CN1300176C - 一种新皂苷及其衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及天然药物领域，具体涉及从中药威灵仙中提取分离得到的一种如式(I)的新皂苷及其衍生物，还公开了其制备方法，以及该新皂苷在制备治疗免疫性炎症药物中的应用。

Description

一种新皂苷及其衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及天然药物领域，具体涉及从中药威灵仙中提取分离得到的一种新皂苷及其衍生物，其制备方法，以及该新皂苷在制备治疗免疫性炎症药物中的应用。
背景技术
威灵仙为我国药典收载品种，其药材来源为毛莨科植物威灵仙Clematis chinensis Osbeck，棉团铁线莲Clematis hexapetala Pall.或东北铁线莲Clematis manshurica Rupr.的干燥根及根茎。秋季采挖，除去泥沙，晒干。具有祛风除湿，通络止痛。用于风湿痹痛，肢体麻木，筋脉拘挛，屈伸不利，骨哽咽喉等症，这几种植物中富含皂苷类成分，现已从其中分离鉴定出十余种齐墩果烷型三萜皂苷，其苷元主要为齐墩果酸和常春藤苷元，这些皂苷报道有抗肿瘤、抗炎等药理活性。
类风湿性关节炎等免疫性炎症为临床常见病和多发病，类风湿性关节炎属于自身免疫性疾病，属于免疫性炎症范畴，世界范围内大约有1-2％的人口患有类风湿性关节炎，据卫生部统计，我国关节炎患者总数已超过1亿，其中至少有400万类风湿关节炎患者，药物治疗是最主要的治疗方法。目前国际上治疗该病的药物主要有非甾体类抗炎药(NASIDs，如双氯芬酸，阿司匹林、布洛芬、尼美舒利和萘丁美酮等)、DMARDs(disease-modifying antirheumaticdrugs，如甲氨喋呤，金盐，抗疟药，柳氮磺胺吡啶，雷公藤、四环素和环孢素等)，新的生物药(如来氟米特，Kineret)和免疫调节剂(Rnbrel，Remicade，Humira)等进行治疗，但这些药物均存在明显的不良反应，如损伤胃肠道黏膜导致消化性溃疡，肝损害、皮疹、骨髓抑制、作用选择性差，易于诱发感染等。因此，对于有效成分明确、质量可控及安全高效的中药有效单体在研制类风湿性关节炎等免疫性炎症的治疗药物方面，具有诱人的市场前景和开发价值。
发明内容
本发明公开了一类新的皂苷及其衍生物，其通式如下：
Figure C20051004082500051
其中R1和R2为H，R3为一个鼠李糖基(-rha)；也可以是R1和R3为H，R2为一个鼠李糖基(-rha)；还可以是R2和R3为H，R1为一个鼠李糖基(-rha)。即rha-3和glc-4可以是1-4位、1-2位或1-3位连接。
优选的结构式：
化合物I的分子式为：C82H134O43，分子量为：1806，熔点：223～225℃；[α]20 D-35.79°(C＝0.15，H2O)。
化学名为：3-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-ribopyranosyl-(1→3)α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl]-oleanolic acid-28-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl]ester.
本发明的新皂苷及其衍生物，可单独或与其它中药及中药提取物组配制成药物。
本发明的新皂苷及其衍生物可与药学上可接受的载体混合，用于制备治疗用药物组合物。可制备成药剂学上通用的剂型，如胶囊、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂、酊剂、透皮贴剂、缓释剂、注射剂等胃肠道给药剂型及注射剂、外用制剂等胃肠外给药剂型。
本发明的新皂苷可以用以下方法制备：
取威灵仙药材，其药材来源为毛茛科植物威灵仙Clematis chinensis Osbeck，棉团铁线莲Clematis hexapetala Pall.或东北铁线莲Clematis manshurica Rupr.的干燥根及根茎。取威灵仙药材，以20-60％乙醇回流提取，提取液减压浓缩，高速离心或过滤，滤液上大孔树脂吸附后，依次用20-50％碱水、水、20-40％乙醇液、50-70％乙醇液洗脱至流出液无色，收集50-70％乙醇洗脱液，减压蒸干，得威灵仙总皂苷，威灵仙总皂苷再经葡聚糖凝胶和反相填料进一步分离，即得。其中的碱水优选氨水。
较优选的制备方法是：以20～60％乙醇回流提取，提取液减压浓缩至无醇味，高速离心(转速8000转/分钟以上)或过滤，离心液或滤液上大孔树脂柱吸附后，依次用20-30％氨水、水、20％乙醇液、70％乙醇液洗脱至流出液无色，收集70％乙醇洗脱液，减压蒸干，即得总皂苷，该总皂苷再经Sephadex LH 20和ODS柱或C8柱进一步分离后即可制备得到化合物I。其中大孔树脂优选HPD100型、HPD200型、HPD300型或101型大孔树脂。最优选的是D101型大孔树脂。
化合物I可以加入乙酰化试剂形成乙酰化产物，或者根据具体的需要，加入其它试剂形成新的衍生物，还可以利用生物活性酶的作用，改变rha-3和glc-4的连接位置，如由1-4连接改变为1-3或1-2连接，制备得到通式(II)的化合物。
在对本发明皂苷的研究中发现，这类新皂苷不仅具有现有技术中抗肿瘤、抗炎等药理作用还具有新的疗效，即可以用于治疗免疫性炎症，所述疾病优选风湿性关节炎。
一般地，本发明的新皂苷及其衍生物用于治疗时，剂量范围为100-500mg/天，也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
附图说明
图1化合物I的质谱图
图2化合物I的远程偶合图(HMBC)
图3化合物I的氢-氢相关图(H-HCOSY)
图4化合物I的碳-氢相关图(HSQC)
图5化合物I的1H-NMR图
图6化合物I的13C-NMR图
下面通过实施例对本发明做进一步描述，但本发明并不限于实施例所述范围。
具体实施方式
                                实施例1
取威灵仙药材，其药材来源为毛莨科植物威灵仙Clematis chinensis Osbeck，的干燥根及根茎10公斤，以12倍量60％乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液减压浓缩至无醇味，经20000转/分高速离心，上清液上HPD100型大孔树脂柱吸附后，依次用80L 10％氨水溶液、100L水、60L 20％乙醇液、60L 70％乙醇液洗脱至流出液无色，收集70％乙醇洗脱液，减压蒸干，即得威灵仙总皂苷，该总皂苷再经Sephadex LH-20和C18柱(ODS柱)进一步用0、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％甲醇液洗脱、分离后，干燥，即可制备得到化合物I 1克。
结构式为：
新皂苷I的13C-NMR和1H-NMR数据
  NO.   δ(C，ppm)   δ(H，ppm)
  1   38.66
  2   26.35
  3   88.43   3.28，brsd，J＝7.4Hz
  4   39.28
  5   55.73   0.76
  6   18.14
  7   32.82
  8   39.58
  9   47.77
  10   36.73
  11   23.07
  12   122.53   5.39，s
  13   144.00
  14   41.81
  15   27.95
  16   23.48
  17   46.73
  18   41.34
  19   45.94
  20   30.44
  21   33.70
  22   32.22
  23   27.86   1.29，CH3
  24   16.81   1.14，CH3
  25   15.35   0.78，CH3
  26   17.16   1.06，CH3
  27   25.75   1.23，CH3
  28   176.2
  29   32.82   0.89，CH3
  30   23.38   0.87，CH3
                    3-o-sugar
  Ara1   104.92   4.84，d，J＝5.8Hz
  2   75.14   4.57，m
  3   74.53   3.93，m
  4   69.99   4.29，m
  5   65.34   3.84，m4.27，m
  Rha21   101.15   6.23，d，J＝6.5Hz
  2   71.63   4.87，brs
  3   81.66   4.68，m
  4   72.46   4.41，m
  5   68.94   4.23
  6   18.30   1.58，d，J＝6.0
  Rib1   104.39   5.85，s
  2   72.29   4.54，brs
  3   69.55   4.95，，m
  4   76.21   4.30，m
  5   61.58   4.30，m4.43，m
  Glc31   102.85   4.95，m
  2   73.80   4.23，m
  3   76.34   4.04，m
  4   81.54   4.16，m
  5   76.06   3.87，d，J＝7.5Hz
  6   60.99   4.04，m4.21，m
  Glc41   104.62   5.09，d，J＝8.1Hz
  2   74.35   4.01
  3   76.47   3.67
  4   77.97   4.41，m
  5   77.74   4.11，m
  6   61.39   4.30，m4.43，m
  Rha31   102.44   5.42，s
  2   71.44   4.74，brs
  3   72.25   4.43，brs
  4   73.55   4.32，m
  5   68.26   4.65，m
  6   18.20   1.53，d，J＝6.1
               28-o-sugar
  Glc11   95.34   6.22，d，J＝8.0
  2   73.70   4.21，m
  3   78.44   4.19，d，J＝8.1，
  4   71.18   3.95，m
  5   77.89   4.14，m
  6   69.01   4.30，m4.67，m
  Glc21   104.55   4.98，m
  2   75.05   3.93，m
  3   76.21   4.14，m
  4   77.97   4.40，m
  5   76.85   3.67，d，J＝9.0，
  6   61.39   4.43，m4.30，m
  Rha11   102.44   5.85，s
  2   72.14   4.67，m
  3   72.46   4.54，d，J＝8.9，
  4   73.76   4.33，d，J＝9.3
  5   70.59   4.29，m
  6   18.89   1.69，d，J＝6.2
经Agilent LC-MSD-Trap-SL仪器进行分析，m/z(ESI)：1805[M-H]，1659，1497，1335，1189，1027，865，733，587，455。进一步经AgilentTOF高分辨质谱仪确定其分子量为；1806.8221，分子式为：C82H134O43
取该化合物10mg，经20％的HCl溶液水解后，用氯仿萃取，取氯仿液，蒸干溶剂后，用乙腈定容至5ml容量瓶中，经HPLC分析，分析条件为C18柱(150×4.6mm)，流动相乙腈∶水(90∶10)，检测波长：215nm，流速：1.0ml/min，结果表明，苷元色谱峰的保留时间与齐墩果酸对照品色谱峰的保留时间一致(6.239min)。进一步表明该化合物水解后的苷元为齐墩果酸；另外，经对该化合物酸水解和碱水解后产物中单糖的HPTLC分析，表明，水解产物中含有葡萄糖、鼠李糖、核糖、阿拉伯糖四种单糖类成分。
经鉴定该化合物为：3-O-[α-L-吡喃型鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃型葡萄糖(1→4)-β-D吡喃型葡萄糖(1→4)-β-D-吡喃型核糖-(1→3)α-L--吡喃型鼠李糖-(1→2)-α-L-吡喃型阿拉伯糖]-齐墩果酸-28-O-[α-L-吡喃型鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃型葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃型葡萄糖]酯.
英文名为：3-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-ribopyranosyl-(1→3)α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl]-oleanolic acid-28-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl]ester.
                                     实施例2
威灵仙新皂苷单体对大鼠佐剂性关节炎的影响
一、试验材料
1.1药物与试剂
受试药：实施例1制备的新皂苷单体
  药物   剂量
  新皂苷单体   0.0234g浸膏＝1g药材
剂量折算：
大鼠剂量：本发明的新皂苷单体高、低剂量为28.0mg浸膏粉/kg和14.0mg浸膏粉/kg
地塞米松磷酸钠注射液：江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂生产。
批号：020802(1ml∶5mg)：人用量4mg/日/人，0.07mg/kg；大鼠剂量：0.07mg/kg(人)×6倍＝0.4mg/kg
阿司匹林：南京恒生制药厂
Freund’s完全佐剂：由sigma公司提供。
丙二醛(MDA)测定试剂盒：南京建成生物工程研究所提供，批号：20041214。
超氧化物歧化酶(SOD)测定试剂盒：南京建成生物工程研究所，批号：20041212。
二、试验方法与结果
2.1受试药预防给药对大鼠原发性佐剂性关节炎的影响：
取140g-190g雄性大鼠50只，按体重随机分为5组，每组10只，分别为模型对照组(0.5％CMC-Na)、阳1组(地塞米松0.4mg)和阳2组(阿司匹林500mg)，受试药各两个剂量组(高、低)。即高、低剂量分别为28.0和14.0mg浸膏粉/kg。给药容积为0.5ml，各组每天灌胃给药一次，连续给药7天。于第7天(致炎前)用玻璃容积法测大鼠右后足体积，于末次给药后30分钟给大鼠右后足皮内注射0.05ml Freund’s完全佐剂致炎，18小时后测量大鼠右后足跖体积，并计算其肿胀率(％)和肿胀抑制率(％)，而后将大鼠处死，剖取胸腺和脾，计算其脏器指数。将各组数据作组间t检验。取右后足跖关节、胸腺和脾，做病理组织学检测。结果见表1和表2。
肿胀率＝(致炎后足跖容积-致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积×100％
肿胀抑制率＝(对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/对照组平均肿胀率×100％
              表1受试药对原发性佐剂性关节炎大鼠足跖肿胀的影响
                                  X(±S，n＝10)
  组别   剂量(mg/kg)   肿胀率(％)   抑制率(％)
  新皂苷高新皂苷低地塞米松阿司匹林模型对照   28.014.00.4500.0   9.84±8.49*13.18±4.21*10.07±6.00**11.61±2.17*22.38±12.12   56.0641.1355.0248.13
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较
由表1可见，受试药高、低剂量及阿司匹林组可显著地降低由Freund’s完全佐剂引起的原发性右后足跖肿胀(P＜0.05)；地塞米松组可极显著地降低由Freund’s完全佐剂引起的原发性右后足跖肿胀(P＜0.01)。
           表2受试药对原发性佐剂性关节炎大鼠胸腺及脾重指数及体重的影响
                                  ( X±S，n＝10)
  组别   剂量(mg/kg)   体重(g)   胸腺(g/100g体重)   脾(g/100g体重)
  新皂苷高新皂苷低地塞米松阿司匹林模型对照   28.014.00.4500.0   203.2±11.24**205.9±17.04**155±9.20203.6±12.49**194.8±0.80**   0.151±0.048**0.157±0.064**0.063±0.0320.174±0.072**0.192±0.10**   1.163±0.204**1.257±0.308**0.401±0.0760.935±0.136**1.257±0.308**
注：**P＜0.01，与地塞米松组比较
由表2可见，各受试药组、阿司匹林和模型对照组动物胸腺、脾重指数及体重明显高于地塞米松组，与地塞米松组比较有极显著性差异(P＜0.01)；但与模型对照组比较无显著性差异。表明受试药对该模型的胸腺和脾脏无明显抑制作用，而地塞米松有明显抑制作用。
病理检测结果表明，与模型对照组比较受试药低、高剂量组右后足跖关节形态好于模型对照组，其中受试药高剂量组形态与阳性对照组(地塞米松和阿司匹林)形态较接近。但地塞米松组脾小体体积缩小，数目也减少。胸腺已部分被脂肪组织替代，胸腺组织内淋巴细胞数目减少。
2.2受试药治疗给药对大鼠继发性佐剂性关节炎的影响：
取体重140g-190g雄性50只大鼠，用玻璃容积法测量大鼠左后足跖容积，之后右后足跖皮内注射0.05ml Freund’s佐剂致炎，于致炎后19天测量大鼠左后足跖容积，之后称量体重，按体重随机分为15组，分组同2.1。即日给大鼠灌胃给药，每天给药一次，连续7天，给药剂量及给药容积同2.1。于末次给药后30分钟用玻璃容积法测大鼠左后足跖容积，计算其肿胀率(％)和肿胀抑制率(％)，并观察前肢、尾、耳部红色斑点的发生情况。之后将动物放血处死，取血和脏器(胸腺、脾、左踝关节)，血液离心后测血清MDA和SOD含量，称量胸腺、脾重，计算脏器指数。并将胸腺、脾、左后踝关节做病理组织学检测。将各组数据作组间t检验。结果见表3-5。
     表3受试药对继发性佐剂性关节炎大鼠足跖肿胀的影响 X±S，n＝10)
  组别   剂量(mg/kg)   肿胀率(％)   抑制率(％)
  新皂苷高新皂苷低地塞米松阿司匹林模型对照   28.014.00.4mg/kg500   3.94±3.06**11.23±5.33**3.06±2.53**5.12±4.35**25.64±27.34   85.5758.90186.1281.28
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较
由表3可见，受试药组(高、剂量)、地塞米松组及阿司匹林组可极显著降低由Freund’s完全佐剂引起的继发性左后足跖肿胀(P＜0.01)；2号受试药低剂量可显著地降低由Freund’s完全佐剂引起的继发性左后足跖肿胀(P＜0.05)。另外，动物前肢、尾、耳部红色斑点的发生率是受试药(模型对照组。2个阳性对照组动物前肢、尾、耳部红色斑点的发生率与受试药组相当。
           表4受试药对继发性佐剂性关节炎大鼠胸腺及脾重指数及体重
                               的影响 X(±S，n＝10)
组别   剂量(mg浸膏粉/kg) 体重(g) 胸腺(g/100g体重) 脾(g/100g体重)
  新皂苷高新皂苷低   28.014.0   277.500±46.89**282.800±22.53**   0.165±0.038**0.158±0.048**   0.756±0.046**0.661±0.077**
  地塞米松阿司匹林模型对照   0.4500.0   219.100±25.96283.200±28.13**279.500±35.05**   0.065±0.0120.155±0.015**0.249±0.066**   0.253±0.0470.727±0.113**1.022±0.253**
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与地塞米松组比较
由表4可见，受试药组、阿司匹林组和模型对照动物体重和胸腺、脾重指数均明显高于地塞米松组。与地塞米松组比较有极显著性差异(P＜0.01)；受试药组动物体重和胸腺、脾重指数与模型对照组比较无显著性差异。表明受试药对该模型的胸腺和脾脏无明显抑制作用，而地塞米松有明显抑制作用。
病理检测结果表明，与模型对照组比较受试药低、高剂量组动物的左后足跖关节形态好于模型对照组，其中受试药高剂量组形态与阳性对照组(地塞米松和阿司匹林)形态较接近。但地塞米松组动物的脾小体体积缩小，数目也减少。胸腺已部分被脂肪组织替代，胸腺组织内淋巴细胞数目减少。
               表5受试药对继发性佐剂性关节炎大鼠血清MDA
                      和SOD的影响 X(±S，n＝10)
  组别   剂量(mg浸膏粉/kg)   MDA(U/L)   SOD(U/L)
  新皂苷高新皂苷低地塞米松阿司匹林模型对照   28.014.00.4mg/kg500.0   0.166±0.035**0.172±0.059**0.143±0.052**0.145±0.061**0.238±0.034   114.989±2.469**118.045±3.695**113.579±4.102**119.566±1.489**107.670±3.179
由表5可见，受试药组(高、低剂量)动物血清MDA显著低于模型对照组，与模型对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)；各受试药组、阿司匹林及地塞米松组动物血清SOD显著高于模型对照组，与模型对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)
三、试验结论：
在大鼠原发性佐剂性关节炎模型，受试药高、低剂量及阿司匹林组预防给药可显著地降低由Freund’s完全佐剂引起的原发性右后足跖肿胀(P＜0.05)。地塞米松组可极显著地降低由Freund’s完全佐剂引起的原发性右后足跖肿胀(P＜0.01)。受试药组、阿司匹林和模型对照组动物胸腺、脾重指数及体重明显高于地塞米松组，与地塞米松组比较有极显著性差异(P＜0.01)；但与模型对照组比较无显著性差异。病理检测结果表明，与模型对照组比较受试药低、高剂量组动物的右后足跖关节形态好于模型对照组，其中受试药高剂量组形态与阳性对照组(地塞米松和阿司匹林)形态较接近。但地塞米松组动物的脾小体体积缩小，数目也减少。胸腺已部分被脂肪组织替代，胸腺组织内淋巴细胞数目减少。
在大鼠继发性佐剂性关节炎模型，受试药组(高、剂量)、地塞米松组及阿司匹林组治疗给药可极显著降低由Freund’s完全佐剂引起的继发性左后足跖肿胀(P＜0.01)；另外，动物前肢、尾、耳部红色斑点的发生率是受试药组＜模型对照组。2个阳性对照组动物前肢、尾、耳部红色斑点的发生率与受试药组相当。受试药组、阿司匹林组和模型对照动物体重和胸腺、脾重指数均明显高于地塞米松组。与地塞米松组比较有极显著性差异(P＜0.01)；受试药组动物体重和胸腺、脾重指数与模型对照组比较无显著性差异；病理检测结果表明，与模型对照组比较受试药低、高剂量组动物的左后足跖关节形态好于模型对照组，受试药高剂量组形态与阳性对照组(地塞米松和阿司匹林)形态较接近。但地塞米松组动物的脾小体体积缩小，数目也减少。胸腺已部分被脂肪组织替代，胸腺组织内淋巴细胞数目减少。受试药组(高、低剂量)动物血清MDA显著低于模型对照组，与模型对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)；受试药组、阿司匹林及地塞米松组动物血清SOD显著高于模型对照组，与模型对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)。
                                 实施例3
含本发明新皂苷单体的片剂
取实施例1制得的新皂苷化合物I 100mg与淀粉50mg，糊精50mg混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，常规方法制粒，加入适量硬脂酸镁混合，制成片剂。
                                 实施例4
含本发明新皂苷的胶囊剂
取新皂苷单体50mg与淀粉70mg，糊精10mg、糖粉10mg混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，常规方法制粒，装入硬胶囊中。
                                 实施例5
含本发明新皂苷的缓释胶囊剂
取新皂苷单体80mg与羟丙基甲基纤维素K15M120mg乙基纤维素45cps40mg，乳糖40mg混合，用10％聚乙烯吡咯烷酮k30乙醇溶液适量，制成软材，常规方法制粒，装入硬胶囊中制成缓释胶囊。

Claims (8)

1、下列通式的皂苷化合物：
R1、R2或R3其中一个为鼠李糖基，另两个为H。
2、根据权利要求1所述的化合物，其为以下结构：
3、权利要求2化合物的制备方法，包括以下步骤：
取威灵仙药材，以20-60％乙醇回流提取，提取液减压浓缩，高速离心或过滤，滤液上大孔树脂吸附后，依次用20-50％碱水、水、20-30％乙醇液、50-70％乙醇液，洗脱至流出液无色，收集50-70％乙醇洗脱液，减压蒸干，得威灵仙总皂苷，威灵仙总皂苷再经葡聚糖凝胶柱和反相柱进一步分离，即得。
4、权利要求3的制备方法，其中：20-60％的乙醇提取1-3次，每次提取溶剂用量为8-20ml/g药材，提取时间为1-3小时，合并乙醇提取液，减压回收溶剂后得乙醇提取物；取乙醇提取物，减压浓缩至无醇味后经离心，上清液上样于大孔树脂柱，分别以20-30％氨水、水、20％乙醇、70％乙醇洗脱，取70％乙醇洗脱物，减压回收，得到的干浸膏即为总皂苷，该总皂苷再经Sephadex LH 20和ODS柱或C8柱进一步分离后即得，其中大孔树脂为HPD100型、HPD200型、HPD300型或D101型大孔树脂。
5、权利要求4的制备方法，其中的大孔树脂为D101型大孔树脂。
6、一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2的化合物和药学上可接受的载体。
7、权利要求1或2的化合物在制备治疗免疫性炎症药物中的用途。
8、权利要求7的用途，其中免疫性炎症为类风湿性关节炎。
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