylindrocarbon or Trichoderma esp. useful as immunosuppressant
FI63742B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart diydrocyklosporin
EP0054514A1 (de) Neue antibiotisch wirksame Aminopapulacandin-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2661031

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2661031

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2661031

Format of ref document f/p: P