FI60718B - En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents
En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI60718B FI60718B FI802084A FI802084A FI60718B FI 60718 B FI60718 B FI 60718B FI 802084 A FI802084 A FI 802084A FI 802084 A FI802084 A FI 802084A FI 60718 B FI60718 B FI 60718B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chj
- cyclosporin
- framstaellning
- ringpeptid
- dihydrocyklosporin
- Prior art date
Links
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 title claims description 16
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 title claims description 14
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 108010040786 dihydrocyclosporin C Proteins 0.000 claims description 5
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 claims description 4
- 241000875119 Cylindrocarpon lucidum Species 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
E25r*1 ΓΒ1 m,KUULUTUSjULKAISU ΖΠ71Α JS* W <«> UTLÄCCNINGSSKRIFT 6 U M 0 *TgS*C· C (45) Patentti myönnetty 10 03 1932 k.%·^/ Patent meddelat (51) «..fcW3 o 12 P 17/10, C 07 D 259/00
SUOM I—FIN LAND 01) Patenttlhakenwi — PMentane6knlng 80208U
. (22) Hakamltpllvl —Anaeknlnpdag 30.06.80 (23) Alkupllvt—GHtlghetsdtg 26.10.76 (41) Tulkit JulkiMkal — Bllvtt offentllg 30.06.80
Patentti· ja rekisterihallitus B . _ . . . . , (44) Nlhtivlkelpenon ja kuuUulketain pvm. —
Patent, och registerstyrelsen 1 1 Aneöktn utlegd och utLekriften publlearad 30.11.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet oU.11.75
Sveitsi-Schweiz(CH) 1U195/75 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Artur Ruegger, Bottmingen, Max Kuhn , Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (7M 0y Kolster Ah (5^) Dihydrosyklosporiini C:n valmistuksessa välituotteena käytettävä uusi rengaspeptidi syklosporiini C ja sen valmistusmenetelmä -En ny ringpeptid cyklosporin C, användbar som mellanprodukt vid framställning av dihydrocyklosporin C, och ett förfarande för dess framställning (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 7630U9 (kuulutusjulkaisu 60701)
Avdelad fr&n ansökan 7630U9 (utläggningsskrift 60701) Käsiteltävänä oleva keksintö koskee dihydrosyklosporiini C:n valmistuksessa välituotteena käytettävää uutta rengaspeptidiä, syklosporiini C:tä, jonka kaava on 2 6071 8 CH3v. y»
C
II
H/C>h2
chj^ ^chd I
CH HO CHj | ch3>^ ^Ch3 ^cm R ^CHa | CH2 CHj CH CH] *| CH-OH CHj CH.-N-CH-CO-N-1h-C-N-CH-CO-—N—CH-C-N-CHj
It t II t I t li
I O H O
co : :: bH\ I j i ! I°
ch-chj-ch l : j : I
chj^ j : : : n-ch3 ch,-n : ♦ : |
| H OH
I D L I L II L I t I
OC-CH-N CO-CH — N—-CO CH-N- c—CH N-CO CH
ill III I
CHj H CHj CMjt CHj CH CH2 i L cifi "CH3 x CHj ^CHj CHj CHj sekä sen valmistusmenetelmää.
Lopputuotteella, dihydrosyklosporiini C:llä, on mielenkiintoisia kemoterapeuttisia ja farmakologisia ominaisuuksia, joten sitä voidaan käyttää lääkeaineena.
Keksinnön mukaisesti syklosporiini C:tä valmistetaan viljelemällä sienilajin Tolypocladium inflatum Gams tai Sylindrocarpon lucidum Booth syklosporiinia C tuottavaa kantaa ja eristämällä syklosporiini C ravinnealustasta. Viljely tapahtuu tunnettuun tapaan käyttäen mieluiten Cylindrocarpon lucidum Booth-kantaa NRRL 5760 tai Tolypocladium inflatum Gams-kantaa NRRL 8044 (ks. FI-patentteja 52851 ja 54606). molempien kantojen viljelmänäytteet on talletettu laitoksessa United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, 111., USA. Syklosporiini C voidaan eristää kromatografisesti Aspergillus nigerin suhteen aktiivisena tuotteena, jolla on polaarisempi vaikutus kuin syklospo-riinilla A ja B (mainituissa patenteissa syklosporiinistä A ja B käytetään nimityksiä S 7481/F-l ja S 7481/F-2).
Dihydrosyklosporiini C valmistetaan hydraamalla syklosporiini C:tä. Valmistusmenetelmä on esitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa 763049.
Luuraavassa esimerkissä kuvataan keksinnön mukaisen välituotteen syklosporiini C:n valmistusmenetelmää. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina.
3 60718
Esimerkki 1
Sekoitettiin 400 1 sienilajin Tolypocladium inflatum Gams (NRRL 8044) tai Cylindrocarpon lucidum Booth (NRRL 5760) aerobista submerssiviljelmää (ks. FI-patent Lien 52 851 ja 54 606 esimerkkejä) 2) ja 400 1 n-bu tyyliasetaatt ia . Orgaaninen faasi ero L el. L i in "Westfalia"-erottimessa ja konsentroitiin sen jälkeen vatuumissa, rasva poistettiin raakauutteesta kolmivaiheisella jakouutolla pel.ro-lieetterillä ja metanoli-vedellä (9:1), ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja kromatografoitiin 4,8 kg:11a silikageeliä 60 "Merck", hiukkaskoko 0,2-0,5 mm, jolloin eluointi-aineena käytettiin metanolin ja kloroformin seosta, jossa metariolin osuus kasvoi eluoinnin edetessä. Fraktiot, jotka saatiin seoksella, jossa oli 1,5 % metanolia kloroformissa, sisälsivät pääasiassa syk-losporiinia A ja B, ja niiden jälkeen 3-% metanolilla eluoidut fraktiot pääasiassa syklosporiinia C. Yhdisteet todettiin eluaattifrak-tioista ohutkerroskromatograafisesti, jolloin jälkimmäisillä fraktioilla oli huomattavasti pienempi R^-arvo kuin ensiksi mainituilla fraktioilla esim. silikageelivalmislevyillä ("Polygram") kloroformi-metanoli (95:5) eluointiaineena (R^ syklosporiini C = 0,2C, syklo-sporiini A = 0,44 ja syklosporiini B = 0,37). Eluaattifraktiot, jotka ohutkerroskromatografiän mukaan muodostuivat kokonaan tai pääasiassa syklosporiinista C yhdistettiin ja haihdutettiin ja kromatografinen puhdistus toistettiin. Kuten yllä eluaattifraktioiden koostumus tutkittiin ohut kerroskromatograf isesti, yhd is t.eL t i i n pelkäsi ä syklosporiinista C muodostuvat fraktiot, ja ne haihdutettiin kuiviin vakuumissa lämpötilassa 20°-40°C. Jäännös liuotettiin kymmenkertaiseen määrään etanolia, käsiteltiin 5 paino-%:lla aktiivihiiltä, hiili erotettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin 20°-40°C:ssa vakuumissa ja jäännös kuivattiin korkeassa vakuumissa lämpötilassa 5 5°C.
Viimeisessä puhdistusvaiheessa jäännös liuotettiin viisinkertaiseen määrään eetteriä, kiintoaine saostettiin lisäämällä hitaasti kolmikymmenkertainen määrä heksaania ravistellen, seos jäähdytettiin 0°-5°C:seen, kiintoaine erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä heksaanilla ja kuivattiin korkeassa vakuumissa lämpötilassa 55°C. Kiteyttämällä 2,5-kertaisesta määrästä asetonia saatiin (-15°C) kiteisen syklosporiini C:n värittömiä, prismamais ia neulasia. Sp. 152 -15 5°C. [<a,= -2 5 5° (kloroformi, c = 0,5) /Öf/jj0 = -182° (metanoli, c = 0,5).
i · ,
Claims (2)
1. Dihydrosyklosporiini C:n valmistuksessa välituotteena käytettävä uusi rengaspeptidi syklosporiini C, jonka kaava on ch3n c II H/Cvsch2 CH3 ^CH3 I CH HO. /CH CH3 I CH3 ^CHj CM « nch3 I CHj CH] CH ch3 ch-oh ch3 lii I I I I CH.-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-CHj Il l II l l l II | O HO CO · : · CH\ j I j : co ^ch-chj-ch l · | * J chs J : : : n-ch3 CH,-N : : : I h O H Jo L I L II L I L OC-CH-n-CO-CH—N-CO-CH-N-c-CH-N-CO-CH III III I CH3 h CHj CHj CHj CH CH2 i I cif3 nchj I I CH CH CHj ^CHs CHj NCHj
2. Menetelmä kaavan I mukaisen uuden välituotteena käytettävän rengaspeptidin syklosporiini C:N valmistamiseksi, tunnettu siitä, että viljellään tunnetun sienilajin Tolypocladium inflatum Gams kantaa NRRL δΟΗΗ tai Cylindrocarpon lucidum Booth kantaa NRRL 5760, ja eristetään sinänsä tunnetulla tavalla syklosporiini C ravintoliuoksesta.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1419575 | 1975-11-04 | ||
| CH1419575A CH614931A5 (fi) | 1975-11-04 | 1975-11-04 | |
| FI763049A FI60701C (fi) | 1975-11-04 | 1976-10-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar dihydrocyklosporin c |
| FI763049 | 1976-10-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802084A7 FI802084A7 (fi) | 1980-06-30 |
| FI60718B true FI60718B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60718C FI60718C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=25713967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802084A FI60718C (fi) | 1975-11-04 | 1980-06-30 | En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI60718C (fi) |
-
1980
- 1980-06-30 FI FI802084A patent/FI60718C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI60718C (fi) | 1982-03-10 |
| FI802084A7 (fi) | 1980-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt verkande cyklosporin g | |
| FI60701C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar dihydrocyklosporin c | |
| US4220641A (en) | Organic compounds | |
| Hosono et al. | Acylpeptides, the inhibitors of cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase I. Purification, physicochemical properties and structures of fatty acid residues | |
| CN104876984B (zh) | 一株高产洋橄榄叶素类化合物的菌株及该类化合物的制备方法与应用 | |
| JPH04217694A (ja) | Ｎ−アシル化シクロヘキサペプチド化合物 | |
| CN115894591A (zh) | 一种赤芝菌丝体中三萜化合物及其应用 | |
| EP0360760B1 (en) | Pipecolic acid containing cyclopeptolides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN104387396B (zh) | 源于米曲霉的吲哚萜speradine E及应用 | |
| CA1106303A (en) | Cyclosporin c from tolypocladium or cylindrocarbon | |
| FI60718B (fi) | En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning | |
| EP0116150A2 (en) | Pharmaceutically active heterocyclic compounds containing at least four ring-nitrogen atoms, their preparation and fermentation broths of ASPERGILLUS ALLIACEUS ATCC 20655 and 20656 | |
| CN104370917B (zh) | 源于米曲霉的吲哚萜speradine H及应用 | |
| Takahashi et al. | Melanoxazal, new melanin biosynthesis inhibitor discovered by using the larval haemolymph of the silkworm, Bombyx mori production, isolation, structural elucidation, and biological properties | |
| Kutney et al. | Alkaloid Production in Catharanthus Roseus Cell Cultures. XI. Biotransformation of 3′, 4′‐Anhydrovinblastine to Other Bisindole Alkaloids | |
| CA2145204A1 (en) | Antibiotic agents | |
| US5236929A (en) | Compound uca1064-b | |
| Van Hieu et al. | Secondary metabolites from marine actinomycete Streptomyces sp. G330 | |
| CN102101867B (zh) | 噻嗪酮格尔德霉素及其制备方法和用途 | |
| WO1994008940A1 (en) | Acyclic tricarboxylic acid compounds | |
| CN108676013A (zh) | 具有自噬激活活性的黄醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用 | |
| CN104370916A (zh) | 源于米曲霉的吲哚萜speradine B及应用 | |
| CN104370928A (zh) | 源于米曲霉的吲哚萜speradine F及应用 | |
| FI63743C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart iscyklosporin g | |
| AT364454B (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen ringpeptids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |