DE2455859A1 - Verfahren zur herstellung neuer antibiotika - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer antibiotikaInfo
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Description
SANDOZ-PATENI-GmbH. · .
7850 Lörrach _ _ Case 1OO-41O6
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Antibio- ·
tika S 7481/F-l und S 7481/F-2 und Verfahren zur Herstellung
dieser Antibiotika.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Antibiotika
S 7481/F-l und S 7481/F-2, indem man einen Stamm der PiIzspecies Cylindrocarpon lucidum Booth bzw.der
PiIzspecies Trichoderma polysporum (Link ex Pers.)
Rifai auf oder in einem Nährmedium züchtet, die neuen
Antibiotika aus der Fermetationsbrühe auf ah sich bekannte
Weise durch extraktive und / oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch
oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.
Der neue erfindungsgemäss verwendete Stamm der PiIzspecies
Cylindrocarpon lucidum Booth wurde aus. einer im Staate.Wisconsin, USA gefundenen Erdprobe isoliert
509824/0985
- 2 - Case 100-4106
und eine Kultur davon beim United States Department of
■ Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, I'll., USA unter der Nummer NRRL
5760. deponiert.
Der neue Stamm NRRL 5760 von Cylindrocarpon lucidum
Booth stimmt in den wesentlichen Merkmalen überein mit der Originalbeschreibung (C. Booth 1966; The Genus
Cylindrocarpon; Mycological Papers No. 104, 21). Auf
potatodextrose-Agar bildet der Stamm NRRL 5760 weder Chlamydosporen noch Mikrokonidien. Chlamydosporenartige
Zellen der Makrokonidien fehlen jedoch ebenfalls, Die bananenförmigen, meist mit drei Querwänden unterteilten
Makrokonidien sind 28 - 45 χ 4,8 - 5,7 /a gross
und sind somit bedeutend kleiner als in der zitierten Beschreibung angegeben (45 - 65 χ 6 - 6,5yu) . Ein
weiterer wichtiger Unterschied besteht in der Wachstumsgeschwindigkeit;
während der Typus in 7 Tagen 1 1,5 cm grosse Kolonien bilden sollte, wächst der Stamm
NRRL 5760 in. derselben Zeit zu 7 - 8 cm grossen Kolonien heran, wobei auf potato-dextrose-Agar fast
ausschliesslich farbloses bis braunes Substratmycel gebildet wird. Die Konidiophoren mit den Phialiden
entstehen bereits nach wenigen Tagen in dichten Gruppen und Bündeln, verzweigen sich penicillium- bis
verticilliumartig und bilden über längere Zeit Makrokonidien aus, die sich als schleimige, beige Masse an·*
sammeln.
Der neue erfindungsgemäss verwendete Stamm der PiIzspecles
Trichoderma polysporum wurde aus einer in .Norwegen gefundenen Erdprobe isoliert und eine Kultur.
davon beim United States Department of Agriculture
50 9 824/098 5
- 3 - Case 100-4106
(Northern Research and Development Division), Peoria,
111./ USA unter der Nummer NRRL 8044 deponiert.
Der neue Stamm NRRL 8044 von Trichoderma polysporum
(Link ex Pers.) Rifax wächst auf 2 % Malzextraktagar
zwischen 6 und 33 °, das Wachsturnsoptimum liegt um 24 °,
wo in 12 Tagen 40 - 45 mm im Durchmesser messende, reinweisse, oberflächlich samtartige und ungefältelte-Kolonien
gebildet werden. Bei der höchsten, noch gutes Wachstum erlaubenden Temperatur (33 °) wird hingegen
überhaupt kein Luftmycel, dafür eine sehr stark gefältelte Kolonie gebildet. Mit zunehmender Kulturtemperatur
bildet sich an der Kolonieunterseite vermehrt ein gelbes Pigment, welches bei 27° und noch ausgeprägter
bei. 30 - 33 ° in den Agar diffundiert.
ι Zur Bildung der Konidiophoren, welche sowohl zerstreut,
als auch in dichteren Gruppen, vor allem aber am KuItürgefässrand
stehen, benötigt der neue Stamm von Trichoderma polysporum bei 24 ° auf Malzextraktagar
15 bis 20 Tage. Die Morphologie der Nebenfruchtform weicht in einigen Merkmalen geringfügig von der Beschreibung
für diese Art ab (M.A. Rifai 1969: A -REVISION OF THE GENUS TRICHODERMA in Mycological Papers, No. 116).
So erreicht der Hauptast der Konidienträger lediglich einen Durchmesser von 2,0 - 3,8 μ, während für die Art
4 - 6,3 μ angegeben sind. Die Phialiden des neuen
Stammes von Trichoderma polysporum sind, insbesondere
am Ende ihrer Entwicklung, lang ausgezogen, was für diese Art atypisch ist. Schliesslich sind die Konidien etwas
kleiner als dies in der Artbeschreibung angegeben ist, nämlich 2,0 - 3,1 χ 1,5 - 2,0 μ gegenüber 2,4-3,8 χ
509824/098 5 ^-
- 4 - Case IQO,-
1,8 - 2,2 /u. Der vorliegende TrIchodermä poIysporum
Stamm NRRL 8044 bildet unter allen genannten Kulturbedingungen keine echten Chlamydosporen.
Die neuen Pilzstämme NRRL 5760 und NRRL 8044 lassen sich auf vielartigen Nährböden, die die üblichen Nährstoffe
für Pilze enthalten, züchten. So verwenden diese Stämme die für die kohlenstoffheterotrophen
Organismen üblicherweise verwendeten Nährstoffe, z. B. Saccharose, Glucose, Maltose, Laktose, Stärke, Malzextrakt
als Kohlenstoffquelle, organische und anorganische stickstoffhaltige Verbindungen, wie Cornsteep,
Sojapepton, Hefe- oder Fleischextrakte, Natriumnitrat, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Aminosäuren usw., als
Stickstoffquelle sowie die üblichen Mineralsalze und Spurenelemente.
Die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2 kann
man in der Weise herstellen, dass
1. ein flüssiges Medium mit einer Konidien- und Mycelsuspension
des Stammes NRRL 5760 beimpft und die Kultur 9-13 Tage, vorzugsweise 11 Tage, bei 24 30
°, vorzugsweise 27 °, und bei einem pH-Wert von 4,8 - 8,8, vorzugsweise bei 8,1, inkubiert wird.
Diese Züchtung erfolgt in Penicillinflaschen unter aeroben Bedingungen in einer Oberflächenkultur,
2. dass ein flüssiges Medium mit einer Konidien- und Mycelsuspension des Stammes NRRL 8044 beimpft und
die Kultur 11 - 18 Tage, vorzugsweise 13 Tage, bei 25 - 30 °, vorzugsweise bei 27 °, und bei einem
509824/0985 ^ ;NSPECTED
- 5 - Case 100-4106
pH-Wert von 4,3 - β, 2, vorzugsweise von 5,6 in
einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung
(1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) inkubiert wird.
Sobald eine maximale Menge an Antibiotika produziert
ist, werden diese aus der Kulturbrühe durch extraktive
und/oder adsorptive Methoden auf an sich bekannte Weise gewonnen.
Eine Methode, die sich als zweckmässig erwiesen hat,
besteht in der Extraktion des bei der Züchtung des Pilzstammes NRRL 5760 erhaltenen Mycels, gegebenenfalls
nach vorhergehender mechanischer Zerkleinerung mit 90 %-igem Methanol, anschliessendem Abdampfen des
Methanols und mehrmaliger Extraktion des resultierenden wässrigen Gemisches mit Aethylenchlor-id. Diesem Extrakt
kann der aus dem KuIturfiltrat gewonnene Äethylenchloridextrakt
beigefügt werden. Es können jedoch auch andere organische mit Wasser nicht mischbare
Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Essigester, Methylenchlorid oder Butylacetat verwendet werden.
Die organische Lösung wird zur Trockene eingedampft
und der Rückstand entweder durch Chromatographie, z. B. an Kieselgel mit Chloroform mit wenig Methanol, z. B.
im Verhältnis 98 : 2, oder durch Verteilung »wischen
Petroläther und Methanol, dem eine zu* Phäseiitrennung
genügende Menge Wasser beigemischt ist, entfettet. Im
ersten Falle werden die gegen Aspergillus niger antibiotisch wirksamen Fraktionen vereinigt, zur Trockene
eingedampft und der Rückstand in methanol!scher Lösung
50 9824/098 5
fctl'fl.
- 6 - Case 100-4106
an Sephadex LH 20 chromatographiert. Im zweiten Falle • konzentriert man die methanolisch-wässrige Phase,
eventuell nach. Zusatz von weiterem Wasser, soweit, dass die Hauptmenge des Methanols abdestilliert ist,
worauf das wässrige Gemisch mit Aethylenchlorid, oder einem andern der oben genannten, mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel extrahiert, die resultierende organische Lösung zur Trockene eingedampft und der
Rückstand in methanolischer Lösung an Sephadex LH chromatographiert wird. Die weitere· Auftrennung und
Reinigung der- beiden Antibiotika erfolgt durch erneutes Chromatographieren an Aluminiumoxyd oder Kieselgel,
oder durch aufeinanderfolgende Anwendung beider Adsorbentien.
Eine weitere Methode, die sich als zweckmässig erwiesen
hat, besteht in der Extraktion der bei der Züchtung des Pilzstammes NRRL 8044 erhaltenen Kulturbrühe
mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, gegebenenfalls nach vorhergehender
mechanischer Zerkleinerung. Als Lösungsmittel kommen in Frage vorzugsweise Aethylenchlorid, jedoch können
auch Chloroform, Essigester, Methylenchlorid oder Butylacetatverwendet werden. Die organische Phase
wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert, vorzugsweise mit einer
Methanollösung an Sephadex LH-20, wobei die gegen Asporgillus niger aktiven Fraktionen vereinigt und
nochmals an Aluminiumoxid mit Toluol, dem 10 - 50 % Aethylacetat zugesetzt wurde, chromatographiert werden.
Die Erkennung der Aktivstoffe erfolgt wieder durch Aktivitätsprüfung gegen Aspergillus niger. Die Reini-.
509824/0985'
- 7 - Case 100-4106
gung der beiden Antibiotika erfolgt durch erneutes
Chromatographieren.
Für die Herstellung der neuen Antibiotika lassen sich
auch Stämme verwenden, wie sie z. B. durch Selektion
oder Mutation unter der Einwirkung von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer
Massnahmen, z. B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien gewonnen werden
können*
Die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2 zeichnen
sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologisehe Eigenschaften aus und können daher
als Heilmittel verwendet werden. So hemmen beide Antibiotika das Wachstum.von Aspergillus niger. Insbesondere
zeichnet sich die Substanz S 7481/F-l durch eine immunosuppressive Wirkung aus. Sowohl S 7481/F-l
als auch S 7481/F-2 zeigen zudem entzündungshemmende
Eigenschaften. Hervorzuheben ist, dass die beiden Antibiotika zytostatisch wenig aktiv sind.
Die immunosuppressive Wirkung von S 7481/F-l kann wie folgt gezeigt werden:
a) Lokale Hämolyse im Gel in vitro, Jerne-Test:
Die Hemmung der Hämolysenhöfe in % gegenüber Kontrollen beträgt bei einer Dosis von 2 χ 60 mg/kg
i.p. 99 %, bei einer Dosis von 1 χ 150 mg/kg p.o.
90 % und bei einer-Dosis von 3 χ 200 mg/kg p.o.
99,5"%. Es wird sowohl die Bildung von Immunoglobulin
M- wie auch von Immunoglobulin G-Antikörpern gehemmt.
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- 8 - Case 100-4106
b) Hämagglutinationstest (HAT) an der Maus:
Erfasst werden die gegen Schaferythrozyten gebildeten Antikörper. Die Hemmung wird im suppressiven
Index (SI) ausgedrückt, wobei die unbehandelte Kontrolle mit 1,00 angegeben wird; SI = 0,3 nach
p.o. 5 χ 200 mg/kg.
c) Hauttransplantationstest bei der Maus:
Bei H-2 histoinkompatiblen Mäusen wird die UeberlebensZeitverlängerung
des Hauttransplantates gegenüber unbehandelten Kontrolltieren nach einer Dosis von 10 χ 200 mg/kg p.o. knapp signifikant
verlängert: ca. 16 Tage länger als Kontrollen.
d) Experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE)
an der Ratte:
Die experimentell hervorgerufenen. Nervengewebs-Schädigungen,
die bei unbehandelten Kontrolltieren 8 von 10 Tieren lähmte, ergab bei der gleichen Anzahl
Versuchstieren, die mit 13 χ 25 mg/kg i.p. behandelt worden sind, einen 100 %igen Schutz.
e) Oxazolon-Test an der Maus:
Die Abnahme der Ohrschwellung wird als suppressiver Index (SI) ausgedrückt; SI = 0,6 nach 6 χ 75 mg/kg
p.o.
f) Zytopenien im Knochenmark und Blut:
Die hohe orale Gabe von 6 χ 500 mg/kg zeigt keine signifikante Depression der blutbildenden Zellen im
Knochenmark und keine Leukopenie im Blut am 1., 3.
und 7. Tag nach der letzten Substanzverabreichung.
509824/098 5
2Α55859
- 9 -" Case 100-4106
Aufgrund ihrer immunosuppressiven Wirkung kann die Verbindung S 7481/F-l zur Prophylaxe und Behandlung von
Krankheiten, die mit der Beeinflussung der Abwehrreaktion
im negativen Sinn zusammenhängen angewandt werden. . .
Die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2 besitzen
ebenfalls eine Arthritis-hemmende Wirkung. So wirken sie z. B. im Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch
an der Ratte in Dosen von ca. 50 mg/kg Körpergewicht stark schwellungshemmend.
Eine ähnliche Wirkung wird im Freud-Adjuvans-Arthritis-Therapieversuch
an der Ratte in Dosen von ca. 50 mg/kg/
Tag beobachtet.
Aufgrund ihrer Arthritis-hemmenden Wirkung können die
Antibiotika zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewandt
werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je
nach Art des Antibiotikums, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch
bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht erzielt. Diese
Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch'
als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 900 mg. Für
orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 25 bis 300 mg der neuen Antibiotika neben
festen und flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
50 98 2 4/098 5
- 10 - Case 100-4106
Als Heilmittel können die neuen Antibiotika allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten
Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden.
509824/0985
- 11 - Case 100-4106
10 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 30 g Saccharose, 10 g Corn steep, 3 g NaNO3, 1 g K
0,5 g MgSO4 · 7H2O, 0,5 g KCl und 0,01 g FeSO4 · 7H3O
enthält, werden mit 100 ml Konidien- und Mycelsuspension
des Stammes NRRL 5760 angeimpft und in Penicillinflaschen mit je 700 ml Inhalt während 11 Tagen bei
27 ° inkubiert. ■
Das aus der Kulturbrühe abgetrennte Mycel wird im
Turrax durch Zerschlagen und Umrühren mit 3,5 Liter 90-proz. Methanol extrahiert und das durch Abnutschen
vom Lösungsmittel getrennte, zerkleinerte Mycel noch zweimal in gleicher Weise mit 90-proz. Methanol behandelt.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum bei .40 ° Badtemperatur soweit eingedampft, dass die
Flüssigkeit zur Hauptsache nur noch aus Wasser besteht. Das resultierende Gemisch extrahiert man sechsmal mit
dem gleichen Volumen Aethylenchlorid durch Ausschütteln, worauf die■vereinigten Aethylenchloridlösungen durch
Ausschütteln mit Wasser gereinigt und im Vakuum bei 40 ° Bad temperatur eingedampft werden. Den so erhal-*
tenen Rückstand chromatographiert man an 250 g Kieselgel (Kieselgel 60 "Merck" , Korngrösse 0,063 - 0,200 mm)
unter Verwendung von Chloroform mit einem Zusatz von 2 % Methanol als Eluierflüssigkeit, die in 200 ml
messenden Fraktionen aufgefangen wird. Die im Platten-Diffusionstest gegen Aspergillus niger antibiotisch
wirksamen Fraktionen werden vereinigt, in beschriebener Weise zur Trockene verdampft und nach Lösen in Methanol
an 110 g Sephadex LH 20 mit dem gleichen Lösungsmittel
509824/0985
12. - Case 100-4106
chromatographiert, worauf man diejenigen der 20 ml messenden Fraktionen vereinigt, die im gleichen Test
wie oben sich gegen Aspergillus niger als antibiotisch aktiv erweisen. Bei der Prüfung im Dünnschichtchromatogramm,
z. B. mittels Kieselgel auf "Polygram"-folien und Hexan-Aceton (1 : 1) als Fliessmittel, zeigt sich,
dass der Rückstand der in oben beschriebener Weise eingedampften Methanollösung zur Hauptsache aus den
beiden neuen Substanzen S 7481/F-l und S 7481/F-2 besteht. Sie werden getrennt und gleichzeitig gereinigt,
indem man ihr Gemisch unter Verwendung der tausendfachen Menge Kieselgel der oben erwähnten Qualität und
von Chloroform, dem 2 % Methanol zugesetzt sind, erneut chromatographiert. Die Prüfung der Eluatfraktionen,
deren Volumen in Milliliter halb so gross ist wie das Gewicht des Kieselgels in Gramm, im Dünnschichtchromatogramm
ergibt, dass die Substanz S 7481/F-l zuerst im Eluat erscheint, gefolgt von einem Gemisch der beiden
und schliesslich von einheitlichem S 7481/F-2. Aus dem Gemisch können durch Wiederholung der Chromatographie
unter den gleichen Bedingungen weitere Mengen der beiden Substanzen gewonnen werden.
Das neue Antibiotikum S 7481/F-l hat folgende Eigenschaften:
Amorphes, farbloses Pulver vom Srnp. 137 - 140 ° (Zers.) ;
[<x]^° = - 236 ° (CHCl3, c = 0,5)
UV: siehe Fig. 1
IRj siehe Fig. 2
Protonen-NMR: siehe Fig. 3
13C-NMR: siehe Tabelle
UV: siehe Fig. 1
IRj siehe Fig. 2
Protonen-NMR: siehe Fig. 3
13C-NMR: siehe Tabelle
509824/0985
- 13 - * Case 100-4106
Massen-Spektrum (CEC Massenspektrometer 21-1108, Ionenquelle E. B-.., Einlass-System: direkt, Elektronenenergie:
70 eV, lonenbeschleunigung: 4 kV, Temperatur Ionenquelle: 290 °, Druck: 5 ο10~6 Torr t Peak-Matching-Verfahren,
Referenz-Substanz "PCR 8" [Tris-pentadekafluorheptyl-l,3,5-triazin,
M = 1184, 9374]: Höchster Massen-Peak m/e = 1183,831 (+ 0,004) , entsprechend der Masse
des Ions C^.H^nN,^·,, des Produktes der Eliminierung
Ό/. JLUy χι χι
von Wasser aus dem genuinen Molekül C^nH111N11O1,,.
dz X-LJ- .LJL JLii
Löslichkeit: Leicht löslich in den meisten gebräuchlichen
organischen Lösungsmitteln, praktisch unlöslich in Petroläther und Wasser. Verhalten im Dünnschichtchromatogramm
(Substanzflecken sichtbar gemacht mit Joddampf) : ..
a) Kieselgel auf Glasplatten; Chloroform + 4 % Methanol
als Fliessmitte-1: Rf = 0,52.
b) Kieselgel auf Folien "Polygram"; Hexan/Aceton 1 : 1
als Fliessmittel: Rf = 0,37? Chloroform/Aceton 2 :
als Fliessmittel: Rf = 0,34.
Elernentaranalyse (Probe in Benzol gelöst, Lösung zur
Trockene eingedampft, Rückstand im Hochvakuum 5 Stunden bei 100 ° getrocknet); Gefunden C 61,8 H 9,4 N.13,0
0 15,7 %
Die gefundenen Werte stehen in üebereinstimmung mit
der Bruttoformel C^-H1ΊnN1 Λ O1_.
Im Hydrolysat, das man durch Kochen der Verbindung S 7481/F-l mit 6 N Salzsäure erhält (20 Stunden), .
können die Aminosäuren Alanin, a-Aminobuttersäure,
N-Methylleucin, N-Methylglycin und Valin nachgewiesen werden.
509824/0^85
245
- 14 - case 100-4106
Das neue Antibiotikum S 7481/F-2 hat folgende Eigenschaften:
Amorphes, farbloses Pulver vom Smp. 127 - 130 ° (Zers.);
[a]p° = - 243 ° (Chloroform, c = 0,5)
UV: siehe Fig. 4
IR: siehe Fig. 5
Protonen-NMR: siehe Fig. 6
IR: siehe Fig. 5
Protonen-NMR: siehe Fig. 6
Massen-Spektrum (Aufnahmebedingungen siehe Antibiotikum S 7481/F-l):
Höchster Massen-Peak m/e = 1169,815 (+ 0,006), entsprechend
der Masse des Ions C^1H1J11O11, des
OX IO / J.X II
Produktes der Eliminierung von Wasser aus dem Molekül C61H1O9NI1°12·
Löslichkeit: Leicht löslich in den meisten gebräuchlichen or./mischen Lösungsmitteln; praktisch unlöslich
in PetroläLhiir und Wasser.
Verhalten im Dünnschichtchromatogramm (Substanzflecken
sichtbar gemacht mit Joddampf):
a) Kieselgel auf Glasplatten; Chloroform + 4 % Methanol als Fliessmittel: Rf = 0,46
b) Kieselgel auf Folien "Polygram"; Hexan/Aceton 1:1
als Fliessmittel: Rf = 0,28; Chloroform/Aceton 2 : 1
als Fliessmittel: Rf = 0,26.
Elementaranalyse (Probe 5 Stunden im Hochvakuum bei 100 ° getrocknet): Gefunden C 61,7 H 9,1 N 13,1
0 16,5 Ϊ.
Die gefundenen Werte stehen in Uebereinstimmung mit der
Bruttoformel C6-jHiq9N11°12'
09824/0985 ORIGINAL INSPECTED
- 15 - Case 100-4106
Die als Ausgangsmaterial zur Beimpfung verwendete Konidien- und Mycelsuspension wird aus einer Kultur
des ursprünglich isolierten Stammes NRRL 5760 hergestellt, welche 10 Tage auf einem Agarmedium, das pro
Liter 20 g Malzextrakt, 20 g Agar, 4 g Hefeextrakt und entmineralisiertes Wasser enthält, gezüchtet wird.
Die Konidien und das Mycel werden in physiologischer
Kochsalzlösung aufgenommen. Diese Suspension dient zur Animpfung der oben erwähnten Nährlösung.
250 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 30 g Saccharose, 10 g Corn steep, 3 g NaNO3, 1 g K2HPO4,
0,5 g MgSO4 · 7H2O, 0,5 g KCl und 0,01 g FeSO4 · 7H2O
enthält, werden mit 2,5 Liter Konidien- und Mycelsuspension des Stammes NRRL 5760 angeimpft und in
Penicillinflaschen mit je 700 ml Inhalt während 11 Tagen bei 27 ° inkubiert.
Aus der Kulturbrühe wird das Mycel durch Zentrifugieren abgetrennt und im Ultra-Turrax mit 80 Liter 90-proz.
Methanol homogenisiert, darauf die methanolische Extraktlösung durch Zentrifugieren vom Feststoff getrennt
und der letztere noch zweimal in gleicher Weise
mit 90-proz. Methanol extrahiert. Die vereinigten Extraktlösungen werden im Vakuum bei 30 - 40 ° auf
15 Liter konzentriert. Die verbleibende wässrige Phase extrahiert man achtmal- mit dem gleichen Volumen
Aethylenchlorid. Jeder der Aethylenchloridextrakte wird
mit 5 Liter Wasser gewaschen. Die Aethylenchloridlösungen werden nach Vereinigung im Vakuum bei 30 -. 40 '
50 9 8 2.4/G 985 .
- 16 - - Case 100-4106
eingedampft. Zur Entfettung wird der Extraktrückstand in der Weise zwischen Petroläther und 90-proz. Methanol
verteilt, dass er nach Lösen in 2 Liter 90-proz. Methanol nacheinander mit dreimal je 2 Liter Petroläther
(Siedepunkt 30 - 35 °), die sich in drei Schütteltrichtern befinden, geschüttelt wird, worauf die
drei Petrolätherphasen hintereinander noch zweimal mit je 2 Liter 90-proz. Methanol extrahiert werden. Zu den
vereinigten methanolischen Lösungen gibt man 3 Liter Wasser und konzentriert das Gemisch im Vakuum bei 30 40
° auf ein Volumen von 2 Liter. Das wässrige Konzentrat extrahiert man durch fünfmaliges Ausschütteln mit
je 2 Litern Aethylenchlorid; die Aethylenchloridlösungen werden mit je 0,5 Liter Wasser gewaschen, vereinigt
und im Vakuum bei 30 - 40 ° zur Trockene eingedampft/
Den Rückstand unterwirft man der Chromatographie an der 25-fachen Menge Sephadex LH 20, wobei
Methanol als Elutionsmittel dient. Das Eluat wird in
250 ml messenden Fraktionen aufgefangen; diejenigen von ihnen, die sich im Platten-Diffusionstest als
gegen Aspergillus niger antibiotisch wirksam erweisen, werden vereinigt und im Vakuum bei 30 - 40 ° zur
Trockene eingedampft. Anschliessend chromatographiert man den Rückstand an der 70-fachen Menge Aluminiumoxyd (neutral)
der Aktivitätsstufe 1, wobei zur Elution Gemische von Toluol und Essigester dienen. Mit Toluol, dem 15 %
Essigester zugesetzt wurden, erscheint in den ersten zehn Fraktionen (Volumen der Fraktionen: halb so viele
Liter wie Adsorbens in kg) zuerst die Hauptmenge der Substanz S 7481/F-l, gefolgt von einem Gemisch von
S 7481/F-l und S 7481/F-2. Einen weiteren Anteil desselben Gemisches:gewinnt man, zusammen mit wenig
509824/0-985
-17 - Case 100-4106
Fremdsubstanz, beim nachfolgenden Eluieren mit Toluol-Essigester
(I : Ij. Der Nachweis der Substanzen in den Eluatfraktionen erfolgt dabei auf dünnschicht-chromatographischem
Wege, z. B. mittels Kieselgel auf "PoIygram"-folien und Hexan-Äceton (1 : 1) als Fliessmittel.
Aus den vereinigten Fraktionen, welche die Substanz S 7481/F-l in einheitlicher Form enthalten, wird sie
durch Eindampfen im Vakuum bei 30 r 40 ° und anschliessendes
Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum bei 50 °
gewonnen. Die vereinigten Eluatfraktionen, welche das Gemisch enthalten, werden unter den gleichen Bedingungen
ebenfalls eingedampft. Zur Gewinnung von weiterem S 7481/F-l und von einheitlichem S 7481/F-2-wird
der Rückstand der Chromatographie an der tausendfachen
Menge Kieselgel unterworfen, wobei Chloroform, das 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet
wird, wie dies, so wie das weitere, in Beispiel 1 beschrieben
wurde.
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose,
5-g Caseinpeptoii, 5 g MgSO4^H2O, 2 g KH2PO4 3 g NaNO3,
0,5 g KCl, 0,01 g FeSO. und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des
Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter
unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/ Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27 ° inkubiert,
500 Liter Kulturbrühe werden mit dem Ultraturrax auf-"
geschlossen und mehrmals mit je 500 titer 1,2-Dichloräthan
extrahiert» Die organische" Phasfe wird abgetrennt,
509824/0985
- 18 - Case 100-4106
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand v/ird an der 100-fachen Menge
Sephadex LH 20 mit Methanol chromatographiert. Die
gegen Aspergillus niger aktiven Fraktionen werden vereinigt und das Gemisch an der 100 - 200-fachen Menge
neutralem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe I) chromatograhiert.
Die EIution erfolgt mit Toluol dem 10 50
% Aethylacetat zugesetzt ist. Es werden zuerst vorwiegend Nebenprodukte, dann S 7481/F-l und anschliessend
S 7481/F-2 eluiert. Die Erkennung der Aktivstoffe in den Fraktionen erfolgt wieder durch Aktivitätsprüfung
gegen Aspergillus niger; zur Reinheitskontrolle wird dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten mit Chloroform-Methanol (96 : 4) geprüft,
wobei die Antibiotika mit Joddampf sichtbar gemacht werden. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und mit
Hexan verrieben, wobei die Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2 in Form eines weissen amorphen Pulvers
anfallen, das im Hochvakuum bei 50 ° getrocknet wird.
Die als Ausgangsmäterial verwendete Vorkultur v/ird wie
folgt erhalten:
Die zur Beimpfung verwendete Sporen- und Mycelsuspension wird aus einer Kultur des ursprünglich isolierten
Stammes NRRL 8044 hergestellt, welche 21 Tage bei 27 ° auf einem Agarmedium, das pro Liter 2O g Malzextrakt,
20 g Agar, 4 g Hefeextrakt und entmineralisiertes Wasser enthält, gezüchtet wird. Die Sporen und das
Mycel dieser Kultur werden in physiologischer Kochsalzlösung
aufgenommen.
509824/0985 " OPJGIHAL KSPSDTSP
- 19 - Case 100-4106
Mit dieser Suspension werden 50 Liter einer Nährlösung, die die gleiche Zusammensetzung hat wie der 500-Liter-Stahlfermenter,
angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (200 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/
Min./Liter Nährlösung) 3 Tage bei 27 ° inkubiert. Diese Fermentationslösung dient als Impfmaterial für
den 500-Liter-Stahlfermenter.
5 0 9 8 2 4/0985.
Claims (7)
1. Die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2.
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Antibiotika
S 7481/F-l und S 7481/F-2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen neuen Stamm der Pilzspe.cies
Cylindrocarpon lucidum Booth bzw. der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) oder eine
ihrer Mutanten auf oder in einem Nährmedium züchtet und hierauf die neuen Antibiotika S 7481/F-l und
S 7481/F-2 nach an sich bekannten Methoden aus dem Nährmedium isoliert und reinigt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als neuen Stamm der Pilzspecies Cylindrocarpon lucidum
Booth den Stamm NRRL 5760 verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als neuen Stamm der Pilzspecies Trichoderma
polysporum (Link ex Pers.) den Stamm NRRL 8044 verwendet .
5. Ein die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2
produzierender Stamm der Pilzspecies Cylindrocarpon lucidum Booth oder eine seiner Mutanten.
6. Ein die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2
produzierender Stamm der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) oder eine seiner Mutanten,
509824/0985
Case 100-4106
7. Heilmittel/ dadurch gekennzeichnet, dass es das neue Antibiotikum S 7481/F-l oder S 7481/F-2 enthält.
3700/BA/ER
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