JPS58152817A - 薬物吸収補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔１］発明の背景 技術分野 本発明は、トリテルペノイドサポニンを有効成分とする
ｌＮ＆投与用薬物吸収補助剤に関する。このトリテルペ
ノイドサポニンはムクロジ（８ａｐｉｎｄｕｓｍｕｋｕ
ｒｏｓａｉ　Ｇａｅｒｔｎ、）の果皮（以下エンメイヒ
という）より抽出、単４１ｊることかできる。

先行技術 サポニンは、その精製単離の困難性と構造の禎雑性のた
めに、研兜の進展を見せたのはここ士数年のことである
。

すゲニンの特性は、水溶液中の起泡性と赤血球破壊作用
（溶血活性）、魚毒性、コレステロール（ステロイド類
）とのコンプレックス形成能で代表されるが、医薬品と
しては、去痰、鎮咳、抗炎症、中枢抑制、抗疲労、抗潰
瘍、コレステロール代謝促進、脂質代謝の促進、核酸、
タンノ々りの合成併進の他に感染防御、抗腫瘍などの薬
理作用が近年兇出だされている。サポニン含量が比較的
高く、今なお日本薬局方に収載されているす／＝ン含有
生薬は、セネガ、オンジ、キキョウ、カンゾウ、ノシツ
、サイコ、チクセツニンジン、ニンジン、バクモンドウ
、モクツウなどある。

すＩニンは、そのサポニン含量の化学構造により、ステ
ロイドサポニンおよびトリテルペノイドサポニンに分類
される。トリテルペノイＩ’？／二ンの一つであるエン
メイヒサｄニンは、従来医療用としては使用されていな
かったが、化学構造の類似性からその抗炎症作用が検討
され、ラットのカラゲニン浮腫、アジュバント関節炎に
おいて抑制効果を示したという報告がある。

以上のようなサポニンについての様々な薬理作用が発艷
されているが、本格的な条理学的研究は始まったばかり
で、今後も従来の医薬品には見られない新しい薬理作用
が発見される可能性を秘めている。

またへデラゲニンｔゲニンとするトリテルペノイドサポ
ニンは、例えば、アケビ（Ａｋｓｂｉａ　ｇｕｌｎａｔ
ａＤｅＣｎｓ、）（Ｃｈ＠ｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、２４　、１０２１　（１９７６）　）、ルイヨウータ
ン（Ｃａｕｌｏｐｈｙｌｌｕｍ　ｒｏｂｕｓｔｕｍ　Ｍ
ａｘｌｍ、）（Ｃ８Ａ、ｆ、　１０６６４４ｈ（１９７
６））　、ヤツデ（Ｆａｔｓｉａｊａｐｏｎｌ　ｅａ　
Ｄ＠ｅｎｏ、）　（Ｐｈｙｔｏｃｈａｍｌｓｔｒｙ　１
５　、７８１（１９７６））、ムクロジ（５ａｐ１ｎｄ
ｕｓ　ｍｕｋｕｒｏｉａｌ　Ｇａａｒｔｎ、）　（Ｃ９
Ａ、７３　。

７７５４４、１１００６２ｍ、　１１００７１ｐ（１９
７０）及びＣ，Ａ。

７４　、１３３８４ｆ（１９７１））、ＩＪｃａｎｉｏ
ｄｌｓｃｕｓ　ｃｕｐａｎｉｏｌｄｅｍ）’１ｕｎｃｈ
、ａｘ　Ｂｅｎｔｈ、　（Ｐｈｙｔｏｃｂｓｍｉａｔｒ
ｙ２Ｌ）　、　１９３９（１９８１）　）などの植物か
ら榎々得られて〜・るが、やはりその本格的な薬理学的
研賓は進んで〜・な〜・。

一方、抗菌製剤の投与においては、最低有効血中濃度が
知られており、これ以下の薬物血中濃度では、薬物が体
内にどれほど長時間存在しても有効ではない。その為に
、直腸投与の場合の薬物の吸収利用率は非常に１喪であ
り、従来、薬物の吸収効率を高めてより少量の薬物で有
効血中濃度を維持できる方法が、製剤的見地から、ある
％、Ｓは投与法などから検討されてきた。

しかし、通常のｌ［腸投与剤を通常の直腸投与法で投与
して吸収利用率を高めることかできれｉイ桝益するとこ
ろは太きい。

最近、本発明者は、す／＝ン成分含有生薬抽出物が、軽
口投与された栗埋活性物質の吸収促進効果を有すること
を発見した（特願昭５６−３２０１２号および同１５５
７３１号ならびに日本生薬学会第公回年会）。

〔曹〕発明の櫂、費 本発明は、このサポニン成分含有生条抽出物力ｉＩ［Ｍ
１投与された条環活性物の吸収促進にも有効であるとの
発見に着くものである。

したがって、本発明による直腸投与された薬理活性物質
の吸収を補助するための直腸投与用薬物吸収補助剤は、
サポニン成分含有生業抽出物を有効成分とすること、ｔ
−特徴とするものである。

〔−〕発明の詳細な説明 １、生薬抽出物 本発明で利用する生薬抽出物は、サポニン成分官有生薬
の抽出物である。

１）生薬 す４ニン成分含有生業は多数知られていて、本発明では
いずれをも利用することができる。

本発明で利用するのに適当なサポニン成分官有生薬の具
体例を挙げれば、下記の通りである。なお、本発明にお
いては、「生薬」とい５用飴を対応する「捕物」と同義
ないし互換性を有するものとして使用している。

（ｘ）（Ｊ＝３）アケビ（Ａｋａｂｉａ　ｑｕｉｎａｔ
ａ珈ｅｎｊ）またはその同ｍ植物（アケビ科） （２）　　　ヤツデ（Ｆａｔｓｌａ　ｊａｐｏｎｉｃａ
　Ｄ＠ｃｎ＠、　ａｔ　Ｐｉａｎｅｈ　）Ｍａｘｉｍ、
　） （４）　　　キック（Ｈｅｄｅｒａ　ｒｈｏｍｂ＠ａ　
Ｂｅａｎ　）（５）　　　センニンソウ（ＣＩ＠ｍａｔ
ｌｓ　ｅｈｉｎ＠ｎｍ１ｓ　Ｏｓｂ＠ｅｋ　）（６）　
　　オキナグサ（Ｐｕ１ｓｓｔｉｌｌａ　ｅｅｒｎｕａ
　Ｓｐｒａｎｇ、）（７）　　　ムクロジ（５ａｐ１ｎ
ｄｕｓ　ｍｕｋｕｒｏｍｍｉ　Ｇａ＊ｒｔｎ、）＋８）
　（ｍ　）チパニンジン（Ｐａｔ＋ａｘ　９ｐｏｎ１ｃ
ｕｍ　Ｃ，Ａ、Ｍａｙｏｒ　）（９）（至）力ンゾウ（
Ｇｌｙｃｙｒｒｈｌｓａ　ｇｌａｂｒａ　Ｌ、　ｖａｒ
。

ｇｌａｎｄｕｌｉｆ＠ｒａ　Ｒｅｇａｌ　＠ｔ　Ｈ＠ｒ
ｄ＠ｒ、　Ｇｌｙｃｙｒｒｈ％％ａｕｒａｌ＠ｎ５ｉｓ
　Ｆｌｓｈｅｒ　）　　またはその他同属植物（マメ科
） （１０）　（／ｊｌＤセネガ（、Ｐｏｌｙｇａｌａ　ｓ
ｓｎｅｇａ　Ｌ、）　　またはヒロハセネガ（Ｆｂｌｙ
ｇａｌａ　ｓｓｎｅｇａ　Ｌ、ｖａｔ、Ｉａｔｉｆｏｌ
Ｉａ　Ｔｏｒｒ＊ｙ・ｔ　Ｇｒａｙ　） （１１）　（＃キキョウ（Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎ　ｇｒ
ａｎｄｌｆｏｒｕｍ　Ａ、Ｄ、Ｃ，）（１２）　（Ｉｌ
ｉωイトヒメハギ（Ｐｏｌｙｇａｌａ　ｔ＠ｎｕｉｆｏ
ｌｌａ　ＶｉＱｌｌｄ、）（１３）　（Ａ）ヒナタイノ
コズチ（Ａｅｈｙｒａｎｔｈ＊ａ　ｆａｕｒｉ＊ｉ　Ｌ
ｏｗ。

ｅｔＶａｎ、）またはＡｅｈｙｒａｎｔｈ＠ａ　ｂｌｄ
＠ｎｔａｔａ　Ｂｌｕｍ＠（圓　　シクラメン（Ｃｙｃ
ｌａｍ＠ｎ　＠ｕｒｏｐａ＠ｕｒａ　）（１５）　　　
セイヨウサクラソウ（Ｐｒｉｍｕｌａ　ｏｆｆｉｃｔｎ
ｍｌｉｍ　）（１６）　ＣＮＪ）ミシマサイコ（Ｂｕｐ
ｌｅｕｒｕｍ　ｆａｌｃａｔｕｍ　Ｌ、）またはそのｔ
ｍ　（、Ｕｍｂ＊１１ｔｆｅｒａｅ　）（１７）　（Ｍ
オタネニンジン（Ｐａｎａｘ　ｇｉｎｓｅｎｇ　Ｃ，Ａ
、Ｍａｙｏｒ　）（Ｉ８）　　　サンシチニンジン（Ｐ
ａｎ５ｙ　ｎｏｔｏｇｉｎａｓｔ＋ｇ　Ｂｕｒｋｉｌｌ
　）（１９）　　　アメリカニンジン（Ｐａｎａｘ　ｑ
ｕｌｎｑｕｅｆｏｌｌｕｍ　Ｌ、）備考 （１）　　植物１〜７は、ヘデラゲニンｔゲニンとする
すＩニンを含む。

（２）（局）は、第９改正日本東局方に収載されている
生薬の基源柩物であることを示す。

（３）ムクロジの果皮はエンメイヒと呼ばれ、ミシマサ
イコの根はサイコと呼ばれて古来より生薬として著名な
ものである。

２）抽出 本発明で利用するサーニン含有生薬抽出物は、上記のよ
５な植物を原料として、その生薬から常法により得るこ
とかできる。すなわち、たとえば、原料生薬を脱脂せず
にあるいは通常の脂浴性有機俗媒を用いて脱脂してから
、水または低級脂肪族アルコール、轡にＣ１−０４−１
曲アルコール、あるいは水と低級脂肪族アルコールとの
混合物、を抽剤としてその有効成分の抽出を行なう、抽
剤とし又は、これらの外に、低級クトンたとえばアセト
ン、低級エーテルたとえばジエチルエーテル、低級モノ
カルぎン酸と低級アルコールとのエステルたとえば酢酸
エチルその他を使用することもできる。

本発明ではこの抽出液を七〇ま〜あるいは諌縮して利用
することができるが、そる程度精製してかち利用するの
がふつうである。精製の一其体例は、濃縮抽出物を水に
懸濁させ、ｎ−シタノールを加えて振盪し、ｎ−シタノ
ール層を分離してこれを蒸発乾固させることからなる。

植物は必ずしも天然産のものである必要はなく、原料植
物よりの細胞を組織培養して得たものであってもよい。

また、４１ｅＩ＆培養物が未分化の状態で、しかも既に
サポニン成分を含有しているものである場合には、こσ
、）培養物に抽出操作を施すこともできよう。

３）抽出物 このようにして得られた抽出物は、サポニン成分を含む
ものである。

本発明で使用するのに好ましい抽出物は、下式で示され
るトリテルペノイドサポニンである。

　　ＯＨ ＯＨ この本発明で利用するす／二ンは、前記一般式中の基Ｒ
の種類によって、サポニンＡ％ＢおよびＣの三種である
。

ＯＨ １１）　　サポニンＡ す／＝ンＡは、公知物質である（Ｐｈｙｔｏｃｈｓｍｌ
ｓｔｒｙ。

茄、　１９３９（１９８１）　）。すなわちサポニンＡ
は、チー０−〔α−Ｌ−アラビノピラノシル−（１→３
）−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１“→２）−α−Ｌ
−アラビノピラノシル〕−へデラゲニンである。

（２）サポニンＢ サポニンＢは、公知物質である（　Ｃ，Ａ、７３　。

７７５４４マ（１９７０））。すなわちサポニンＢは、
３−０−〔β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→３）−α
−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−アラビ
ノビラノシル〕−へデラゲニンである。

（３）サポニンＣ サポニンＣ１工、公知物質である（ＰｈＹｔｏｃｈｓｍ
ｉ　ａｔｒｙ。

加、　１９３９（１９８１）ン。すなわちサポニンＣは
、３−０−［α−Ｌ−アラビノフラノシル−（１→３）
−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−ア
ラビノピラノシル］−へデラゲニンである。

（４）　　サポニンＡ、Ｂ、Ｃの製造 サポニンＡ％Ｂ％Ｃは、エンメイヒより得ることができ
る。

製造工程の詳細は前記した４つであるが、それを−具体
側について示せば、下記の通りである。

エンメイヒ會脱脂せずにあるいは通常の脂溶性有＋ｉＡ
ｔ＃媒を用いて脱脂してから、低級脂肪族アルコール、
特にＣＩ’＝Ｃ４−価アルコール、あるいは水と低級脂
肪族アルコールとの混合物を抽剤とする抽出に付して抽
出物を得る。この抽出’ＩＩＫついて順相の吸着剤（望
ましくはシリカゲル）を用いたクロマトグラフィー〔展
開溶媒は不溶性の有磯浴媒（例えば酢峻エテル、り、ロ
ロホルム、難−ブタノール）とアルコール＃４（例えば
メタノール、エタノール）と水との混合温媒〕にかけ、
サポニンクラクションを得る。これについて、可能なら
ば再峙晶等の精製操作を行なって目的とするすｌ二ンｔ
−得る。

２、薬物吸収補助剤 本発明による薬物吸収補助剤は、前記のよ５なす／二ン
成分含有生薬抽出物、特に上記の操作によって得られた
サポニンＡ％Ｂ、Ｃ％を有効成分とするものである。そ
して、このす？ニンＡ％Ｂ１Ｃを有効成分とする場合、
４１に一物吸収補助剤は、サポニ／Ａ％Ｂ％Ｃいずれか
単独または相互の混合物からなるか、これと液体または
固体の賦形剤とからなるか、のいずれかであることがで
きる。そし【投与の剤型としては、坐剤、軟膏剤、その
他、直腸投与可能な任意のものがありうる。

投与量は、本発明による乗物吸収促進効果が認められる
限り任意である。一般に、成人１回当りの投与量は、２
，５〜１０００〜、好ましくは６〜１００ダ、程度であ
る。また、十二指腸粘膜についての所見（特願昭５６−
１５５７３１号参照）および後記夾峡例での直腸粘膜に
ついての所見から、サポニンＡ−Ｃの直ｍ急性毒性は低
いと考えられる。

本発明の薬物吸収補助剤は、その吸収を促進しようとす
る薬理活性物質と別々に製剤化してもよいが、直腸投与
という投与形態からいって、対象薬理活性物質と合体し
て製剤化することが好ましい、従って、本発明による薬
物吸収補助剤は、薬理活性物質とサポニン成分含有生薬
抽出物と賦形剤とからなる生薬の形綜であるものである
。

３、薬理活性物質 上記のようなサテニンによって吸収を促進すべき薬理活
性物質は、直腸投与される薬物であってその血中濃度を
その最低皿中濃度値以上に長時間保持したい薬物、であ
る。

このよ５な薬理活性物質には、β−ラクタム型抗生物質
、特にペニシリン類およびセファロスポリン類、生理活
性ペプチド畑、その他がある。これらのうちでは、β−
ラクタム型抗生物質、脣に下記のようなペニシリン類お
よびセファロＸ４９ン類、が代表的である。

ペニシリン類としては、アンピシリン、シクラシリン、
クロキサシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン
、ピペラシリ／、メゾロシリン、スルペニシリン、デカ
ルシリン、アンピシリン（Ａｐａｌｃｌｌｌｌｎ　）、
アモキシシリン、ヘタシリン、シリンピシリン、および
これらのナトリウム塩、がある。

セファロスポリン類としては、セファレキシン、セファ
ゾリン、セファピリン、セファロチン、セフオキシチン
、セフメタゾール、セファゾリン、セファロリジン、セ
フアセドリル、セフオチアム、セフオラニド、セファノ
ン、セファクロール、セファドロキシル、セファトリジ
ン、セフラジン、セファログリシン、セフオペ２シン（
Ｃ＠ｆｏｐｅｓｔｚｏｎｓ（Ｔ−１５５１））、および
これらのナトリウム塩、などがあげられる。

４、実−例 １）抽出 エンメイヒ３７０　ｇ　を手でこまかくちぎって、メタ
ノールで冷浸脱脂した（室温、１リツトル）。

脱ＩＩＩ後の生薬をメタノールで温浸抽出した（　’１
０℃、１リツトルＸ２）。このメタノール抽出層を蒸発
させて、メタノール抽出物的２００　ｇを得た。メタノ
ール抽出物のうち約１４０ｇｋ保存用とし、６０、Ｏｒ
′Ｉｋ水２００ｓ＋６に懸濁させてれ−へキサンで抽出
した。このときエマルジョンとなるのを防ぐため、エタ
ノールｆ３ｔｘｌを加えた。このｎ−へキサンｊ−を蒸
発させて、抽出物２９０９を得た。ｎ−ヘキサン抽出後
の水ｌｉｔ酢酸エチルで抽出した（２００１×６回）。

この酢酸エチル層を蒸発させて、酢酸エチル１〜３回め
抽出層２，７ｇ、４〜６回め抽出層１．Ｏｇｔ−それぞ
れ得た。酢酸エチル抽出後の水層をさらに水飽和ｎ−！
タノールで抽出しく２００ｄｘ１回）、シタノール層を
蒸発させて、シタノール抽出物１１．４ｇ（ＴＮ−３−
Ｂｕ）ｔ−得た。

２）単一 前記抽出操作で得られたＴＮ−３−Ｂｕｌｌ、４ｇにつ
いてシリカゲルカラムクロｉトゲラフイーを行なって（
展開浴媒＝酢酸エチル−エタノール−水（１５：２二〇
、８→１５：　３　：　１．２）　）、フラクション−
１〜５Ｏｆ：得た。

フラクション−３１から溶媒ｔ−留去して得た残渣３５
０１９から、メタノール−酢酸エチルを用いた再結晶に
よりす４ニンＡ１１０ａ／が得られた。

フラクションｌＩ＆１１９〜２２から溶媒を留去して得
た残渣１．３２．についてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行なって（展開溶媒＝酢酸エチル−エタノー
ル−水（８：２：１））、フラクション−０１〜１００
　ｔ−得た。フラクションＮｈｌ及び８１から溶媒を留
去して得た残渣３３０〜から、希メタノールを用いた再
結晶によりサポニンＢ　２７０〜が得られた。

フラクションｌＩ＆１１６．１８．１９がら溶媒を留去
して得た残渣６３０　ｍ９についてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行なって（展開溶媒＝酢酸エチル−
エタノール−水（ｔ６：２：１））フラクションｆｆｉ
　１０１〜１１０を得、また、フラクション−１７から
溶媒を留去して得た残渣１７０〜についてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行なって（展開溶媒＝酢酸エ
チル−エタノール−水（４５１０：１）入７ラクシヨｙ
ｆｆｉ１１１〜１２（ｌ得た。フラクションｍ　１０３
及び１１２から溶媒を留去して、サポニンＣ３）薬埋実
鹸 〔実験方法〕 ラット（体］１［ｉｓｏ〜２２０　ｇ　）　ｔペントパ
ルビタールナトリウム（３０■／ｋｆ）で麻酔し、胎℃
の恒温水を循環させた金槁表ウォーターベッド上に仰臥
固定する。肛門部より坐剤を挿入し、恥骨結合部に坐剤
の先端が達するまでガラス禅で押し込む。

なお、坐剤はウイテプゾールＨ−１５（／イナミット・
ノーベル社）を基剤としてこれにアンピシリンナトリウ
ムおよびサポニンＡまたはサポニンＢまたはサポニンＣ
を混合して製剤化したものであり、その投与量はＩｇ／
＃とした。坐剤投与ｌｌ４ｊｋから、対照およびサポニ
ンＡについては、５分、１０分、１５分、あ分、印分、
および１００分に、すｌ二ンＢおよびサポニンＣについ
ては、１０分、加分、加分、団分、１００分にラットの
和静脈より採血し、生物学的検定法によって活性濃度を
測定した。

すなわち、日本抗生＠質医薬品基準に準拠して、検定劇
としてはバチルス・スブチリス（Ｂ、ｓｕｂｔｉｌｌｍ
）を用い、ペーパーディスク法で３７℃／１５〜２０時
間培養、検定した。

投与坐剤組成は次の通りである。

アンピシリンナトリウム　　　５０り／ラット１に＃サ
ポニンＡまたはＢまたはＣＯ，５〜シシ／ラット１ｋｇ
上記実鹸方法による実施例を実施例１〜５として次表に
示した。なお、いずれの場合にも、直腸粘膜の損傷（た
とえば粘膜＋１１離）あるいは出血斑等の異常はみられ
なかった。

〔実施例１〕 サポニンＡｏ、５ｍ９／ｋｇ 〔実施例２〕 サポニンＡ　　　１＆＆／に＃ 〔実施例３〕 サポニンＡ　　２ダ／に９ 〔実施例４〕 サポニン８　１即／に９ 〔実施例５〕 サポニンＣ１〜／に＃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、サポニン成分含有生薬抽出物を有効成分とすること
   ′に特徴とする、直腸投与された薬理活性物質の吸収を
   補助するための直腸投与用条物吸収補助剤。 ２、　ｔポニン成分含有生薬がムクロジ（８ａｐｉｎｄ
   ｕｍｍｕｋｕｒｏｓｓｉ　Ｇａ＠ｒｔｎ、）から得たも
   のである、特許請求の範囲第１項記載の直腸投与用薬物
   吸収補助剤。 ３、サポニン成分含有生栗がエンメイヒ（ムクロジの果
   皮）である、特許請求の範囲第１項記載の１１Ｍ投与用
   薬物吸収補助剤。 ４、す／二ン成分含有生薬抽田物が下式で示されるトリ
   テルペノイドサポニンである、峙１’！Ｆ請求の１＠四
   第１ＩＡ記載の直腸投与用薬物吸収補助剤。 ５、薬理活性物質がβ−ラクタム型抗生物質である、％
   許請求の範囲第１項〜第４項記載のＩＫ腸投与用薬物吸
   収補助剤。 ６、Ｉ−ラクタム型抗生物質がアンピシリンまたはアン
   ピシリンナトリウムである、特許請求の範囲第５項Ｓピ
   載の直腸投与用薬物吸収補助剤。 ７、薬理活性物質とサポニン成分含有生薬抽出物と賦形
   剤とからなる坐剤の形態である、特許請求の範囲＠１〜
   ６項記載の直腸投与用薬物吸収補助剤。