SE464524B - Antibiotisk antitumoerfoerening - Google Patents
Antibiotisk antitumoerfoereningInfo
- Publication number
- SE464524B SE464524B SE8502996A SE8502996A SE464524B SE 464524 B SE464524 B SE 464524B SE 8502996 A SE8502996 A SE 8502996A SE 8502996 A SE8502996 A SE 8502996A SE 464524 B SE464524 B SE 464524B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- sandramycin
- structural formula
- residue
- chloroform
- methanol
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 9
- WXIVYIYCEBUEHL-RTQGILJWSA-N sandramycin Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@H](C(OC1)=O)C(C)C)NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)O)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)CNC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)[C@@H]1NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O WXIVYIYCEBUEHL-RTQGILJWSA-N 0.000 claims description 59
- 108700026174 sandramycin Proteins 0.000 claims description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 5
- 241001495390 Nocardioides sp. Species 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241000187580 Nocardioides Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 16
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 7
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- -1 (+) - arabinos - Erythritol - Glucose Chemical compound 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 4
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 229940045184 malt extract Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 Chemical compound CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010009858 Echinomycin Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 3
- AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N quinomycin A Natural products CN1C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930190572 Luzopeptin Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012225 czapek media Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 2
- QMYDHJSXOZCPFF-YMFCDGOLSA-N (2r,3r,4s,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal;(2r,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O QMYDHJSXOZCPFF-YMFCDGOLSA-N 0.000 description 1
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- XXNABTJMCMVATG-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 XXNABTJMCMVATG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- CDVZCUKHEYPEQS-KPXKHRLBSA-N (2s,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal;(2r,3s,4s)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O CDVZCUKHEYPEQS-KPXKHRLBSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical group C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIRLAPMLVLTFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid nitrous acid Chemical compound N(=O)O.C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O VKIRLAPMLVLTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRAGVLPOKIUTD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 WTRAGVLPOKIUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKZBVQIMVUGIH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=NC2=C1 WHKZBVQIMVUGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004328 3-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- HBROMFQTLRZTGO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydropyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound OC1CC=NNC1C(O)=O HBROMFQTLRZTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000203619 Nocardiopsis dassonvillei Species 0.000 description 1
- PJVXUVWGSCCGHT-HJYCITFRSA-N OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-HJYCITFRSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 241000187558 Saccharopolyspora hirsuta Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241001558929 Sclerotium <basidiomycota> Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBFFOYIOAYXEH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KSBFFOYIOAYXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002623 sporogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
464 524 H ;C\ FH; çH3 H3C C-OH C330 \ OH EÛ-NH-CHZ-CO-N-CHg-CO-fi-šfl j; s N, CO-NH-CH-Cp-rgj/ÛR: 50 ' Ns l | çHz 0 I 9 ß” -°"* s §0 3,0 i N-co-cu-NH-co f" g çH-:y-co-cHZ-N-co-cHrNH-co 2 "° * OCH; I :ao-IQ en, ca, H,c ca, 10 R: Rz Lvmgptin A -cocrg -cocæg _ s -cocna H 15 ' " rg -Coga cn -can 2 3 3 Luzopeptinerna A, B, C och D innehåller sådana strukturella särdrag som 3-hydroxi-6-metoxikinaldinsyra som kromofor och 20 4-hydroxi-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-karboxylsyra, var- vid den strukturella skillnaden mellan de tre komponenterna uteslutande ligger i graden av acetylering av hydroxylgrup- pen i tetrahydropyridazingruppen. 25 Detaljerad beskrivning av uppfinningen Uppfinningen avser ettnyttcykliskt depsipeptid-antitumör- antibiotikum, som i föreliggande sammanhang betecknas som sandramycin och har strukturformeln 30 CPëcáCH, \ ou ' flffl. clzu,| / °°'NH°H=“C0-N-ca,-co-u-cfl .
N coNH-çH-co- Åo cH 35 (I, ' J* “ än, | f° -co-cÉH-NHo ,~ TH-:y-co-cH,-_-r|«-co-c|-:,NH o H \ I CH CH, gg' O 10 15 20 25 30 35 464 524 och ett förfarande för framställning, isolering och rening av sandramycin i väsentligen ren form.
Det nya antibiotikumet sandramycin erhålles genom jäsning av en ny mikroorganism, som preliminärt klassificeras som en art tillhörande släktet Nocardioides, ackumulering av sandramycin som alstras av nämnda organism och tillvarata- gande av antibiotikumet sandramycin från odlingsvätskan.
En föredragen sandramycin-alstrande mikroorganism är No- cardioides sp. stam C49 009, som har isolerats från ett jordprov uppsamlat i Mexico och mutanter därav. Denna stam har deponerats hos the American Type Culture Collection, Rockville, Maryland och därvid erhållit depositionsnumret ATCC 39419.
Mikroorganismen Nedan följer en allmän beskrivning av den föredragna mikro- organism som alstrar antitumörantibiotikumet sandramycin.
Morfologi - Stam nr. C49 009 bildar både substrat- och luft- ' mycelium (0,4 pm brett) och substratmyceliet är långt, välgrenat och fragmenterat i korta trådar eller stavar efter 1 vecka. Stam nr. C49 009 har benägenhet att förlora sin förmåga att bilda luft- mycelium vid fortsatt odling. Hyferna hos luftmy- celiet är grenade i ringa utsträckning. Mikrosko- piska observationer visar att lufthyferna är mer eller mindre sick-sack-formade frân början och ut- vecklas till långa raka kedjor av artrospor-lik- nande cylindriska segment (0,5 x 1 till ca 3 pm), vilka senare separerar med genomskinliga hyfer.
Ytan hos de sporliknande segmenten är slät. Stam nr. C49 009 är grampositiv och är icke syrafast.
Sporangium, mobila sporer eller sclerotium ob- serveras ej. 464 524 Cellväggssammansättning och helcellsockerkomponenter Cellväggen till stam C49 009 innehåller LL-diamino- pimellinsyra och glycin som karakteristiska aminosyra- 5 komponenter i cellväggen enligt de metoder som har be- skrivits av B. Becker et al i Appl. Microbiol., lå, 236-243 (1965) och T. Yamaguchi i J. Bacteriol., §2, 441-453 (1965). Helcellhydrolysat visar närvaron av glukos, mannos och ribos men uppvisar frånvaro av di- 10 agnostiskt socker vid bestämning enligt den metod som har angivits av M.P. Lechevalier et al. i Biol. Actino- mycetes Related Organisms, ll, 78-92 (1976). Ovannämn- da cellväggsammansättning och helcellsockerkomponenter visar att stam nummer C49 009 är en actinomycetesart 15 av cellväggstyp I.
Odlingskarakteristika och fysiologiska karakteristika Stam nummer C49 009 är en obligat aerob actinomycet och 20 växer väl i de flesta deskriptiva medier. Luftmyceliet bildas rikligt eller i måttlig utsträckning på ISP-me- dium nummer 3, 5 och 7 och på Czapeks sackaros-nitrit- -agar men sparsamt på näringsmässigt rika organiska me- dier såsom ISP-medium nummer 2 och 6 eller Bennetts agar. 25 Luftmyceliets färg är vit. Melanoid och andra distinkta pigment bildas ej i något ev de hittills iinaereökte dee- kriptiva medierna. Frånsidefärgen hos det vegetativa my- celiet är endast gulaktig. Optimal tillväxt erhålles vid 28°C, måttlig tillväxt vid 15°C och 37°C men ingen 30 tillväxt vid 5°C och 45°C. Gelatin och stärkelse sön- derdelas. Tyrosinasreaktionen är negatv. Tillväxten in- hiberas i närvaro av 7% NaCl eller 0,01 % lysozym. Od- lingskarakteristika och fysiologiska karakteristika för stam nummer C49 009 visas i tabellerna 1 respektive 2. 35 Stam nummer C49 009 utnyttjar de flesta socker för till- växt och utnyttjandet av kolkällor visas i tabell 3. 10 15 20 25 30 35 Tabell 1 464 524 Odlingskarakteristika för stam nummer C49 009* Trypton-jästextrakt-odlingsvätska (ISP nr. 1) Sackaros-nitrat-agar (Czapeks agar) (Czapeks agar) Glukos-asparagin-agar Glycerol-asparagin-agar (ISP nr. 5) Oorganiska salter-stärkelse-agar (ISP nr. 4) Tyrosin-agar (ISP nr. 7) V: måttlig; flockiga, svagt gula sediment : inget :ymug : gulaktigt vit (92)*** till mörkt gråaktigt gul (91) : måttligt, vitt (263) : måttligt, gult (87) : ringa : gulaktigt vit (92) till blekgul (89) L: ringa, vitt (263) D: inget V: måttlig F: ljusmfl. (86) till mått- ligt gul (87) L: måttligt, vitt (263) D: inget- V: måttlig F: blekgul (89) till mått- ligt gul (87) L: ringa, vitt (263) D: inget V:ymug F: blekgul (89) till mörk- gul (88) : måttligt, vitt (263) : inget 464 524 Tabell 1 (forts.) Näringsagar V: måttlig F: blekgul (89) 5 L: måttligt, vitt (263) D: inget Jästextrakt-maltextrakt-agar V: ymnig (ISP nr. 2) F: blekgul (89) till mått- 10 ligt gul (87) L: ringa, vitt (263) D: inget Havremjölsagar V: måttlig 15 (ISP nr. 3) F: gulaktigt vit (92) till måttligt gul (87) L: måttligt, vitt (263) D: inget 20 Bennetts agar V: måttlig F: blekgul (89) till mörkgul (88) L: ringa till sparsamt, vitt (263) 25 D: inget Pepton-jästextrakt-järn-agar V: ringa (ISP nr. 6) F: blekorgangegul (73) till ljusorangegul (70) 30 L: sparsamt, vitt (263) D: inget *øbserverad efter inkubation 3 veckor vid 28°C **Förkortningar: V = växt; F = frânsidefärg; L = luftmycelium; D = diffunderbart pigment 35 ***Färgangivelser och siffror inom parentes följer den färg- standard som angivits i "Kelly, K.L. och D.B. Judd: ISCC-NBS color-name charts illustrated with Centroid Colors.
US Dept. of Com. Cir. 553, Washington D.C. Nov., 1975". 10 15 20 25 30 35 Tabe11 2 464 524 Fysioïogiska karakteristika för stam nr. C49 009 Test Temperaturintervaïi för tiïiväxt Geïatinïikvefaktion Stärkeïsehydroiys Reaktioner i skummjöik Biïdning av melanoid- pigment Tyrosinasreaktion Nitratreduktion Nitratreduktion pH-tolerans Svar Maximai växt vid 28%.
Mattiig växt vid 1s°c och 37°C. Ingen växt vid s°c och 4s°c Likvefaktion Hydro1ys Koaguïation Negativt Negativt Negativt Negativt Växt vid pH 5,0 ti11 pH 10,5. Ingen växt vid pH 4,5 Använd metod eller medium Bennetts agar 1 % maïtextrakt, 0,4 % jäst- extrakt, 0,4 % gïukos, 20 % geïatin Stärkeïseagarpïatta Difco skummjöïk Tyrosinagar, pepton-jäst- extrakt-järn-agar och tryp- ton-jästextrakt-odiingsvätska Arais metod* Czapeks sackaros-nitrat- -odiingsvätska 0,5 % jästextrakt, 1 % glukos, 0,5 % KN03, 0,1 % CaC03 Jästextrakt-ma1textrakt- -agar 464 524 10 15 20 25 30 35 Tabe11 2 (forts.) Test NaC1-toïerans Lysozym-to1erans Svar Växt vid 5 % NaC1 ei- Ter därunder. Ingen växt vid 7 % NaC1.
Känslig, men partieiït resistent (växt av några koionier vid 0,01 % ïysozym) Använd metod elïer medium Basmedium: 1 % jästextrakt, ; 2 % 1ös1ig stärkelse, 1,5 % ¿ agar Tryptikas-soja-od1ingsvätska pïus 1,5 % agar *Arai, T. och Y. Mikami, "Chromogenicity of Streptomyces". Appï. Micro- bioï., gå, 402-406 (1972).
Koïhydratutnyttjande hos stam C49 009 Gïyceroï D(-)-arabinos L(+)-arabinos D-xyïos D-ribos L-rhamnos D-gïukos D-gaïaktos D-fruktos D-mannos L(-)-sorbos Sackarøs Laktos Ce11obios Melibios Trehaïos Raffinos D(+)-melezitos Lösïig stärkeïse Ce11u1osa Tabe11 3 + I + + + + + + + I + + + + -l- + + + 10 15 20 25 30 35 JB O\ 4> 01 BJ Fl Tabell 3 (forts.) Dulcitoï Inositoï D-mannitol + D-sorbitol - Saïicín Observationer efter inkubation 3 Basmedium: veckor vid 28°C.
Pridham-Gottliebs oorganiska medium.
Förkortningar: +: positivt utnyttjande, Taxonomi - -: negativt utnyttiande.
Stam nummer C49 009 karakteriseras av sin grampo- sitiva reaktion, icke-syrafasta natur, fragmente- ring av substratmycelium, bildning av vitt luft- mycelium, artrosporliknande segmentering i hela delar av luftmycelium och frånvaro av förmåga att bilda något distinkt pigment. Dessa karakteristi- ka jämte närvaron av LL-diaminopimellinsyra och glycin men frånvaron av diagnostiskt socker i cell- '.väggen placerar stam nummer C49 009 i släktet No- cardioides (H. Prauser, Intl. J. Syst. Bacteriol., gå, 58-65 (1976)). Stam nummer C49009 skiljer sig från luftmyceliumbildande nocardiQform-actinomyce- tes innefattande Nocardiopsis dassonvillei, Saccha- ropolyspora hirsuta och samtliga heterologa arter tillhörande släktet Nocardia vad gäller den diag- nostiska aminosyra- eller sockersammansättningen hos cellväggen och de diagnostiska fysiologiska egenskaper som beskrives av R.E. Gordon et al., J. Gen. Microbiol., lgg, 69-78 (1978)) och som vi- sas i tabell 4. Stam nr. C49 009 skiljer sig vi- vidare från släktet Streptomyces genom sin sporo- gena morfologi av nocardia-tYPï så exempelvis frag- menterar substrattyperna hos stam nummer C49 009 i korta trådar eller stavar. De artrosporliknande segmenten hos stam nummer C49 009 kan särskiljas från sporerna hos Streptomyces vad gäller bild- 464 524 10 ningsstället, arrangemanget i hyfslidor och från- varon av distinkt sporvägg.
Tabell 4 5 Diagnostiska fysiologiska egenskaper hos stam C49 009 Syrafasthet - Sönderdelning av: 10 Adenin - Kasein + Hypoxantin - Tyrosin + Karbamid - 15 Xantin - Resistens mot: Lysozym - Rifampicin + 20 Hydrolys av: Aeskulin ' + Hippurat + Stärkelse + 25 Syra frân: D(-)-arabinos + L(+)-arabinos - Erytritol - Glukos 30 + Inositol + Laktos + D-melezitos + Melibios + Metyl-x -glukosid - Raffinos + 35 å) 10 15 20 25 30 35 4» Q* 45 nn NJ F» 11 Tabell 4 (forts.) Utnyttjande av: Bensoat - Citrat + Mukat - Succinat + Tartrat - Nitrit från nitrat - överlevnad vid 50°C, 8 timmar - Förklaring: +: positiv karakteristik; -: negativ karakteristik Känslighetsprofilen mot en serie taxonspecifika fager skil- jer stammarna tillhörande släktet Nocardioides från besläk- tade släkten såsom Streptomyces eller Nocardia (se H. Prau- ser: Host-phage relationships in nocardioform organisms, “In the biology of the Nocardiae", Edit. M. Goodfellow et al., London, New York och San Francisco, Academic Press (1976)). Känsligheten hos stam nummer C49 009 mot dessa actinofager undersöktes icke eftersom fagerna inte var till- gängliga för oss. Baserat på odlingskarakteristika och fy- siologiska karakteristika har de sjutton stammar av släktet Nocardioides som har isolerats från jodrprover tillvaratagna på olika platser i världen inordnats i en enda art, Nocar- dioides albus. Stam nummer C49 009 skiljer sig från Nocar- dioides albus i sitt utnyttjande av L-arabinos och inositol men liknar den sistnämnda vad gäller de totala odlingska- rakteristika och fysiologiska karakteristika. Således har stam nummer C49 009 preliminärt klassificerats som en art tillhörande släktet Nocardioides.
Det tordes inses att föreliggande uppfinning icke begränsas till användningen av den speciella stammen nummer C49 009 eller till organismer som helt motsvarar ovan angivna be- skrivning. Uppfinningen avser även att innefatta andra sandra- 464 524 12 10 15 20 25 30 35 mycinalstrande stammar eller mutanter av nämnda organism, som kan erhållas utgående från den beskrivna organismen med- elst kända metoder såsom röntgenbestrålning, ultraviolettbe~ strålning, behandling med kvävesenapsgaser, fagexponering och liknande.
Framställning av antibiotikumet Sandramycin framställes genom att man odlar Nocardioides sp. stam nummer C49 009 (ATCC 39419) eller en mutant.därav med väsentligen samma egenskaper som organismen ATCC 39419 i ett konventionellt näringsmedium. Organismen får växa i ett näringsmedium, som innehåller kända näringskällor, dvs. assimilerbara kol- och kvävekällor plus eventuella oorga- niska salter och andra kända tilläggsfaktorer. Submersa aeroba betingelser utnyttjas företrädesvis för framställ- ning av stora mängder av antibiotikumet, ehuru man för framställning av begränsade mängder även kan använda ytkul- turer och flaskor. Z Näringsmediet bör innehålla en eller flera assimilerbara kolkällor såsom glyoerol, glukos, sackaros, mannos, fruktos, majsstärkelse, mannitol, melass och liknande, antingen i ren ' form eller i orent tillstånd. Näringsmediet bör även inne- hålla en eller flera assimilerbara kvävekällor såsom exem- pelvis sojabönmjöl, fiskmjöl, maltextrakt, jästextrakt, pepton, glutenmjöl, bomullsfröembryomjöl, sojamjöl, linfrö- mjöl, bomullsfrömjöl, kasein, hydrolyserade proteinsubstan- ser, nitrater, ammoniumsalter, karbamid och liknande. Oor- ganiska närsalter såsom natriumklorid, kaliumfosfat, magne- siumsulfat, kalciumkarbonat och spårmängder av tungmetall- salter såsom koppar, zink, mangan, järn och liknande kan även sättas till näringsmediet.
Jäsningstemperaturen bör ligga inom intervallet från 15°C till ca 37°C och företrädesvis inom intervallet från ca 25°C till aa 3o°c. ps nos jasnlngsmeaiet bar ligga inom inter- vallet från ca 5 till oa 10,5 och det föredragna interval- _ let är från ca 6 till ca 8,5. Vanligen uppnås optimal produk- 10 464 524 13 tion av sandramycin pâ 2 - 9 dygn, beroende på temperaturen.
När tankjäsning skall utföras är det önskvärt att framställa ett vegetativt inokulat i ett näringsmedium genom ympning av näringsmediet med en sned- eller jordkultur eller en lyo- filiserad kultur av mikroorganismen. Efter erhållande av ett aktivt inokulat på detta sätt överföres detta aseptiskt till jäsningstanksmediet.
Isolering av sandramycin Efter fullbordad jäsning utvinnes sandramycin från odlings- mediet och isoleras i väsentligen ren form enligt det fler- stegsförfarande som åskådliggöres i nedan angivna flödes- schema. 464 524 10 förbrukad vatten- 15 20 25 30 35 Heljäsningsvätska 14 (1) extrahera med etylacetat (2) blanda med diatomacéjord, filtrera (3) separera faser och indunsta lösning antibiotiskt râextrakt (1) extrahera med vattenhaltig metanol coh Skellysolve B och separera faser Skellysolve B-fas, kasseras Ü vatten-metanol (1:9)-fas (1) späd med vatten vatten-metanol (1:3)-fas (1) extrahera med koltetra- klorid och indunsta l återstod A vatten-metanol (1:3)-fas (1) späd med vatten 10 15 20 25 30 35 J» 0\ 4> (Il. nä ß» 15 vatten-metanol (7:13)-fas (1) extrahera med.kloro- form och indunsta I återstod B vatten-metanol (7:13)-fas kasseras (1) kolonnkromatografering av återstod A och B under användning av diatomacêjord- bärare (2) toluenfraktion indunstas W återstod C (1) silikagelkromatografi (2) linjär gradientelueríng \l, sandramycin (1) omkristallisation renad sandramycin A464 524 10 15 20 25 30 35 16 Här följer en redogörelse för flödesschemat i detalj.
Helodlingsvätskan från jäsningen av Nocardioides sp. stam nummer C49 009 extraheras först med ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel och företrädesvis med et- ylacetat. Filterhjälpmedel såsom Dicalite (varunamn tillhö- rande Grefco Inc., Torrance, Ca. för diatomacêjord) sättes företrädesvis till extraktionsblandningen och blandningen filtreras därefter för avlägsnande av olösligt material. Ef- ter filtrering separeras den organiska fasen från extraktions- blandningsfiltratet och koncentreras genom indunstning för erhållande av ett råextrakt av nämnda antibiotikum. Råextrak- tet fördelas mellan ett alifatiskt kolvätelösningsmedel så- som Skellysolve B (varunamn tillhörande Skelly Oil Co för isomera hexaner) och ca 10 % vatten i metanol. Den vatten- haltiga metanolfasen spädes med en ytterligare mängd vatten och den resulterande metanollösningen innehållande ca 25 % vatten extraheras med ett organiskt lösningsmedel såsom kol- tetraklorid. Den vattenhaltiga metanolfasen spädes därefter med vatten och den resulterande metanollösningen innehållan- de ca 35 % vatten extraheras med ett organiskt lösningsmedel såsom kloroform. Koltetrakloridextrakten sammanföres och in- dunstas i vakuum för erhållande av återstod A. Kloroformex- trakten sammanföres och indunstas i vakuum för erhållande av återstod B. Aterstoderna A och B kan kombineras och kromato- graferas på en kolonn innehållande diatomacêjord såsom Dica- lite under användning av organiska lösningsmedel av låg till hög polaritet. De fraktioner som innehåller antibiotikumet kombineras och indunstas i vakuum för erhållande av återstod C. Ytterligare rening kan åstadkommas genom silikagel-låg- trycksvätskekolonnkromatografi av återstod C eller högpres- tandavätskekromatografi vid måttligt tryck av återstoderna D, D', E och E', såsom beskrives nedan i exempel 3, steg C, under användning av en linjär gradient av kloroform till 5% metanol i kloroform som elueringsmedel. De lämpliga fraktio- nerna ifråga indunstas till torrhet för erhållande av sandra- mycin och omkristallisation ur ett lämpligt lösningsmedels- system ger ren kristallin sandramycin.
Oh- 10 20 25 30 35 4624 524 17 Strukturen hos sandramycin Sandramycin är ett cykliskt depsipeptid-antitumörantibiotikum innehållande en 3-hydroxikinolinkärna som kromofor och en pipekolinsyrarest. Med ledning av spektralanalys och kemisk analys har strukturformeln för sandramycin fastställts till crëcfclzu, <.=H- <.=~=| \ °H co-uucuçco-N-cnçco-N-fi-I , co N coNH-çH-co- à CH; i à 9"- N 1 - -CH~NHOC cH-n-co-cH,_-|;1-co-<:H,NH-co H \ | CH; CH! . /cH CH; H; Sandramycin är ett vitt kristallint fast material med en smältpunkt av 208 - 212°C, har molekylformeln C60H76O16N12 och en molekyl"ikt av 1221,í312. Det består av grundämnena kol, väte, kväve och syre. Elementaranalysdata är följande: C 52,78 H 6,79 N 12,31 0 (som skillnad), 28,12 C 52,58 H 6,27 N 12,29 O (som skillnad), 28,86 Ber. för C60H76016N12-8H2O: FuIlIleti Högupplösningsmasspektrumet för sandramycin fastställdes med en Kratos MS-50 spektrometer och FAB-jonisation. Observerade massdata är följande: 10464 524 10 15 20 25 30 18 Ber. för (M+H)Ijon= 1221,ss79 Funnet för (M+H)fjon= 1221,s571.
Infrarödabsorptionsspektrumet för sandramycin vid pellet- tering i KBr uppvisar karakteristiska band vid följande frekvenser, som är uttryckta i cm-1: 3500, 3340, 2970, 2940, 2880, 1748, 1660, 1640, 1598, 1520, 1468, 1445, 1420, 1336, 1290, 1265, 1235, 1172, 1138, 1092, 1055, 1018, 922, 885, 855 Och 838.
Ultraviolettabsorptionsspektrumet för sandramycin bestämdes i metanol (0,01798 g/liter) under neutrala, sura och basiska betingelser. Observerade absorptionsmaxima och absorptivi- teter är följande: Ämax i nm (a) i CH3OH : 356(8.1), 296(7.5), 229(62.8), 217(63.7) i CH3OH-HClt: 356(8.3), 306(8.1), 228(58.4), 210(62.3) i CH3OH-NaOH: 395(9.2), 301(7.2), 246(59.8).
Ett protonmagnetresonansspektrum för sandramycin, upplöst i deutererad kloroform, bestämdes med en Bruker-spektrometer modell WM-360, som arbetade vid 360 MHz och utnyttjade tet- rametylsilan som inre standard. De observerade kemiska för- skjutningarna (6 -värden), kopplingskonstanterna (J-värden i Hz) och mönsterbeskrivningarna är följande: 10 20 25 30 35 464 524 19 11.7s(s, za, A;~Qg), 9.se(d, J=6.39, 23, ser Ng). 8.s5(bs. 23. gly NH), 7.az(bs, za, A:-H8), 7.12(m, za, A:-n 1. 7.e3(s; zu.
Arqiíï' 7_52(m, 43, Ar-HG och Ar-H7), 5.60 (m, 28, aH 1 pipàf s.s6(a, J=17.sa, zu sar acu), s.2s(m, 2H. Ser “C911 5-°1(å' J=12.79, 2H, ser BCH), 4.88(d, J=12.79, 2H, val aCH), 4.45(bä| J=12,79, 4H, ser BCH«och gly aCH), 4.07(bå, J=15-99: 43: 93 i pip Qch g1y acm, sflsum, J=12.19, 2:1. eH i piP-h _3-58(fif J=17.sa, zu, sa: ca), 3.14(s, sn, N-ca3), 2.9e(s, sn, N-cH3>, 2.os(m, zu, val ßcn), 1.a2(bS. 4H. ßcn 1 pip.), 1.sa1bm, 4H. ven i pip.), 1.s7(bm, 4n, sen ¿__pip.), o:94(d, J=6.37, en. val-CH3), 0.80(d, J=5-37: 531 Va1'CH3)' Ett kol-13-magnetresonansspektrum för sandramycin, upplöst i deutererad kloroform, bestämdes med en Jeol-spektrometer modell FX90Q, som arbetade vid 22,5 MHz och utnyttjade tet- rametylsilan som inre standard. De observerade kemiska för- skjutningarna (ppm-värden), där varje kemisk förskjutning representerar tvâ kolatomer, och de grupper som tillskrivs dessa är följande: §r¿ kemisk förskjutning (ppm) Tillskriven grupp 1 171.73 karbonyl 168.54 karbonyl 168.37 karbófiyl 4,5 166.91, 166.91 karbonyler 6 165.39 karbonyl 7 153.04 3-hydroxikinolin C-3 8 140.64 C-2 9 133.87 C-8a 10 131.22 C-4a 11 128.61 C-8 12 127.64 C-7 13 126.23 C-5 14 125.58 C-6 15 119.45 C-4 16 61 . 4 3 N-metylval in q( CH 17 27.90 ß cn L 464 524 10 15 20 25 20 §r¿ Kemisk förskjutning (ppm) Tillskriven grupp 18 18.58 YCHB 19 17.82 Ycn3 20 29.42 NCH3 21 49.79 glycin MCHZ 22 41 . 02 sarkosin :XcH 23 34.08 N-CH3 24 51.74 serin Ci CH 25 61.11 ß cnz 26 48.49 pipekolinsyraá CH 27 27.91) ß -cnz 28 19.34 V-cnz 29 24.11 8 -CH2 30 43.07 E -CH2 De strukturella nyckelsärdrag hos sandramycin som skiljer denna förening från luzopeptinerna A, B och C är närvaron av 3-hydroxikinaldinsyra- och pipekolinsyrarester istället för 3-hydroxi-6-metoxikinaldinsyra- respektive 4-substituerad tetrahydropyridazin-3-karboxylsyragrupper.
Biologisk aktivitet hos sandramycin De antibakteriella aktiviteterna hos sandramycin fastställdes medelst den metod som utnyttjar tvåfaldig agarserieutspäd- ning. Resultaten visas i tabell 5 i jämförelse med aktiviteter- na förluzopeptin A och echinomycin. Såsom framgår av tabell S uppvisar sandramycin en kraftigt inhiberande verkan mot grampositiva organismer såsom Bacillus subtilis och Staphylo- coccus aureus liksom mot Streptococcus faecalis. 10 15 20 25 30 464 524 21 Tabell 5 Antimikrobiell aktivitet hos sandramycin Minsta inhiberande koncentration (MIK) (P9/ml) Testorganism Sandramycin Lazopeptin A Echinomycin B. subtilis (Rec. +) A22508-2 0.024 0.195 0.049 B. subtilis (Rec. -) A22509-2-2 0.012 0.049 < 0.003 S. aureus 209P-A9497 0.012 0.098 0.012 S. aureus (echinomycin- resistent) A9628 0.098 0.098 0.78 Strep. faecalis A9611 0.024 0.195 0.012 E. coli A15119 12.5 12.5 12.5 E. coli (aktinomycin- känslig) A21780 -(AS-19) 12.5 12.5 6.25 Sandramycin har även testats på den transplanterbara mustu- mörleukemien P-388 och resultaten visas i taßell 6. Den me- tod som användes följde allmänt den metodbeskrivning som har angetts av the National Cancer Institute (Cancer Che- mouherapy rep. Part 3, 3, 1-103 (1972)). ne väsentligaste försöksdetaljerna ges under tabell 6. Två olika doserings- scheman testades; en enkeldos på dag 1 och doser dagligen iader 5 dagar. Med båda behandlingsschemana synes den opti- mala dosen vara ca 0,2 mg/kg/injektion. 1464 524 22 Tabell 6 Effekt av sandramycin på P-388-leukemi 5 Behand- Dos, IP Effekt GVÄ antal lings- mg/kg/ MÖT MÖT gram overlev.
Förening schema inj. dagar % B/K dag 4 dag 5 ; Sandramycin d. 1 3.2 Toxisk Toxisk -2.8 0/6 1.6 ' 11.5 128 -1.3 6/6 0.8 10.0 111 -1.6 6/6- 10 0.4 11.0 122 -0.7 6/s 0.2 14.5 161 -1.4 6/6 0.1 11.0 122 -0.9 6/6 0.05 10.0 111 -0.6 6/6 15 0.025 9.5 106 -0.2 6/6 Sandramycin d-1-95 1.6 Toxisk Toxisk -1.7 2/6 0.8 6.0 67 -1.4 5/6 0.4 11.0 122 -1.3 6/6 0.2 12.0 133 -1.7 5/6 20 0.1 11.5 128 -0.8 6/6 0.05 8.5 94 -1.8 6/6 0.025 10.0 111 -1.4 5/5 0.0125 10.5 117 -0.9 6/6 Kontroll Saltlösn. 9.0 - 0.2 10/10 25 . _ 6 . _ . .
Tumórinokulat: 10 askitesceller implanterade_intraperitonealt Värddjur: CDF1 honmöss Utvärdering: MÖT = medelöverlevnadstid Effekt: % B/K = MÖT för behandlade/MÖT för kontroll- 30 gruppen) x 100 Kriterium: % B/K g 125 anses innebära signifikant anti- tumöraktivitet GVÄ: Genomsnittlig viktändring (behand1ade/kontroll- grupp) i gram (pâ dag 4). 35 Såsom framgår av ovan angivna antimikrobiella data och mus- tumördata är sandramycin användbart som antibiotikum och även som antitumörmedel för inhibition av maligna däggdjurstumörer 10 15 20 25 30 35 -Ph O\ $> (Il ND F- 23 såsom P-388 leukemi.
Inom ramen för uppfinningen faller även farmaceutiska kom- positioner, som innehåller en effektiv antimikrobiell eller tumörinhiberande mängd av sandramycin i kombination med en inert, farmaceutiskt godtagbar bärare eller utspädnings- medel. Dylika kompositioner kan även innehålla andra aktiva antimikrobiella medel eller antitumörmedel och kan framstäl- las i vilken farmaceutisk form som helst som är lämflig flürdet önskade administreringssättet. Exempel på dylika kompositio- ner innefattar fasta kompositioner för oral administrering såsom tabletter, kapslar, piller, pulver och granulat, fly- tande kompositioner för oral administrering såsom lösningar, suspensioner, siraper eller tinkturer och mixturer och pre- parat för parenteral administrering såsom sterila lösningar, suspensioner eller emulsioner. De kan även tillverkas i form av sterila fasta kompositioner, som kan upplösas i sterilt vatten, fysiologisk saltlösning eller något annat sterilt injicerbart medium omedelbart före användning.
För användning som antimikrobiellt medel administreras sandra- mycin eller den farmaceutiska kompositionen därav så att kon- centrationen av den aktiva beståndsdelen är större än den minsta inhiberande koncentrationen för den speciella organism som skall behandlas. För användning som antitumörmedel kan optimal dosering av sandramycin och optimalt behandlingssche- ma för ett givet däggvärddjur lätt fastställas av fackmannen.
Det inses naturligtvis att den aktuella dosen av sandramycin varierar beroende på den speciella beredningsformen av kom- positionen ifråga, administreringssättet och den speciella lokalisationen och det värddjur och den sjukdom som skall behandlas. Många faktorer, som modifierar verkan av läke- medlet, måste tagas i beaktande innefattande ålder, vikt, kön, diet, administreringstid, administreringssätt, utsönd- ringshastighet, patientens tillstånd, läkemedelskombinatio- ner, reaktionskänslighet och sjukdomens svårighetsgrad.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utför- 5464 524 10 15 20 25 30 35 24 ingsexempel. Skellysolve B är ett kommersiellt tillgängligt petroleumlösningsmedel (Skelly Oil Co.) innefattande isome- ra hexaner och med en kokpunkt av 60 - 69°C. Dicalite är diatomacêjord tillverkad av Grefco, Inc., Torrance, Cali- fornien. Om ej annat anges är temperaturangivelserna i Cel- siusgrader.
Exemgel 1 Jäsning av sandramycin A. Skakkolvjäsning Nocardioides sp. stam nummer C49 009, ATCC 39419 överfördes till odlingsprovrör på snedagar av jäst-malt-extrakt-agar.
Detta medium utgjordes av 4,0 g glukos, 4,0 g jästextrakt, 10,0 g maltextrakt och 20,0 g agar, som inställdes pâ 1 li- ter med avjoniserat vatten. För varje överföring inkubera- des snedagarkulturen 7 dagar vid 27°C. För framställning av ett inokulat för produktionsfasen överfördes mycelie- växt från snedkulturen till en 500-ml Erlenmeyerkolv innehål- lande 100 ml sterilt medium, som bestod av 30,0 g glukos, 10,0 g sojamjöl, 10,0 g bomullsfröembryomjöl och 3,0 g CaC03, som hade inställts på 1 liter med avjoniserat vatten.
Denna vegetativa kultur inkuberades 48 timmar_vid 27°C på en Gyrotory-skakare modell G53 från New Brunswick Scienti- fic Co., Inc., inställd på 210 varv/minut och beskrivande en cirkel med en diameter av 5,1 cm. 4 ml vegetativ kultur överfördes till en 500-ml Erlenmeyerkolv innehållande 100 ml sterilt produktionsmedium, som bestod av 20,0 g sackaros, 10,0 g sojamjöl, 10,0 g linfrömjöl och 5,0 g CaCO3, som ha- de inställts på 1 liter med avjoniserat vatten. Produktions- kulturen inkuberades i 27°C på en sådan skakare som användes för den vegetativa kulturen, inställd på 250 varv/minut. Ef- ter 96 timmar skördades produktionskulturen för isolering av sandramycin. 'f 10 15 20 25 30 35 -ïäu GW» -IÄ (TI PO 45 25 F "Bench-top"-jäsning För produktion av sandramycin i en "bench-top"-fermentor överfördes 400 ml vegetativ kultur såsom beskrivits i ex- empel 1A till en fermentor (Microgen Model SF-116, New Brunswick Scientific Co., Inc.)med 10 liters produktions- medium, som bestod av 40 g majsstärkelse, 20 g linfrömjöl, 1 g (NH4)2SO4 och 5 g CaCO3 per liter avjoniserat vatten.
Temperaturen hölls vid 27°C, omröringshastigheten var 300 varv/minut och luftflödeshastigheten var 8 liter/minut.Ef- ter 202 timmarsinkubation isolerades sandramycin från kultu- ren.
C. Tankjäsning För produktion av sandramycin i pilotskala överfördes 2 li- ter vegetativ kultur (framställd medelst det allmänna för- farandet enligt exempel 1A) till en fermentor, som innehöll 30 liter produktionsmedium bestående av 40 g majsstärkelse, 20 g linfrömjöl, 1 g (NH4)2SO4 och 5 g CaCO3 per liter av- joniserat vatten. Inkubationstemperaturen var 26,5°C, luft- flödeshastigheten var 80 liter/minut, omröringshastigheten var 375 varv/minut och mottrycket var 1 atmosfär. Efter 183 timmar skördades produktionskulturen för isolering av sandra- mycin.
Exempel 2 Isolering och rening av sandramycin Steg A: Extraktion R; heljäsningsvätska (ca 8 liter) överfördes till en 20-li- ters polyetentank (toppdiameter 48 cm, bottendiameter 44 cm, höjd 55 cm), som var försedd med en tappkran vid bottnen. En lika stor volym etylacetat tillsattes. Blandningen omrördes med en luftdriven omrörare 30 minuter under god omröring. Ca '4e4 524 10 15 20 25 30 35 26 6 liter (2 kg) Dicalite tillsattes och inblandades. Bland- ningen filtrerades på en Dicalite-dyna, som hölls i en Büchner-tratt nummer 12. Filtratet tillvaratogs i en 19- liters flaska försedd med vakuumavtappningsanordning. Dy- nan tvättades med 2 liter etylacetat. Filtratet överfördes :I till en 20-liters separertratt och faserna fick separera. 3 Etylacetatextraktet avlägsnades och koncentrerades till ca 1 liters volym i en glascirkulationsindunstare av laborato- riestorlek försedd med kontinuerlig tillmatning. Koncentratet indundstades ytterligare till en viskös olja i vakuum i en rotationsindunstare för erhållande av 1,94 g râextrakt.
Steg B: Vätske-vätske-fördelning av råextrakt Råextraktet från steg A (1,94 g) upplöstes i en blandning av 200 ml metanol och 200 ml Skellysolve B. Tvåfaslösningen överfördes till en enliters separertratt och späddes med 22 ml vatten. Blandningen skakades och de erhållna faserna fick separera. Den vattenhaltiga metanolen (undre fasen) överför- des till en andra enliters separertratt och extraherades tvâ ytterligare gånger med alikvoter om 200 ml Skellysolve B.
Skellysolve B hade tidigare mättats med en lika stor volym av 10 % vatten i metanol. Den vattenhaltiga metanolfasen späddes med 44 ml vatten och extraherades 3 gånger med 200- -ml-portioner av koltetraklorid. Koltetrakloriden hade tidi- gare mättats med en lika stor volym 25% vatten i metanol.
Den vattenhaltiga metanolfasen späddes med 41 ml vatten och extraherades tre gånger med 200-ml-portioner av kloroform.
Kloroformen hade tidigare mättats med en lika stor volym 35 % vatten i metanol. Koltetrakloridextrakten sammanfördes och indunstades till torrhet i vakuum i en rotationsinduns- tare för erhållande av 595 mg av återstod A. Kloroformex- ß' trakten sammanfördes och indunstades till torrhet i vakuum b i en rotationsindunstare för erhållande av 458 mg av åter- stod B.
Steg C: Triturering av återstoderna A och B Aterstoden A (547 mg) och återstoden B (389 mq), som hade er- 10 15 20 25 30 35 464 524 27 hållits i steg B, sammanfördes och upplöstes i 30 ml av en lösning av två delar kloroform/en del metanol. 17,4 g Dicalite sattes till lösningen och därefter framställdes en uppslamning genom tillsats av 200 ml Skellysolve B.
Lösningsmedlen avdrevs i vakuum med hjälp av en rotations- indunstare. Det resterande pulvret uppslammades i 500 ml toluen och packades i en snabbkromatografikolonn med en längd av 45,7 cm och en inre diameter av 4,1 cm. Dicalite packades i en bädd under tryckflöde (N2-5,7 psi). När pack- ningslösningsmedlet nådde bäddens yta avbröts flödet och trycket över kolonnen avlastades. Ett skikt av Ottawa-sand (ca 2 cm) applicerades på ytan. Kolonnen eluerades därefter under ett flöde serie: 500 ml toluen; 500 ml dietyleter; 500 ml metylenklo- rid; 500 ml kloroform; 500 ml etylacetat; 500 ml aceto- nitril; 500 ml tetrahydrofuran och 500 ml metanol. Toluen- elueringsmedlet och packningsfiltratet kombinerades (ca 1 av kväve under tryck med följande elutrop- liter) och indunstades till torrhet i vakuum i en rota- tionsindunstare för erhållande av 0,699 g av återstod C.
Steg D: Kolonnkromatografering av återstod C En Glenco-kolonn med längden 30 cm och en inre diameter av 2,0 cm fylldes med en uppslamning av 37 g silikagel av fab- rikatet Woelm (0,060 - 0,200 mm, 70 -130 mesh) i kloroform. 0,699 g av återstod C från steg C upplöstes i 5 ml kloro- form och applicerades på kolonnens topp. Provet fick tränga ned i den packade bädden. Utrymmet mellan kolonntoppen och silikagelbädden var fyllt med Ottawa-standardsand. Kolonnen var ansluten till en Glenco gradientelueringsapparat och eluering påbörjades med en 2 liter linjär gradient av klo- roform till 5 % metanol i kloroform under tillvaratagande av 20 fraktioner om vardera 100 ml. Varje fraktion induns- tades till torrhet i vakuum i en rotationsindunstare. Ater- stoden upplöstes i 3 ml av en lösning av 2 delar kloroform/ 1 del metanol. Alikvoter /2 Fl) av varje fraktion applicera- des på silikagel-tunnskiktskromatografiplattor av fabrika- tet Analtech GHLF. Plattorna eluerades med 5 % metanol i I 10 15 20 25 30 35 J 464 524 28 kloroform och visualiserades med 254 nm och 366 nm ultra- violett ljus. Fraktion 6 bedömdes vara homogen. Den kris- tallina återstoden från fraktion 6 omkristalliserades ur kloroform-metanol för erhållande av 215 mg sandramycin.
Detta material omkristalliserades ur kloroform-metanol för erhållande av 188 mg ren sandramycin med smältpunkten 208- -212°c.
Analys Ber. för C H 0 N 8H O: 60 76 16 12 2 c 52,78 H 6,79 N 12,31 Funnet: C 52,58 H 6,29 N 12,29 Exempel 3 Storskaleisolering och -rening av sandramycin Steg A: Extraktion och vätskefördelning av råextrakt Vid upprepning av de allmänna isoleringsförfaranden som har beskrivits i exempel 2, steg A och B, erhölls 1,12 g av återstod A och 3,03 g av återstod B från heljäsningsvätskan (ca 8 liter).
Steg B: Triturering av återstoderna A och B 1,12 g av återstod A, som hade erhållits i steg A, upplöstes i ca 300 ml av en lösning av 2 delar kloroform/1 del metanol. 20 g Dicalite sattes till lösningen. Lösningsmedlet avdrevs till torrhet i vakuum i en rotationsindunstare. Aterstoden uppslammades i 300 ml toluen och indunstades ånyo till torr- het. Detta upprepades en andra gång. Den resulterande åter- stoden uppslammades i 300 ml Skellysolve B och indunsta- des till torrhet i en rotationsindunstare. Detta upprepa- des en andra gång. Dicalite-återstoden uppslammades i 300 ml Skellysolve B och packades i en snabbkromatografikolonn med längden 45,7 cm och en inre diameter av 4,1 cm. Dica- lite packades i en bädd under ett flöde av kväve under tryck (5,7 psi). Ett skikt av Ottawa-sand (ca 2 cm) applicerades 10 15 20 25 30 35 29 524 på bädden. Eluering påbörjades under ett flöde av kväve under tryck med följande elutropserie: 500 ml Skellysol- ve B; 500 nl toluen; 500 ml dietyleter; 500 ml metylenklo- rid; 500 ml kloroform; 500 ml etylacetat; 500 ml aceto- nitril; 500 ml tetrahydrofuran och 500 ml metanol. Toluen- elueringsmedlet indunstades till torrhet i vakuum med ro- tationsindunstare för erhållande av 912,7 mg av återstod B.
Det ovan angivna allmänna förfarandet upprepades med undan- tag av att den däri använda återstoden A ersattes med 3,03 g av återstod B, varvid man erhöll 766,7 mg av återstod E från toluenelueringsmedlet.
De i exempel 3, 3A och B angivna allmänna förfarandena upp- repades med undantag av att de däri erhållna och använda âterstoderna A och B ersattes med 1,5 g av återstod A' res- pektive 1,97 g av återstod B', varvid man erhöll 993,9 mg av återstod D' respektive 693 mg av återstod E' från tolu- enelueringsmedlet.
Steg C: Kolonnkromatografering av âterstoderna D och E En Glenco-kolonn med längden 30 cm och en inre diameter av 2,0 cm packades med en uppslamning av 40 g silikagel av fabrikatet Woelm (0,063 - 0,200 mm, 70 - 230 mesh) i klo- roform. Kolonnen infördes i ett HPLC-system, som arbetade under måttligt tryck och försattes under jämvikt med klo- roform. Återstoderna D, D', E och E' från steg B sammanför- des (ca 3,366 g) och upplöstes i 6 ml kloroform. Lösning- en insögs i en 15-ml provögla. Provöglan infördes i det un- der måttligt tryck arbetande HPLC-systemet och provet pum- pades till kolonnen med 200 ml kloroform. Eluering påbör- jaden med en 2-liters linjär gradient av kloroform till 5% metanol i kloroform under tillvaratagande av sjutton fraktioner om vardera 117 ml. Alikvoter (6 pl) från varje fraktion analyserades medelst tunnskiktskromatografi under användning av 5% metanol i kloroform som elueringsmedel och visualisering med ljus av våglängden 366 nm. Fraktionerna '#64 524 10 15 30 5 och 6 sammanfördes och indunstades till torrhet för er- hållande av 2,166 g av återstod F. Fraktionerna 7 - 12 sammanfördes och koncentrerades till torrhet i vakuum i en rotationsindunstare. Återstoden (953 mg) upplöstes i 6 ml kloroform och âterkromatograferades enligt ovan under an- vändning av en 2 liter linjär gradient av kloroform till 1,5 % metanol i kloroform under uppsamling av tjugo frak' tioner om vardera 100 ml. Fraktionerna 9 - 20 sammanfördes och indunstades till torrhet i en rotationsindunstare för erhållande av 860 mg av återstod G.
Aterstoderna F och G kombinerades och omkristalliserades ur kloroform-metanol för erhållande av 1,985 g ren sandramycin, som var identiskt med den produkt som hade isolerats i ex- empel 2 . i)
Claims (6)
1. Antitumör-antibiotikumet sandramycin med strukturformeln mi, H, ou ' çH' çH' o-reHcH,-co-~-cn,-co-N-§H N' oNH-çH-co- ° n, ~ Ü: ïo + -co-cn-Nuo J' TH-ga-co-cffifu-co-crfinn o H x cHÛcH.
2. Förfarande för framställning av antitumör-antibiotikumet sandramycin enligt krav 1 med strukturformeln mi, H, ~ en, cm; ' _ Ûfïc" o-Nucsfi-co-å-cn-g-co-rfi-IH N" om-z- H-co- ° Ha + ~» io -co-cu-uuo ,u| H-ç-co-ca-:f-N-co-cugaa o H \ L, H, cfflxfl; ' I K ä n n e t e c X n a t därav, att man odlar en sandramycin- 464 524 12 10 15 20 25 30 35 alstrande stam av en ny Nocardioides-art med de egenskaper som identifierar organismen ATCO 39419 eller en mutant därav, med väsentligen samma egenskaper som organismen ATOO 39419, under submersa aeroba betingelser i ett odlingsmedium, som innehåller assimilerbara källor av kol och kväve, till dess en väsentlig mängd sandramycin har bildats ocn ackumulerats i odlingsmediet.
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man dessutom isolerar sandramycin fran odlingsmediet.
4. 4. Biologiskt ren kultur av mikroorganismen Nocardioides sp. ATCC nr. 39419, som har förmaga att alstra antitumör-anti- biotlkumet sandramycin med strukturformeln cøàdácfl, s» eH-I \ °" o-NHcr-n-co-n-crn-co-u-:H N' oNH-çH-co- ° en, + ~« ïo -co-cH-Nno J! ïH-N-co-cnf-N-co-crfinu o H \ I '¿ en, H, /cs cHÖcH, i en utvinningsbar mängd vid odling i ett odlingsmedium, som innenàller assimilerbara källor av kol och kväve, under sub- mersa aeroba betingelser.
5. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en effektiv antibakteriell mängd av sandramycin enligt krav 1 med strukturformeln 'I- 10 15 20 25 30 35 33 464 524 crädficu, . _ ç", o-Nucæu-co-N-crn-co-N-ÉH 0 ÛÛÛ N' oNH-cH-co- H: H: :o -co-cH-NHo ß' H-n-co-cHL-N-co-cmnfl o m, \ /cH CH' H' CH; \CH; l kombination med en farmaceutisk bärare eller utspädnings- medel .
6. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en effektiv tumörinhiberande mängd av sandnamycin enligt krav 1 med atrukturformeln an, u, e» eH-I o-Nucm-co- u- cufco-N-EH _ o 1 Ûfïf" N DNH-?H°C0- cH, H: Yo -co- H-Nfio ,N H ca, ån, . caffcu, 1 kombination med en farmaceutisk bärare eller utspädnings- medel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/621,641 US4582639A (en) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Antitumor antibiotic compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8502996D0 SE8502996D0 (sv) | 1985-06-17 |
SE8502996L SE8502996L (sv) | 1985-12-19 |
SE464524B true SE464524B (sv) | 1991-05-06 |
Family
ID=24491001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8502996A SE464524B (sv) | 1984-06-18 | 1985-06-17 | Antibiotisk antitumoerfoerening |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4582639A (sv) |
JP (1) | JPS6122099A (sv) |
KR (1) | KR930003107B1 (sv) |
AT (1) | AT395860B (sv) |
AU (1) | AU584075B2 (sv) |
BE (1) | BE902670A (sv) |
CA (1) | CA1230568A (sv) |
CH (1) | CH668974A5 (sv) |
DE (1) | DE3521436A1 (sv) |
DK (1) | DK272985A (sv) |
ES (1) | ES8609485A1 (sv) |
FI (1) | FI80475C (sv) |
FR (1) | FR2568892B1 (sv) |
GB (1) | GB2160529B (sv) |
GR (1) | GR851452B (sv) |
IE (1) | IE58629B1 (sv) |
IT (1) | IT1191622B (sv) |
LU (1) | LU85953A1 (sv) |
MY (1) | MY100478A (sv) |
NL (1) | NL8501708A (sv) |
PT (1) | PT80656B (sv) |
SE (1) | SE464524B (sv) |
ZA (1) | ZA852370B (sv) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4902781A (en) * | 1987-11-24 | 1990-02-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tripetide derivatives |
DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5523219A (en) * | 1993-06-15 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydrolysis method for the preparation of C-10 hydroxyl-bearing taxanes and enzymatic esterification method for the preparation of C-10 acyloxy-bearing |
US5516676A (en) * | 1993-06-15 | 1996-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of C-13 hydroxyl-bearing taxanes using nocardioides or a hydrolase isolated therefrom |
US5643871A (en) * | 1993-11-23 | 1997-07-01 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antitumor antibiotics |
US5444043A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-22 | The Regents Of The University Of California | Cyclic heptapeptide anti-inflammatory agent |
GB2294265A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-24 | Merck & Co Inc | Cyclic depsipeptides obtained from Actinomycete sp. |
EP0996458A4 (en) * | 1997-03-28 | 2001-05-02 | Scripps Research Inst | SANDRAMYCIN ANALOG |
US6001815A (en) * | 1997-12-25 | 1999-12-14 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Depsipeptides containing N-substituted glycine residue |
KR100575681B1 (ko) | 2004-05-18 | 2006-05-03 | 엘지전자 주식회사 | 와인 냉장고의 진동절연 지지장치 |
AU2006283677A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4360458A (en) * | 1979-04-02 | 1982-11-23 | Bristol-Myers Company | Antitumor antibacterial agents |
US4451456A (en) * | 1979-04-02 | 1984-05-29 | Bristol-Myers Company | Antitumor antibacterial agents |
-
1984
- 1984-06-18 US US06/621,641 patent/US4582639A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-28 AU AU40480/85A patent/AU584075B2/en not_active Ceased
- 1985-03-28 ZA ZA852370A patent/ZA852370B/xx unknown
- 1985-04-26 CA CA000480249A patent/CA1230568A/en not_active Expired
- 1985-05-24 FI FI852082A patent/FI80475C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 JP JP60116338A patent/JPS6122099A/ja active Granted
- 1985-05-30 CH CH2290/85A patent/CH668974A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 NL NL8501708A patent/NL8501708A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-06-14 AT AT0178285A patent/AT395860B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 GR GR851452A patent/GR851452B/el unknown
- 1985-06-14 DE DE19853521436 patent/DE3521436A1/de active Granted
- 1985-06-14 IT IT21156/85A patent/IT1191622B/it active
- 1985-06-17 LU LU85953A patent/LU85953A1/fr unknown
- 1985-06-17 FR FR858509170A patent/FR2568892B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-17 DK DK272985A patent/DK272985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-17 BE BE0/215198A patent/BE902670A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 ES ES544289A patent/ES8609485A1/es not_active Expired
- 1985-06-17 KR KR1019850004273A patent/KR930003107B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 IE IE150485A patent/IE58629B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 SE SE8502996A patent/SE464524B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 GB GB08515256A patent/GB2160529B/en not_active Expired
- 1985-06-18 PT PT80656A patent/PT80656B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002199A patent/MY100478A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Matson et al. | Sandramycin, a novel antitumor antibiotic produced by a Nocardioides sp. Production, isolation, characterization and biological properties | |
US4518589A (en) | BBM-2478 Antibiotic complex | |
EP0388956B1 (en) | Phthalinide derivative, pharmaceutical composition and use | |
EP0010421B1 (en) | Mixture of antibiotics designated by a-21978, process for its production, their pharmaceutical compositions and producing microorganism | |
KR900004066B1 (ko) | 생물학적으로 활성인 ws 6049의 제조방법 | |
SE441188B (sv) | Ny antibiotisk substans, a/16686, framstelld genom odling av ny mikroorganism, actinoplanes sp atcc 33076, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande den antibiotiska substansen a/1668 | |
SE464524B (sv) | Antibiotisk antitumoerfoerening | |
DK160280B (da) | 4'-deschlorrebeccamycin, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende det | |
EP0298640B1 (en) | A new antimicrobial agent, fr 109615 and production thereof | |
US4599310A (en) | Process for producing antitumor antibiotic compound | |
EP0702691B1 (en) | New thiodepsipeptide isolated from a marine actinomycete | |
US4301248A (en) | Fermentation process for making rachelmycin | |
US4572895A (en) | Process for preparing an antibiotic complex by culturing actinomyces strain ATCC 39417 | |
EP0105148A2 (en) | Antimicrobial and antitumor antibiotic M 9026 and its pure individual factors 1, 2 and 3 | |
US5217885A (en) | Antitumor substance BE-13793C | |
US5643871A (en) | Antitumor antibiotics | |
US8318684B2 (en) | Antibiotics, bispolides A1, A2, and A3 as well as bispolides B1, B2a, B2b and B3 and processes for producing said antibiotics | |
JP2002212187A (ja) | イソキノサイクリン系抗生物質 | |
HU212160B (en) | Process for producing antitumour compound be-13793c | |
NO157825B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotiske aklacinomycin a og b med antitumorvirkning. | |
EP0381138A2 (en) | Antitumor substance BE-12406 | |
JPH03197481A (ja) | 抗腫瘍性物質be―10988 | |
JPH03232878A (ja) | 抗腫瘍性物質be―12406類 | |
JPH06256338A (ja) | 抗腫瘍性物質be−34776 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8502996-5 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8502996-5 Format of ref document f/p: F |