DE2941080C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin G-Derivate der Formel I,
bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Aus der DE-OS 26 48 121 sowie aus der US-PS 41 17 118 sind bereits Cyclosporinderivate bekannt. Die Cyclosporinderivate der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den vorbekannten Cyclosporinen durch eine überraschende Überlegenheit hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften.
Die Züchtung läßt sich nach an sich bekannten Methoden für die Züchtung von analogen Stämmen, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durchführen.
Ein bevorzugtes Cyclosporin G produzierender Stamm ist der Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, III., USA unter der Kulturnummer NRRL 8044 deponiert. Eine andere Kultur davon wurde beim Formentation Research Institute, Image, Chiba City, Japan, unter der Kulturnummer FRI FERM-P No. 2796 deponiert. Dieser Stamm wurde vormals der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z. B. in der GB-PS 14 91 509 beschrieben.
Für die Herstellung von Cyclosporin G lassen sich auch Stämme der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams verwenden, wie sie z. B. durch Selektion oder Mutation des Pilzstammes NRRL 8044 unter der Einwirkung von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Maßnahmen, z. B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können.
Cyclosporin G wird in an sich bekannter Weise isoliert, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei kann Cyclosporin G abgetrennt werden von gleichzeitig vorhandenen Naturprodukten, z. B. das weniger polares Cyclosporin D, das etwas polares Cyclosporin A (auch bekannt als S 7481/F-1), das polarere Cyclosporin B (auch bekannt als S 7481/F-2) und das noch polares Cyclosporin C.
Die Hydrierung von Cyclosporin G läßt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äthylacetat oder niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt Platin, vorzugsweise Palladium, z. B. Palladium auf Kohle, in Frage.
Die Umlagerung von Cyclosporin G läßt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, vorzugsweise durch Säurebehandlung, beispielsweise mit starken organischen Säuren, z. B. mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Menge der starken Säure, die zur Isomerisierung angewendet wird, liegt vorzugsweise zwischen 1 und 4 Mol pro Mol Cyclosporin G.
Als Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, z.B. Methanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Äther, z. B. Dioxan, in Frage.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 65°C, vorzugsweise von 45 bis 55°C variieren.
Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G zeichnen sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeichnen sich Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G durch eine immunosuppressive und entzündungshemmende Wirkung aus.
Cyclosporin G zeichnet sich durch eine ausgezeichnete Wirkung bei der Freund-Adjuvans-Arthritis aus. Bei der etablierten Arthritis übertrifft die Verbindung in ihrer Wirkungsstärke mit einer ED₅₀ von 10 mg/kg p. o. die strukturell verwandte, in der US-PS 41 17 118 beschriebene Verbindung S 7481/F-1, Cyclosporin A (ED₅₀ = 25 mg/kg p. o.).
Außerdem zeichnet sich Cyclosporin G durch eine starke immunosuppressive Wirkung aus. Im Lymphozytenstimulationstest nach Jánossy und Greaves [Clin. exp. Immunol. 9, 483 (1971) und 10, 525 (1972), zum Beispiel, wird in vitro eine 96%ige Hemmung der Proliferationsrate von mit Concanavalin A stimulierten Lymphozyten aus Mäusemilz bei einer Konzentration von 0,1 µg/ml festgestellt (Hemmung der Proliferationsrate mit Cyclosporin A: -78%).
Dihydrocyclosporin G zeichnet sich durch eine gute antiarthritische Wirkung aus (ED₅₀ = 27 mg/kg p. o. bei der etablierten Freund-Adjuvanus-Arthtritis). Von besonderem Interesse ist aber die relativ schwache Immunosuppressive Wirkung dieser Verbindung (Hemmung der Proliferationsrate im Lymphozytenstimulationstest: 51%. Diese Eigenschaft ist von großer Wichtigkeit, da von einem Antiarthritikum erwartet wird, daß es die Lymphozyten möglichst unbeschädigt läßt.
Isocyclosporin G ist in seiner antiarthtritischen und immunosuppressiven Wirkung mit Cyclosporin G vergleichbar.
Als Heilmittel können Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 Cyclosporin G
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g Ammoniumphosphat, 5 g MgSO₄ · 7 H₂O, 2 g KH₂PO₄, 3 g NaNO₃, 0,5 g HCl, 0,01 g FeSO₄ und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27° inkubiert (siehe DE-OS 24 55 859).
Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9 : 1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das nach der Filtration gewonnene Material wird an der 5- bis 7fachen Menge Sephadex LH-20 mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Die Spitzenfraktionen werden anschließend an Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck) mit Hexan-Aceton (2 : 1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fratkionen vorwiegend Cyclosporin A und Cyclosporin D enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin A- und D-haltigen Fraktionen aus der 2- bis 2,5fachen Menge Aceton bei -15° kristallisiert und anschließend durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck) weiter aufgetrennt, wobei die mit Hexan-Aceton (2 : 1) zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D in stark angereicherten Form enthalten. Diese werden in der doppelten Aceton gelöst und bei -15° krsitallisieren lassen. Das dabei erhaltene Rohkristallisat besteht aus sehr stark angereichertem Cyclosporin D, die Mutterlauge enthält neben Cyclosporin D noch weitere Komponenten, so Cyclosporin G. Zur Gewinnung von Cyclosporin G wird die zur Trockne verdampfte Mutterlauge an Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck) mit wassergesättigtem Essigester chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D enthalten, und die später eluierten Fraktionen Cyclosporin G im Gemisch neben weiteren Komponenten. Zur weiteren Anreicherung wird das Gemisch zuerst an Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck) mit Chloroform-Methanol (98 : 2) und anschließend zur Auftrennung mit Hexan-Aceton (2 : 1) chromatographiert; dabei enthalten die späteren eluierten Fraktionen Cyclosporin G in sehr stark angereicherter Form. Zur Reingewinnung werden die Cyclosporin G-Anteile zweimal aus Äther-Petroläther (1 : 1) bei Raumtemperatur kristallisiert; sie liefern dünnschichtchromatographisch-einheitliches, reines (Reinheitsgrad <95%) Cyclosporin G als farblose Polyeder vom Smp. 193-194° (nach Trocknen der Kristalle im Hochvakuum bei 80° während 2 Stunden).
[α] = -245° (c = 1,00 in Chloroform)
-191° (c = 1,04 in Methanol)
UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 1
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₃N₁₁O₁₂
Beispiel 2 Dihydrocyclosporin G
700 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 20 ml Äthanol während 30 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 4,55 g Cyclosporin G in 60 ml Äthanol zugegeben und darauf bei 21° und einem Druck von 742 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 40° zur Trockene ein. Der Rückstand besteht aus dünnschichtchromatographisch einheitlichen Dihydrocyclosporin G in Form eines weißen amorphen Pulvers vom Smp. 150-153° (nach Trocknen im Hochvakuum während 4 Stunden bei 80°).
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₅N₁₁O₁₂
[α] = -232° (c = 0,64 in Chloroform)
UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 3
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 4.
Beispiel 3 Isocyclosporin G
Zur Lösung von 6,08 g Cyclosporin G in 40 ml absolutem Dioxan gibt man die Lösung von 1,20 g Methansulfonsäure in 20 ml Dioxan und hält das Gemisch bei 50° unter Feuchtigkeitsausschluß. Der Fortgang der Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt [Polygram® SIL G-Folien, Chloroform-Methanol-Eisessig (90 : 6 : 4), Joddampf zur Sichtbarmachung]. Nach 16 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt. Durch Zufügen von 1,13 g wasserfreiem Natriumacetat wird die Säure abgestumpft, nach Rühren während 45 Minuten das ausgeschiedene Salz abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 45° eingedampft. Die 8,1 g Rückstand werden an 500 g Kieselgel, Merck, Korngröße 0,063-0,2 mm, chromatographiert, wobei zur Elution Chloroform-Methanol (98 : 2) dient. Die praktisch aus reinem Isocyclosporin G bestehenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum bei 50° eingedampft und der Rückstand aus Äther bei +7° kristallisiert, wobei Isocyclosporin G vom Smp. 143-146° anfällt.
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₃N₁₁O₁₂
[α] = -196° (c = 0,72 in Chloroform)
-128° (c = 0,73 in Methanol)
UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 5
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 6.

Claims (3)

1. Cyclosporin G-Derivate der allgemeinen Formel I,
2. Verfahren zur Herstellung der Cyclosporin G-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise den Stamm NRRL der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet, das entstandene Cyclosporin G isoliert, gegebenenfalls hydriert oder einer Umlagerung unterwirft.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein Cyclosporin G-Derivat nach Anspruch 1 allein oder mit pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
AU548156B2 (en) * 1980-02-14 1985-11-28 Novartis Ag Cyclo sporin
DE3260468D1 (en) * 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
EP0365044A3 (de) * 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Pharmazeutische Verwendung von (NVA)2-Cyclosporin
GB8422253D0 (en) * 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
US4727035A (en) * 1984-11-14 1988-02-23 Mahoney Walter C Immunoassay for cyclosporin
US4814323A (en) * 1986-03-25 1989-03-21 Andrieu J M Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus
US5427960A (en) * 1987-03-27 1995-06-27 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies
US5239057A (en) * 1987-03-27 1993-08-24 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
EP0373260B1 (de) * 1987-06-22 1994-03-09 Merck & Co. Inc. Cyclosporin-Derivate, die eine modifizierte Aminosäure auf Stellung 8 tragen
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
US5227467A (en) * 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
ATE109970T1 (de) * 1987-09-03 1994-09-15 Univ Georgia Res Found Cyclosporin-augenmittel.
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US5236899A (en) * 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU201577B (en) * 1988-12-20 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing cyclosporin antibiotics
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
FR2649120B1 (fr) * 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
EP0507968B1 (de) * 1991-04-06 1995-09-06 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme
JPH06510750A (ja) * 1991-05-03 1994-12-01 セラジェン　インク 炎症性関節炎治療を目的としてインタ−ロイキン受容体を標的にした分子
GB9203886D0 (en) * 1992-02-24 1992-04-08 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2065273B1 (es) * 1993-05-25 1995-09-16 Biogal Gyogyszergyar Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a.
DE19611094C2 (de) 1996-03-21 1999-06-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens
US5747330A (en) * 1996-06-05 1998-05-05 Poli Industria Chimica Antibiotic producing microbe
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
ATE423130T1 (de) 1997-10-08 2009-03-15 Isotechnika Inc Deuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agenzien
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
WO2001064935A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Biocon India Limited Manufacture and purification of cyclosporin a
EP1406700A1 (de) 2001-07-06 2004-04-14 Sucampo AG Zurbereitung zur topischen anwendung enthaltend einen interleukin-2 inhibitor und eine antimikrobielle substanz
ATE425178T1 (de) * 2001-10-19 2009-03-15 Isotechnika Inc Synthese von cyclosporinanalogen
EP1458405A1 (de) * 2001-11-21 2004-09-22 Sucampo AG Verwendung von fk506 und analoga zur behandlung von allergischen erkrankungen
EP1603512A2 (de) * 2003-03-17 2005-12-14 Albany Molecular Research, Inc. Neue cyclosporine
JP2008514702A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
JP2008514701A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用
US7361636B2 (en) * 2004-10-06 2008-04-22 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
WO2008036244A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 The Burham Institute For Medical Research Use of cyclosporin a to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
MX2011008000A (es) * 2009-01-30 2011-09-15 Enanta Pharm Inc Analogos de ciclosporina para la prevención o tratamiento de la infeccion de hepatitis c.
US8481483B2 (en) * 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) * 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) * 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) * 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR102305423B1 (ko) 2010-12-15 2021-09-27 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자
WO2012145426A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
EP2705856A1 (de) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Verbindungen zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
KR20160045136A (ko) 2013-08-26 2016-04-26 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체
WO2016073480A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
US9914755B2 (en) * 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2455859C2 (de) * 1973-12-06 1983-12-15 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung
CH614931A5 (de) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung

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Publication number Publication date
SE7908350L (sv) 1980-04-19
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